Автореферат и диссертация по медицине (14.01.25) на тему:Клинико-функциональный статус и иммунный ответ к вирусу гриппа у вакцинированных больных бронхиальной астмой и ХОБЛ

На правах рукописи

005046837

ЧЕБЫКИНА АННА ВЛАДИМИРОВНА

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ СТАТУС И ИММУННЫЙ ОТВЕТ К ВИРУСУ ГРИППА У ВАКЦИНИРОВАННЫХ БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И ХОБЛ

14.01.25 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 О АВГ 2012

Москва - 2012

005046837

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Научно-исследовательский институт пульмонологии» Федерального медико-биологического агентства России и Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» Российской академии медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Костинов Михаил Петрович (ФГБУ «НИИВС им. И.И. Мечникова» РАМН, заведующий лабораторией вакцинопрофилактики и иммунотерапии аллергических заболеваний)

Официальные оппоненты:

Васильева Ольга Сергеевна доктор медицинских наук, ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России, заведующая лабораторией экологозависимых и профессиональных заболеваний

Курбатова Екатерина Алексеевна доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «НИИВС им. И.И. Мечникова» РАМН, заведующая лабораторией терапевтических вакцин

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза» Российской академии медицинских наук

Защита состоится «.^(п » ¡^гкМ^О/У {' 2012 г. в 0 часов на заседании диссертационного совета ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (105077, г. Москва, ул. 11-я Парковая, д.32)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России

-// » а£л

Автореферат разослан « -// » С?.<ил.,С<'Г< 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук

Анаев Эльдар Хусеевич

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

По данным ВОЗ, ежегодно в мире болеют гриппом 5-10% взрослых и 20-30% детей, количество больных достигает 500 млн. человек (Nichol Kristin L.,2006). В России каждый год регистрируется 27,3-41,2 млн. случаев острых респираторных инфекций (Зайцев A.A., Синопальников А.И., 2008). Известно, что на лечение гриппа и его осложнений в мире расходуется до 87 млрд. $ в год (Paul W., 2010).

Пациенты с хроническими заболеваниями органов дыхания относятся к группе риска по тяжелому течению гриппа, развитию осложнений и смертельных исходов, что делает профилактику гриппа у таких больных одной из актуальных задач.

У 67% обследуемых больных во время обострения бронхиальной астмы (БА) выявлялась персистирующая вирусная и/или бактериальная инфекция (Wood L., 2007). Вирусная инфекция ответственна примерно за 30% случаев обострения ХОБЛ (Wongsurakiat Ph., 2004). Среди вирусов наиболее часто в качестве возбудителей инфекции выступают вирусы гриппа А и В.

Наиболее перспективным методом профилактики инфекций, сочетающим специфичность, эффективность, безопасность и экономичность, является вакцинация (Зверков И. В., 2008). В международных рекомендациях GOLD вакцинация против гриппа вошла в обязательный перечень лечебных мероприятий на всех стадиях ХОБЛ. По рекомендации ВОЗ, все пациенты с БА ежегодно должны быть вакцинированы против гриппа. Несмотря на международные рекомендации, охват вакцинацией в России в 2009-2010 гг. составил 24% (Онищенко Г.Г., 2010). Следовательно, необходимы исследования, оценивающие переносимость эффективность и влияние вакцинации против гриппа на течение бронхообструктивного синдрома.

Противоречивы сведения о влиянии вакцинации против гриппа на показатели спирометрии. Известно, что вакцинация против гриппа не влияла

на уровень общего IgE в течение 1 месяца наблюдения (Ерофеева М.К., 2010), однако более длительные исследования не проводились. О влиянии вакцинации против гриппа на уровень С-реактивного белка (СРБ), маркеры системного воспаления и факторы прогноза течения ХОБЛ данных нет.

Учитывая целесообразность ежегодной вакцинации, требует детального изучения поствакцинальный иммунный ответ у впервые и ранее привитых, у имеющих исходно протективные титры и серонегативных лиц. Необходимо выделить группу риска низкого ответа на вакцинацию против гриппа. Пандемический вирус гриппа, циркулирующий в сезоне 2009-2010 гг., несмотря на невысокую патогенность, при тяжелом течении гриппа приводил к острому респираторному дистресс-синдрому, полиорганной недостаточности и летальным исходам (Conseil M., 2010). Важны данные о влиянии вакцинации против сезонных штаммов вируса гриппа на формирование иммунитета против пандемического штамма.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Оценить клинико - функциональный статус и иммунный ответ к вирусу гриппа у вакцинированных больных с бронхиальной астмой и ХОБЛ. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Оценить безопасность вакцины против гриппа у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ и ее влияние на течение основного заболевания.

2. Изучить функциональный статус вакцинированных пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ по шкалам одышки и кашля, показателям спирометрии и теста 6-МХ.

3. Исследовать динамику содержания СРБ и цитокинов сыворотки крови (ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-17) у пациентов с бронхиальной обструкцией и уровня общего IgE у больных бронхиальной астмой при введении вакцины против гриппа.

4. Определить уровень антител к вакцинным и циркулирующим штаммам вируса гриппа у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ с учетом их исходного содержания и данных прививочного анамнеза.

5. Выявить критерии риска низкого иммунного ответа на введение вакцины против гриппа у наблюдаемых групп пациентов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые дана комплексная оценка клинического, функционального и иммунологического статуса больных бронхиальной астмой и ХОБЛ при введении полимер-субъединичной вакцины против гриппа.

Получены новые данные, свидетельствующие о более выраженном синтезе антител к вирусу гриппа у исходно серопозитивных пациентов с бронхиальной обструкцией, что указывает на целесообразность их ежегодной вакцинации.

Впервые у больных ХОБЛ описано положительное влияние вакцинации против гриппа на предикторы прогноза заболевания.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. По результатам опроса больных БА и ХОБЛ доказана актуальность проблемы: до 51,2% пациентов не вакцинировались против гриппа, при этом 29,6% больных вакцинация ранее не предлагалась.

2. Результаты исследования подтверждают хорошую переносимость отечественной полимер-субъединичной адъювантной вакцины против гриппа у больных БА и ХОБЛ. Уровень общего ^Е у больных БА в течение года после вакцинации достоверно не изменился, что свидетельствует об отсутствии влияния вакцины на активность аллергического воспаления.

3. Установлено, что у вакцинированных пациентов с бронхообструктивным синдромом снижается частота, длительность и тяжесть обострений основного заболевания, о чем свидетельствует уменьшение потребности в медицинской помощи, в системных ГКС и антибактериальных препаратах.

4. Доказан положительный эффект вакцинации на функциональный статус больного, что проявляется в снижении интенсивности одышки, кашля, увеличении толерантности к нагрузке, улучшении показателей спирометрии. Выявлено уменьшение уровня маркеров системного воспаления ИЛ-2, ИЛ-10.

5. Выявлена продукция антител к вакцинным штаммам в защитных значениях как при первичном введении вакцины против гриппа, так и у ранее вакцинированных больных с бронхиальной обструкцией. Хотя в период циркуляции пандемического штамма вируса гриппа, не входящего в состав сезонной вакцины, уровни антител к нему у привитых больных БА и ХОБЛ не достигали условно защитных значений, клинически ни в одном случае гриппа не наблюдали.

6. Выявлены факторы риска низкого ответа на вакцинацию: частые ОРИ, длительный стаж заболевания, частые обострения БОС, требующие госпитализации, системных ГКС и антибиотиков. Таким пациентам целесообразны дополнительные профилактические мероприятия.

7. Показан лучший контроль БА у вакцинированных против гриппа больных.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Результаты работы внедрены в работу пульмонологического отделения Кировского областного государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Кировская областная клиническая больница» (КОГБУЗ «КОКБ») и взрослой поликлиники КОГАУЗ «Городская поликлиника № 4» и могут быть рекомендованы для широкого применения в работе поликлиник и специализированных пульмонологических отделений и центров.

СВЯЗЬ РАБОТЫ С НАУЧНЫМИ ПРОГРАММАМИ Исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательской работы ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России и ФГБУ «НИИВС им. И.И. Мечникова» РАМН (номер государственной регистрации 01200952042).

ОСНОВНЫК ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕР ТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ ПА ЗАЩИТУ

1. Введение отечественной сезонной полимер-субъединичной вакцины против гриппа у больных БА и ХОБЛ безопасно и сопровождается снижением частоты и длительности обострений, госпитализаций, количества амбулаторных визитов и назначения антибактериальной терапии в течение г ода наблюдения.

2. У больных БА и ХОБЛ в течение года после вакцинации против гриппа отмечено снижение уровня маркеров системного воспаления на фоне положительной динамики течения заболевания и выявлены корреляционные связи умеренной силы между иммунологическими, клиническими и функциональными параметрами.

3. Вакцинация против гриппа больных БА и ХОБЛ сопровождается синтезом антител в защитных значениях. Более выраженный ответ на вакцинацию характерен для исходно серопозитивных больных.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Основные положения работы доложены и обсуждены на Научной сессии ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА (г. Москва, 2011); Заседании терапевтического общества г. Кирова (г. Киров, 2009); Заседании общества пульмонологов и аллергологов г. Кирова (г. Киров, 2009,2011, 2012); ХУН-м, ХУШ-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2010; 2011); V, VI Национальном конгрессе терапевтов (г. Москва, 2010, 2011); Конференции молодых ученых и специалистов ФГБУ «НИИВС им. И.И. Мечникова» РАМН (г. Москва, 2011); II Всероссийской конференции «Вакцинопрофилактика и иммунореабилитация в практике врача» (г. Москва, 2011); XXI Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (г. Уфа, 2011); заседании Ученого совета ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (г. Москва, июнь 2012).

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, из них 4 статьи - в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендуемых ВАК МОН РФ.

ОКЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, содержит 37 таблиц, состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования; главы, посвященной результатам собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложения, списка литературы, содержащего 149 источников (73 отечественных и 76 зарубежных). Диссертация изложена на русском языке.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Общая характеристика обследованных больных Критерии включения:

1. Мужчины и женщины в возрасте от 18 лет.

2. Больные БА и ХОБЛ средней и тяжелой степени тяжести, получающие бронхолитическую и противовоспалительную терапию, находящиеся вне обострения на момент включения в исследование.

3. Наличие подписанного информированного согласия пациента. Критерии исключения:

1. Острые инфекционные заболевания, в т.ч. туберкулёз.

2. Активная фаза хронического вирусного гепатита.

3. Психические расстройства.

4. Почечная или печёночная недостаточность.

5. Гиперчувствительность к компонентам вакцины.

6. Тяжёлые осложнения на предшествующие вакцинации.

7. Беременность.

8. Пациенты, получающие иммунокоррегирующую терапию, в том числе препараты крови.

Все пациенты наблюдались на базе пульмонологического отделения КОГБУЗ «КОКБ» г. Кирова и в течение всего срока наблюдения получали ингаляционные ГКС. 6 (16,7%) вакцинированных и 3 (8,8%) невакцинированных больных БА имели стероидозависимость и получали

системные ГКС (преднизолон per os в дозе 10-15 мг\сут. ежедневно) не менее 1 года. Всем больным при обострениях по показаниям назначалась курсовая терапия системными Г КС" в средних дозах (преднизолон и дозе до 0,5 мг\кг массы тела в течение 7-10 дней). Группа контроля - здоровые лица, не имеющие хронических заболеваний органов дыхания и не получающие иммуносупрессивную терапию.

Таблица 1.

Характеристика больных БА и ХОБЛ и здоровых лиц, включенных и исследование

ХАРАКТЕРИСТИКА Mean±SD

I гр. (п=3 б) Игр. (п=34) III i-p. (п=20) IV 1 р. (п=20) V гр. (11=26)

Вакцинирова иные больные БА Невакциниро ванные больные ПА Цакщнтропа нкыс больные ХОКЛ Пснакцини ровппиые больные XOIiJI 20/100 Здоровые 8/30,7

Мужчины, абс./% 14 /38,9 11/32,4 19/95

Женщины, абс./% 22/61,1 23 /67,6 1/5 - 18/69,2

Возраст, лет 51,05±1,7 53,5±1,7 58,5±1,4 57,3±1,7 39,27±3,3*

Стаж заболевания, лет 18,4±2 16,9±1,85 15,7±1,83 11,4± 1,3 10/50 10/50 -

Среднетяжелое течение, абс./% 29/80,6 27/79,4 13/65 7/35

Тяжелое течение, абс./% 7/19,4 7/20,6

Стероидозависимые пациенты, абс./% 6/16,7 3/8,8 ?.8 """............

Получающие СГКС при обострениях, абс./% 33/91,7 26/76,5 15/75 12/60 34,91:3.1

Стаж курения, пачка/лет 14,6±2,8 29±7,1 31,1±2,4

ОФВ1, абс. 1,7±0,1 1,6±0,1 1,1±0,12* 1,5±0,1 -

ОФВ1, % должн. 56,7±3,6 58,9±3,9 32,3±3,2* 42,3±2,8 -

ФЖЕЛ, абс. 2,1 ±0,2 1.96±0,1 1,5±0,2 2,05±0,1

ФЖЕЛ, % должн. 55,7±3,5 56,5±3,4 35,1±3,3 47,1±2,9 -

ОФВ1/ФЖЕЛ, %должн. 68,3±4,5 67,7±3,1 50,8±3,5 51±2,6* 55,8 ¡:2,2 57,lil,9

ОФВ1/ФЖЕП, %должн. (постбронходил) 83,4±7 68,5±2,8

Сравниваемые между собой группы сопоставимы по возрасту, иолу и стажу заболевания

(р>0,05)

*- р<0,05

Для вакцинации использовали препарат «Гриппол плюс» (№ ЛСР-006981/08-010908) - тривалентная полимер-субъединичная адыовантная вакцина («ПЕТРОВАКС», Россия). Вакцинация проводилась в сезоны 2008 -2009гг, 2009-20Югг (пандемический штамм А/НШ1/Калифорпия/04/2009 не входил в состав сезонных противогриппозных вакцин).

Методы исследования:

Клинические методы

A) Оценка переносимости вакцины у больных БА и ХОБЛ: регистрировались все местные и системные (общие) реакции в течение 7 суток после введения вакцины.

Б) Оценка клинического статуса пациентов: Оценка одышки проводилась по русскоязычным версиям шкал одышки Borg [Borg, 1982] и MRC [Mahler et al., 1985], оценка кашля - по шкале BCSS [Leidy, 2003].

B) Оценка частоты и длительности обострений, госпитализаций, курсов антибиотиков и СГКС, количества дней временной нетрудоспособности и обращений к врачу в течение года до и через 12 месяцев после вакцинации проводилась по данным медицинской документации. У невакцинированных пациентов оценивались данные показатели в течение 2 лет наблюдения ретроспективно.

Функциональные методы

А) Тест с 6-минутной ходьбой (тест 6-МХ) Тест 6-МХ, соответствующий субмаксимальной нагрузке, проводился в соответствии со стандартным протоколом [Enright, 2007]. Измеряемые показатели: дистанция (м), одышка по шкале Borg (баллы), пульс (уд./мин) и сатурация кислорода крови (%) непосредственно перед тестом 6-МХ (т.е. в состоянии покоя) и в конце теста с 6-МХ (т.е. на высоте физической нагрузки).

Б) Спирометрия

У вакцинированных больных исследование проводили с помощью спироанализатора «Spiroanalyzer ST-95» исходно и через 12 мес. Основными оцениваемыми параметрами были объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВГ;, жизненная емкость легких (ЖЕЛ), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), модифицированный индекс Тиффно

(ОФВ|/ФЖЕШ). У невакцинированных пациентов данные показатели оценивали ретроспективно.

Серологические методы

Оценка иммуногенности противогриппозной вакцины:

- Определение титра антител (IgG) к вирусам гриппа методом РТГ'А исходно, через б и 12 мес. после вакцинации.

- Оценка поствакцинального иммунитета, согласно критериям ВОЗ (процент серопротекций > 70, сероконверсии > 40%, кратность прироста среднего геометрического титра антител > 2,5).

Иммунологические методы

A) Количественное определение уровня СРБ методом ИФА у вакцинированных больных БА и ХОБЛ и здоровых лиц; использовался набор реагентов «СРБ - ИФА - Бест (высокочувствительный)», Россия.

Б) Определение интерлейкинов (ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-17) методом ИФА у вакцинированных больных БА и ХОБЛ и здоровых лиц; использовался набор реагентов «Вектор Бест», Россия.

B) Количественное определение общего IgE сыворотки крови методом ИФА у вакцинированных больных БА и здоровых лиц; использовался набор реагентов «IgE общий - ИФА - БЕСТ», Россия.

Методы статистической обработки результатов Статистическая обработка результатов была проведена при помощи пакета прикладных программ STATISTICA 6.0 for Windows, Microsoft Excel.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Исследование вакцинного анамнеза у больных БА и ХОБЛ

По данным опроса, только 52,8% больных БА и 50,0% больных ХОБЛ проходили ранее вакцинацию против гриппа. Среди невакцинированных 52,9% больных БА и 60,0% больных ХОБЛ не прививались ранее из-за «Отсутствия информации о вакцинации», 41,2% больных Б А и 10% больных ХОБЛ вакцинация не предлагалась. Полученные результаты

свидетельствуют о недостаточном охвате вакцинацией данной группы и неосведомленности врачей и пациентов о целесообразности вакцинации.

Клиническим оценка безопасности вакцинации против гриппа у больных БА и ХОБЛ

Вакцинация проводилась препаратом «Гриппол® плюс» вну тримышечно в левое плечо, согласно инструкции по применению.

У 3 (8,3%) больных БА отмечались болезненность, покраснение и уплотнение в месте инъекции в течение 3 дней после вакцинации, не требующие лечебных мероприятий (легкие местные реакции). Больные ХОБЛ и здоровые лица не имели местных поствакцинальных реакций.

Системные (общие) реакции выявлены у 4 (11,1%) вакцинированных больных БА, среди них у 3 (8,33%) больных БА наблюдались боли в горле, осиплость голоса, кашель, насморк на 2-3 день после вакцинации. Данные катаральные явления характеризуют присоединение респираторной инфекции, т.к. вакцинация проводилась в период сезонного подъема ОРИ. Усиления базисной терапии ни у одного больного не потребовалось. Так же отмечено повышение температуры до 37,8 градусов у 2 (5,6%) больных БА на 2-3 сутки. Больные ХОБЛ отмечали удовлетворительное состояние в поствакциналыюм периоде. Здоровые лица перенесли поствакцинальный период без развития системных реакций. Развития каких-либо необычных явлений (аллергических, неврологических и др.) после вакцинации против гриппа у данной категории пациентов не выявлено.

Оценка клинического эффекта вакцинации у больных БА и ХОБЛ

У вакцинированных больных БА в течение года после вакцинации выявлено достоверное снижение частоты обострений бронхообструктивного синдрома (БОС) в 1,9 раза, длительности обострений в 2,2 раза, частоты госпитализаций в 2 раза, длительности госпитализаций в 2,3 раза, потребности к амбулаторной помощи в 1,6 раза. В течение года после вакцинации ни у одного пациента не усилилась степень тяжести основного

заболевания. У 3 (8,8%) больных БА, имевших стероидозависимость, уменьшился объем терапии, и пациенты не нуждались в длительном приеме системных ГКС, уменьшилась частота курсов системных ГКС в течение года; р<0,05. Число пациентов, которые при обострениях нуждались в курсовом назначении системных ГКС, уменьшилось на 16,7%, что свидетельствует об улучшении контроля БА (табл. 2). Частота ОРИ и курсов антибактериальной химиотерапии у больных БА в течение года наблюдения не изменялась, что, вероятно, связано с ролью других вирусов и микроорганизмов в развитии обострений.

Таблица 2.

Анализ обращений за медицинской помощью у вакцинированных (п-34) и невакцинированиых больных БА (п=34) _________

Показатель 1 год наблюдения 2 год наблюдения

Частота обострений БОС, эпизодов/год 1 гр. 3,1±0,2 &&& 1,6±0,2

II гр. 1,7±0,2 1,6±0,2

Длительность обострений, дней Ггр. 42,7±3,3 &&& 19,6±2,5

II гр. 22,16±3,21 21,5±3,6

Частота амбулаторных визитов, случаев/год I гр. 14,0.11.1 && 8,9±0,9*

II гр. 9,7±0,8 11,9±0,9*

Частота госпитализаций по поводу обострений БОС, эпизодов/год 2,5±0,25 &&& 1,210,2

Игр. 1,6±0,2 1,8±0,4

Длительность госпитализаций, дней Ггр. 3б,4±3,5 &&& 1 6.01:2,7

Игр. 20,0+2,4 18,9±2,9

Временная нетрудоспособность, дней I гр. 47,2±4,5 && 27,1 ±4,5

Игр. 23,5±6,0 29,2±5,5

Количество курсов антибиотиков в течение года I гр. 1,4±0,2 1,310,2

Игр. 1,1±0,3 1,3±0,4

Количество курсов СГКС в течение года _1гр. 2,1 \ 0,3 & 1.51:0,2

Игр. 1,5±0,3 1,3:1:0,3

Частота ОРИ в течение года 11р. 1,2±0,2 1,110,2

Игр. 0,8±0,2 0,8±0,2

Примечание:

В числителе — показатели пациентов 11р. (вакцинированные больные БЛ), в знаменателе показатели пациентов II гр. (невакцинированные больные БА). *- р<0,01, различия между I Г|5. и II гр.

& - р<0,05; && - р<0,01; &&& - р<0,001- различия между исходными показателями и через 12 мес. внутри группы

У невакцинированиых больных БА в течение срока наблюдения не выявлено достоверных изменений вышеперечисленных показателей. При сравнении данных показателей между группами, у пациентов с БЛ при

отсутствии вакцинации наблюдалось достоверное увеличение потребности в амбулаторной помощи в течение второго года наблюдения; Р=0,009 (табл.2).

У вакцинированных больных ХОБЛ выявлено достоверное снижение частоты ОРИ в 1,4 раза, частоты обострений - в 2 раза, потребности в стационарной помощи - в 2,5 раза, длительности обострений - в 2,5 раза, длительности госпитализаций по поводу обострений - в 3,0 раза в течение года после вакцинации, в сравнении с предыдущим, что свидетельствует о клиническом эффекте вакцинации (табл.3). Снижение необходимости в назначении антибиотиков в 3,6 раза свидетельствует об уменьшении инфекционно-зависимых обострений ХОБЛ.

Таблица 3.

Анализ обращений за медицинской помощью у вакцинированных (п=17) и невакцинированиых больных ХОБЛ (п-20)_____

Показатель 1 год наблюдения 2 год наблюдения

Частота обострений БОС, эпизодов/год Ш гр. 2,9i0,3 & 1,5±0,2*

IV гр. 2,2±0,3 2,1±0,2

Длительность обострений, дней III гр. 45,4±4,5&& 17,5±3,4*

IV гр. 25,9±4,2 26,2±2,0

Частота амбулаторных визитов, случаев/год Ш тр. П.Ы.-1 8,9+1,5

IV гр. 9,6±1,2 11,2±1,2

Частота госпитализаций по поводу обострений БОС, эпизодов/год III гр. 2,8±0,3* && 1,1±0,3*

IV гр. 1,95±0,3 2,1±0,2

Длительность госпитализаций, дней III Гр. : 44,814,9* && j 15.1:3,6*

IVrp. 23,1±3,2 24,6±2,2

Количество курсов антибиотиков в течение года III ip 2,8±0,6 0.8:11.2"'

IVrp. 1,4±0,3 2,1±0,5

Количество курсов СГКС в течение года III rp. 1,3+0,3 0.8-i 0.2

IVrp. 1,6±0,3 1,2±0,2

Частота ОРИ в течение года III rp. 1.1.0.3 0,8±0,4

IVrp. 1±0,3 1,2±0,3

Примечание:

В числителе - показатели пациентов III гр. (вакцинированные больные ХОБЛ), в знаменателе - показатели пациентов IV гр. (невакцинированные больные ХОБЛ). *- р<0,01, различия между Шгр. и IV гр.

& - р<0,05; && - р<0,01 - различия между исходными показателями и через 12 месяцев внутри группы

У невакцинированиых больных ХОБЛ в течение срока наблюдения не выявлено достоверных изменений вышеперечисленных показателей. Через 12 мес. у них в сравнении с вакцинированными против гриппа выявлено статистически достоверное увеличение количества и длительности

обострений, частоты и длительности госпитализаций, а так же увеличение потребности в назначении антибактериальных препарат«» (табл.3).

Исследование интенсивности одышки, кашля и характера мокроты у больных БЛ и ХОБЛ

При оценке клинического статуса больных БЛ до вакцинации и через

6 и 12 месяцев, используя показатели шкал МКС, ВС88 выявлена тенденция

к уменьшению одышки, снижению интенсивности кашля и уменьшению

количества мокроты (р>0,05), через 6 месяцев уменьшилась гпойпость

мокроты (р<0,01) (табл.4).

Таблица 4.

Количественная оценка интенсивности кашля и одышки но шкалам МНС, 1!С88 у больных БА (п=3б) и ХОБЛ (п=20) до вакцинации, через 6 и 12 мсс.

БА ХОБЛ

Показатель Исходно через 6 мес. через 12 мес. Исходно через 6 мес. через 12 мсс.

Интенсивность одышки(М11С) 1,50±0,12 1,56±0,11 1,53±0,12 2,35±0,13 2,05±0,10 * 2,06±0,10

Интенсивность кашля(ВС88) 1,39±0,13 1,08+0,13 1,26±0,И 1,85±0,08 1,55±0,14 1,53±0,17

Количество мокроты(ВС88) 0,86±0,11 0,58+0,11 0,67±0,12 1,6±0,13 1,3510,15 1,29*0,17 ▲

Гнойностъ мокроты(ВС55) 0,94±0,13 0,47+0,08 * 0,71±0,12 1,4±0,13 1,2*0,14 1,18Ю,15

Примечание:

* - р<0,05 - значимость отличий до вакцинации и через б месяцев внутри группы Ж- р<0,05 - значимость отличий до вакцинации и через 12 мес внутри группы.

У больных ХОБЛ после вакцинации против гриппа отмечено достоверное уменьшение интенсивности одышки по шкале М11С через 6 мес. и количества мокроты через 12 мес. по шкале ВСЯЯ (табл.4).

Характеристика показателей спирометрии у больных БЛ и ХОБЛ до и после вакцинации против гриппа У вакцинированных больных БА и ХОБЛ оценили показатели спирометрии в течение года до вакцинации и через 12 мес, у невакцинированных - в аналогичные сроки наблюдения (табл.6). У вакцинированных больных БА через 12 мес. имеется тенденция к увеличению как емкостных, так и скоростных показателей, п сравнении с

исходными. При сравнении показателей спирометрии между группами через 12 мес. показатели ЖЕЛ (Р=0,05) и ФЖЕЛ (Р=0,02) были выше в группе вакцинированных (табл.5).

Таблица 5.

Показатели спирометрии у вакцинированных и невакцинированных больных БА

Показатель Вакцинированные больные БА (I гр.) Невакцшшрованные больные БА (II гр.)

исходно Через 12 мес исходно через 12 мес

ЖЕЛ Абс. 2,55±0,18 2,84±0,17& 2,5±0,13 2,38±0,15&

% 63,21±3,91 70,28±2,57 70,57±3,41 67,32±3,43

ФЖЕЛ Абс. 2Д5±0,24 2,49±0,23& 1,95±0,12 1,83±0,11&

% 52,37±3,91 58,84±3,67 56,49±3,42 51,68±3,04

ОФВ1 Абс. 1,71±0,17 1,86±0,16 1,65±0,1 1,52±0,09

% 52±3,65 56,2±3,46 58,89±3,89 54±3,43

ОФВ1/ФЖЕЛ % 68,34±4,49 64,59±2,75 67,69±3,13 67,17±3,88

& - р<0,05 - различия между I гр. и II гр.

У вакцинированных больных с ХОБЛ через 12 мес. после вакцинации выявлено достоверное увеличение ЖЕЛ в сравнении с исходными. Через год после вакцинации выявлены более высокие показатели ОФВ1/ФЖЕЛ, чем у невакцинированных больных ХОБЛ; Р=0,04 (табл.6).

Таблица б.

Показатели спирометрии у вакцинированных и невакцинированных больных ХОБЛ

Показатель Вакцинированные больные ХОБЛ (III гр.) Невакцинироваиные больные ХОБЛ (IV гр.)

исходно через 12 мес исходно через 12 мес

ЖЕЛ Абс. 2,08±0,14 2,45±0,15* 2,63±0,13 2,34±0,12

% 50,24±2,75 60,06±2,75* 61±3,14 55,83±3,13

ФЖЕЛ Абс. 1,62±0,18 1,71±0,13 2,05±0Д2 1,88±0,16

% 37,69±3,61 42±2,74 47,0б±2,9 41,94±3,05

ОФВ1 Абс. 1,13±0,13 1,17±0,08 1,48±0,1 1,38±0,11

% 33,65±3,43 35,76±2,16 42,25±2,76 40,83±3,46

ОФВ1/ФЖЕЛ % 52,7±3,42 46,46±3,2& 55,8±2,18 57,9±2,66

*- р<0,05 - значимость отличий до вакцинации и через 12 мес. внутри группы & - р<0,05 - различия между III гр. и IV гр.

Толерантность к физической нагрузке у вакцинированных больных по показателям теста с 6-МХ

Анализ результатов теста 6-МХ через 6 и 12 мес. после вакцинации против гриппа у больных БА и ХОБЛ не выявил усиления одышки по шкале

Борга и десатурации по данным пульсоксиметрии в обеих группах. У больных БА имеется тенденция к увеличению пройденной дистанции на 22 м (+5,5%), у больных ХОБЛ - на 13 м (+3,7%) через год после вакцинации (табл.7).

Таблица 7.

Показатели теста 6-МХ у больных БА и ХОБЛ исходно, через 6 и 12 мес. после вакцинации против гриппа

Показатель БА ХОБЛ

исходно через 6 мес. через 12 мес. исходно через 6 мес. через 12 мес.

5аЮ2 после теста, % 97,5±0,3 96,8±0,36 97,2±0,3 95,81±0,4 95,1 ±0,4 94,5±0,8

Одышка после теста, баллы 2,1 ±0,3 2,1±0,3 1,7±0,3 4,0±0,4 4,1 ±0,5 3,7±0,5

Дистанция, м 378,9±14,6 393,5±14,3 403,2±14,5 351±14,5 356,5±12,4 364±16,2

Примечание:р>0,05

Динамика содержания СРБ у вакцинированных против гриппа больных БА и ХОБЛ и здоровых лиц

Уровень СРБ у больных с бронхиальной обструкцией достоверно превышает допустимые значения (до 8 мг/мл), в сравнении со здоровыми лицами (табл.8). Статистически значимой динамики показателей СРБ через 6 и 12 мес. в сравнении с исходными ни в одной исследуемой группе не выявлено.

Таблица 8.

Динамика содержания СРБ (мг/мл) у больных БА и ХОБЛ и здоровых лиц до и после вакцинации против гриппа_________

Группа п Исходно Через 6 мес. Через 12 мес.

М±т М±т Р М±т Р

ХОБЛ 16 22,44±7,33 Ш 31,4±И,95 #& 0,76 17,71±3,38 #& 0,42

БА 32 10,79±1,88 Ш 9,27±2,04 Ш 0,62 9,6±1,94 # 0,44

Здоровые 18 4,89±1,29 4,61±1,58 0,73 5,79±2,17 0,78

Примечание:

# - показатель превышает верхнее значение нормы

р>0,05 -значимость отличий относительно исходных показателей.

¿¿-значимость отличий между группами больных и группой здоровых лиц, р<0,05.

Динамика уровня цитокином сыворотки крови у вакцинированных против гриппа больных БА и ХОБЛ и здоровых лиц Уровень ИЛ-2 во всех группах в течение всего срока наблюдения был в пределах нормы (менее 10 пг/мл). Отмечена тенденция к снижению уровня ИЛ-2 через 6 и 12 мес. у больных ХОБЛ (табл.9).

Таблица 9.

Динамика урони» ИЛ-2 (т/мл) у вакцинмронянных против гриппа больных БА и ХОДЛ и здоровых лиц ___________________

Группа и Исходно Через 6 мсс. Через 12 мес.

М±т М±т Р М±т Р

ХОБЛ 16 5,49±4,19 1,41±0,61 0,67 0,6±0,27 0,08

БА 18 0,58±0,31 0,35±0,15 0,78 0,15±0,1 0,11

Здоропыс 13 1,11 ±0,47 0,55±0,33 0,89 0,2±0,11 0,12

р-зпачимость отличий относительно исходных показателей.

Исходный уровень провоспалительного цитокина ИЛ-б превышал должные величины (менее 10 пг/мл) только в группе больных ХОБЛ. Через 12 мес. после вакцинации против гриппа во всех группах наблюдали достоверное снижение уровня ИЛ-6 до нормальных значений (табл.10).

Таблица 10.

Динамика уровни ИЛ-6 (ш/мл) у вакцинированных против гриппа больных БА и ХОБЛ и здоровых лиц. __________

Группа п Исходно Через 6 мес. Через 12 мес.

М±т М±га Р М±т Р

ХОБЛ 18 12,13±5,69# 5,06±0,93 0,53 2,16±0,77 0,004

БА 18 8,3±3,08 6,61±2,43 0,17 4,64±2 0,003

Здоровые 12. 6,67±1,16 5,22±0,82 0,24 3,75±0,71 0,018

Примечание:

# - показатель превышает верхнее значение нормы, р-зпачимость отличий относительно исходных показателей.

Уровень провоспалительного цитокина' ИЛ-17 во всех группах в течение года наблюдения был в пределах нормы (менее 5 пг/мл); (табл.11). Исходный уровень ИЛ-17 у больных с бронхообструктивным синдромом был выше, чем у здоровых; р<0,05.

Таблица 11.

Динамика уровня ИЛ-17 (пг/мл) у вакцинированных против гриппа больных БА и ХОБЛ и здоровых лиц

Группа п Исходно Через 6 мес. Через 12 мес.

М±т М±т Р М±т Р

ХОБЛ 15 0,48±0,14 & 0,33±0,14 0,86 0,46±0,32 0.51

БА 18 0,98±0,2 & 1,02±0,29 0,91 0,42±0,28 0,06

Здоровые 11 0,04±0,04 0,12±0,06 0,62 0,09±0,07 0,48

Примечание:

р-значимоеть отличий относительно показателей в начале исследования, ¿¿-значимость отличий между группами больных и группой здоровых лиц, р<0,05.

Снижение противоспалительного цитокина ИЛ-10 расценивалось как ответная реакция на снижение провоспапительных цитокинов, т.к. регуляция воспалительного ответа осуществляется по принципу отрицательной обратной связи. Уровень ИЛ-10 во всех группах в течение года наблюдения был в пределах нормы (менее 20 пг/мл); (табл.12). Мы наблюдали наиболее выраженное снижение уровня провоспапительных цитокинов в первые 6 мес. после вакцинации, что привело к снижению уровня ИЛ-10 в последующие 6 мес.

Таблица 12.

Динамика уровня ПЛ-10 (пг/мл) у вакцинированных против гриппа больных БА и ХОБЛ и здоровых лиц_

Группа п Исходно Через 6 мес. Через 12 мес.

М±т М±т Р М±т Р

ХОБЛ 18 3,72±0,73 3,65±1,0 0,46 0,75±0,51 0,013

БА 18 2,91±0,77 3,4±0,66 0,74 1,48±0,44 0,084

Здоровые 15 5,15±0,33 4,46±0,5 0,25 2,91 ±0,73 0,006

Примечание:

р-значимость отличий относительно исходных показателей.

Таким образом, исследование динамики уровня цитокинов у вакцинированных против гриппа больных БА и ХОБЛ свидетельствует об уменьшении системного воспалительного процесса в организме.

Определение концентрации общего у больных БА У вакцинированных больных БА уровень общего ]&Е был выше должных величин (менее 100МЕ/мл) без статистически значимой динамики в течение года (табл.13).

Таблица 13.

Динамика уровня общего^Е (МЕ/мл) у больных БА и здоровых лиц до и через 6, 12 шее. после вакцинации против гриппа

Группа ■1 Средний уровень общего ^Е

Исходно Через 6 месяцев Через 12 месяце«

I гр. (больные БА) 24 122 ^26,94±0,42 145 1о§27,19±0,47 0,42 136 1о§27,09±0,37 0,46

Угр. 17 34 20 0,02* 24 0,05*

(здоровые) 1оЯ25,1±0,71 1ОЕ24,35±0,62 1о§24,61±0,67

*- р<0,05 -значимость отличий внутри группы относительно исходных показателей

Корреляционный анализ клинических, иммунологических и

функциональных показателей у больных БА и ХОВЛ Для оценки взаимовлияния между клиническими, иммунологическими и функциональными параметрами у больных БА и ХОБЛ проведен корреляционный анализ.

В обеих группах выявлены прямые корреляционные зависимости высокой и умеренной силы между клиническими показателями (частотой ОРИ, частотой и длительностью обострений и госпитализаций, потребностью в антибактериальной терапии и системных ГКС).

У больных БА уровень ИЛ-6 имеет прямую корреляционную связь умеренной силы с уровнем СРБ сыворотки крови, что объясняется синтезом СРБ под контролем ИЛ-6. Прямая корреляционная зависимость умеренной силы выявлена между ИЛ-2, ИЛ-6 и количеством курсов системных ГКС. Выявлены обратные корреляционные связи умеренной силы между уровнем ИЛ-17 и ОФВ1, прямые корреляционные связи умеренной силы с длительностью обострений БА на фоне вакцинации. Выявлена обратная связь умеренной силы С !>В1 с количеством и длительностью обострений, частотой амбулаторных визитов, количеством и длительностью госпитализаций, количеством курсов системных ГКС.

У больных ХОБЛ имеется обратная корреляционная связь умеренной силы цитокина ИЛ-10 с частотой ОРИ. Это объясняется противоспалительной функцией цитокина, при снижении его концентрации, повышается вероятность присоединения инфекций. Выявлена обратная сильная корреляционная связь ИЛ-2 с частотой амбулаторных визитов. Уровень СРБ сыворотки крови имел прямую корреляционную связь умеренной силы с показателем ОФВ1. Наблюдалась прямая сильная корреляционная связь уровня ИЛ-6 с частотой назначения системных ГКС при обострениях ХОБЛ. Выявлена обратная умеренной силы корреляционная связь между дистанцией в тесте 6-МХ и клиническими показателями (частотой амбулаторных визитов и ОРИ).

Оценка предикторов прогноза у вакцинированных против гриппа больных ХОБЛ

Анализ табл.14 показал, что в течение года после вакцинации против гриппа у больных ХОБЛ выявлено статистически достоверное снижение частоты обострений, клинически наблюдалось уменьшение количества мокроты, оценка биомаркеров воспаления у вакцинированных больных выявило снижение провоспалительного цитокина ИЛ-6; отсутствовало ухудшение функциональных показателей (дистанция в тесте 6-МХ, ОФВ1) в течение года наблюдения.

Таблица 14.

Динамика предикторов прогноза течения ХОБЛ на фоне вакцинации пациентов против гриппа_

Параметры До вакцинации После вакцинации

Частота обострений, эпизодов/год 2,94±0,34 1,47±0,2*

Одышка (МЯС), баллы 2,35±0,13 2,06±0,10

Интенсивность кашля (ВСББ), баллы 1,85±0,08 1,53±0,17

Количество мокроты(ВС88), баллы 1,6±0,13 1,29±0,17*

Гнойность мокроты(ВС38), баллы 1,4±0,13 1,18±0,15

ОФВ1,% 33,65±3,43 35,76±2,16

Тест 6-МХ, м 351±14,53 364±16,22

ИЛ-2,пг/мл 5,49±4,19 0,6±0,27

ИЛ-6,пг/мл 12,13±5,69 2,16±0,77**

СРБ, мг/мл 22,44±7,33 17,71±3,38

*- р<0,05-; ** - р<0,01 - значимые отличия в сравнении с исходными

Оценка данных критериев в совокупности может свидетельствовать о положительном влиянии вакцинации против гриппа на течение заболевания и предикторы прогноза у больных ХОБЛ.

Состояние поствакцинальиого иммунитета к вирусу гриппа у вакцинированных лиц Согласно критериям СРМР, вакцина иммуногена, если хотя бы один из изучаемых показателей соответствует установленным нормам. Так у больных с бронхообструктивным синдромом в поствакцинальном периоде ко всем штаммам вируса гриппа синтезируются антитела в защитных значениях (табл.15).

Таблица 15.

Показатели иммуногенности вакцины против гриппа у больных КОС (п=15) в сезоне

2008-2009 гг.

Вакцинные штаммы Ссроконвер сия N>40% Ссропротск ция N>70% ФС N>2,5 СГТ AT N>40

б мое. 12 мес. 6 мес. 12 мес 6 мес 12 мес исходно 6 мес. 12 мес.

A/H1N1/ Brisbane /59/07 60 ±16 40 ±16 58 ±14 67 ±14 1,53 1,68 20 (log2 4,32±0,36) 30,64 (log24,94± 0,38) 33,64 (log2 5,07±0,28)

А /M3N2/ Uruguay/ 716/2007 70 ±15 50± 16 75 ±13 83,3 ±11 2,9 2,42 24,75 (Iog2 4,63±0,63) 71,91 (log2 6,17:10,62) 59,93 (logs 5,91±0,38)

В /Honda/ 4/2006 30 ±15 10 ±10 100 ±0 100 ±0 1,79 1,28 46,94 (Iog2 5,55±0,30) 84,38 GPg2 6,41:0.33) 59,9 (log2 5,900,38)

Отмеченные показатели соответствуют требованиям СРМР

Не выявлено достоверных отличий между показателями иммуногенности у пациентов с БОС и здоровых лиц, однако у последних иммунный ответ на введение вакцины имеет тенденцию быть более выраженным.

Анализ показателей иммуногенности вакцины выявил более высокие Cl "Г AT у исходно серонозитивных пациентов (СГТ AT к штаммам вируса гриппа до вакцинации >1:40) в сравнении с серонегативными.

При сравнении показателей иммуногенности между ранее и впервые вакцинированными наблюдались достоверно более высокие СГТ к штамму А/НШ1/ через 6 мес. у вакцинированных впервые больных. По остальным штаммам вакцинированные впервые, имеют тенденцию к более выраженному иммунному ответу, чем больные, вакцинированные ранее

Выявлено, что после вакцинации сезонной вакциной титры продуцируемых антител к пандемическому штамму вируса гриппа, не входящему в состав вакцины, были ниже защитных уровней (табл.16).

Таблица 16.

Уровни IgG антител к штамму вируса гриппа А/HINI/ California 2009, не входившему в состав вакцины в сезоне 2009-2010гг у больных с БОС (п=34)_

Сероконверсия N>40% Серопротекция N>70% ФС N>2,5 СГТ AT N>40

6 мес. 12 мес. 6 мес. 12 мес 6 мес 12 Месс исходно 6 мес. 12 мес.

21,4 ±7,9 7,7 ±5,3 21,4 ±7,9 12± 6,6 2,09 1,14 1:6 0°g2 2,64±0,35) 1:13 (log2 3,71±0,35) 1:7 (log2 2,84±0,22)

р>0,05

При сравнении пациентов, у которых через 6 месяцев после введения вакцины антитела ко всем 3 штаммам вируса гриппа обнаруживались в условно защитных титрах (>1:40), с группой больных, которые, несмотря на вакцинацию, через 6 месяцев имели титры < 1:40, выявлена группа риска больных БА и ХОБЛ с тенденцией к низкому ответу на вакцинацию. Это пациенты, имеющие длительный стаж БОС, частые ОРИ и обострения БОС, требующих госпитализации, СГКС и антибиотиков. ВЫВОДЫ

1. Вакцинация против гриппа у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ отечественной полимер-субъединичной вакциной безопасна и приводит к снижению частоты и длительности обострений и госпитализаций в 2 раза.

2. В течение года после вакцинации у пациентов с ХОБЛ наблюдали улучшение клинического и функционального статуса, проявляющееся в уменьшении одышки, количества мокроты и увеличении ЖЕЛ.

3. У вакцинированных больных бронхиальной астмой и ХОБЛ при положительной динамике течения заболевания отмечено снижение уровня ИЛ-6, ИЛ-10 и выявлены корреляционные связи между иммунологическими, клиническими и функциональными параметрами.

4. Вакцинация против гриппа пациентов с бронхообструктивным синдромом приводит к синтезу антител в защитных титрах. У исходно серопозитивных больных иммунный ответ к вакцинным штаммам вируса гриппа более интенсивный и продолжительный, чем у серонегативных.

5. Пациенты с бронхиальной астмой и ХОБЛ, имеющие в анамнезе более частые ОРИ, длительный стаж заболевания, частые обострения, требующие госпитализации, и назначения системных ГКС и антибактериальных препаратов составляют группу риска низкого иммунного ответа на введение вакцины против гриппа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Профилактика гриппа и ОРИ у больных БА и ХОБЛ заключается в проведении ежегодной вакцинации против гриппа при отсутствии противопоказаний независимо от степени тяжести заболевания.

2. Вакцинопрофилактика гриппа должна быть включена в план диспансерного ведения больного, в рекомендации при амбулаторном посещении врача-пульмонолога или при выписке из стационара, в стандарты оказания медицинской помощи больному с заболеваниями органов дыхания.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Чебыкина A.B., Костинов М.П. Влияние вакцинопрофилактики гриппа на частоту обращений за медицинской помощью у пациентов пульмонологического профиля. // V Международная (XIV Всероссийская) Пироговская научная медицинская конференция студентов и молодых ученых. Вестник РГМУ. Периодический медицинский журнал. - М.: ГОУ ВПО РГМУ Росздрава,- Специальный выпуск № 2. - 2010.- С.97.

2. Чебыкина A.B., Костинов М.П. Оценка безопасности вакцины Гриппол плюс у пациентов с бронхооструктивным синдромом и здоровых лиц. // XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов 2010,- С.293.

3. Чебыкина A.B., Костинов М.П. Оценка клинической эффективности вакцинопрофилактики гриппа у больных пульмонологического профиля. // II Ежегодный Всероссийский Конгресс по инфекционным болезням Материалы. - 2010.- С.ЗбО.

4. Чебыкина A.B. Анализ раннего поствакцинального периода после вакцинации от гриппа препаратом «Гриппол плюс» у пациентов пульмонологического профиля. Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2010.- № 2/1 (29).-С.277-278.

5. Чебыкина A.B., Костинов М.П. Оценка иммуногенности вакцины против гриппа у больных с хроническими заболеваниями органов дыхания. // Сборник трудов конгресса XX национальный конгресс по болезням органов дыхания. Под ред. акад. А.Г. Чучалина. -М.: ДизайнПресс, 2010.- С.98.

6. Чебыкина A.B., Костинов М.П. Переносимость вакцины против гриппа у больных с бронхо-легочной патологией. // Сборник трудов конгресса XX национальный конгресс по болезням органов дыхания. Под ред. акад. А.Г. Чучалина. - М.: ДизайнПресс; 2010.-С.98-99.

7. Чебыкина A.B., Костинов М.П., Рыжов A.A. Влияние вакцинации против гриппа на синдром бронхиальной обструкции. // XVIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов; 2011,- С.149.

8. Чебыкина A.B., Костинов М.П., Рыжов A.A. Концентрация общего иммуноглобулина Е сыворотки крови у больных с хронической бронхо-легочной патологией, вакцинированных против гриппа. Сборник тезисов II Всероссийской научной конференции «Вакцинопрофилактика и иммунореабилитация в практике врача» (Приложение к научно-практическому журналу Ассоциации педиатров-инфекционистов «Детские инфекции»)- М.: 2011.- С.37.

9. Чебыкина A.B., Костинов М.П., Рыжов A.A. Оценка функции внешнего дыхания у больных с бронхообструктивным синдромом после вакцинации против гриппа. //

Сборник тезисов II Всероссийской научной конференции «Вакцинопрофилакгика и иммунореабилитация в практике врача» (Приложение к научно-практическому журналу Ассоциации педиатров-инфекционистов «Детские инфекции») - М.: 2011.- С.36.

10. Чебыкина A.B., Андреева Н. П. Петрова Т.Н., Костинов М.П., Рыжов A.A., Протасов А.Д. Новые возможности профилактики гриппа у пациентов с хроническими заболеваниями органов дыхания. II Русский Медицинский Журнал,- 2010.- Т.18. № 24.-С.1473-1477.

11. Чебыкина A.B., Костинов М.П., Магаршак О.О. Оценка безопасности и эффективности вакцинации против гриппа пациентов с бронхообструктивным синдромом. // Эпидемиология и вакцинопрофилакгика. - 2010,- № 6.- С.50-53.

12. Чебыкина A.B., Костинов М.П. Поствакцинальный иммунитет против гриппа у пациентов с хронической бронхолеточной патологией. II Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2011. - № 4.- С.76-80.

13. Чебыкина A.B., Чучалин А.Г., Костинов М.П. Оценка физической работоспособности больных бронхиальной астмой после вакцинации против гриппа. // Сборник трудов конгресса XXI национальный конгресс по болезням органов дыхания. Под ред. акад. А. Г. Чучалина. - М.: ДизайнПресс.-2011.- С. 92-93.

14. Чебыкина A.B. Влияние вакцинации против гриппа на дыхательную недостаточность и физическую работоспособность больных ХОБЛ. // Сборник трудов конгресса XXI национальный конгресс по болезням органов дыхания. Под ред. акад. А.Г. Чучалина. - М.: ДизайнПресс.- 2011,- С.92.

15. Чебыкина A.B., Костинов М.П., Чучалин А.Г. Оценка функции внешнего дыхания у больных с бронхообструктивным синдромом через год после вакцинации против гриппа. // Сборник трудов конгресса XXI национальный конгресс по болезням органов дыхания. Под ред. акад. А.Г. Чучалина-М.: ДизайнПресс,- 2011.-С.91.

16. Костинов М.П., Чучалин А.Г., Чебыкина A.B. Поствакцинальный иммунитет к гриппу у впервые и повторно вакцинированных больных с бронхолегочной патологией. // Иммунология. - 2011,-№ 6. - С.306-310.

17. Чебыкина A.B., Костинов М.П., Чучалин А.Г. Влияние вакцинопрофилактики гриппа на течение бронхиальной астмы. // XIX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов.- 2012.- С.330.

ЧЕБЫКИНА АННА ВЛАДИМИРОВНА

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ СТАТУС И ИММУННЫЙ ОТВЕТ К ВИРУСУ ГРИППА У ВАКЦИНИРОВАННЫХ БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И ХОБЛ

14.01.25 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 09.08.2012. Отпечатано в типографии ГБОУ ВПО Кировская ГМА Минздравсоцразвития России, г. Киров, ул. К. Маркса, 112. Ризография, Тираж 100 экз. Заказ 834.

Актуальность исследования

Грипп и острые респираторные инфекции (ОРИ) занимают первое место по частоте и количеству случаев в мире и составляют 95% всех инфекционных заболеваний. По данным ВОЗ, ежегодно в мире болеют гриппом 5-10% взрослых и 20-30% детей, количество больных достигает 500 млн. человек в год [132].

Грипп является ведущей причиной обращений за медицинской помощью по поводу ОРИ, вызывает до 300 тыс. случаев госпитализации и приводит к 20-40 тыс. летальных исходов ежегодно. На лечение гриппа и его осложнений ежегодно в мире расходуется до 87 млрд. $ [136]. В России, по данным Научного информационного центра по профилактике и лечению вирусных инфекций, ежегодно экономический ущерб от распространения вирусных инфекций оценивается в 110 миллиардов рублей [12].

Около 20% населения можно отнести к группам риска по тяжелому течению инфекции, более частому развитию осложнений и смертельных исходов [47]. Среди них пациенты с хроническими заболеваниями органов дыхания составляют значительную часть, что делает профилактику гриппа у данной группы риска одной из актуальных задач.

Заболеваемость бронхиальной астмой (БА) в мире составляет 4-10% населения, в России распространённость среди взрослого населения 5-8% [53]. По официальным данным Министерства здравоохранения и социального развития РФ, в России зарегистрировано 2,4 млн. больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) [24]. Вирусная инфекция ответственна примерно за 30% случаев обострения ХОБЛ [147]. У 67% обследуемых больных во время обострения БА выявлялась персистирующая вирусная и/или бактериальная инфекция, среди вирусов наиболее часто в качестве возбудителей инфекций нижних дыхательных путей выступают вирусы гриппа А и В [32]. Вирусное поражение дыхательных путей неизбежно приводит к обострению БА и ХОБЛ, являясь основной причиной госпитализации, повышает смертность в период эпидемии [91].

У больных с БА вирус гриппа приводит к выработке IgE, что ведет к мощному выбросу медиаторов воспаления, формированию сенсибилизации и развитию аллергической реакции [6].

На сегодняшний день наиболее действенным методом борьбы, сочетающим высокую специфичность, эффективность, безопасность и экономичность, является вакцинация. В международных рекомендациях GOLD вакцинация вошла в обязательный перечень лечебных мероприятий на всех стадиях ХОБЛ [98]. По рекомендации ВОЗ все пациенты с Б А ежегодно должны быть вакцинированы против гриппа[146].

Вакцинация в группах риска проводится сплит - и субъединичными вакцинами [48]. Результаты плацебо контролируемых открытых клинических испытаний в США и Европе свидетельствуют об отсутствии связи между обострением Б А и вакцинацией против гриппа [132]. Переносимость отечественных вакцин у данной группы пациентов требует изучения.

В настоящее время нет единого мнения об эффективности вакцинации у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию кортикостероидами. С одной стороны, эффективность вакцинации у лиц, с нарушениями иммунного ответа, при совпадении антигенных свойств вакцины и штамма вируса гриппа, в некоторых исследованиях составляет не более 60% [51]. С другой стороны, согласно литературным данным, системная или ингаляционная стероидная терапия не приводит к подавлению синтеза антител к штаммам вируса гриппа [58]. В связи с этим, важна оценка иммуногенности отечественных вакцин против сезонного гриппа у больных с бронхообструктивным синдромом.

Поскольку вакцинация против гриппа в группах риска должна проводиться ежегодно, необходимо детальное изучение иммунного ответа на введение вакцины у имеющих исходно условно защитные титры антител и серонегативных пациентов, у вакцинируемых впервые и повторно.

Сезон 2009-2010гг. отличился циркуляцией не только сезонных штаммов вируса гриппа, но и распространением штамма А/НШ1/Калифорния/04/2009, не входившим в состав вакцины, что привело к развитию пандемии. Пандемический вирус гриппа, несмотря на невысокую патогенность, в ряде случаев приводил к развитию ОРДС, полиорганной недостаточности и летальным исходам [88]. По данным разных авторов, среди привитых от сезонного гриппа заболевших пандемическим гриппом было от 0 до 10,3%. [36, 66]. В связи с сложившейся эпидемической ситуацией, необходимо изучить поствакцинальный ответ при введении отечественных вакцин против сезонного гриппа на циркулирующий пандемический штамм вируса гриппа.

У больных БА уровень общего IgE в динамике является критерием выраженности аллергического воспаления [32]. По данным литературы, вакцинопрофилактика гриппа не приводила к росту общего IgE в раннем поствакцинальном периоде (до 1 мес.) [98], однако более длительные исследования не проводились.

Исследование ECLIPSE наглядно демонстрирует, что наилучшим предиктором обострений на всех стадиях ХОБЛ было наличие в анамнезе обострений за предшествующий год [114]. На сегодняшний день известно, что вакцинация против гриппа у больных ХОБЛ и БА приводит не только к снижению частоты и тяжести гриппа и ОРИ, но и способствует положительной динамике течения основного заболевания, позволяя добиться уменьшения частоты и длительности обострений, госпитализаций, числа дней нетрудоспособности и удлинению периода ремиссии [9]. В то же время практически не исследовано влияние отечественной полимер-субъединичной вакцины на течение бронхообструктивных заболеваний.

Сильным и независимым предиктором осложнений ХОБЛ является СРБ сыворотки крови: частота госпитализаций в связи с ХОБЛ и смертей от ХОБЛ были выше у пациентов с исходно высоким уровнем СРБ [90]. Так же известно, что при заболевании гриппом концентрация СРБ возрастает [80]. Мы не нашли литературных данных о влиянии вакцинации против гриппа на уровень СРБ сыворотки крови. Мы предполагаем, что при эффективной вакцинации можно ожидать снижение частоты инфекционно-зависимых обострений, а отсутствие повышения уровня СРБ в течения года может служить критерием стабильного течения БОС. Количественное содержание провоспалительных и противоспалительных цитокинов сыворотки крови и их соотношение между собой отражают динамику патологического процесса, коррелируют с активностью заболевания, что позволяет судить об эффективности проводимой терапии, прогноза заболевания; их концентрация увеличивается при обострениях хронических заболеваний, вызванных вирусной или бактериальной инфекцией [5,46]. В совокупности оценка клинической картины, уровня СРБ, цитокинов и функционального статуса позволит оценить влияние вакцинации против гриппа на течение и прогноз ХОБЛ.

С учетом вышеизложенного возникает необходимость оценить безопасность, эффективность и иммуногенность отечественной субъединичной вакцины против гриппа у больных БА и ХОБЛ и влияние вакцинации на течение основного заболевания.

Цель исследования

Оценить клинико - функциональный статус и иммунный ответ к вирусу гриппа у вакцинированных больных с бронхиальной астмой и ХОБЛ.

Задачи исследования

1. Оценить безопасность вакцины против гриппа у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ и ее влияние на течение основного заболевания.

2. Изучить функциональный статус вакцинированных пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ по шкалам одышки и кашля, показателям спирометрии и теста 6-МХ.

3. Исследовать динамику содержания СРБ и цитокинов сыворотки крови (ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-17) у пациентов с бронхиальной обструкцией и уровня общего ^Е у больных бронхиальной астмой при введении вакцины против гриппа.

4. Определить уровень антител к вакцинным и циркулирующим штаммам вируса гриппа у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ с учетом их исходного содержания и данных прививочного анамнеза.

5. Выявить критерии риска низкого иммунного ответа на введение вакцины против гриппа у наблюдаемых групп пациентов.

Научная новизна

Впервые дана комплексная оценка клинического, функционального и иммунологического статуса больных бронхиальной астмой и ХОБЛ при введении полимер-субъединичной вакцины против гриппа.

Получены новые данные, свидетельствующие о более выраженном синтезе антител к вирусу гриппа у исходно серопозитивных пациентов с бронхиальной обструкцией, что указывает на целесообразность их ежегодной вакцинации.

Впервые у больных ХОБЛ описано положительное влияние вакцинации против гриппа на предикторы прогноза заболевания.

Практическая значимость

1. По результатам опроса больных БА и ХОБЛ доказана актуальность проблемы: до 51,2% пациентов не вакцинировались против гриппа, при этом 29,6% больных вакцинация ранее не предлагалась.

2. Результаты исследования подтверждают хорошую переносимость отечественной полимер-субъединичной адъювантной вакцины против гриппа у больных БА и ХОБЛ. Уровень общего ^Е у больных БА в течение года после вакцинации достоверно не изменился, что свидетельствует об отсутствии влияния вакцины на активность аллергического воспаления.

3. Установлено, что у вакцинированных пациентов с бронхообструктивным синдромом снижается частота, длительность и тяжесть обострений основного заболевания, о чем свидетельствует уменьшение потребности в медицинской помощи, в системных ГКС и антибактериальных препаратах.

4. Доказан положительный эффект вакцинации на функциональный статус больного, что проявляется в снижении интенсивности одышки, кашля, увеличении толерантности к нагрузке, улучшении показателей спирометрии. Выявлено уменьшение уровня маркеров системного воспаления ИЛ-2, ИЛ-10.

5. Выявлена продукция антител к вакцинным штаммам в защитных значениях как при первичном введении вакцины против гриппа, так и у ранее вакцинированных больных с бронхиальной обструкцией. Хотя в период циркуляции пандемического штамма вируса гриппа, не входящего в состав сезонной вакцины, уровни антител к нему у привитых больных

БА и ХОБЛ не достигали условно защитных значений, клинически ни в одном случае гриппа не наблюдали.

6. Выявлены факторы риска низкого ответа на вакцинацию: частые ОРИ, длительный стаж заболевания, частые обострения БОС, требующие госпитализации, системных ГКС и антибиотиков. Таким пациентам целесообразны дополнительные профилактические мероприятия.

7. Показан лучший контроль Б А у вакцинированных против гриппа больных.

Внедрение в практику здравоохранения

Результаты работы внедрены в работу пульмонологического отделения Кировского областного государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Кировская областная клиническая больница» (КОГБУЗ «КОКБ») и взрослой поликлиники КОГАУЗ «Городская поликлиника №4» и могут быть рекомендованы для широкого применения в работе поликлиник и специализированных пульмонологических отделений и центров.

Связь работы с научными программами

Исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательской работы ФГБУ «НИИВС им.И.И. Мечникова» РАМН (номер государственной регистрации 01200952042).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Введение отечественной сезонной полимер-субъединичной вакцины против гриппа у больных БА и ХОБЛ безопасно и сопровождается снижением частоты и длительности обострений, госпитализаций, количества амбулаторных визитов и назначения антибактериальной терапии в течение года наблюдения.

2. У больных БА и ХОБЛ в течение года после вакцинации против гриппа отмечено снижение уровня маркеров системного воспаления на фоне положительной динамики течения заболевания и выявлены корреляционные связи умеренной силы между иммунологическими, клиническими и функциональными параметрами.

3. Вакцинация против гриппа больных Б А и ХОБЛ сопровождается синтезом антител в защитных значениях. Более выраженный ответ на вакцинацию характерен для исходно серопозитивных больных.

Апробация работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на Научных сессиях НИИ пульмонологии МЗ РФ, (г. Москва, 2011, 2012); Заседании терапевтического общества г. Кирова (г. Киров, 2009); Заседании общества пульмонологов и аллергологов г. Кирова (г. Киров, 2009, 2011, 2012); ХУП-м, ХУШ-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2010, 2011, 2012); V, У1 Национальном конгрессе терапевтов (г. Москва, 2010, 2011); Конференции молодых ученых и специалистов ФГБУ «НИИВС им. И.И. Мечникова» РАМН (г. Москва, 2011); II Всероссийской конференции «Вакцинопрофилактика и иммунореабилитация в практике врача» (г. Москва, 2011); XXI Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (г. Уфа, 2011).

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, из них 4 статьи - в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендуемых ВАК МОН РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, содержит 37 таблиц, состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, главы собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложения, списка используемой литературы. Список литературы содержит 149 источников (73 отечественных и 76 зарубежных). Диссертация изложена на русском языке.

ВЫВОДЫ

1. Вакцинация против гриппа у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ отечественной полимер-субъединичной вакциной безопасна и приводит к снижению частоты и длительности обострений и госпитализаций в 2 раза.

2. В течение года после вакцинации у пациентов с ХОБЛ наблюдали улучшение клинического и функционального статуса, проявляющееся в уменьшении одышки, количества мокроты и увеличении ЖЕЛ.

3. У вакцинированных больных бронхиальной астмой и ХОБЛ при положительной динамике течения заболевания отмечено снижение уровня ИЛ-6, ИЛ-10 и выявлены корреляционные связи между иммунологическими, клиническими и функциональными параметрами.

4. Вакцинация против гриппа пациентов с бронхообструктивным синдромом приводит к синтезу антител в защитных титрах. У исходно серопозитивных больных иммунный ответ к вакцинным штаммам вируса гриппа более интенсивный и продолжительный, чем у серонегативных.

5. Пациенты с бронхиальной астмой и ХОБЛ, имеющие в анамнезе более частые ОРИ, длительный стаж заболевания, частые обострения, требующие госпитализации и назначения системных ГКС и антибактериальных препаратов составляют группу риска низкого иммунного ответа на введение вакцины против гриппа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Профилактика гриппа и ОРИ у больных БА и ХОБЛ заключается в проведении ежегодной вакцинации против гриппа при отсутствии противопоказаний независимо от степени тяжести заболевания.

2. Вакцинопрофилактика гриппа должна быть включена в план диспансерного ведения больного, в рекомендации при амбулаторном посещении врача-пульмонолога или при выписке из стационара, в стандарты оказания медицинской помощи больному с заболеваниями органов дыхания.