Иммунологический и клинический эффекты сочетанного применения вакцин против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа у больных с хронической обструктивной болезнью легких

Протасов, Андрей Дмитриевич

Диссертации по медицине → Клиническая иммунология, аллергология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Иммунологический и клинический эффекты сочетанного применения вакцин против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа у больных с хронической обструктивной болезнью легких

ДИССЕРТАЦИЯ

Иммунологический и клинический эффекты сочетанного применения вакцин против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа у больных с хронической обструктивной болезнью легких - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Протасов, Андрей Дмитриевич Москва 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Иммунологический и клинический эффекты сочетанного применения вакцин против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа у больных с хронической обструктивной болезнью легких

На правах рукописи

Протасов Андрей Дмитриевич

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ И КЛИНИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТЫ СОЧЕТАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ ВАКЦИН ПРОТИВ ПНЕВМОКОККОВОЙ, ГЕМОФИЛЬНОЙ ТИПА Ь ИНФЕКЦИЙ И ГРИППА У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ

БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ

14.03.09 - Клиническая иммунология, аллергология 14.01.25 - Пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

00500аоин

1 9 ЯНВ 2012

Москва-2012

005009604

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН и ГБОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Жестков Александр Викторович

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Костинов Михаил Петрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

доктор медицинских наук, профессор

Осипова Галина Леонидовна Визель Александр Андреевич

Ведущая организация: Государственный научный центр «Институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства России

Защита диссертации состоится «16» февраля 2012 г. в /Хчасов на заседании диссертационного совета Д 001.035.01 в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН по адресу: 105064, г. Москва, Малый Казенный пер., д. 5а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН (г. Москва, Малый Казенный пер., д. 5а).

Автореферат разослан « №

» ь

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат биологических наук И.В. Яковлева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относится к числу наиболее распространенных заболеваний человека. В структуре заболеваемости данная патология входит в группу лидирующих по числу дней нетрудоспособности, причинам инвалидности и занимает четвертое место среди причин смерти. ХОБЛ наносит значительный экономический ущерб, связанный с временной и стойкой утратой трудоспособности самой активной части населения. При этом в развитых странах мира прогнозируется увеличение показателя смертности от ХОБЛ в недалеком будущем.

Основное место в развитии инфекционных обострений ХОБЛ занимают бактериальные возбудители, которые выделяются из мокроты по данным литературы у 40-50% пациентов с признаками обострения. Ключевое положение среди возбудителей ХОБЛ занимают Н. influenzae, S. pneumoniae и М. catarrhalis. Вирус гриппа вызывает обострение ХОБЛ как самостоятельно, так и способствуя присоединению бактериальной флоры.

У больных с легкой стадией ХОБЛ при обострении чаще всего выделяется S. pneumoniae. По мере снижения ОФВ1 у больных отмечаются более частые обострения и чаще выявляются Н. influenzae и М. catarrhalis. Патогенная флора обнаруживается в мокроте у больных ХОБЛ даже в межрецидивный период.

Согласно рекомендациям Российского Респираторного общества в стандарт ведения пациентов с ХОБЛ входит вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции. Вакцинопрофилактика данных инфекций входит в стандарты лечения ХОБЛ разных стран - Британского, Американского, Канадского торакальных обществ, Европейского Респираторного общества и др. Однако ни в одной стране мира не используется вакцинация против гемофильной инфекции типа b и её сочетание с вакцинами против гриппа и пневмококков, и не дана оценка влияния сочетанной вакцинации как на

клиническую картину болезни, показатели активности воспалительного процесса, так и на качество жизни больных ХОБЛ.

С учетом вышеизложенного возникает необходимость оценить возможность расширения лечебно-профилактических мероприятий у больных ХОБЛ путем комбинированного введения бактериальных вакцин против пневмококковой, гемофильной типа Ь инфекций и вакцины против вируса гриппа.

Цель исследования - оптимизация профилактики и лечения хронической обструктивной болезни легких на основе комплексного применения бактериальных и гриппозной вакцин с учетом функциональных, микробиологических, иммунологических показателей и параметров качества жизни больных.

Задачи исследования

1. Оценить безопасность и клинический эффект комбинированного применения вакцин против пневмококковой, гемофильной типа Ь инфекций и гриппа у больных с ХОБЛ.

2. Определить влияние сочетанного введения бактериальных и вирусной вакцин на микробный пейзаж мокроты у больных ХОБЛ в сравнении с непривитыми пациентами.

3. Изучить динамику уровней поствакцинальных ^О-антител у больных ХОБЛ.

4. Исследовать динамику уровней сывороточных и индуцированных цитокинов ИФН-у, ИЛ-2, ИЛ-8 и фибронектина у больных ХОБЛ в процессе комбинированной вакцинации.

5. Оценить влияние вакцинации против пневмококковой, гемофильной типа Ь инфекций и гриппа у больных ХОБЛ на качество их жизни.

Научная новизна

Результаты исследования доказывают безопасность комбинированного использования вакцин против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа у больных ХОБЛ. Клинический эффект такой вакцинации проявляется в снижении по сравнению с данными за предшествующий год частоты обострений в 3,7 раза и потребности в антимикробной терапии - в 4,3 раза. Через 12 месяцев от начала исследования у вакцинированных пациентов с ХОБЛ зафиксированы более низкие показатели частоты рецидивов и курсов антимикробной терапии по сравнению с непривитыми -

0.69±0,16 против 2,2±0,15 и 0,54±0,15 против 1,83±0,15 случаев в год, соответственно (р < 0,001). В поствакцинальном периоде у больных ХОБЛ выявлено улучшение показателей функциональных тестов.

Комбинированное применение вышеуказанных вакцин приводит к уменьшению через 12 месяцев числа пациентов, выделяющих S. pneumoniae с мокротой, с 80,65±7,1% до 9,68±5,31% и предотвращает контаминацию мокроты гемофильной палочкой в случае её исходного отсутствия.

У больных с ХОБЛ выявлено увеличение уровня сывороточных IgG-антител к смеси полисахаридов S. pneumoniae в 1,71 раза через 12 мес. после вакцинации, к антигену Н. influenzae типа b — в 1,48 раза, к антигенам вируса гриппа штаммов A/H1N1 - в 2,0 раза, A/H3N2 - в 1,25 раза, В - в 1,34 раза.

Получены новые данные о снижении показателей базального, спонтанного и стимулированного уровней ИФН-у, ИЛ-2, ИЛ-8, увеличении содержания фибронектина в сыворотке крови у больных ХОБЛ на фоне сочетанного применения вакцин против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа, свидетельствующие об уменьшении интенсивности системного воспаления, но не процесса фиброзирования легких.

Практическая значимость работы

1. Установлено улучшение показателей качества жизни больных ХОБЛ на фоне комплексной вакцинации против пневмококковой, гемофильной

типа b и гриппозной инфекций с использованием анкеты госпиталя св. Георгия.

2. Для практического здравоохранения доказана необходимость внедрения комбинированной вакцинации против вирусной и бактериальных инфекций при ХОБЛ, т.к. она является одним из методов расширения комплекса лечебно-профилактических мероприятий.

3. По результатам диссертационного исследования оформлено одно рационализаторское предложение (Протасов А.Д., Жестков A.B. Рационализаторское предложение № 144 от 04 мая 2011 г. «Способ профилактики обострений и лечения хронической обструктивной болезни легких путем сочетанной вакцинации против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа»).

Внедрение результатов исследования в практику Разработанная схема комплексной иммунизации больных с ХОБЛ против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа применяется в отделении пульмонологии и аллергологии клиник ГБОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России, медицинском центре ООО «Призвание», консультативно-поликлиническом отделении Учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательского института вакцин и сывороток имени И.И. Мечникова РАМН, а также включена в программу практических занятий и лекционного курса по клинической иммунологии для студентов лечебного, педиатрического, медико-профилактического факультетов в ГБОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России на кафедре общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии.

Положения, выносимые на защиту 1. Доказаны терапевтический и профилактический эффекты комбинированной вакцинации больных с ХОБЛ против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа.

2. Сочетанная вакцинация больных с ХОБЛ против бактериальных и вирусной инфекций вызывает синтез антител к вакцинным антигенам, приводит к снижению уровней провоспалительных цитокинов, что положительно сказывается на клинической картине заболевания.

3. Вакцинация больных с ХОБЛ против респираторных инфекций приводит к достоверному улучшению показателей качества жизни пациентов.

Апробация материалов диссертации Основные положения и результаты работы доложены и обсуждены на заседании в формате областного дня аллерголога-иммунолога (Тольятти, 2009), V и VI Национальных Конгрессах терапевтов (Москва, 2010, 2011), XII Международном конгрессе МАКМАХ/ЕЯСМГО (Москва, 2010), Межрегиональном форуме «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии - междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2010), XX и XXI Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2010, Уфа, 2011), XVIII Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011), VIII Международном симпозиуме по антимикробным химиопрепаратам и резистентности (Сеул, 2011), 4 конгрессе Европейских микробиологов (Женева, 2011), Ежегодном конгрессе Европейского Респираторного общества (Амстердам, 2011), совместном научном заседании кафедр общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии, инфекционных болезней с эпидемиологией, профессиональных болезней и клинической фармакологии ГБОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России (Самара, 2011), научной конференции Учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН (Москва, 2011).

приложения, списка используемой литературы. Диссертация изложена на 127 страницах, иллюстрирована 29 таблицами, 1 рисунком. Список литературы содержит 161 источник (91 отечественный и 70 зарубежных). По теме диссертации опубликованы 25 печатных работ, из них 7 в журналах, рецензируемых ВАК РФ; 1 рационализаторское предложение.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследование проводилось с марта 2009 по ноябрь 2010 года в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН (директор - академик РАМН, профессор В.В. Зверев) и на кафедре общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии ГБОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России (заведующий кафедрой -профессор, A.B. Жестков).

Заболевание у обследуемых (форма патологии, стадия, клинические особенности, степень функциональных расстройств системы дыхания) диагностировалось в соответствии с GOLD (2009) и Национальными клиническими рекомендациями (РРО, 2009).

В исследовании все пациенты были распределены в 2 группы, сопоставимые по полу, возрасту и сопутствующей патологии:

I группа - больные ХОБЛ от 45 до 80 лет, вакцинированные (50 человек);

II группа - больные ХОБЛ от 45 до 80 лет, непривитые (80 человек).

Для вакцинации использовали следующие препараты:

- «Пневмо-23» (№011092 от 21.11.2008) - полисахаридная поливалентная пневмококковая вакцина («Санофи Авентис», Франция), содержит очищенные капсульные полисахариды S. pneumoniae 23 серотипов. 1 доза вакцины составляет 0,5 мл.

- «Хиберикс» (№015829/01 от 12.07.2004) - конъюгированная вакцина для профилактики инфекций, вызываемых Haemophilus influenzae типа b

(«ГлаксоСмитКляйн Байолоджикалз с.а.», Бельгия). Одна доза вакцины содержит 10 мкг очищенного капсулыюго полисахарида, выделенного из штамма Haemophilus influenzae типа b, конъюгированного с 30 мкг столбнячного анатоксина.

- «Гриппол плюс» (№ ЛСР-006981/08-010908) - тривалентная полимер-субъединичная вакцина («ПЕТРОВАКС», Россия), представляет собой протективные антигены, выделенные из очищенных вирусов гриппа типа А и В, выращенных на куриных эмбрионах. Одна иммунизирующая доза (0,5 мл) содержит не менее, чем по 5 мкг гемагглютинина эпидемически актуальных штаммов вируса гриппа подтипов A (H1N1 и H3N2) и типа В, иммуноадъювант полиоксидоний - 500 мкг в фосфатно-солевом буфере. Вакцина не содержит консерванта.

Методика проведения спирометрии. Изучение вентиляционной функции легких проводили с помощью спирометра «Спиро С-100» (Россия).

Методики определения гуморальных факторов иммунитета. Были использованы следующие методы определения гуморальных факторов иммунитета:

1. Фибронектин — твердофазный ИФА («Имтек», Россия) в соответствии с прилагаемой инструкцией по общепринятой методике.

2. Базальный, спонтанный и стимулированный уровни ИЛ-2, ИЛ-8, ИФН-у - твердофазный ИФА («Вектор Бест», Россия) в соответствии с прилагаемой инструкцией по общепринятой методике. В качестве стимулятора использовали фитогемагглютинин-П (ФГА-П).

3. IgG к S. pneumoniae, Н. influenzae типа Ь, вирусу гриппа -твердофазный ИФА, РТГА в соответствии с прилагаемой инструкцией по общепринятой методике.

Микробиологическое исследование мокроты. В работе использовали классический микробиологический метод лабораторной диагностики (О.И.

Кречикова, 2000; Т.М. Богданович, 2000; Н. Hof, R. Dorries, 2009; М. Ford, 2010).

Методика оценки системных и местных реакций при сочетанной вакцинации. Степень выраженности системных реакций оценивалась в баллах. Если системные реакции отсутствовали - присваивался нулевой балл. Если они были выражены слабо или умеренно - 1 балл, в случае нарушения нормальной ежедневной деятельности пациента - 2 балла, а при значительном нарушении нормальной ежедневной деятельности выставлялось 3 балла. Размеры гиперемии и инфильтрата в месте введения вакцин оценивали в сантиметрах.

Методика оценки качества жизни больных ХОБЛ. Для оценки показателей качества жизни у больных ХОБЛ использован социологический метод исследования (опрос в виде панельного интервьюирования) с применением анкеты госпиталя святого Георгия для оценки дыхательной функции (SGRQ).

Тест с шестиминутной ходьбой. Для оценки переносимости физических нагрузок у пациентов с ХОБЛ до вакцинации и в течение года после комплексной вакцинации был использован тест с 6-минутной ходьбой, который проводился в соответствии со стандартным протоколом.

Методы статистической обработки. Статистическая обработка результатов была проведена при помощи пакета прикладных программ StatPlus 2009 Professional 5.8.4.

Результаты собственных исследований и их обсуждение Безопасность сочетанного применения вакцин «Пневмо-23», «Хиберикс» и «Гриппол плюс» у больных ХОБЛ оценивали с помощью специально разработанной анкеты, которая заполнялась исследуемыми пациентами (п=50) в течение 7 дней.

Комплексная вакцинация больных с ХОБЛ сопровождается общими реакциями в виде головной боли у 9 человек (18%), общего недомогания -

у 14 (28%), болей в суставах - у 7 (14%), в мышцах - у 7 (14%) и горле у 1 пациента (2%), а также катаральных явлений у 8 человек (16%). Однако в абсолютном большинстве случаев данные симптомы были выражены слабо и самостоятельно купировались в течение 7 дней после вакцинации.

На 2 день после вакцинации у 13 (26,0%) человек отмечалось повышение температуры тела до 37,5 °С, у 6 (12,0%) пациентов она находилась в пределах 37,6 - 38,5 °С. У 100% испытуемых температура тела нормализовалась к 7 дню после медицинского вмешательства.

Местные реакции в виде гиперемии и инфильтрата на введение вакцины «Пневмо-23» отмечались у 6 (12,0%) человек, на введение вакцины «Хиберикс» - у 15 (30,0%) пациентов, в месте введения гриппозной вакцины - у 8 (16,0%) испытуемых. Данные реакции самостоятельно купировались в течение первой недели.

За время наблюдения двое пациентов выбыли из испытания: один пациент погиб в дорожно-транспортном происшествии, другой - от внезапно развившейся тромбоэмболии легочной артерии.

Клинически эффективность сочетанной вакцинации оценивали по количеству обострений ХОБЛ и числу курсов антимикробных химиопрепаратов за последний год до вакцинации и в течение года после в сравнении с невакцинированными пациентами, данные о которых приведены в таблице 1.

После вакцинации у больных с ХОБЛ количество обострений заболевания снизилось в 3,7 раза, а число проведенных курсов антимикробной химиотерапии уменьшилось в 4,3 раза. У пациентов из I группы через 12 мес. после введения вакцинных препаратов зарегистрированы значительное снижение частоты обострений и курсов антимикробной химиотерапии по сравнению с пациентами из II группы -0,69±0,16 против 2,2±0,15 и 0,54±0,15 против 1,83±0,15 случаев в год, соответственно (р < 0,001).

На основании полученных результатов можно заключить, что комплексная вакцинация больных с ХОБЛ является более эффективной по сравнению с моновакцинацией «Пневмо-23», так как способствует снижению частоты обострений в 3,2 раза, по сравнению с группой контроля, в то время как моновакцинация, по данным академика РАМН А.Г. Чучалина (2008), -лишь в 2,2 раза.

Таблица 1

Число обострений заболевания и курсов антимикробной химиотерапии у больных с ХОБЛ I и II групп на протяжении 1 года

Стадия ХОБЛ Число обострений ХОБЛ в течение 12 месяцев Число курсов антимикробных препаратов в течение 12 месяцев

До вакцинации После вакцинации До начала исследования После начала исследования

1 (п=3 /п=24) 1,33±0,67 0,33±0,33 1,33±0,67 0

0,71 ±0,15 0,92±0,16 0,46±0,12 0,67±0,16

2 (п=23 /п=25) 2,04±0,3 0,43±0,15***'&&& 1,87±0,33 0,39±0,15***'&&&

2,08±0,24 2,12±0,22 1,8±0,24 1,76±0,24

3(п=18 /п=25) 3,33±0,47 1,22±0,36*"&&& 3,0±0,48 0,94±0,32***'&&&

3,4±0,21 3,2±0,2 2,88±0,18 2,72±0,21

4(п=4 /п=6) 2,75±0,48 0*'& 2,5±0,65 0"'&

3,5±0,22 3,5±0,34 3,33±0,33 3,0±0,45

Итого (п=48 /п=80) 2,54±0,25 0,69±0,16*"'&&& 2,31 ±0,26 0,54±0,15*"'&&&

2,19±0,17 2,2±0,15 1,85±0,15 1,83±0,15

В числителе - показатели пациентов I группы, в знаменателе - пациентов II группы. Примечание: * - р < 0,05; *** - р < 0,001- относительно исходных показателей пациентов I группы;

& - р < 0,05; &&& - р < 0,001- различия показателей между I и II группами пациентов.

Через 6 и 12 месяцев от момента начала исследования выявлены более высокие значения относительных показателей ОФВ1 (57,9±3,02% против 51,1±1,13% и 57,4±2,0% против 50,4±2,8%, соответственно, р < 0,05) и теста с

6-минутной ходьбой (73,9±2,83% против 62,2±1,28% и 75,2±2,8% против 60,4±2,3%, соответственно, р < 0,001) в группе вакцинированных больных по сравнению с пациентами из II группы (рисунок 1).

73,9 &&&

75,2 &&&

—♦—ОФВ1 (I группа) [

60,4 -а-ОФВ1 (II группа) |

57i4&~--Тест с 6-МХ(1 группа) j

—Тест с 6 MX (II группа) i

53,5

51,1

0 мес.

3 мес.

6 «ее.

12 мес.

Рис. 1. Динамика показателей функциональных тестов в течение года у больных ХОБЛ из обеих групп.

Примечание: & - р < 0,05; &&& - р < 0,001 - различия показателей меяеду I и II группами пациентов.

Микробиологическое исследование мокроты в начале исследования и через 3,6, 12 мес. было проведено у 31 пациента из I группы и 49 человек из II группы.

В начале исследования S. pneumoniae в мокроте была выделена у 80,65±7,1% (п=25) пациентов I группы и у 81,63±5,53% (п=40) больных из II группы, Н. influenzae - у 12,9±6,02% (п=4) человек в I группе и у 8,16±3,91% (п=4) больных из II группы, М. catarrhalis - у 83,87±6,61% (п=26) пациентов I группы и у 77,55±5,96% (п=38) больных из II группы.

В группе вакцинированных больных через 12 мес. от начала наблюдения меньшее число пациентов выделяли с мокротой S. pneumoniae, по сравнению с исходными данными - 9,68±5,31% (п=3) против 80,65±7,1% (n=25, р < 0,001). Через 12 мес. пациенты I группы выделяли с мокротой S. pneumoniae реже, чем невакцинированные - 9,68±5,31% (п=3) против 93,88±3,42% (п=46) случаев, соответственно (р < 0,001). Таким образом, через 12 мес. после

вакцинации у 22 пациентов с ХОБЛ (88,0%) отмечена элиминация пневмококка из мокроты.

По данным профессора М.П. Костинова (2007) после вакцинации препаратом «Пневмо-23» у больных ХОБЛ встречаемость S. pneumoniae в мокроте снизилась на 52,9%. В случае комплексной иммунизации частота выделения пневмококка из мокроты у больных с ХОБЛ снижается через 3 мес. на 48%, через 6 мес. - на 56% и через 1 год после вакцинации - на 88%.

Аналогично, через 12 мес. от начала исследования вакцинированные выделяли гемофильную палочку с мокротой достоверно реже пациентов из

11 группы - в 6,45±4,41 % (п=2) и 24,49±6,14% (п=12) случаев, соответственно (р < 0,05). Ни в одном случае у вакцинированных больных с ХОБЛ через

12 мес. не отмечалась контаминация мокроты гемофильной палочкой в случае её исходного отсутствия. У невакцинированных пациентов с ХОБЛ через 12 мес. от начала наблюдения отмечалась контаминация мокроты Н. influenzae при изначальном её отсутствии.

У 41 пациента с ХОБЛ, вакцинированного против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа, были изучены уровни IgG-антител к смеси полисахаридов, входящих в состав вакцины «Пневмо-23»; капсульному полисахариду Н. influenzae, входящему в состав вакцины «Хиберикс», а также содержание IgG-антител к вакцинным антигенам вируса гриппа штаммов A/H1N1, A/H3N2 и В.

Согласно данным академика РАМН А.Г. Чучалина (2008) уровень IgG-антител к смеси полисахаридов «Пневмо-23» у больных с ХОБЛ через 18 мес. после моновакцинации увеличился в 1,55 раза. Согласно нашим данным (рисунок 2) к 12 мес. после сочетанной вакцинации уровень IgG-антител к смеси полисахаридов «Пневмо-23» у больных с ХОБЛ превышал исходный показатель в 1,71 раза, что выше данных, приведенных в исследовании академика РАМН А.Г. Чучалина (2008).

Возможно, это связано с имеющимся адъювантным действием вакцин «Пневмо-23», «Хиберикс», «Гриппол плюс» или с ограниченным сроком наблюдений настоящих исследований (12 мес.). Существует вероятность, что к 18 мес. уровень ^О-антитсл к смеси полисахаридов «Пневмо-23» у больных с ХОБЛ после комплексной иммунизации снизится.

120 ^^ 135.6&&&

100

80 •0^79,2

60 40 20 . 0

0 мес. 3 мес. б мес. 12 мес.

Рис. 2. Динамика уровней поствакцинальных IgG-антител к смеси полисахаридов, входящих в состав вакцины «Пневмо-23», у больных ХОБЛ. Примечание: &&& - р < 0,001 - относительно показателей до вакцинации.

Аналогичная динамика выявлена при анализе уровня IgG-антител к капсульному антигену, входящему в состав вакцины «Хиберикс» (рисунок 3). Содержание поствакцинальных IgG-антител через 3, 6 и 12 мес. оказалось достоверно более высоким по сравнению с исходными значениями -1,76±0,21 у.е./мл, 1,47±0,12 у.е./мл, 1,35±0,09 у.е./мл против 0,91±0,06 у.е./мл, соответственно (р < 0,001).

Анализ уровня IgG-антител к вирусу гриппа (рисунок 4) штамма A/H1N1 через 12 мес. после вакцинации без учета степени тяжести ХОБЛ выявил прирост данного показателя в 2,0 раза - с 51,2±16,96 до 103,0±34,55 (р < 0,05). Также установлен достоверный прирост содержания IgG-антител к вирусу гриппа штамма A/H3N2 через 12 мес. с 111,7±28,73 до 140,0±24,35 (прирост в 1,25 раза, р < 0,05). Анализ уровня IgG-антител к вирусу гриппа штамма В (Brisbane) через 12 мес. выявил прирост данного показателя в 1,34 раза - с 59,6±13,48 до 79,8±12,77, соответственно (р < 0,05).

v.e/мл

1.5 1

0,5 0

1,76 &&&

1,47 &&&

0 \П'с.

3 лес.

б нес.

1,35 &&&

12 мес.

Рис. 3. Динамика уровней поствакцинальных IgG-антител к капсулыюму аитигену Н. influenzae, входящему в состав вакцины «Хиберикс», у больных ХОБЛ. Примечание: &&& - р < 0,001 - относительно показателей до вакцинации.

Рис. 4. Динамика уровней поствакцинальных ^С-антнтел к вакцинным штаммам

вируса гриппа А/НШ1, А/НЗШ, В у больных ХОБЛ.

Примечание: & - р < 0,05 - относительно показателей до вакцииацни.

У 25 пациентов с ХОБЛ, привитых против пневмококковой, гемофильной типа Ь инфекций и гриппа, были изучены уровни фибронектина, а также базальный, спонтанный и стимулированный уровни ИЛ-2, ИЛ-8 и ИФН-у. На рисунке 5 представлена динамика уровня фибронектина в сыворотке крови у вакцинированных больных с ХОБЛ (нг/мл).

1400

нг/мл

1200 1000 800 600 400 200 0

Рис. 5. Динамика уровня фибронектина в сыворотке кровн у вакцинированных больных с ХОБЛ (нг/мл).

Примечание: & - р < 0,05; && - р < 0,01 - относительно показателей до вакцинации.

Уровень фибронектина отражает интенсивность процесса фиброзообразования, поэтому нам представлялось важным изучить его в динамике вакцинального процесса. Анализ данных, отраженных на рисунке 5, свидетельствует об отсутствии влияния сочетанной иммунизации на процессы фиброзообразования в легких у больных с ХОБЛ через 6 и 12 мес. после вакцинации.

0 мес. 3 чес. 6 мес. 12 мес.

Рис. 6. Динамика сывороточного и индуцированных уровней ИЛ-2 у вакцинированных больных с ХОБЛ (п=25, иг/мл).

Примечание: & - р < 0,05; && - р < 0,01; &&& - р < 0,001 - относительно показателей до вакцинации.

пк/мл

1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0

А 1518,7

1008,7

106,6

О мес.

631,2 &

5,53 &&&

3 мес.

394,9&&&

388,5 & 5,58 &&& 12 мес.

IL1-8, баз. D-IUI-S, споит, ■л- IL1-8, схим.

Рис. 7. Динамика сывороточного и индуцированпых уровней ИЛ-8 у вакцинированных больных с ХОБЛ (п=25, пг/мл).

Примечание: & - р < 0,05; &&& - р < 0,001 - относительно показателей до вакцинации.

Рис. 8. Динамика сывороточного и индуцированных уровней ИФН-у у вакцинированных больных с ХОБЛ (п=25, пг/мл).

Примечание: & - р < 0,05; &&& - р < 0,001 - относительно показателей до вакцинации.

Анализ данных, представленных на рисунках 6-8, показывает, что больные с ХОБЛ исходно имели повышенный уровень базального, спонтанного и стимулированного ИЛ-2, что, вероятно, связано с частыми бактериальными и вирусными инфекциями, а также с наличием аутоиммунного компонента в иммунопатогенезе ХОБЛ.

В начале исследования был определен повышенный базальный уровень ИЛ-8, свидетельствующий о наличии воспалительного процесса в легких. Повышенные базальный и спонтанный уровни ИФН-у в начале исследования свидетельствуют о напряженности противовирусной защиты организма у исследуемых больных, а также о чрезмерной активации иммунной системы, приводящей к повреждению тканей, возможно, в большей степени - легких.

К 12 мес. после вакцинации выявленные изменения иммунологических показателей у исследуемых больных с ХОБЛ в виде снижения уровней сывороточного (базального) и индуцированных (спонтанного и стимулированного) ИЛ-2, ИЛ-8 и ИФН-у сохраняют достоверную значимость, что свидетельствует о значительном и долгосрочном эффекте уменьшения системного воспаления на фоне комплексной иммунизации.

По данным профессора В.И. Трофимова (2010) вакцинация больных с ХОБЛ среднетяжелого течения препаратом «Пневмо-23» приводит к достоверному увеличению содержания ИФН-у, что расценивается автором, как превалирование ТЫ иммунного ответа и активация клеточного иммунитета. В ходе нашего исследования было обнаружено, что через 1 год после иммунизации происходит снижение базального, спонтанного и стимулированного уровней ИФН-у в сыворотке крови.

Выявленное снижение уровня ИФН-у свидетельствует об уменьшении активности ТЫ иммунного ответа у больных с ХОБЛ на фоне комплексной вакцинации, что, вероятно, связано с уменьшением потребности в активации факторов иммунитета за счет снижения микробной нагрузки на организм исследуемых пациентов.

Также нами была исследована динамика показателей качества жизни в обеих группах испытуемых с использованием анкеты госпиталя св. Георгия (БОЯС}). В вопроснике 5011(2 в качестве оценочных критериев качества жизни используются 4 обобщенных показателя (шкалы): «Симптомы», «Активность», «Влияние» и «Общая».

В начале исследования достоверных различий в показателях качества жизни между I и II группами пациентов по всем шкалам анкеты госпиталя св. Георгия при всех стадиях ХОБЛ выявлено не было. Анализ данных без учета степени тяжести ХОБЛ через 12 мес. после комплексной вакцинации выявил снижение среднего балла по всем шкалам анкеты госпиталя св. Георгия (р < 0,001). В I группе больных средний балл по всем шкалам через 12 мес. оказался достоверно ниже по сравнению с пациентами из II группы (р < 0,001).

Таким образом, комплексная вакцинация больных с ХОБЛ против пневмококковой, гемофильной типа Ь инфекций и гриппа способствует оптимизации профилактики и лечения ХОБЛ, улучшению показателей качества жизни, оцениваемых с помощью анкеты госпиталя святого Георгия, по сравнению с невакцинированными пациентами с ХОБЛ.

выводы

1. Комбинированная вакцинация больных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) против пневмококковой, гемофилыюй типа b инфекций и гриппа безопасна и приводит к снижению частоты обострений заболевания в 3,7 раза (р < 0,001) и потребности в курсах антимикробной терапии в 4,3 раза (р < 0,001).

2. Через 1 год после комплексной вакцинации против респираторных инфекций у больных с ХОБЛ отмечены более высокие показатели ОФВ1 и теста с 6-минутной ходьбой по сравнению с таковыми у невакцинированных - 57,4±2,0% против 50,4±2,8% (р < 0,05) и 75,2±2,8% против 60,4±2,3% (р < 0,001), соответственно.

3. Сочетанная вакцинация через 12 мес. вызывает снижение числа пациентов, выделяющих S. pneumoniae с мокротой, с 80,65% до 9,68% (р < 0,001) и предотвращает контаминацию слизистой бронхиального дерева S.pneumoniae и Н. influenzae.

4. У больных с ХОБЛ в поствакцинальном периоде выявлен рост уровней антител к вакцинным антигенам, сохраняющийся на протяжении 12 мес., а также снижение содержания сывороточных и индуцированных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-8, ИФН-у), повышение уровня фибронектина в сыворотке крови (р < 0,05) по сравнению с исходными показателями.

5. Комплексная вакцинация против респираторных инфекций больных с ХОБЛ приводит к улучшению показателей качества жизни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Сочетанное введение вакцин против пневмококковой, гемофильной типа Ь инфекций и гриппа пациентам с ХОБЛ вне периода обострения болезни независимо от ее стадии является безопасным.

2. Одномоментное введение вышеуказанных вакцин показано пациентам с ХОБЛ, в первую очередь, накануне сезона роста респираторных инфекций.

3. Вакцинация проводится на фоне базисной терапии ХОБЛ и не требует дополнительной медикаментозной подготовки.

4. Бустерная доза вакцины против гриппа вводится ежегодно, а вакцин против пневмококковой и гемофильной типа Ь инфекций не ранее чем через 3 года.

5. Комплексная вакцинация против пневмококковой, гемофильной типа Ь инфекций и гриппа должна быть включена в стандарты ведения больных ХОБЛ. Причем вакцинировать пациентов с ХОБЛ следует как можно раньше после установления диагноза.

6. У больных с ХОБЛ с целью оценки эффективности проведенных лечебно-профилактических мероприятий рекомендуется использовать анкету госпиталя св. Георгия, отражающую показатели качества жизни.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Протасов А.Д. Кинетика сосудистой стенки магистральных артерий при различных вариантах экстрасистолии / А.Д. Протасов, И.С. Грачёва, С.А. Вачёв // Сборник тезисов докладов 73-й итоговой научной конференции СНО. - Самара, 2005. - С. 216-217.

2. Протасов А.Д. Влияние вакцинации против пневмококка, гемофильной типа b инфекции и гриппа на микробный пейзаж мокроты у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / А.Д. Протасов, A.B. Жестков, М.П. Костинов и др. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. Тезисы 12 Международного конгресса MAKMAX/ESCMID по антимикробной терапии. - 2010. - Том 12, №2, приложение 1. - С. 43.

3. Протасов А.Д. Клинико-иммунологические аспекты вакцинопрофилак-тики бактериальных и вирусных инфекций у больных хронической обструктивной болезнью легких (обзор литературы) / А.Д. Протасов // Аспирантский вестник Поволжья. - 2010. - №3-4. - С. 229- 235.

4. Протасов А.Д. Оценка показателей функции внешнего дыхания и теста с шестиминутной ходьбой через 6 месяцев после комплексной вакцинации «Пневмо-23», «Хиберикс», «Гриппол плюс» у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / А.Д. Протасов, A.B. Жестков, М.П. Костинов и др. // Медицинский альманах. - 2010, сентябрь. - №3(12). - С. 169-173.

5. Протасов А.Д. Анализ безопасности сочетанного применения вакцин против пневмококка, гемофильной инфекции типа b и гриппа у больных с ХОБЛ / А.Д. Протасов, A.B. Жестков, М.П. Костинов и др. // Труды Межрегионального форума «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии - междисциплинарные проблемы» (27-30 сентября 2010 г., Санкт-Петербург). Российский аллергологический журнал. - 2010. - №5, вып. 1.-С. 234-235.

6. Протасов А.Д. САТ-тест в оценке показателей качества жизни у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких на фоне вакцинации «Пневмо-23», «Хиберикс», «Гриппол плюс» / А.Д. Протасов // Аспирантские чтения 2010. Материалы докладов Всероссийской конференции дипломированных специалистов "Молодые ученые - медицине". - 2010. - С. 86-89.

7. Протасов А.Д. Оценка качества жизни у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / А.Д. Протасов, A.B. Жестков, И.Ю. Шанина // Казанский медицинский журнал. - 2010. - №5, том 91. - С. 620-621.

8. Протасов А.Д. Динамика показателей функциональных тестов у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких через три месяца после комплексной вакцинации против пневмококка,

гемофильной инфекции типа b и гриппа / А.Д. Протасов, А.В. Жестков, М.П. Костинов и др. // Вестник современной клинической медицины. -2010. - Том 3, выпуск 3. - С. 35-39.

9. Протасов А.Д. Оценка проводимой фармакотерапии пациентов с хронической обструктивной болезнью легких в Самарской области / А.Д. Протасов, А.В. Жестков, М.П. Костинов и др. // Сборник трудов 20 Национального Конгресса по болезням органов дыханияг. - Москва. -2010.-С. 475.

10. Протасов А.Д. Анализ антимикробной химиотерапии обострений у больных хронической обструктивной болезнью легких в Самарской области / А.Д. Протасов, М.П. Костинов, А.В. Жестков и др. // Сборник трудов 20 Национального Конгресса по болезням органов дыхания. -Москва. - 2010. - С. 474-475.

11. Протасов А.Д. Анализ вакцинопрофилактики против пневмококка, гемофильной типа b инфекции и гриппа у больных с хронической обструктивной болезнью легких в Самарской области / А.Д. Протасов, А.В. Жестков, Е.А. Оськина и др. // Сборник трудов 20 Национального Конгресса по болезням органов дыхания. - Москва. - 2010. - С. 474-475.

12. Протасов А.Д. Оценка показателей спирометрии и теста с 6-минутной ходьбой у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) через 6 месяцев после комплексной вакцинации против пневмококка, Н. influenzae типа b и гриппа / А.Д. Протасов, А.В. Жестков, Е.А. Овчинникова и др. // Сборник материалов V Национального конгресса терапевтов. - Москва. -2010. - С. 198.

13. Протасов А.Д. Оценка показателей спирометрии и теста с 6-минутной ходьбой у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) через 3 месяца после сочетанной вакцинации против пневмококка, Н. influenzae типа b и гриппа / А.Д. Протасов, А.В. Жестков, М.П. Костинов и др. // Сборник материалов V Национального конгресса терапевтов. - Москва. - 2010. - С. 197.

14. Протасов А.Д. САТ-тест в оценке показателей качества жизни у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / А.Д. Протасов, А.В. Жестков, И.Ю. Шанина // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2010. - Том 6, №3. - С. 588-592.

15. Крюков Н.Н. Результаты функциональных тестов у больных с ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких / Н.Н. Крюков, И.Ю. Шанина, А.Д. Протасов // Фундаментальные исследования. - 2011. - №2. - С. 83-89.

16. Чебыкина А.В. Новые возможности профилактики гриппа у пациентов с хроническими заболеваниями органов дыхания / А.В. Чебыкина, Н.П. Андреева, Т.И. Перова и др. // РМЖ. Болезни дыхательных путей. -2010. - Том 18, №24 (388). - С. 1473-1476.

17. Protasov A.D. Microbiological efficacy of combined use of vaccines against S. pneumoniae, H. influenzae and flu in patients with a chronic obstructive pulmonary disease (COPD) / A.D. Protasov, A.V. Zhestkov, M.P. Kostinov, A.A. Ryzhov // 8-th International Symposium on antimicrobial agents and resistance. (April 6-8,2011 COEX, Korea). - P. 316.

18. Протасов А.Д. Оценка показателей качества жизни у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких с использованием анкеты госпиталя святого Георгия / А.Д. Протасов, А.В. Жестков, М.П.

. Костинов, А.А. Рыжов // Сборник материалов 18-го Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2011. -С. 114.

19. Protasov A.D. Microbiological efficacy of combined use of drugs «Pneumo-23», «Hiberix», «Grippol plus» in patients with a chronic obstructive pulmonary disease / A.D. Protasov, A.V. Zhestkov, M.P. Kostinov, A.A. Ryzhov // 4th Congress of European Microbiologists (FEMS 2011). - Geneva, Switzerland. - 2011. - P. 229.

20. Штейнер M.JI. Некоторые аспекты диагностики заболеваний легких / M.JI. Штейнер, С.А. Блашенцева, А.В. Жестков и др. // Фундаментальные исследования. - 2011. - №9. - С. 163-169.

21. Протасов А.Д. Эффект комплексной вакцинации против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / А.Д. Протасов, А.В. Жестков, Н.Е. Лаврентьева и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2011. - №4. - С. 80-84.

22. Protasov A.D. Microbiological efficacy of combined use of vaccines against S. pneumoniae, H. influenzae type В in patients with a COPD / A.D. Protasov, A.V. Zhestkov, M.P. Kostinov, A.A. Ryzhov // Annual Congress of European Respiratory Society. - Amsterdam, Netherlands. - 2011. - P. 549.

23. Протасов А.Д. Влияние комплексной вакцинации против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа на показатели качества жизни у больных с хронической обструктивной болезнью легких / А.Д. Протасов, А.В. Жестков, М.П. Костинов и др. // Сборник трудов 21 Национального Конгресса по болезням органов дыхания. -Уфа.-2011.-С. 392.

24. Жестков А.В. Значение оценки иммунного статуса в пульмонологии / А.В. Жестков, В.В. Кулагина, А.Д. Протасов и др. // Сборник трудов XXI Национального Конгресса по болезням органов дыхания. - Уфа. -2011.-С. 134.

25. Штейнер М.Л. Структура этиологической принадлежности бронхообструктивного синдрома по данным экстренной госпитализации / М.Л. Штейнер, А.В. Жестков, А.Д. Протасов и др. // Сборник трудов XXI Национального Конгресса по болезням органов дыхания. - Уфа. -2011.-С. 105-106.

Рационализаторские предложения

Протасов А.Д., Жестков A.B. Рационализаторское предложение № 144 от 04 мая 2011 г. Способ профилактики обострений и лечения хронической обструктивной болезни легких путем сочетанной вакцинации против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа.

Подписано в печать 26.12.2011 г. Формат 60х84'/к,. Бумага офсетная. Печать офсетная. Объем 1,75 печ. л. Тираж 100 экз. Заказ № 6112.

Отпечатано в ООО «ИПК «Право» 443080 г. Самара, ул. Санфировой, 95. Тел. 373-65-06.

Оглавление диссертации Протасов, Андрей Дмитриевич :: 2012 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Общая характеристика и медико-социальные аспекты хронической. обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

1.2. Факторы риска и особенности иммунопатогенеза ХОБЛ.

1.3. Микробиологические аспекты ХОБЛ.

1.4. Общие вопросы вакцинопрофилактики больных ХОБЛ.

1.4.1. Вакцинация против пневмококковой инфекции.

1.4.2. Вакцинация против Н. influenzae типа b.

1.4.3. Вакцинация против гриппа.

1.5. Оценка качества жизни у больных с ХОБЛ на фоне вакцинации.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика исследуемых групп.

2.2. Материалы.

2.3. Методика проведения спирометрии.

2.4. Методика определения гуморальных факторов иммунитета.

2.5. Микробиологическое исследование мокроты.

2.6. Методика оценки системных и местных реакций при сочетанной вакцинации.

2.7. Методика оценки качества жизни больных ХОБЛ.

2.8. Тест с шестиминутной ходьбой.

2.9. Методы статистической обработки.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Динамика показателей функциональных тестов и оценка клинического эффекта при сочетанном применении вакцин против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа у больных с ХОБЛ.

3.1.1. Частота обострений ХОБЛ и потребность в антимикробной терапии до и после вакцинации.

3.1.2. Динамика показателей ФВД в процессе вакцинации.

3.1.3 Показатели теста с 6-минутной ходьбой у пациентов с ХОБЛ в динамике на протяжении 12 месяцев наблюдения.

3.2. Влияние сочетанной вакцинации против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа на микробный пейзаж мокроты у больных с ХОБЛ.

3.3. Динамика уровней поствакцинальных IgG-антител у больных с ХОБЛ, вакцинированных против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа.

3.3.1. Формирование иммунного ответа к смеси полисахаридов, входящих в состав вакцины «Пневмо-23», у больных ХОБЛ при сочетанной вакцинации.

3.3.2. Формирование иммунного ответа к капсульному антигену Я. influenzae, входящему в состав вакцины «Хиберикс», у больных ХОБЛ при сочетанной вакцинации.

3.3.3 . Формирование иммунного ответа к вакцинным штаммам вируса гриппа A/H1N1, A/H3N2, В у больных ХОБЛ при сочетанной вакцинации.

3.4. Динамика иммунологических показателей у больных с ХОБЛ на фоне комплексной вакцинации против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа.

3.4.1. Динамика уровня фибронектина в процессе вакцинации против бактериальных и вирусной инфекций у больных ХОБЛ.

3.4.2. Динамика содержания цитокинов у больных ХОБЛ в процессе вакцинации против бактериальных и вирусной инфекций.

3.5. Характеристика течения поствакцинального периода у больных с ХОБЛ, привитых против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа и гриппа.

Введение диссертации по теме "Клиническая иммунология, аллергология", Протасов, Андрей Дмитриевич, автореферат

Актуальность проблемы

Основное место в развитии инфекционных обострений ХОБЛ занимают бактериальные возбудители, которые выделяются из мокроты по данным литературы у 40-50% пациентов с признаками обострения. Ключевое положение среди возбудителей ХОБЛ занимают Н. influenzae, S. pneumoniae и М. catarrhalis [1, 3, 23, 28, 43, 92, 98, 108, 109, 122, 125, 126, 129, 161]. Вирус гриппа вызывает обострение ХОБЛ как самостоятельно, так и способствуя присоединению бактериальной флоры [126, 132, 151].

Согласно рекомендациям Российского Респираторного общества в стандарт ведения пациентов с ХОБЛ входит вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции [89]. Вакцинопрофилактика данных инфекций входит в стандарты лечения ХОБЛ разных стран - Британского, Американского, Канадского торакальных обществ, Европейского

Респираторного общества и др. Однако ни в одной стране мира не используется вакцинация против гемофильной инфекции типа Ь и её сочетание с вакцинами против гриппа и пневмококков, и не дана оценка влияния сочетанной вакцинации как на клиническую картину болезни, показатели активности воспалительного процесса, так и на качество жизни больных ХОБЛ [146].

Цель исследования

Оптимизация профилактики и лечения хронической обструктивной болезни легких на основе комплексного применения бактериальных и гриппозной вакцин с учетом функциональных, микробиологических, иммунологических показателей и параметров качества жизни больных.

Задачи исследования

3. Изучить динамику уровней поствакцинальных ^в-антител у больных ХОБЛ.

5. Оценить влияние вакцинации против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа у больных ХОБЛ на качество их жизни.

Научная новизна Результаты исследования доказывают безопасность комбинированного использования вакцин против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа у больных ХОБЛ. Клинический эффект такой вакцинации проявляется в снижении по сравнению с данными за предшествующий год частоты обострений в 3,7 раза и потребности в антимикробной терапии - в 4,3 раза. Через 12 месяцев от начала исследования у вакцинированных пациентов с ХОБЛ зафиксированы более низкие показатели частоты рецидивов и курсов антимикробной терапии по сравнению с непривитыми -0,69±0,16 против 2,2±0,15 и 0,54±0,15 против 1,83±0,15 случаев в год, соответственно (р < 0,001). В поствакцинальном периоде у больных ХОБЛ выявлено улучшение показателей функциональных тестов.

У больных с ХОБЛ выявлено увеличение уровня сывороточных IgG-антител к смеси полисахаридов S. pneumoniae в 1,71 раза через 12 мес. после вакцинации, к антигену Н. influenzae типа b - в 1,48 раза, к антигенам вируса гриппа штаммов A/H1N1 - в 2,0 раза, A/H3N2 - в 1,25 раза, В - в 1,34 раза.

Практическая значимость работы

1. Установлено улучшение показателей качества жизни больных ХОБЛ на фоне комплексной вакцинации против пневмококковой, гемофильной типа b и гриппозной инфекций с использованием анкеты госпиталя св. Георгия.

3. По результатам диссертационного исследования оформлено 1 рационализаторское предложение (Протасов А.Д., Жестков A.B. Рационализаторское предложение № 144 от 04 мая 2011 г. «Способ профилактики обострений и лечения хронической обструктивной болезни легких путем сочетанной вакцинации против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа»).

Положения, выносимые на защиту

1. Доказаны терапевтический и профилактический эффекты комбинированной вакцинации больных с ХОБЛ против пневмококковой, гемофильной типа Ь инфекций и гриппа.

Апробация материалов диссертации Основные положения и результаты работы доложены и обсуждены на заседании в формате областного дня аллерголога-иммунолога (Тольятти, 2009), V и VI Национальных Конгрессах терапевтов (Москва, 2010, 2011), 12 Международном конгрессе МАКМАХ/Е8СМГО (Москва, 2010), Межрегиональном форуме «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии - междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2010), 20 и 21 Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2010, Уфа, 2011), XVIII Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011), 8 Международном симпозиуме по антимикробным химиопрепаратам и резистентности (Сеул, 2011), 4 конгрессе Европейских микробиологов (Женева, 2011), Ежегодном конгрессе Европейского Респираторного общества (Амстердам, 2011), совместном научном заседании кафедр общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии, инфекционных болезней с эпидемиологией, профессиональных болезней и клинической фармакологии ГБОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России (Самара, 2011), научной конференции Учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН (Москва, 2011).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 25 печатных работ, из них 7 в журналах, рецензируемых ВАК РФ; 1 рационализаторское предложение.

Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, шести глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложения, списка используемой литературы. Диссертация изложена на 127 страницах, иллюстрирована 29 таблицами, 1 рисунком. Список литературы содержит 161 источник (91 отечественный и 70 зарубежных).

Заключение диссертационного исследования на тему "Иммунологический и клинический эффекты сочетанного применения вакцин против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа у больных с хронической обструктивной болезнью легких"

ВЫВОДЫ

1. Комбинированная вакцинация больных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа безопасна и приводит к снижению частоты обострений заболевания в 3,7 раза (р < 0,001) и потребности в курсах антимикробной терапии в 4,3 раза (р < 0,001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Протасов, Андрей Дмитриевич

1. Авдеев С.Н. Консервативная терапия обострения хронического обструктивного заболевания легких / С.Н. Авдеев, А.Г. Чучалин // Русский медицинский журнал. 1997. - №5 (17). - С. 1105-1113.

2. Авдеев С.Н. Обострение ХОБЛ: значение инфекционного фактора и антибактериальная терапия / С.Н. Авдеев // Русский медицинский журнал. -2003. Т.11, №22. - С. 1205-1210.

3. Авдеев С.Н. Терапия обострения хронической обструктивной болезни легких / С.Н. Авдеев // Русский медицинский журнал. 2003. - Т. 11, № 4. - С. 182-188.

4. Авдеев С.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких как системное заболевание / С.Н. Авдеев // Пульмонология. 2007. - № 2. - С. 104-116.

5. Айсанов З.Р. Результаты исследования TORCH: новая эпоха в терапии ХОБЛ / З.Р. Айсанов // Пульмонология. 2007. - № 5. - С. 88-93.

6. Айсанов З.Р. Стратегия ранней диагностики ХОБЛ / З.Р. Айсанов // Consilium medicum. 2003. - № 3. - С. 8-9.

7. Айсанов З.Р. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа / З.Р. Айсанов и др. // Русский медицинский журнал. 2001. - № 2. -С. 9-34.

8. Антонов Н.С. Клинические примеры форадила во время отказа от курения / Н.С. Антонов, Г.М. Сахарова // Пульмонология. Consillium Medicum. Приложение. 2005. — С. 30-33.

9. Антонов Н.С. Хроническая обструктивная болезнь легких: эпидемиология, факторы риска, профилактика / Н.С. Антонов, О.Ю. Стулова, О.Ю. Зайцева // -М.: Бином, 1998; СПб.: Невский диалект. Гл. 5. - С. 66 - 82.

10. Антонов Н.С. Эпидемиология бронхолегочных заболеваний в России / Н.С. Антонов // Пульмонология. 2006. - № 4. - С. 83-88.

11. Бабанов С.А. Пожилой человек и табакокурение / С.А. Бабанов, Н.О. Захарова // Экология и здоровье человека. Тр. 8-го Международного конгресса. Самара, 2002. - С. 93-95.

12. Бабанов С.А. Табакокурение среди лиц старшего возраста / Бабанов С.А., Захарова Н.О. // Клиническая геронтология. 2006. - № 3. - С. 46-48.

13. Белевский А.С. К вопросу об оптимизации лекарственной терапии хронической обструктивной болезни лёгких / А.С. Белевский // Атмосфера: аллергология и пульмонология. 2004. - №1(12). - С. 44-45.

14. Белевский А.С. САТ-тест диалог на одном языке с пациентом / А.С. Белевский // Сборник трудов 19 Национального конгресса по болезням органов дыхания. - М., 2009. - С. 25.

15. Биличенко Т.Н. Загрязнение атмосферного воздуха и болезни органов дыхания у населения / Т.Н. Биличенко, Э.И. Чигирева, Н.В. Ефименко // 12 Национальный конгресс по заболеваниям органов дыхания: сб. резюме. М., 2002. - С. 372.

16. Биличенко Т.Н. Методологические методы оценки влияния качества атмосферного воздуха на формирование болезней органов дыхания у населения / Т.Н. Биличенко // Пульмонология. 2006. - № 4. - С. 94-102.

17. Богданович Т.М. Выделение, идентификация и определение чувствительности к антибиотикам Haemophilus influenzae / Т.М. Богданович и др. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2000. - Том 2(2). - С. 93-109.

18. Бримкулов Н.Н. Особенности табачной зависимости с хронической обструктивной болезнью легких / Н.Н. Бримкулов, Д.В. Винников // Пульмонология. 2003. - № 3. - С. 20-24.

19. Васильева О.С. Воздействие факторов окружающей среды и хроническая обструктивная болезнь легких / О.С. Васильева // Пульмонология: избран, вопр. -2003.-№6.- С.1-4.

20. Величковский Б.Т. О путях "сбережения народа" и роли болезней органов дыхания в решении этой проблемы / Б.Т. Величковский // Пульмонология. -2007. -№3.- С. 5-9.

21. Визель А.А. Результаты длительного мониторинга состояния функции внешнего дыхания у больных хронической обструктивной болезнью лёгких и бронхиальной астмой / А.А. Визель и др. // Казанский медицинский журнал. -2003.- том 84, № 5. С. 349-351.

22. Вишнякова JI.A. Роль пневмококка и пневмококковой инфекции в этиологии и патогенезе острых и хронических заболеваний дыхательной системы / JI.A. Вишнякова // Пульмонология. 1993. - №2. - С. 17-20,,

23. Вишнякова JT.A. Этиология острой пневмонии / JI.A. Вишнякова, Н.В. Путов // Тер. Арх. 1990. - № 3. - С. 15-18.

24. Волкова Л.И. Высокая распространенность ХОБЛ миф или реальность? / Л.И. Волкова и др. // Consilium medicum. - 2003. - № 33. - С. 3-5.

25. Волчек И.В. Новые подходы к терапии бактериальных и вирусных инфекций / И.В. Волчек // Terra Medica nova. 1998. - № 4. - C.l 1-15.

26. Герасименко Н.Ф., Заридзе Д.Г., Сахарова Г.М. Здоровье или табак. М.: Форум «Здоровье или табак», 2007.

27. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких / Пер. с англ. под ред. Чучалина А.Г. М: «Атмосфера». - 2009. - 100 с.

28. Дворецкий Л.И. Инфекция и хроническая обструктивная болезнь легких / Л.И. Дворецкий // Consilium medicum. 2001. - Т.З, №12. - С. 587-594.

29. Дворецкий Л.И. Пожилой больной с хронической обструктивной болезнью легких/Л.И. Дворецкий//Пульмонология.-2001. -№1.-С. 105-118.

30. Дзюбайло A.B. Аспекты формирования хронической обструктивной болезни легких у курящих пациентов с разной степенью никотиновой зависимости / A.B. Дзюбайло. Самара.: «Универс групп», 2010. - 124 с.

31. Емельянов A.B. Диагностика и лечение обострений хронической обструктивной болезни легких / A.B. Емельянов // Русский медицинский журнал. 2005. - Т.13, №4. - С. 183-189.

32. Жаркова Д.Г. Оценка факторов риска развития хронического бронхита у юношей / Д.Г. Жаркова, Л.Г. Игнатова // Сборник резюме 12 Национального Конгресса по болезням органов дыхания. - М. - 2002. - LII.29. - С. 346.

33. Зайцев В.М. Прикладная медицинская статистика: учеб. пособие / В.М. Зайцев, В.Г. Лифляндский, В.И. Маринкин. СПб.: Фолиант, 2003. - 429 с.

34. Заридзе Д.Г. Курение основная причина высокой смертности россиян / Д.Г. Заридзе и др. // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2002. -№9.-С. 40-45.

35. Ивчик Т.В. Факторы риска хронической обструктивной болезни легких / Т.В. Ивчик и др. // Пульмонология. 2003. - № 3. - С. 6-15.

36. Ильницкий А.Н. Эффективность трёхэтапной реабилитации пациентов с хроническими обструктивными болезнями лёгких / А.Н. Ильницкий // Терапевтический архив. 2003. - № 3. - С. 50-53.

37. Инсарская Т.И. Медико-социальная характеристика больных обструктивными болезнями легких и система мониторинга управляемых факторов риска: автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.И. Инсарская; Челябинск, 1999.-34 с.

38. Кароли H.A. Хроническое легочное сердце у больных хронической обструктивной болезнью легких: механизмы развития и прогрессирования / H.A. Кароли, А.П. Ребров. Саратов, 2010. - 248 с.

39. Качество жизни больных хроническими обструктивными болезнями легких / Е.И. Шмелев и др. // Пульмонология. 1998. - №2. - С. 79-81.

40. Козлов P.C. Пневмококки: прошлое, настоящее и будущее. / P.C. Козлов. -Смоленск, 2005. 127 с.

41. Козлов P.C. Пути оптимизации мониторинга, профилактики и фармакотерапии пневмококковых инфекций: автореф. дис. . д-ра мед. наук / P.C. Козлов; Смоленск, 2004.

42. Кокосов А.Н. Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких: аналитический очерк / А.Н. Кокосов // Тер. арх. 2000. - № 3. - С. 75-77.

43. Косарев В.В. Снижение уровня и профилактика табакокурения среди работников бюджетной сферы: методическое пособие / В.В. Косарев, С.А. Бабанов. — Самара. 2008. - 128 с.

44. Косарев В.В. Социально-демографическая характеристика табакокурения среди лиц зрелого и старшего возраста / В.В. Косарев, И.О. Захарова, С.А. Бабанов // Старшее поколение. 2005. - № 2. - С. 31-34.

45. Косарев В.В. Хронический бронхит, хронические обструктивные болезни лёгких (проблемы терминологии, эпидемиологии, факторы риска) / В.В. Косарев, B.C. Лотков, С.А. Бабанов // Самарский медицинский журнал. 2004. -№3-4(19-20).- С. 46-50.

46. Костинов М.П. Вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции и гриппа при аутоиммунных заболеваниях / М.П. Костинов, A.A. Тарасова // Руководство для врачей. М.: МДВ, 2009. - С. 252.

47. Костинов М.П. От профилактического к терапевтическому эффекту вакцин против пневмококковой и гемофильной типа b инфекций у пациентов с бронхолегочной патологией / М.П. Костинов // М.: 2007. 182 с.

48. Кречикова О.И. Выделение, идентификация и определение чувствительности к антибиотикам Streptococcus pneumoniae / О.И. Кречикова и др. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2000. - Том 2(1). - С. 88-98.

49. Лакин Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин М.: Высшая школа, 1990. - 343 с.

50. Ландышев Ю.С. Фармакоэкономическая оценка эффективности антибактериальной терапии при внебольничной пневмонии, ассоциированной с хронической обструктивной болезнью легких / Ю.С. Ландышев, М.В. Бабич // Пульмонология. -2010. №3. - С. 97-101.

51. Лусс Л.В. Результаты анализа реакций, отмеченных после вакцинации против гриппа у детей Пермского края / Л.В. Лусс, М.П. Костинов // Consilium Medicum. 2008. - №9 (10). - С. 106-111.

52. Медведев В.В. Клиническая лабораторная диагностика / В.В. Медведев, Ю.З. Волчек. СПб.: Гиппократ, 1997. - 208 с.

53. Мещерякова Н.Н. Качество жизни важнейший интегральный показатель состояния здоровья / Н.Н. Мещерякова // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2005. - №2. - С. 37-40.

54. Ноников В.Е. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ): диагностика и лечение / В.Е. Ноников // Consilium medicum. 2004.- Том 6, № 5. - С. 633-638.

55. Овчаренко С.И. Современные проблемы диагностики хронической обструктивной болезни легких / С.И. Овчаренко, И.В. Лещенко // Русский медицинский журнал. 2003. - Т.11, №4. - С. 160-163.

56. Овчаренко С.И. Диагностика хронической обструктивной болезни легких в амбулаторных условиях / С.И. Овчаренко, И.В. Литвинова // Качество жизни. Медицина. 2004. - №1(4). с. 41-46.

57. Осипов А.Г. Распространенность и интенсивность табакокурения в зависимости от образовательного ценза / А.Г. Осипов, Е.А. Вострикова, О.В.

58. Животовская и др. //13 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. -СПб., 2003.-С. 260.

59. Осипов Ю.А. Хронические обструктивные болезни легких: учеб.-метод. пособие / Ю.А. Осипов. МЗ РФ, Самар. гос. мед. ун-т, каф. внутр. болезней № 2. - Самара, 2002. - 37 с.

60. Петри А. Наглядная статистика в медицине / А. Петри, К. Сэбин. М.: ГЭОТАР-МЕДИЦИНА, 2003. - 143 с.

61. Реброва О.Ю. Описательная статистика для количественных признаков / О.Ю. Реброва // Российский Аллергологический Журнал. 2005. - №2. - С. 48-53.

62. Ройт А. Основы иммунологии / А Ройт М.: «Мир». - 2002. - 328 с.

63. Сабирова З.Ф. Оценка и прогноз пульмопатологии в связи с загрязнением окружающей среды / З.Ф. Сабирова // Тезисы 14 Национального конгресса по болезням органов дыхания. М., 2004. - С. 349.

64. Сенкевич Н.Ю. Качество жизни предмет научных исследований в пульмонологии / Н.Ю. Сенкевич, A.C. Белевский // Терапевтический архив. -2000.-№3.-С. 36-41.

65. Сенкевич Н.Ю. Качество жизни при хронической обструктивной болезни легких / Н.Ю. Сенкевич // Хронические обструктивные болезни легких / под ред. А.Г. Чучалина. М.: Бином; СПб.: Невский диалект, 1998. - С. 171-191.

66. Сенкевич Н.Ю. Четыре вопроса о качестве жизни / Н.Ю. Сенкевич, Ф.М. Ханова, К.В. Сафрыгин // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2002. -№4.-С. 26-28.

67. Синопальников А.И. Инфекционное обострение хронической обструктивной болезни легких / А.И. Синопальников, А.Г. Романовских // Пульмонология. 2006. - № 1.

68. Синопальников А.И. Кашель / А.И. Синопальников, И.Л. Клячкина // Consilium medicum. 2004. - Т.6, №10. - С. 720-728.

69. Синопальников А.И. Обострение ХОБЛ. Современные подходы к лечению / А.И. Синопальников, Э.З. Маев // Антибиотики и химиотерапия. 1999. - №44 (4).-С. 35-38.

70. Синопальников А.И. Пути оптимизации ингаляционной глюкокортикостероидной терапии: субстанция, система доставки, пропеллент / А.И. Синопальников, И.Л. Клячкина // Consilium medicum. 2003. - № 4. - С. 192-197.

71. Слепушкин А.Н. Профилактика гриппа и ОРВИ / А.Н. Слепушкин, Л.Н. Власова // Русский медицинский журнал. 2001. - Т.9, № 16-17 (135-136). - С. 717-719.

72. Степанищева Л.А. Анализ причин, влияющих на возникновение и развитие хронической обструктивной болезни легких у работников машиностроительного предприятия / Л.А. Степанищева, Г.Л. Игнатова // Пульмонология. 2004. - № 5. - С. 32-35.

73. Сухов В.М. Показатели цитограммы жидкости бронхоальвеолярного лаважа у больных с хроническим обструктивным бронхитом. / В.М. Сухов с соавт. // Казанский медицинский журнал. 2002. - № 2. - С. 91-94.

74. Татарский А.Р. Хроническая обструктивная болезнь легких / А.Р. Татарский, C.JI. Бабак, A.B. Кирюхин, A.B. Баскаков // Consilium medicum. -2004. Т.6, №4. - С. 259-263.

75. Теплова С.Н. Секреторный иммунитет / С.Н. Теплова, Д.А. Алексеев -Челябинск, 2002. 200 с.

76. Учайкин В.Ф. Руководство по клинической вакцинологии / В.Ф. Учайкин, О.В. Шамшева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 592 с.

77. Флетчер Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины: пер. с англ. / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер; под ред. С.Е. Бащинского, С.Ю. Варшавского. М.: Медиа Сфера, 1998. - 347 с.

78. Хаитов P.M. Изучение факторов врожденного иммунного ответа при острых респираторных вирусных инфекциях / P.M. Хаитов, В. Лаза-Станца, М.Р. Эдварде // Российский Аллергологический журнал. № 2. - 2006. - С. 1524.

79. Хаитов P.M. Роль респираторных вирусов в течение хронических обструктивных заболеваний респираторного тракта. / P.M. Хаитов, B.C. Акимов // Российский респираторный журнал. 2005. - № 6. - С. 65-69.

80. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы / P.M. Хаитов — М., 2001. С. 128-134.

81. Черняев А.Л. Клинические рекомендации ХОБЛ: патогенез и патологическая анатомия легких / А.Л. Черняев, М.В. Самсонова; под ред. А.Г. Чучалина. — М.: Атмосфера, 2003. 168 с.

82. Чучалин А.Г. Белая книга / А.Г. Чучалин Пульмонология. М.: Медицина, 2004. - С. 7-34.

83. Чучалин А.Г. Качество жизни больных хронической обструктивной болезнью легких в России: результаты многоцентрового популяционного исследования «ИКАР-ХОБЛ» / А.Г. Чучалин, А.С. Белевский, Б.А. Черняк и др. // Пульмонология. 2005. - №1. - С. 93-103.

84. Чучалин А.Г. Клинические рекомендации по хронической обструктивной болезни легких / А.Г. Чучалин. М., 2001. - 40 с.

85. Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких. Монография. М.: Издательский дом "Атмосфера", 2008. 568 с.

86. Шмелев Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких / Е.И. Шмелев // Пульмонология. 2001. - №2. - С. 1-9.

87. Шмелев Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания / Е.И. Шмелев // Пульмонология. — 2007. № 2. — С. 5-10.

88. Airway microbial flora in COPD patients in stable clinical conditions and during exacerbations: a bronchoscopic investigation / R. Pela et al. // Monaldi Arch. Chest Dis. 1998. - № 53(3). - P. 262-7.

89. American Thoracic Society / European Respiratory Society Task Force. Standartisation of the single-breath determination of carbon monoxide uptake in the lung. Eur. Respir. J. 2005. - № 26. - P. 720-735.

90. American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) // Am. J. Resp. Crit. Care Med. 1995.-Vol. 152(5). - P. 120-177.

91. Antibody to capsular polysaccharides of Streptococcus pneumoniae: prevalence, persistence and response to revaccination / D.M. Musher et al. // Clin. Infect. Dis. -1993.-№ 17.-P. 67-73.

92. Anto J.M. Chronic obstructive pulmonary disease / J. M. Anto, P. Vermlire, J. Sunyer // Eur. Respir. Mon. 2000. - № 15. - P. 1-22.

93. Are patients with COPD psychologically distressed? / E.J. Wagena et al. // Eur. Respir. J. 2005. - № 26. - P. 242-248.

94. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease. A study of stable and exacerbated outpatients using the protected specimen brush / E. Monso et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - Vol. 152 (4 Pt 1). - P. 1316-20.

95. Barnes P.J. Chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343. - P. 269-280.

96. Barnes P.J. Pulmonary biomarkers in chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes, B. Chowdhury, S.A. Kharitonov // Am. Respir. Crit. Care Med. 2006. -174(1).-P. 6-14.

97. Beutler B. Innate Immunity: an overview / B. Beutler // Mol. Immunol. 2004. - Vol. 40. - P. 845-859.

98. Brusasco V. Health outcomes following treatment for six months with once daily tiotropium compared with twice daily salmeterol in patients with COPD / V. Brusasco, R. Hodder et al. // Thorax. 2003. - Vol. 58(5). - P. 399-404.

99. Buist S. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study / S. Buist et al. // Lancet. 2007. - Vol. 370. - P. 741-750.

100. Calverley P.M.A. Flow limitation and dynamic hyperinflation: key concepts in modern respiratory physiology / P.M.A. Calverley, N.G. Koulouris // Eur. Respir. J. -2005.-№25.-P. 186-199.

101. Casaburi R. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease / R. Casaburi et al. // Eur. Respir. J. 2002. - № 19. -P. 217-224.

102. Cazzola M. Air pollution and inflammatory airway disease: therapeutic option. The impact of Air Pollution on Respiratory Health / Cazzola M. et al. // European Respiratory Monograph. 2002. - Vol. 7. - Mon. 21. - P. 262-269.

103. CD4+ and CD8+ T-lymphocytes display a Thl/Th2 cytokine profile in COPD / B. Barcelo et al. // 4th ERS Annual Congress. Glasgow, 2004. - P. 319.

104. Chlamidya pneumoniae and chronic bronchitis: association with severity and bacterial clearance following treatment / F. Blasi et al. // Thorax. 2002. - № 57(8). -P. 672-6.

105. Chlamidia pneumonia and COPD exacerbation / T.A. Seemungal et al. // Thorax. 2002. - № 57(12). - P. 1087-8.

106. Clinical efficiacy of anti-pneumococcal vaccination in patients with COPD / I. Alfageme et al. // Thorax. 2006. - Vol. 61. - P. 189-95.

107. Corbo G.M. Passive smoking and lung function in alpha (1) antitrypsin heterozygote school-children / G.M. Corbo et al. // Thorax. - 2003. - № 58 (3). - P. 237-241.

108. Culpitt S. V. Inhibition by red wine extract, resveratrol, of cytokine release by alveolar macrophages in COPD / S.V. Culpitt et al. // Thorax. 2003. - Vol. 58(11). -P. 942-946.

109. De Boer W. I. Cytokines and therapy in COPD / W.I. de Boer // Chest. 2002. - № 121(5).-P. 431-436.

110. Decramer M. Effects of rehabilitation and muscle training on quality of life in COPD patients / M. Decramer // Eur. Respir. Rev. 1997. - Vol. 7, № 42. - P. 92849295.

111. DeMeo D.L. Alfa 1-antitrypsin definiciecy: genetic aspects of alpha(l)-antitrypsin definiciecy: phenotypes and genetic modifiers of emphysema risk / D.L. DeMeo, E.K. Silferman // Thorax. 2004. - № 59(3). - P. 259-264.

112. Diagnostic value of negative expiratory pressure for airway hyperactivity. / Z. Wang et al. // Chest. 2003. - Vol. 124. - P. 1762-1767.

113. Diez M.J. Quality of life with chronic obstructive pulmonary disease: the influence of level of patient care / M.J. Diez, J.L. Izquierdo Alonso, J.M. Rodriguez Gonzalez-Moro // Arch. Bronconeumol. 2004. - V. 40. - P. 431-437.

114. Effectiveness of pneumococcal polysaccharide vaccine in older adults / L.A. Jackson et al. //N. Engl. J. Med. 2003. - Vol. 348(18). - P. 1747-55.

115. Effect of cilomilast (Ariflo) on TNF-a, IL-8, and GM-CSF release by airway cells of patients with COPD / M. Profita et al. // Thorax. 2003. - Vol. 58(7). - P. 573-579.

116. Effect of exacerbations on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a 2 year follow up study / M. Miravitlles et al. // Thorax. 2004. -V. 59.-P. 387-395.

117. Farkhutdinov U. The effect of tiotropium in the treatment of patients with COPD / U. Farkhutdinov, S. Farkhutdinov, L. Oleinic // 20th ERS Annual Congress. -Barcelona, Spain, 2010.

118. File T.M. Guidelines for empiric antimicrobial prescribing in community-acquired pneumonia / T.M. File et al. // Chest. 2004. - V. 125. - P. 1888-1901.

119. Ford M. Medical Microbiology / M. Ford // Medical Microbiology. Oxford University Press. - 2010. - P. 365.

120. Gilliand F.D. Effect of glutathione S-transferase Ml, maternal smoking during pregnancy and environmental tobacco smoke on asthma and wheezing in children / F.D. Gilliand et al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. - № 166. - P. 457-463.

121. Global initiative for chronic obstructive lung disease. National Institutes of Health. -2009.

122. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections / M. Woodhead et al. // Eur. Respir. J. 2005. - № 26(6). - P. 1138-80.

123. Health status measured using 'CAT' in bronchiectasis relates to disease severity / L. Ozerovitch et al. // 20th ERS Annual Congress. Barcelona, Spain, 2010.

124. He J.Q. Antioxidant gene polymorphisms and susceptibility to a rapid decline in lung function in smokers / J.Q. He et al. // Am. J. Respir. Crit Care Med. 2002. -Vol. 166.-P. 323-328.

125. Hof H. Infektionen XXP pocket. / H. Hof, J. Bogner, A. Rub // Infektionen XXP pocket.-2011.-P. 145.

126. Hof H. Medizinische Mikrobiologie / H. Hof, R. Domes // Medizinische Mikrobiologie. Thieme. - 2009. - P. 733.

127. Hoidal J.R. Cellular and biochemical mechanisms in chronic obstructive pulmonary disease / J.R. Hoidal, P.K. Jeffeiy // Management of chronic obstructive pulmonary disease. Monograph. 1998. - Vol. 3. - P. 84-92.

128. Infective exacerbations of chronic bronchitis: relation between bacteriologic etiology and lung function / J. Eller et al. // Chest. 1998. - Vol. №113 (6). - P. 1542-8.

129. Inflammatory reaction in pulmonary muscular arteries of patients with mild chronic obstructive pulmonary disease / V.l. Peinado et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med.- 1999.-Vol. 159.-P. 1605-1611.

130. Jarvis M.J. Smoking cessation / M.J. Jarvis // Eur. Respir. Rev. 1997. - Vol. 45 (7).-P. 230-234.

131. Jones P.W. St. George's Respiratory Questionnare: development, interpretation and use / P.W. Jones // Eur. Respir. Rev. 2002. - V. 12(83). - P. 63-64.

132. Keatings V.M. Granulocyte activation markers in induced sputum: comparison between chronic obstructive pulmonary disease, asthma, and normal subjects / V.M. Keatings, P.J. Barnes // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1997. - Vol. 155. - P. 449453.

133. Mannino D.M. Global burden of COPD: risk factors, prevalence, and future trends / D.M. Mannino, A.S. Buist // Lancet. 2007. - Vol. 370. - P. 765-773.

134. Mannino D.M. Obstructive lung disease and low lung function in adults in the United States: data from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994 / D.M. Mannino et al. // Arch. Intern. Med. 2000. - № 160. - P. 16831989.

135. Measurement of short-term changes in dyspnea and disease specific quality of life following an acute COPD exacerbation / S.D. Aaron et al. // Chest. 2002. - Vol. 121. -P. 688-696.

136. Miller D.P. Smoking and the risk of lung cancer susceptibility with GSTP1 polymorphism / D.P. Miller et al. // Epidemiology. 2003. - № 14. - P. 545-551.

137. Murray C.J.L. Alternative projections of mortality and disability by cause 19902020: Global Burden of Disease Study / C.J.L. Murray, A.D. Lopez // Lancet. -1997. № 349. - P. 1498-1504.

138. Muscarinic receptors, leukotriene B4 production and neutrophilic inflammation in COPD patients (abstract 264) / M. Proflta et al. // Eur. Respir. J. 2004. - Vol. 24 (suppl. 48).-P. 20.

139. Myeloid dendritic cells induce Th2 responses to inhaled antigen, leading to eosinophilic airway inflammation / B.N. Lambrecht et al. // J. Clin. Invest. 2000. -Vol. 106.-P. 551-559.

140. Nelms K. The IL-4 receptor: signaling mechanisms and biologic functions / K. Nelms, A.D. Keegan, J. Zamorano // Annual Rev. Immunol. -1999. Vol. 17.-P. 701-738.

141. Palange P. ERS Handbook. Respiratory Medicine / Palange P., Simonds A. -Hermes. UK, 2010. 482 p.

142. Pneumococcal antibody levels one decade after immunization of healthy adults / M.A. Mufson et al. // Am. J. Med. Sci. 1987. - Vol. 293. - P. 279-284.

143. Pneumococcal vaccine / D.S. Fedson, D.M. Musher, J. Eskola // Vaccines, 3-rd ed. -Philadelphia, 1999.-P. 553-607.

144. Prescott E. Tobacco-related diseases: the role of gender / E. Prescott // Dan. Med. Bull. 2000. - № 47. - P. 115-131.

145. Prignot J. Still very few smokers are prescribed smoking cessation medications / J. Prignot // Breathe. 2005. - Vol. 2, № 2. - P. 172.

146. Relationship between bacterial flora in sputum and functional impairment in patients with acute exacerbations of COPD. Study Group of Bacterial Infection in COPD / M. Miravitlles et al. // Chest. 1999. - Vol. №116 (1). - P. 40-6.

147. Respiratory viruses, symptoms and inflammatory markers in acute exacerbations and stable chronic obstructive pulmonary disease / T. Seemungal et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 164(9). - P. 1618-23.

148. Result at 1 year of outpatient multidisciplinary pulmonary rehabilitation: a randomized clinical trial / T.L. Griffiths et al. // Lancet. 2000. - Vol. 355. - P. 362368.

149. Risk factors for rehospitalisation in COPD: role of health status, anxiety and depression / G. Gudmundsson et al. // Eur. Respir. J. 2005. - № 26. - P. 414-419.

150. Stoller J.K. Alpha-1-antitripsin deficiency / J.K. Stoller, L.S. Aboussouan // Lancet. 2005. - V. 365, № 9478. - P. 2225-2236.

151. The COPD Assessment Test™ (CAT) detects changes in health status during recovery from acute exacerbations / P. Jones et al. // 20th ERS Annual Congress. -Barcelona, Spain, 2010.

152. The COPD Assessment Test™ (CAT) is responsive to pulmonary rehabilitation / P. Jones et al. // 20th ERS Annual Congress. Barcelona, Spain, 2010.

153. Viegi G. Lung diseases induced by indoor and outdoor pollutants / G. Viegi, I. Annesi-Maesano // Eur. Respir. Monograph. 1999. - № 4. - P. 214-241.

154. Walters J.A. Barriers to the use of spirometry in general practice / J.A. Walters., E. Hansen et al. // Aust. Fam. Physician. 2005. - № 34. - P. 201-203.

155. Ward M.M. Lost income and work limitations and persons with chronic respiratory disorders / M.M. Ward, H.S. Javitz, W.M. Smith // J. Clin. Epidemiol. -2002. Vol. 55, № 3. - P. 260-268.

156. Zhanel G.G. A review of new fluoroquinolones: focus on their use in respiratory tract infections / G.G. Zhanel et al. // Treat. Respir. Med. 2006. - №5 (6). - P. 437465.

Оглавление диссертации Протасов, Андрей Дмитриевич :: 2012 :: Москва

Введение диссертации по теме "Клиническая иммунология, аллергология", Протасов, Андрей Дмитриевич, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Протасов, Андрей Дмитриевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций