Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Влияние активной иммунизации против пневмококковой инфекции и гриппа на течение бронхиальной астмы у детей

003053923

На правах рукописи

Ф—

Андреева Наталия Петровна

ВЛИЯНИЕ АКТИВНОЙ ИММУНИЗАЦИИ ПРОТИВ

ПНЕВМОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИИ И ГРИППА НА ТЕЧЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ

14.00.09 - Педиатрия

14.00.36 - Аллергология и иммунология

А втореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Казань-2007

003053923

Работа выполнена в Федеральном государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова» и Государственном учреждении «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» РАМН

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Петрова Тамара Ивановна

доктор медицинских наук, профессор Костинов Михаил Петрович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, доцент

Файзуллина Резеда Абдулахатовна

доктор медицинских наук, профессор Цибулькина Вера Николаевна

Ведущая организация: Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии Росздрава.

Защита состоится е^у» в на заседании диссертаци-

онного совета К.208.034.01 при ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» по адресу: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова 49. С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет»: (420012, г. Казань, ул. Бутлерова 49 «Б»).

Автореферат разослан « ^ » —¿-^ 2007г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

В.Х. Фазылов

Общая характеристика работы Актуальность проблемы

В настоящее время во всем мире отмечается рост распространенности аллергических заболеваний [Jlycc JI. В , 2002, Ильина Н И , Богова A.B., 2004, Биличенко Е Н, Чучалин А Г., Ефименко Н В , Фурсов Н А 2006, Stone К. D., 2002] Бронхиальная астма среди них является одним из наиболее частых и тяжелых, представляя собой существенную социальную проблему в патологии детского возраста [Пыцкий ВИ, 2001, Балаболкин И.И., 2003, Цибулькина В Н., 2005, Holgate St, Arshad S. H, 2003] Распространенность симптомов бронхиальной астмы в различных регионах нашей страны регистрируется от 5 до 30 % [Петрова Т.И. Гервазиева В Б , Даутов Ф.Ф., 2002, Хаитов Р М, 2002, Кондюрина Е Г с соавт, 2003] Высока ее встречаемость и в Чувашии, эпидемиологические исследования, проведенные по программе ISAAC, показали, что симптомы бронхиальной астмы имели 7,2 % детей [Петрова Т И , Кожевникова С JI, 2004] Анализ структуры бронхиальной астмы и объема фармакотерапии свидетельствует о том, что до трети больных детей во всех возрастных группах имеют среднетяжелое или тяжелое течение заболевания, которое требует регулярного приема базисных лекарственных препаратов [Баранов А А, Балаболкин И.И, 2006] Г Б Федосеев с соавт (2001), установили, что у 67% обследуемых больных во время обострения астмы выявляется персистирующая вирусная и/или бактериальная инфекция

Превалирование активности Th2 лимфоцитов в ответ на воздействие аллергенов у детей с атопической формой бронхиальной астмы приводит к усилению синтеза IgE [Воробьев А.А, Быков А С., Караулов А В , 2006] Такую же триггерную роль в отношении гиперпродукции IgE могут играть различные микроорганизмы [Хаитов Р М, 2003] Поэтому у больных бронхиальной астмой очень часто наблюдаются обострения на фоне респираторных инфекций, этиологическим фактором которых выступают риносинцитиальный вирус, вирусы гриппа, парагриппа, пневмококк и другие [Рылеева И В, Балаболкин И И , Сенцова Т.Б , Короткова Т Н , 2005, Fireman Р.,2003, Dakhama А , Lee Y.M, Gelfand E.W , 2005] В связи с вышеперечисленным приобретает

большое значение повышение резистентности у детей путем усиления адаптивного иммунитета.

Помимо традиционных элиминационных мероприятий в последние годы активно изучается влияние иммунотропной терапии и иммунизации против наиболее частых возбудителей инфекций дыхательных путей [Костинов М.П. 2001, Таточенко, В.К, 2005]. В различных исследованиях, проведенных И.В. Лукачевым с соавт. (2003), Л.Б. Ярощук с соавт. (2003г.) Е.В. Маркеловой с соавт. (2005) при вакцинации детей с бронхиальной астмой против пневмококковой инфекции продемонстрированы уменьшение количества обострений заболевания и эпизодов ОРЗ, улучшение параметров функции внешнего дыхания, увеличение содержания антител IgM и IgG к комплексу полисахаридов вакцины. В то же время, одномоментная сочетанная вакцинация против пневмококковой и гриппозной инфекций освещена не столь широко. В литературе имеются данные исследований Коровкиной Т.И. (2004) и Скочиловой Т.В. (2004), в которых установлено, что комбинированное применение вакцин "Пневмо 23" и "Гриппол" у детей с иммунопатологическими состояниями приводит к более низкому иммунному ответу на антигены вакцины "Пневмо 23", чем моновакцинация против пневмококковой инфекции.

Таким образом, до настоящего времени остаются недостаточно изученными вопросы влияния сочетанной иммунизации против пневмококковой и гриппозной инфекций на течение аллергического процесса у детей с бронхиальной астмой, на динамику функции внешнего дыхания, особенности формирования поствакцинального ответа на компоненты вакцины "Пневмо 23". Исходя из вышеперечисленного, нами была определена цель исследования.

Цель исследования

Оценить влияние сочетанной иммунизации против пневмококковой и гриппозной инфекций на течение бронхиальной астмы у детей и формирование иммунного ответа на полисахариды вакцинных штаммов S pneumoniae.

Задачи исследования

1. Установить особенности клинического течения раннего поствакцинального периода у детей с бронхиальной астмой при моно- или сочетанной иммунизации препаратами "Пневмо 23" и "Ваксигрип".

2. Выявить влияние вакцинации против пневмококковой и гриппозной инфекций на клинические проявления бронхиальной астмы при наблюдении в течение одного года

3. Исследовать микробный пейзаж мокроты у детей с бронхиальной астмой до и после вакцинации вышеуказанными препаратами.

4 Провести сравнительный анализ динамики синтеза IgG антител к S. pneumoniae при моновакцинации против пневмококковой инфекции и ее сочетании с иммунизацией против гриппа

5 Определить изменение уровней общего IgE и IgE антител к S. pneumoniae у детей с бронхиальной астмой при моно- и сочетанной вакцинации с использованием препаратов "Пневмо 23" и "Ваксигрип".

6 Разработать рекомендации по вакцинации детей с бронхиальной астмой против наиболее часто встречающихся возбудителей респираторного тракта в зависимости от тяжести течения заболевания

Научная новизна

Впервые установлено, что сочетанное введение вакцин против пневмококковой и гриппозной инфекций у детей с бронхиальной астмой имеет более высокую клиническую эффективность по сравнению с моновакцинацией "Пневмо 23", которая сопровождается приростом IgG антител к полисахаридам вакцинных штаммов S pneumoniae при легком персистирующем течении в течение одного года и при среднетяжелом - в течение 6 месяцев

Впервые зарегистрировано уменьшение частоты высева в мокроте S pneumoniae в поствакцинальном периоде у детей с бронхиальной астмой вне зависимости от схемы применения препарата "Пневмо 23"

Впервые установлено, что сочетанная иммунизация против пневмококковой инфекции и гриппа не сопровождается увеличением уровня общего IgE и характеризуется уменьшением IgE антител к S. pneumoniae в сыворотке крови в различные сроки наблюдения

Практическая значимость.

Оценка клинических параметров течения бронхиальной астмы у детей и формирования поствакцинального иммунного ответа на полисахариды вакцинных штаммов S pneumoniae при использовании препарата "Пневмо 23" и при его сочетании с "Ваксигрипом" позволили установить безопасность и клинико-иммунологическую эффективность в отношении прогрессирования основного заболевания.

Детям, имеющим в анамнезе частые острые и рецидивирующие инфекции респираторного тракта, при легком персистирующем течении бронхиальной астмы в периоде ремиссии на фоне базисной терапии рекомендовано одномоментное сочетанное введение вакцин "Пневмо 23" и "Ваксигрип", а детям со среднетяжелым течением заболевания - раздельная вакцинация вышеуказанными препаратами.

Сочетанное применение вакцин "Пневмо 23" и "Ваксигрип" позволяет: уменьшить частоту обострений бронхиальной астмы на фоне респираторных инфекций у детей соответственно в 1,8 и 1,5 раза, а их сочетанное введение в 2,1 раза; сократить объем базисной противовоспалительной терапии; уменьшить количество острых респираторных заболеваний при использовании вакцин "Пневмо 23" и "Ваксигрип" в 1,8 раза, а при их сочетании - в 2,5 раза, бронхитов соответственно в 2,5; 1,8; и 4,0 раза.

Результаты внедрения

Разработаны рекомендации для практического здравоохранения по

оптимизации схем лечения детей, страдающих бронхиальной астмой, путем включения в комплекс лечебно-профилактических мероприятий вакцинации против пневмококковой инфекции и гриппа, которые используются в работе Чувашского аллергоцентра.

Научные положения диссертации внедрены в методические учебные комплексы кафедры клинической иммунологии и аллергологии с курсом пропедевтики детских болезней ФГОУ ВПО «Чувашский государственный университ им. И.Н. Ульянова» для занятий со студентами лечебного, педиатрического, стоматологического факультетов, кафедры педиатрии ГОУ «Институт усовершенствования врачей» для занятий с врачами-курсантами.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

Сочетанная вакцинация против пневмококковой и гриппозной инфекций у детей с легким персистирующим и среднетяжелым течением бронхиальной астмы не приводит к развитию нежелательных явлений в поствакцинальном периоде и сопровождается положительным клиническим эффектом в течении основного заболевания уменьшением частоты обострений на фоне респираторных инфекций, улучшением функции внешнего дыхания, снижением объема базисной терапии; а также уменьшением частоты, длительности и тяжести острых респираторных инфекций

Вакцинация против пневмококковой и гриппозной инфекций приводит к частичной элиминации S. pneumoniae из мокроты и изменению ее микробного пейзажа в поствакцинальном периоде.

Моновакцинация против пневмококковой инфекции, а также ее сочетание с вакцинацией против гриппа сопровождается одинаковым образованием IgG антител к полисахаридам вакцинных штаммов S. pneumoniae, что свидетельствует об активации адаптивного иммунитета Наилучший иммунный ответ сочетанной вакцинации наблюдается у детей с легким персистирующим течением бронхиальной астмы, при этом уровень общего IgE не изменяется, но уменьшается уровень IgE антител к S pneumoniae в определенные сроки исследования

Апробация материалов работы

Материалы диссертации доложены на Всероссийской школе-семинаре по детской аллергологии, Москва, 2005, на II Региональной научно-практической конференции Приволжского федерального округа «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе», Казань, 2005, на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2006, на X Всероссийском форуме с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» им академика В.И. Иоффе, С-Петербург, 2006- 3 призовое место

Личный вклад автора

Все использованные в работе данные получены при личном участии диссертанта на всех этапах выполнения работы. Проведено клинико -иммунологогическое обследование 136 детей с бронхиальной астмой в динамике. Разработан алгоритм лечебно-профилактических мероприятий. Проведена статистическая обработка. Публикации опубликовано в соавторстве 10 работ, из них 2 в центральной печати, личный вклад автора - 90-95%.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 151 листе машинописного текста, состоит из 8 глав, содержит введение, обзор литературы, описания материалов и методов исследования и лечения, результаты исследования, выводы, практические рекомендации для внедрения в медицинскую науку и практику, список использованной литературы, содержащий 221 источник (из них 131 отечественных автора и 90 иностранных). Диссертация иллюстрирована 58 таблицами и 21 рисунком.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. Работа выполнялась на кафедре клинической иммунологии и аллергологии с курсом пропедевтики детских болезней ФГОУ «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова» (ректор Л.П. Кураков) на базе ГУЗ «Республиканская детская клиническая больница» МЗСР ЧР (главный врач Кузьмин В.И.), МУЗ «Городская детская больница №3» МЗСР ЧР (главный врач Куракин Д.Н.), МУЗ «Городская детская больница №4» МЗСР ЧР (главный врач Жамлиханов Н.Х.), иммунологические анализы проводились в ГУ НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН (директор В.В. Зверев). Всего в исследование было включено 136 детей с бронхиальной астмой. Пациентов разделили на 4 группы. Критериями включения в исследование были наличие бронхиальной астмы в периоде ремиссии, возраст от 4 до 16 сывороток лет, частые острые (рецидивирующие) инфекции респираторного тракта, информированное согласие пациентов и родителей. В первой группе провели активную иммунизацию препаратом "Пневмо-23" (Авентис Пастер, Франция),

соответственно во второй группе - препаратом "Ваксигрип" (Авентис Пастер, Франция), в третьей группе - сочетанную одномоментную вакцинацию обоими препаратами, в четвертой - группе сравнения, вакцинации не было Группы были сопоставимы по половому составу, длительности заболевания и возрасту.

В I группу вошли 27 мальчиков (58,7 %) и 19 девочек (41,3 %), соответственно во II- 17 (56,7 %) и 13 (43,3 %), в III -16 (52,3 %) и 14 (46,7%), в IV - 18 (60,0%) и 12 (40,0 %) Легкое персистирующее течение заболевания в I группе наблюдали у 21 (45,7%) ребенка, среднетяжелое - у 15 (32,6%), тяжелое

- у 10(21,7%). Во II группе соответственно - у 15 (50,0%), 10 (33,3%) и 5 (16,1%), в III - у 12 (40,0%), 14 (46,7%), 4 (13,3%) и в IV - 14 (46,7%), 12 (40,0%), 4 (13,3%) При легком персистирующем течении заболевания в I группе средний возраст детей составил 8,1± 0,73 года, соответственно в III группе - 9,5±1,25 лет, во II - 10,8±0,99 года, в IV - 10,8± 1,ЗЗгода Дети со среднетяжелым течением бронхиальной астмы имели средний возраст в I группе - 9,3±1,05 лет, во II - 11,5±1,06, в III группе - 10,4±1,04, в IV -10,6±0,81 При тяжелом течении заболевания в I группе средний возраст пациентов составил 12,8±0,73 лет, соответственно во II - 10,8±0,86, в III группе

- 9,3±1,60, в IV - 11,3±1,93 При легком персистирующем течении бронхиальной астмы средняя длительность заболевания составила в I группе 3,5±0,53 года, во И соответственно - 4,7±0,79, в III - 3,9±0,76, в IV - 5,3±0,72. При среднетяжелом течении соответственно была в I группе - 4,7±0,91 года, во II- 5,9±1,27, в III - 5,9±0,84, в IV - 6,0±0,69, при тяжелом течении - в 1 -6,6±0,76, во II - 6,2±0,66, в III - 6,0±1,35 и в IV -6,3 ±1,60

Клиническое обследование детей с бронхиальной астмой включало в себя сбор анамнеза, объективное исследование органов и систем по общепринятым методикам

Аллергологическое обследование включало в себя врачебный осмотр, кожное тестирование, исследование функции внешнего дыхания, определение общего Е Исследование функции внешнего дыхания детям проводили методами пикфлоуметрии и спирографии

Вакцины, применяемые для иммунизации. "Пневмо 23" полисахаридная поливалентная пневмококковая вакцина (Авентис Пастер, Франция). Каждая доза вакцины (0,5 мл) содержала: очищенные капсульные полисахариды Streptococcus pneumoniae 23 серотипов: 1,2,3,4,5,6В, 7F, 8,9N, 9V, 10А, ПА, 12F, 14, 15В, 17F, 18С, 19А, 19F, 20, 22F, 23F, 33F по 0,025 мг каждого и др. ингредиенты. "Ваксигрип"- инактивированная сплит вакцина для профилактики гриппа (Авентис Пастер, Франция). Штаммы, входившие в состав вакцины: * А/ПАН AM А/2007/99 -RESVIR-17; *А/НОВАЯ КАЛЕДОНИЯ/20/99(Н,:Ы1)-ШЫ 16; ***В/ШАНДОНГ/7/97.

Микробиологические методы исследования Микробиологическое обследование мокроты проводили в бактериологической лаборатории ГУЗ «Республиканская детская клиническая больница» МЗСР 4P (зав. лабораторией Николаева Т.В.). Этиологически значимым считался микроорганизм, который выделялся в разведении 106 и более.

Иммунологические методы исследования. Способность к антителообразованию определяли путем исследования парных сывороток, взятых до, через 3,6, 9,12 месяцев после вакцинации и оценки прироста уровня IgG AT к смеси полисахаридов, входящих в состав вакцины "Пневмо 23" (методом ИФА в лаборатории иммунохимической диагностики ГУ НИИВС им. И.И. Мечникова РАМН, зав. лаб. к.м.н. Ястребова Н.Е). Исследовали динамику средних геометрических уровня общего IgE и IgE антител к S. pneumoniae до и после вакцинации (методом «сэндвич»-варианта твердофазного ИФА в лаборатории аллергодиагностики НИИВС им. И.И. Мечникова РАМН, зав. лаб. д.м.н., проф. В.Б. Гервазиева).

Статистическая обработка результатов. Обработка цифрового материала результатов исследования проводилась с использованием пакета программ Microsoft Excel 2000, Statistica (SPSS 11,5 for Windows).

Наблюдение в поствакцинальном периоде. Вакцинация проводилась на фоне базисной терапии вне обострения. При оценке раннего поствакцинального периода общие реакции расценивали как слабые при повышении t до 37,5°С, средней интенсивности - от 37,6°С до 38,5°С и сильные - при повышении

температуры от 38,6°С и выше О местных реакциях судили по наличию гиперемии, отека и размерам инфильтрата мягких тканей в месте инъекции.

За привитыми детьми проводили углубленное клиническое наблюдение в течение 12 месяцев и более Клиническую эффективность вакцинации оценивали по критериям, приведенным в табл 1.

Таблица 1

Шкала оценки эффективности вакцинации детей с бронхиальной астмой

Эффективн ють Критерии

Высокая -Уменьшение количества обострений на фоне респираторных инфекций, улучшение состояния по динамике дневных и ночных сиптомов, снижение потребности в р2 агонистах короткого действия, уменьшение объема базисной терапии или суточной дозы препаратов базисной терапии, ПСВ (или ОФВ0 80% и более от долженствующих или индивидуальных лучших показателей,-уменьшение количества острых респираторных заболеваний

Средняя -Уменьшение количества обострений на фоне респираторных инфекций, улучшение состояния по динамике дневных и ночных сиптомов, снижение потребности в [}2 агонистах короткого действия, отсутствие изменений объема базисной терапии или суточной дозы препаратов базисной терапии, ПСВ (или ОФВ[) 80% и более от долженствующих или индивидуальных лучших показателей, уменьшение количества острых респираторных заболеваний

Низкая -Отсутствие уменьшения количества обострений на фоне респираторных инфекций, отсутсивие улучшения состояния по динамике дневных и ночных сиптомов, отсутсивие снижения потребности в Р2 агонистах короткого действия, отсутствие изменений объема базисной терапии или суточной дозы препаратов базисной терапии, ПСВ (или ОФВ1) 80% и более от долженствующих или индивидуальных лучших показателей, уменьшение количества острых респираторных заболеваний

Отсутствие эффективности -Отсутствие изменений или увеличение количества обострений на фоне респираторных инфекций, отсутствие улучшения дневных и ночных сиптомов, отсутствие снижения потребности в рг агонистах короткого действия, отсутствие изменений объема базисной терапии или суточной дозы препаратов базисной терапии, ПСВ (или ОФВ|) 80% или менее от долженствующих или индивидуальных лучших показателей, отсутствие изменений или увеличение количества острых респираторных заболеваний

В целом, активную иммунизацию получили 106 человек При этом у 93 больных (87,7%) наблюдалось неотягощенное течение поствакцинального процесса в течение первого месяца после введения препаратов Легкие общие реакции в течение первых дней после вакцинации выявили в I группе в виде

нарушения самочувствия у 5 (10,9 %) человек, соответственно во II группе у 4 (13,3 %) и в III группе у 2 (6,7 %). Субфебрильную температуру в течение 2-3 дней отмечали в I группе 2 (4,4 %) пациента, соответственно во II - 1 (3,3 %) и III - 1 (3,3 %). Легкие и среднетяжелые местные реакции в виде болезненности в месте инъекции в течение 2 суток была в I группе у 3 (6,5 %) детей, соответственно во II - у 3 (10,0 %) и в III - у 2 (6,7 %). Гиперемия в месте инъекции отмечали в I группе 2 (4,4 %) ребенка, соответственно во II - 1 (3,3 %) и в III - 1 (3,3 %). Волдырь и зуд в месте инъекции был у 1 (3,3%) больного из III группы, формирование инфильтрата имело место у 1 (2,2%) ребенка из I группы. Перечисленные общие и местные реакции сочетались в I группе у 6 (13,0 %) пациентов, соответственно во II - у 4 (13,3 %) и в III - у 3 (10,0 %).

Мы также провели сравнительное исследование количества острых респираторных заболеваний в первый месяц после иммунизации у детей с бронхиальной астмой, вакцинированных одним из способов (I, II, III группы) и у детей, не получивших иммунизации (IV группа). В I группе они встречались у 6,5% детей, во II - у 3,3%, в III -у 3,3%, в IV - у 6,7%.

Таким образом, течение раннего поствакцинального периода свидетельствовало малую реактогенность препаратов "Пневмо 23" или "Ваксигрип" как при моновакцинации одним из них, так и при сочетании вакцин у детей с бронхиальной астмой. Контроль симптомов заболевания был хорошим.

Влияние вакцинации на количество обострений бронхиальной астмы на фоне ОРЗ. Обострения бронхиальной астмы на фоне ОРЗ уменьшились при проведении моновакцинации против пневмококковой инфекции в 1,8 раза (с 2,2 ±0,12 до 1,2 + 0,09; р<0,0001), против гриппа в 1,5 раза (2,0 ±0,18 до 1,3 + 0,12; р<0,001), против пневмококковой инфекции и гриппа в 2,1 раза (с 2,1 ±0,16 до 1,0 ±0,11; р<0,0001) (рис.1). Статистически значимых различий между группами иммунизации не было.

2,5 Ре00001 р <0,001 Р<00001 Рг03

и' Ii | Ji

,, ,, Пневмо23 Группа

1 )невмо 3 бакст рип

-Ваксигрип сравнения

I 2.2__2____JU___2,1

Пневмо Ваксигрип Пневмо23 4Ваксигрип Группа сравнения

О до 2,2 2 2,1 2,!

Ö после 1,2 !,3 ! 1,9

Рис, 1. Количество обострений бронхиальной астмы на фоне ОРЗ в зависимости от вакцинации.

Динамики Показателей функции внешнего дыхании (ФИД). При

исследовании ФВД методом спирографии у детей с легким персистирующнм течением бронхиальной астмы изменений не было. При среднетяжелом течении заболевания после вакцинации одним из препаратов "Пневмо 23", "Ваксигрип" или после сочетанной иммунизации, наиболее чувствительными были показатели ОФВ|, СОС25-75 и СОС75-85. При этом после сочетанной иммунизации у детей III группы было отмечено улучшений ОФВ, Сдо вакцинации 82,7±4,00% и после - 4.1,3±3,78%; р<0,04), СОС25-85 (до вакцинации 88,2±2,08% и после -94,Ч±2,38%: р<0,05), С ОС 75-85 (81,6±1,()()% и после -88,2±2.С8%; рО.ОЗ), Таким образом, проведение вакцинации против пневмококковой инфекции и гриппа не приводило к ухудшению параметров легочной функции, а при среднетяжелом течении у детей III группы сопровождалось улучшением показателей ОФВ]. СО С 25-7 5 и СОС75-85.

Анализ спектра сенснбилнзацнн до ■< после вакцинации. Для оценки влияния иммунизации в виде моновакцинации препаратами "Пневмо 23" или "Ваксигрип", и при сочетании обеих вакцин (рис. 2) на спектр сенсибилизации детей с бронхиальной астмой нами проведен анализ скарификационных кожных проб до и через год после иммунизации.

2,5 2 а 1.5 ■ О Ä . 3* 1 R U 0.5 р <0,0001 h р<0,001 f ] \ р<0,0001 1 р<0.3 И

Пневмо 23 Ваксигрип Пневмо23 + Вакси грип Группа сравнения

□ до 2,2 2 2,1 2,1

□ после 1,2 1,3 1 1,9

Рис, ]. Количеств» обострений бронхиальной астмы на фоне ОРЗ в зависимости от вакцинации.

Динамика показателей функции внешнего дыхания (ФВД). При

исследовании ФВД методом спирографии у детей с легким пер с и пирующим течением бронхиальной астмы изменений не было. При среди етяжелом течении заболевания поеле вакцинации одним из препаратов "Пневмо 23", "Ваксигрип" или после сочетай ней иммунизации, наиболее чувствительными были показатели ОФ8|, СОС25-75 и COC75-S5. При этом после сочетанной иммунизации у детей III группы было отмечено улучшение ОФВ, (до вакцинации 82,7±4,00% и после - 95.3±3,78%; р<0,04). СОС25-85 (до вакцинации 88,2±2,08% и после -94.9±2,38%: р<0,05), СОС75-85 {81,6±1,60% и после -88,2±2,68%, p<0,ü5) Таким образом, проведение вакцинации против пневмококковой инфекции и гриппа не приводило к ухудшению параметров легочной функции, а при среднетяжелом течении у детей III группы сопровождалось улучшением показателей ОФВь СО С 25-7 5 и СОС75-85.

Анализ спектра сенсиби.гизашш .ш и после паь'цинаншг. Для оценки влияния иммунизации в виде моновакцинации препаратами "Пневмо 23" или "ВаксигригГ', и при соче тании обеих вакцин (рис. 2) на спектр сенсибилизации дней с бронхиальной астмой нами проведен анализ «тарификационных кожныч проб до и через год после иммунизации.

количества принимаемых лекарственных средств) в течение года после проведения вакцинации наблюдали в I группе у 10 (21,7±6,08%) пациентов с бронхиальной астмой. Из них 6 детей имели легкое пе репетирующее течение заболевания, 3 ребенка - сред нетяжелое и I — тяжелое. Во II группе снижение объема базисной противовоспалительной терапии было у 7 (23.3 + 7,72%) пациентов, 4 ребенка имели легкое персистирующее и 3 сред нетяжелое течение заболевания. В !П группе соответственно из II (36,7± 8.80%) пациентов 3 имели легкое персистирующее течение бронхиальной астмы, 7 - средиетяжелое и I тяжелое.

Влияние вакцинации на количество острых респираторных заболеваний. Активная иммунизация против пневмококковой инфекции и гриппа сопровождалась уменьшением частоты случаев ОРЗ у наблюдаемых детей (рис. 3). При этом моновакцинация против пневмококковой инфекции привела к уменьшению эпизодов ОРЗ в 1,8 раз (с 4,5 ±0,19 до 2,5 ± 0,16: р<0,0001), претив гриппа в 1,8 раз (с 4,4 + 0,28 до 2,5 + 0,17; р<0,0001), еочетанная - в 2,5 раза (с 5,0±0,30 до 2,0+ 0,16; р<0.0001).

4 2 п I1 J <0,0001 п Г а <0,0001 П У р<0.0001 L р<0,1 т

I1I!ciímo23 Вакси грип Пневмо 23 +ВакС)1грип Группа сравнения

□ до 4,5 4,4 5 4,3

□ после __ ^ 2,5 2 3,7

Рис. 3. Количество острых респираторных заболеваний в зависимости от вакцинации.

В начале исследования группы были сопоставимы по количеству ОРЗ а через гад после активной иммунизации мы наблюдали лучший эффект

вдкцинации й отношении ОРЗ у детей Щ грушод, получивших «учетанную вакцинацию ко сравнению е детьми 1 группы ("Пневмо 23") (р<0,04) и I! группы ("Ваксигрп") (р <0,05 У Статистически значимой разницы в уменьшении количества эпизодов ОРЗ между детьми I и II групп не установили.

Также, мы наблюдали уменьшений количества острых бронхитов при моновакцинации против пневмококковой инфекции в 2,5 раза (с 2.0 ± 0,14 до 0,8±0,Ш. pO.OOQl), против гриппа в 1,8 paia (с 2,1 ± 0,22 до 1,2+й,12; р<0,0001), прогни пневмококковой инфекции и гриппа в 4 раза (с 2,4±0,24 до 0,6+0,09;р<0,0001) (рис.4,).

Рис 4 Количество острых бронхитов н зависимости от вакцинации.

Это свидетельствовало о более хорошей клинической эффективности шчетанной вакцинации.

Клиническая эффективность вакцинации детей с бронхиальной астмой оценивалась как высокая, средняя, низкая (табл. 2). Также мы регистрировали ее отсутствие, У детей с бронхиальной астмой, получивших пневмококковую вакцину преобладала средняя но выраженности клиническая эффективность иммунизации, одинаковая для легкого пере йотирующего и сред нетяжелою течения. У пациентов, получивших вакцину против гриппа, превалировала средняя по выраженности клиническая эффективность вакцинации при легком перснстирующем течении бронхиальной астмы, а при среднетажелом течении -

низкая. У детей, получивших сочетанную вакцинацию высокая клиническая эффективноть регистрировалась чаще у детей со среднетяжелым течением заболевания, средняя по выраженности эффективность преобладала у детей с легким персистирующим течением заболевания.

Таким образом, дети, получившие сочетанную вакцинопрофилактику одновременно против пневмококковой инфекции и гриппа, чаще имели высокую (36,7%) или среднюю (53,3%) клиническую эффективность, редко -низкую (10,0%) и практически не было пациентов, не ответивших на проведение иммунизации (табл. 2).

Таблица 2

Клиническая эффективность вакцинации

Эффективн ость Пневмо 23 Ваксигрип Пневмо 23 и Ваксигрип Р 1-П Р 1-Ш Р шоп

абс % абс % абс %

Высокая 10 21,7± 6,08 7 23,3± 7,72 11 36,7± 8,80 >0,05 >0,05 >0,05

Средняя 20 43,5± 7,31 8 26,7± 8,08 16 53,3± 9,11 >0,05 >0,05 <0,05

Низкая 8 17,4± 5,59 11 36,7± 8,80 3 10,0+ 5,48 >0,05 >0,05 <0,01

Отсутствие 8 17,4+ 5,59 4 13,3± 6,20 - >0,05

Микробный пейзаж мокроты в зависимости от вакцинации. Мы

провели анализ микробного спектра мокроты, полученной у детей с бронхиальной астмой во время бронхитов. Всего исследовано за год до начала исследования 48 образцов и в течение года после вакцинации - 40. В I группе после вакцинации элиминация S pneumoniae из мокроты была достигнута в 35,5% случаев, соответственно в III- в 56,7%. А у детей II и в IV групп, не получивших "Пневмо 23" элиминации S. pneumoniae практически не было. В отношении других микробов статистически значимых изменений не регистрировали. Наблюдавшаяся после вакцинации препаратом "Пневмо 23" элиминация из мокроты S. pneumoniae, безусловно, связана с формированием местного защитного иммунитета, который препятствовал колонизации слизистой оболочки дыхательного тракта инвазивными штаммами пневмококка, либо способствовал устранению персистирующих штаммов.

Динамика уровня IgG антител к полисахаридам вакцинных штаммов S. pneumoniae у детей с бронхиальной астмой. Анализ уровня IgG антител к полисахаридам вакцинных штаммов S. pneumoniae в сыворотке крови детей с бронхиальной астмой обнаружил их исходные значения от 55,1 до 60,0 УЕ/л, во всех группах наблюдаемых детей они были сопоставимы (табл 3) Введение вакцины "Пневмо 23" у детей I группы, как и сочетанное введение "Пневмо 23" и "Ваксигрип" у пациентов III группы, привело к статистически значимому нарастанию уровня IgG антител к полисахсридам вакцинных штаммов S pneumoniae через 3 месяца и составило соответственно 77,8 УЕ/л и 81,1 УЕ/л Мы обратили внимание на то, что уровень IgG антител в сыворотке крови детей с бронхиальной астмой в I и III группах в таких же высоких значениях сохранялся на протяжении всего года наблюдения

Таблица 3

Характеристика уровня IgG антител к полисахаридам вакцинных штаммов S. pneumoniae в сыворотке крови детей с бронхиальной астмой

Уровень Igö антител (УЕ/л) к полисахаридам вакцинн ох штаммов S. pneumoniae

Срок. исследов игая I групп 1 . "Пневмо !3" п=46 11 гру ша "Вакси рип" п=:) Шгрут па "Пневмо О" и "Ваксит ип" п=3( IV гр опта Груша сравь;ния п= Ю

1 до 60,0±3,69* 55,1±3,53* 57,2±4,39* 55,2±3,54*

2 через 3 мес 77,8±5,99 58,3±4,69 81,1±4,87 59,4±7,51

Pi-iv <0,1 Pii.iv<0,9 Prow «.05

3 через 6 мес 72,7±6,46 59,7±5,33 75,4±7,07 56,8±5,16

Phv <0,06 Pii.iv <0,7 Риму «.05

4 через 9 мес 77,5±7,36 44,7±6,37 76,2±7,44 57,8±6,03

Phv <0, 5 Pii-iv <0,2 Pm.iv <0,07

5 через 12 мес 73,2±3,37 50,5±6,33 73,3±4,62 55,6±3,21

PHV <0,С )4 Pii.iv <0,5 Pm.iv <0 005

Pi-2<0,04 Р]-2<0,6 Pi_2<0,001 Р(-2<0,6

Р]-з<0,09 Ри<0,5 Pi-3<0,04 Рьз<0,8

Рм<0,05 Рм<0,2 Рм<0,04 Рм<0,7

Pi-5<0,01 Pi-5<0,5 Pi.s<0,02 Р]-5<0,9

* р>0,05-различия до вакцинации между группами статистически не значимы

Сравнительный анализ содержания IgG антител к полисахсридам вакцинных штаммов S. pneumoniae, проведенный между I и III группами вакцинированных детей не выявил в динамике через 3, 6, 9 и 12 месяцев

статистически значимых различий. Следовательно, сочетанная вакцинация против пневмококковой и гриппозной инфекций способствовала выработке защитных антител к антигенам вакцинных штаммов S pneumoniae в таких же значениях, как и моновакцинация против пневмококковой инфекции. В то же время, уровень IgG антител к полисахаридам вакцинных штаммов S. pneumoniae, в поствакцинальном периоде зависел и от тяжести бронхиальной астмы. Через год после начала исследования у детей III группы значения соответствующих IgG антител распределялись следующим образом: в I группе до вакцинации 57,0 ± 5,99 УЕ/л и после - 72,5± 3,67 УЕ/л (р<0,05), в III группе соответственно - 62,5 ± 7,67 УЕ/л и 82,2 ± 2,74 УЕ/л (р<0,03) (рис.5). Причем через 12 месяцев у детей III группы с легким персистирующим течением бронхиальной астмы уровень IgG антител к полисахаридам вакцинных штаммов S pneumoniae был статистически значимо выше, чем у детей I группы (Р<0,05).

до

6 мес

12 мес

-Пневмо23 —Пневмо 23 иВаксигрип

Рис. 5. Уровень IgG антител к полисахаридам вакцинных штаммов S. pneumoniae в сыворотке крови у детей с легким течением бронхиальной астмы до и через 6, 12 месяцев после вакцинации.

Анализ результатов исследования сыворотки крови у детей со среднетяжелым течением бронхиальной астмы показал, что исходные значения IgG антител к полисахаридам вакцинных штаммов S. pneumoniae также были сопоставимы, а через год после начала наблюдения у детей из I и III групп было выявлено их статистически значимое нарастание (рис 6). Значения соответствующих IgG антител распределялись следующим образом, в I группе до вакцинации 55,8 ± 5,37 УЕ/л и после - 74,5 ± 5,93 УЕ/л (р<0,03), соответственно в III - 53,5 ± 5,61 УЕ/л и 57,4 ± 4,76 УЕ/л (р<0,6)

100 1 80 • р<0,01 р<0,03

.4 60 И ^ 40 - р<0,04 р<0,6

20

до 6 мес 12 мес

¡^♦"Пневмо 23 Пневмо 23 и Ваксигрип |

Рис. 6 Уровень IgG антител к полисахаридам вакцинных штаммов S. pneumoniae в сыворотке крови у детей со среднетяжелым течением бронхиальной астмы до и через 12 месяцев после вакцинации

У детей II и IV групп при среднетяжелом течении бронхиальной астмы, уровни соответствующих антител до и через 12 месяцев после начала исследования не отличались от исходных значений и составляли соответственно во II группе - 58,8 ± 5,82 УЕ/л и 48,0 ± 10,48 УЕ/л (р<0,4), в IV - 53,8 ± 6,49 УЕ/л и 49,0 ± 3,64 УЕ/л (р<0,6)

Таким образом, "Ваксигрип" потенциировал действие вакцины "Пневмо 23", что проявилось в повышении иммуногенности последней в первые 3-6 месяцев после вакцинации при среднетяжелом течении бронхиальной астмы и в

течение всего года при легком персистирующем. Одним из основных показателей характеризующих иммуногенность вакцины является процент лиц с приростом уровня специфических антител в 2 раза и более. В I группе через 6 месяцев двухкратным приростом антител ответило 37 % детей, в III - 60%. Более высокий процент детей, ответивших на сочетанное введение вакцин "Пневмо 23" и "Ваксигрип" еще раз подтверждает потенциирующий эффект противогриппозной вакцины. Через год данный показатель соответственно составил 35 % и 37 %.

Динамика уровня общего ^Е у детей с бронхиальной астмой.

При оценке ^ Е- ответа мы отметили то, что исходные значения уровня общего 1§Е у детей с бронхиальной астмой были выше возрастной нормы у всех пациентов, вошедших в исследование и сопоставимы между группами (табл. 4). Значения варьировали в пределах от 166,0 (1§ 2,22 ± 0,12) КЕ/л до 218,1 (1ё 2,34 ±0,14) КЕ/л.

Таблица 4

№ Сроки исследования Уровень общего ^Е (КЕ/л)

I группа II группа III группа IV группа

1 Возрастные нормы 56,2 (^ 1,75±0,03) 70,8 (^ 1,85±0,03) 58,1 (^ 1,76±0,03) 66,1 ОБ 1,82±0,03)

2 до 166,0 (1ё 2,22 ±0,12) 217,7 2,34 ±0,17) 177,0 (^ 2,25 ±0,14) 218,1 (^2,34±0,14)

3 через 3 мес. 162,2 (^ 2,21± 0,50) 316,2 (1й 2,50± 0,12) 171,9 (^ 2,24± 0,14) 336,5 2,53± 0,43)

4 через 6 мес. 177,9 (^2,25±0,19) 158,5 (1в 2,20± 0,25) 166,4 (1ё 2,22±0,18) 174,7 (^ 2,24± 0,29)

5 через 9 мес 195,0 (^ 2,29± 0,29) 252,0 (^2,40± 0,25) 156,7 (^ 2,20± 0,17) 249,0 2,40± 0,26)

6 через 12 мес. 204,2 (^ 2,31± 0,12) 242,7 2,39± 0,40) 199,5 (^2,30± 0,06) 173,0 2,24± 0,13)

Р1-2 Р1-2<0,01 Р).2<0,05 Ри2<0,01 Рь2<0,04

Р2-з Р2_з<0,9 Р2-з<0,3 Рг-з <0,9 Р2.з<0,5

Р2-4 Р2-4<0,9 Р2-4<0,4 Р2-4<0,8 Р2-4<0,7

Р2-5 Р2.5<0,8 Р2.5<0,6 Р2-5<0,7 Р2.5<0,8

Р2-6 Р2-б<0,6 Р2-б<0,8 Р2.б<0,6 Р2-б<0,6

В течение года наблюдения после вакцинации мы не установили статистически значимого нарастания уровня общего ^Е у пациентов во всех

исследуемых группах Некоторое небольшое увеличение общего IgE через 3 месяца у детей II группы после вакцинации "Ваксигрипом" было незначимо Полученные данные могут свидетельствовать, что вакцины "Пневмо 23" и "Ваксигрип" не ведут к ухудшению течения заболевания у детей с бронхиальной астмой

Динамика IgE-AT к S. pneumoniae у детей с бронхиальной астмой Исследование сыворотки крови детей с бронхиальной астмой, вошедших в исследование, выявило, что исходный уровень IgE-AT к S. pneumoniae во всех группах наблюдения был невысоким и свидетельствовал наличие слабо выраженной сенсибилизации к S. pneumoniae (табл. 5) Значения регистрировались в пределах от 0,6 КЕ/л до 1,1 КЕ/л.

Таблица 5

Характеристика уровня IgE-AT к S. pneumoniae в сыворотке крови детей с

бронхиальной астмой

№№ Срои I наблюд ния Уровень IgE антител к S. pneumoniae (КЕ/л)

Irpyr и II гр ппа Шгр ппа IV гру па

1 до 1,1± 0,21 0,6±0,10 0,7±0,10 0,9 ±0,18

2 через 3 tec 0,3± 0,02 0,6± 0,07 0,6± 0,05 1,0± 0,28

3 через 6 «ее 0,7± 0,10 1,1± 0,25 0,3± 0,07 0,6± 0,19

4 через 12 мес. 0,7± 0,08 0,6± 0,22 0,4± 0,05 0,7± 0,17

Pl-2 <0,01 <0,8 <0,1 <0,9

Pi-j <0,1 <0,8 <0,003 <0,3

Р1Ч <0,07 <0,8 <0,01 <0,4

В течение года после проведенной вакцинации у детей I группы ("Пневмо 23") было отмечено уменьшение уровня IgE антител к S pneumoniae до 0,3 (р<0,01) только в ранние сроки (через 3 мес) после иммунизации, а у детей III группы ("Пневмо 23" и "Ваксигрип") уменьшение уровня соответствующих антител наблюдали через 6 и более месяцев (р<0,05) Следовательно, моновакцинация препаратом "Пневмо 23" и сочетанная -"Пневмо 23" и "Ваксигрип" -приводит к снижению уровня IgE-AT к S. pneumoniae

Полученные нами данные позволили сформировать алгоритм комплексного лечения и профилактики бронхиальной астмы у детей

Алгоритм комплексного лечения бронхиальной астмы

Бронхиальная астма: раннее выявление и наблюдение в динамике

! Базисная терапия I

Наличие в анамнезе частых эпизодов респираторной инфещи

(при возможном положительном высеве S. pneumoniae в мокроте), при перенесенной пневмонии, при наличии очагов инфекции в околоносовых пазухах и лимфоглоточном кольце

Л

нет

Симптоматическая терапия

и

22

ВЫВОДЫ

1. У детей с легкой персистирующей и среднетяжелой персистирующей бронхиальной астмой в течение первого месяца после введения препаратов "Пневмо 23" и "Ваксигрип" наблюдаются редкие (не более 13,3 %) легкие и среднетяжелые общие и/или местные реакции, одинаковые как при моно-, так и сочетанной иммунизации и вакцинация не сопровождается отягощением аллергического процесса.

2 Вакцинация против пневмококковой и гриппозной инфекций приводит к уменьшению частоты обострений бронхиальной астмы на фоне респираторных инфекций соответственно в 1,8 и 1,5 раза, а их сочетанное введение в 2,1 раза, к улучшению клинического течения бронхиальной астмы (дневных и ночных симптомов, улучшению параметров внешнего дыхания у детей со среднетяжелым течением заболевания, уменьшению объема фармакотерапии при моновакцинации против пневмококковой инфекции у 21,7% пациентов, против гриппа - у 23,3%, при сочетанной вакцинации - у 36,7%), не ведет к расширению спектра причинно-значимых аллергенов

3. Иммунопрофилактика пневмококковой инфекции или гриппа у детей с бронхиальной астмой способствует одинаковому уменьшению количества острых респираторных заболеваний в 1,8 раз, а при сочетанном применении -в 2,5 раза, бронхитов соответственно в 2,5; 1,8; и 4 раза

4 Введение вакцины "Пневмо 23" детям с бронхиальной астмой сопровождается уменьшением высеваемости S pneumoniae в мокроте с 93,8 до 58,3%, а при ее сочетании с препаратом "Ваксигрип" с 90,0 до 33,3%, что не наблюдается в группах сравнения и моновакцинации против гриппа

5 Формирование поствакцинального иммунитета к полисахаридам вакцинных штаммов S. pneumoniae при наблюдении в динамике характеризуется одинаковым увеличением уровня IgG антител как при моновакцинации препаратом "Пневмо 23", так и при сочетании с "Ваксигрипом", при этом через 6 месяцев двухкратный прирост антител сохраняется у 37% детей, получивших иммунизацию только против пневмококковой инфекции, при сочетанной - у 60%, а через год у трети пациентов обеих групп

6. Уровень IgG антител к полисахаридам вакцинных штаммов S. pneumoniae, в поствакцинальном периоде различен в зависимости от тяжести бронхиальной астмы: через год у детей со среднетяжелым течением прирост антител регистрировался только при моновакцинации препаратом "Пневмо 23", тогда как у больных с легким персистирующим течением он не зависел от схемы иммунизации пневмококковой вакциной.

7. Вакцинации с использованием препаратов "Пневмо 23" и "Ваксигрип" у детей с бронхиальной астмой не приводила к изменениям уровня общего IgE и сопровождалась уменьшением IgE антител к S pneumoniae в первые 3 месяца при моновакцинации и в течение 6-12 месяцев при сочетанном введении данных вакцин.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование клинических параметров и формирования поствакцинального иммунного ответа на полисахариды вакцинных штаммов S. pneumoniae позволили рекомендовать детям с легким персистирующим течением бронхиальной астмы, имеющим в анамнезе рецидивирующие инфекции респираторного тракта, сочетанную вакцинацию препаратами "Пневмо 23" и "Ваксигрип" на фоне базисной терапии вне обострения.

2. Детям со среднетяжелым персистирующим течением бронхиальной астмы с частыми острыми и/или рецидивирующими инфекциями респираторного тракта целесообразно проводить раздельную вакцинацию против пневмококковой и гриппозной инфекций.

3. Вакцинацию детям с бронхиальной астмой можно проводить как амбулаторно, так и при выписке из стационара при наличии противошокового набора лекарственных препаратов, информированного согласия родителей и пациентов, за всеми вакцинированными необходимо наблюдать в первые 45 минут в условиях лечебно-профилактического учреждения.

Список опубликованных работ:

1. Андреева Н П Активная иммунизация детей с бронхиальной астмой в профилактике бронхолегочных заболеваний / Н.П. Андреева, Т.И Петрова // VI научно-практическая конференция молодых ученых и специалистов. — Чебоксары. — 2004 — С.121

2. Костинов М П Расширение комплекса лечебно-профилактических мероприятий при бронхиальной астме у детей с применением вакцин «Пневмо-23» и «АКТ-Хиб» / М.П Костинов, А А.Рыжов, О О Магаршак, В П.Капманова, В Б Полгацук, В Н Есьман, Н Е Ястребова, Н П Ванеева, О.А.Маркина, Л К Катосова, И.К. Волков , А А Тарасова, А В Краковская, В В Стеганская, И Ю Юшкова, Т.И Петрова, Н П Андреева // Пособие для врачей под редакцией М П Костинова - Москва: Медицина для всех. - 2004. - 33 с 3 Андреева Н П. Активная иммунизация больных бронхиальной астмой против пневмококковой инфекции / Н П Андреева, Т.И. Петрова, М П Костинов // Материалы X Съезда педиатров России. Пути повышения эффективности медицинской помощи детям Москва, 8-10 февраля, 2005. — С 411.

4. Андреева Н.П Использование препаратов «Пневмо 23» и «Ваксигрип» в профилактике обострений бронхиальной астмы / Н П. Андреева, Т И Петрова, М П. Костинов // Материалы XII Национального конгресса России «Человек и лекарство» — 2005 — С. 634

5. Петрова Т.И Активная вакцинация в профилактике обострений рецидивирующих заболеваний органов дыхания у детей / Т.И. Петрова, М П Костинов, Н П Андреева, О И Голубцова, С.Л Кожевникова, С.В Карпочева // Материалы X Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». — Москва — 2006 — С 462

6 Карпочева С.В Течение бронхиальной астмы у привитых «РМЕЦМО 23» и «УАХШШР» / СВ. Карпочева, Н.П Андреева, О О Магаршак, МП Костинов, Т И Петрова, И В. Лукачев // Материалы XIII Национального конгресса России «Человек и лекарство» — 2006 — С 534

7. Андреева Н П. Профилактика бронхиальной астмы у детей путем активной иммунизации против пневмококковой инфекции и гриппа / Н.П Андреева, Т.И. Петрова, М П. Костинов // Материалы Российской научно-практической конференции «Современные технологии в иммунологии, иммунодиагностике и иммунотерапии» —Курск — 2006 —С. 83.

8 Андреева Н П Клиническая эффективность активной иммунизации против пневмококковой инфекции у детей с бронхиальной астмой / НП Андреева, Т.И. Петрова, О И Голубцова, С Л. Кожевникова, С В Карпочева, О О Магаршак, М П Костинов // Медицинская иммунология — 2006 — Том 8, № 2-3. С 195.

9. Петрова Т.И Клинико-иммунологическая эффективность вакцинации детей с бронхиальной астмой против пневмококковой инфекции / Т.И. Петрова, Н П. Андреева, О.И. Голубцова, С.Л. Кожевникова, М П Костинов С В Карпочева, 0.0 Магаршак//Аллергология — 2006 —№ 4 С 27-30 10 Костинов МП Иммунокоррекция вакцинального процесса у лиц с нарушенным состоянием здоровья / М П Костинов, Н П.Андреева [и др ] // М : Медицина для всех - 2006 - 172 с

AT

IgE IgG ИФА

БА

УЕ/л

КЕ/л ОРЗ PC-вирус ОФВ, ФВД СОС 25-75 СОС 75-85

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ Антитела

Иммуноглобулин Е Иммуноглобулин G Иммуноферментный анализ

Бронхиальная астма

Условные единицы на литр

Килоединицы на литр

Острое респираторное заболевание

Респираторно-синцитиальный вирус

Объём форсированного выдоха за первую секунду

Функция внешнего дыхания

Средняя объемная скорость 25-75

Средняя объемная скорость 75-85

Подписано к печати 01.02.07. Формат 60x84x16.

Бумага офсетная. Объем 1,0 п.л. Отпечатано в типографии Г1БОЮЛ Л.А. Наумова

428019, г. Чебоксары, пр. И.Яковлева, 15

Адрес для корреспонденции: 428008, г. Чебоксары, а/я 64 E-mail: clibooks@mail.ru

Актуальность темы. В настоящее время во всем мире отмечается рост распространенности аллергических заболеваний [6, 11, 33, 56, 92, 213]. Бронхиальная астма среди них является одним из наиболее частых и тяжелых заболеваний, представляя собой существенную социальную проблему в патологии детского возраста [4, 90, 119]

Распространенность симптомов бронхиальной астмы в различных регионах нашей страны регистрируется от 5 до 30 % [25, 41, 70, 81, 86]. Высока встречаемость этого заболевания и в Чувашии, эпидемиологические исследования, проведенные по программе ISAAC, показали, что симптомы бронхиальной астмы имели 7,2 % детей [80]. Анализ структуры бронхиальной астмы и объема фармакотерапии свидетельствует о том, что до трети больных детей во всех возрастных группах имеют среднетяжелое или тяжелое течение заболевания, которое требует регулярного приема базисных лекарственных препаратов [5, 24, 85, 109, 123]. Г.Б. Федосеев с соавт. (2001), установили, что у 67% обследуемых больных во время обострения астмы выявляется персистирующая вирусная и/или бактериальная инфекция.

В основе механизмов развития бронхиальной астмы лежит иммунопатологическое состояние, характеризующееся дисбалансом регуляторных CD4-лимфоцитов [118]. Превалирование активности Th2 лимфоцитов в ответ на воздействие аллергенов у детей с атопической формой заболевания приводит к усилению синтеза IgE [34, 40]. Такую же триггерную роль в отношении гиперпродукции IgE могут играть различные микроорганизмы [114]. Поэтому у больных бронхиальной астмой очень часто наблюдаются обострения на фоне респираторных инфекций, этиологическим фактором которых выступают риносинцитиальный вирус, вирусы гриппа, парагриппа, пневмококк и другие [96, 100]. В связи с вышеперечисленным, приобретает большое значение повышение резистентности у детей путем усиления адаптивного иммунитета. Следовательно, совершенствование механизмов профилактики астмы, направленной на снижение числа обострений и инвалидизации, становится одним из существенных методов улучшения качества жизни больных. Помимо традиционных элиминационных мероприятий в последние годы активно изучается влияние иммунотропной терапии и иммунизации против наиболее частых возбудителей инфекций дыхательных путей [37, 47, 50, 73,117]. В различных исследованиях, проведенных И.В. Лукачевым с соавт. (2003), Л.Б. Ярощук с соавт. (2003г.) Е.В. Маркеловой с соавт. (2005) при вакцинации детей с бронхиальной астмой против пневмококковой инфекции продемонстрированы уменьшение количества и длительности обострений заболевания и эпизодов ОРЗ, улучшение параметров функции внешнего дыхания, увеличение содержания антител IgM и IgG к комплексу полисахаридов, входящих в состав вакцины [55, 61, 130]. В то же время, сочетанная вакцинация против пневмококковой и гриппозной инфекций освещена не столь широко [197, 203]. В литературе имеются данные исследований Коровкиной Т.И. (2004) и Скочиловой Т.В. (2004), в которых установлено, что сочетанное применение вакцин "Пневмо 23" и "Гриппол" у детей с иммунопатологическими сосотояниями приводит к более низкому иммунному ответу на антигены вакцины "Пневмо 23", чем моновакцинация против пневмококковой инфекции [45, 103].

Таким образом, до настоящего времени остаются недостаточно изученными вопросы влияния сочетанной иммунизации против пневмококковой и гриппозной инфекций на течение аллергического процесса у детей с бронхиальной астмой, на динамику функции внешнего дыхания, особенности формирования поствакцинального ответа на компоненты вакцины "Пневмо 23". Исходя из вышеперечисленного, нами была определена цель исследования.

Цель исследования

Оценить влияние сочетанной иммунизации против пневмококковой и гриппозной инфекций на течение бронхиальной астмы у детей и формирование иммунного ответа на полисахариды вакцинных штаммов S. pneumoniae.

Задачи исследования

1. Установить особенности клинического течения раннего поствакцинального периода у детей с бронхиальной астмой при моно- или сочетанной иммунизации препаратами "Пневмо 23" и "Ваксигрип".

2. Выявить влияние вакцинации против пневмококковой и гриппозной инфекций на клинические проявления бронхиальной астмы при наблюдении в течение одного года.

3. Исследовать микробный пейзаж мокроты у детей с бронхиальной астмой до и после вакцинации вышеуказанными препаратами.

4. Провести сравнительный анализ динамики синтеза IgG антител к

5. pneumoniae при моновакцинации против пневмококковой инфекции и ее сочетании с иммунизацией против гриппа.

5. Определить изменение уровней общего IgE и IgE антител к S. pneumoniae у детей с бронхиальной астмой при моно- и сочетанной вакцинации с использованием препаратов "Пневмо 23" и "Ваксигрип".

6. Разработать рекомендации по вакцинации детей с бронхиальной астмой против наиболее часто встречающихся возбудителей респираторного тракта в зависимости от тяжести течения заболевания.

Научная новизна

Впервые установлено, что сочетанное введение вакцин против пневмококковой и гриппозной инфекций у детей с бронхиальной астмой имеет более высокую клиническую эффективность по сравнению с моновакцинацией "Пневмо 23", которая сопровождается приростом IgG антител к полисахаридам вакцинных штаммов S. pneumoniae при легком персистирующем течении в течение одного года и при среднетяжелом — в течение 6 месяцев.

Впервые зарегистрировано уменьшение частоты высева в мокроте S. pneumoniae в поствакцинальном периоде у детей с бронхиальной астмой вне зависимости от схемы применения препарата "Пневмо 23".

Впервые установлено, что сочетанная иммунизация против пневмококковой инфекции и гриппа не сопровождается увеличением уровня общего IgE и характеризуется уменьшением IgE антител к S. pneumoniae в сыворотке крови в различные сроки наблюдения.

Практическая значимость.

Оценка клинических параметров течения бронхиальной астмы у детей и формирования поствакцинального иммунного ответа на полисахариды вакцинных штаммов S. pneumoniae при использовании препарата "Пневмо 23" и при его сочетании с "Ваксигрипом" позволили установить безопасность и клинико-иммунологическую эффективность в отношении прогрессирования основного заболевания.

Детям, имеющим в анамнезе частые острые и рецидивирующие инфекции респираторного тракта, при легком персистирующем течении бронхиальной астмы в периоде ремиссии на фоне базисной терапии рекомендовано одномоментное сочетанное введение вакцин "Пневмо 23" и "Ваксигрип", а детям со среднетяжелым течением заболевания - раздельная вакцинация вышеуказанными препаратами.

Сочетанное применение вакцин "Пневмо 23" и "Ваксигрип" позволяет: уменьшить частоту обострений бронхиальной астмы на фоне респираторных инфекций у детей соответственно в 1,8 и 1,5 раза, а их сочетанное введение в 2,1 раза; сократить объем базисной противовоспалительной терапии; уменьшенить количество острых респираторных заболеваний при использовании вакцин "Пневмо 23" и "Ваксигрип" в 1,8 раза, а при их сочетании - в 2,5 раза, бронхитов соответственно в 2,5; 1,8; и 4,0 раза.

Результаты внедрения.

Разработаны рекомендации для практического здравоохранения по оптимизации схем лечения детей, страдающих бронхиальной астмой, путем включения в комплекс лечебно-профилактических мероприятий вакцинации против пневмококковой инфекции и гриппа, которые используются в работе Чувашского аллергоцентра.

Научные положения диссертации внедрены в методические учебные комплексы кафедры клинической иммунологии и аллергологии с курсом пропедевтики детских болезней ФГОУ ВПО «Чувашский государственный университ им. И.Н. Ульянова» для занятий со студентами лечебного, педиатрического, стоматологического факультетов, кафедры педиатрии ГОУ «Институт усовершенствования врачей» для занятий с врачами-курсантами.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Сочетанная вакцинация против пневмококковой и гриппозной инфекций у детей с легким персистирующим и среднетяжелым течением бронхиальной астмы не приводит к развитию нежелательных явлений в поствакцинальном периоде и сопровождается положительным клиническим эффектом в течении основного заболевания: уменьшением частоты обострений на фоне респираторных инфекций, улучшением функции внешнего дыхания, снижением объема базисной терапии; а также уменьшением частоты, длительности и тяжести острых респираторных инфекций.

2. Вакцинация против пневмококковой и гриппозной инфекций приводит к частичной элиминации S. pneumoniae из мокроты и изменению ее микробного пейзажа в поствакцинальном периоде.

3. Моновакцинация против пневмококковой инфекции, а также ее сочетание с вакцинацией против гриппа сопровождается одинаковым образованием IgG антител к полисахаридам вакцинных штаммов S. pneumoniae, что свидетельствует об активации адаптивного иммунитета. Наилучший иммунный ответ сочетанной вакцинации наблюдается у детей с легким персистирующим течением бронхиальной астмы, при этом уровень общего IgE не изменяется, но уменьшается уровень IgE антител к S. pneumoniae в определенные сроки исследования.

Апробация материалов работы

Материалы диссертации доложены на Всероссийской школе-семинаре по детской аллергологии, Москва, 2005; на II Региональной научно-практической конференции Приволжского федерального округа «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе», Казань, 2005; на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2006; на X Всероссийском форуме с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» им. академика В.И. Иоффе, С-Петербург, 2006- 3 призовое место.

Личный вклад автора

Все использованные в работе данные получены при личном участии диссертанта на всех этапах выполнения работы. Проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составлена комплексная программа обследования, самостоятельно составлены анкеты для сбора материала и статистические карты. Проведено клинико-функциональное, микробиологическое и иммунологогическое обследование 136 детей с бронхиальной астмой в динамике. Разработан алгоритм лечебно-профилактических мероприятий, направленный на повышение иммунологической резистентности пациентов с бронхиальной астмой. Проведена статистическая обработка материалов исследования.

Таблица 1

Сводная таблица выполненных исследований

Направление исследования Методы Объем работ

1 Клинические, лабораторные функциональные, бактериологич-ие и специфические аллергологич-ие исследования Сбор анамнеза 136 анкет

Клиническое обследование 136 детей

Общий анализ крови 272 анализа

Пикфлуометрия 272 анализа

Спирография 110 проб

Анализ мокроты на микрофлору 89 посевов

Аллергологический анамнез 136 анкет

Кожное тестирование 160 проб

2 Иммунологические исследования IgG AT к вакцинным ПС S. pneumoniae 406 сывороток

Общий Ig Е 406 сывороток

Специфическе IgE-AT к S. pneumoniae 67 сывороток

Публикации: по материалам диссертации опубликовано в соавторстве 10 работ, из них 2 в центральной печати, личный вклад автора — 90-95%.

Объем и структура диссертации

ВЫВОДЫ

1. У детей с легкой персистирующей и среднетяжелой персистируюгцей бронхиальной астмой в течение первого месяца после введения препаратов "Пневмо 23" и "Ваксигрип" наблюдаются редкие (не более 13,3 %) легкие и среднетяжелые общие и/или местные реакции, одинаковые как при моно-, так и сочетанной иммунизации и вакцинация не сопровождается отягощением аллергического процесса

2. Вакцинация против пневмококковой и гриппозной инфекций приводит к уменьшению частоты обострений бронхиальной астмы на фоне респираторных инфекций соответственно в 1,8 и 1,5 раза, а их сочетанное введение в 2,1 раза; к улучшению клинического течения бронхиальной астмы (дневных и ночных симптомов, улучшению параметров внешнего дыхания у детей со среднетяжелым течением заболевания; уменьшению объема фармакотерапии при моновакцинации против пневмококковой инфекции у 21,7% пациентов, против гриппа - у 23,3%, при сочетанной вакцинации - у 36,7%), не ведет к расширению спектра причинно-значимых аллергенов.

3. Иммунопрофилактика пневмококковой инфекции или гриппа у детей с бронхиальной астмой способствует одинаковому уменьшению количества острых респираторных заболеваний в 1,8 раз, а при сочетанном применении - в 2,5 раза, бронхитов соответственно в 2,5; 1,8; и 4 раза.

4. Введение вакцины "Пневмо 23" детям с бронхиальной астмой сопровождается уменьшением высеваемости S. pneumoniae в мокроте с 93,8 до 58,3%, а при ее сочетании с препаратом "Ваксигрип" с 90,0 до 33,3%, что не наблюдается в группах сравнения и моновакцинации против гриппа.

5. Формирование поствакцинального иммунитета к полисахаридам вакцинных штаммов S. pneumoniae при наблюдении в динамике характеризуется одинаковым увеличением уровня IgG антител как при моновакцинации препаратом "Пневмо 23", так и при сочетании с "Ваксигрипом", при этом через 6 месяцев двухкратный прирост антител сохраняется у 37% детей, получивших иммунизацию только против пневмококковой инфекции, при сочетанной - у 60%, а через год у трети пациентов обеих групп.

6. Уровень IgG антител к полисахаридам вакцинных штаммов S. pneumoniae, в поствакцинальном периоде различен в зависимости от тяжести бронхиальной астмы: через год у детей со среднетяжелым течением прирост антител регистрировался только при моновакцинации препаратом "Пневмо 23", тогда как у больных с легким персистирующим течением он не зависел от схемы иммунизации пневмококковой вакциной.

7. Вакцинации с использованием препаратов "Пневмо 23" и "Ваксигрип" у детей с бронхиальной астмой не приводила к изменениям уровня общего IgE и сопровождалась уменьшением IgE антител к S. pneumoniae в первые 3 месяца при моновакцинации и в течение 6-12 месяцев при сочетанном введении данных вакцин.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование клинических параметров и формирования поствакцинального иммунного ответа на полисахариды вакцинных штаммов S. pneumoniae позволили рекомендовать детям с легким персистирующим течением бронхиальной астмы, имеющим в анамнезе рецидивирующие инфекции респираторного тракта, сочетанную вакцинацию препаратами "Пневмо 23" и "Ваксигрип" на фоне базисной терапии вне обострения.

2. Детям со среднетяжелым персистирующим течением бронхиальной астмы с частыми острыми и/или рецидивирующими инфекциями респираторного тракта целесообразно проводить раздельную вакцинацию

V* чу 1 " против пневмококковой и гриппознои инфекции.

3. Вакцинацию детям с бронхиальной астмой можно проводить как амбулаторно, так и при выписке из стационара при наличии противошокового набора лекарственных препаратов, информированного согласия родителей и пациентов, за всеми вакцинированными необходимо наблюдать в первые 45 минут в условиях лечебно-профилактического учреждения.