Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему:Клинико-функциональные варианты рубцовой ретинопатии недоношенных 3 и 4 степени, прогноз, тактика диспансерного наблюдения

На правах рукописи

РЯБЦЕВ Дмитрий Игоревич

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ВАРИАНТЫ РУБЦОВОЙ РЕТИНОПАТИИ НЕДОНОШЕННЫХ 3 И 4 СТЕПЕНИ, ПРОГНОЗ, ТАКТИКА ДИСПАНСЕРНОГО НАБЛЮДЕНИЯ

14.01.07. - Глазные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва — 2014 год

6 2014

005554546

Работа выполнена в ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России (директор -Заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор Нероев В.В.).

Научный руководитель:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор

Катаргина Людмила Анатольевна

Официальные оппоненты:

Гусева Марина Раульевна - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова» Минздрава России, профессор кафедры офтальмологии педиатрического факультета;

Мосин Илья Михайлович - доктор медицинских наук, профессор, ГБУЗ «ДГКБ им. З.А. Башляевой ДЗМ», заведующий офтальмологическим отделением.

Ведущая организация:

ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского»

Защита состоится 16 декабря 2014 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д.208.042.01 при ФГБУ «Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России (105062, г.Москва, ул. Садовая- Черногрязская, д. 14/19).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБУ «Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России (105062, г.Москва, ул. Садовая-Черногрязская, д.14/19).

Автореферат разослан « » октября 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Филатова И. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность

Ретинопатия недоношенных (РН) — вазопролиферативное заболевание сетчатки глаз недоношенных детей. Несмотря на большие достижения в выявлении и лечении РН, в настоящее время она остается одной из основных причин слепоты и слабовидения с раннего детства в развитых странах [Gogate P., Gilbert С., Zin А., 2011; Patel D.K. et al.; 2011; Quinn G. et al., 2010; Степанова E.A., 2010; Катаргина JI.A., 2010]. При этом инвалидность по зрению может развиваться не только при терминальных стадиях, но и у детей с относительно благоприятными исходами РН. Наиболее сложным является прогнозирование развития зрения и возникновения поздних осложнений при 3-4 ст. Это связано с вариабельностью клинической картины и функциональных прогнозов 3-4 ст РН, на что указывают ряд авторов [Repka М. et al., 2011; Катаргина Л.А., Коголева Л.В., 2010; Сайдашева Э.И., 2010], однако целенаправленно и детально этот вопрос не изучался.

Необходимо подчеркнуть, что использующиеся в настоящее время стандартные методы диагностики РН не позволяют в полном объеме выявить многообразие клинических проявлений рубцовых и регрессивных стадий болезни из-за недостаточной точности, субъективности и спорности трактовки результатов исследований.

В связи с этим остается актуальным поиск и внедрение в клиническую практику новых диагностических технологий и методик, позволяющих на качественно новом уровне оценить состояние глаз при различных стадиях РН и дать объективный прогноз заболевания.

К таким современным высокоинформативным методам следует отнести спектральную оптическую когерентную томографию (ОКТ), дающую возможность неинвазивно, с высокой достоверностью исследовать не только

центральные отделы, но и периферию сетчатки. Работы, посвященные применению ОКТ у детей с РН, единичны и носят описательный характер, а основным объектом изучения является макулярная область сетчатки. При этом все авторы указывают на выраженный полиморфизм структурных изменений заднего полюса глаза при 3 и 4 степени РН [Muni R.H. et al., 2010; Vinekar A. et al., 2010; Chavala S.H. et al., 2009]. Следует так же отметить, что в настоящее время отсутствует единый подход и алгоритм применения ОКТ в диагностике РН у детей.

Основным методом, позволяющим объективно оценить функциональное состояние зрительного анализатора у детей раннего возраста с рубцовой РН, являются электрофизиологические исследования (ЭФИ). Выявлены отклонения показателей общей электроретинограммы (ОЭРГ), в частности снижение амплитуды а- и b-волн и осциляторных потенциалов даже после перенесенной легкой формы РН, без видимых остаточных изменений на глазном дне [Fulton A., Hansen R., 2005]. Дисфункция сетчатки может развиваться и длительно существовать и при благоприятном течении РН. Описано существенное снижение волн ОЭРГ в 2-3 степени заболевания, и практическое отсутствие ОЭРГ при 4-5 степени процесса [Катаргина Л.А., Коголева Л.В., 2013].

Для оценки функции глиальных клеток, которые по современным данным играют основную роль в развитии РН [Fletcher E.L. et al., 2010], существует ЭФИ показатель - глиальный индекс (ГИ). Установлено, что повышение глиального индекса будет отражать ретинальную пролиферацию, а дегенеративные процессы (атрофия и дистрофия сетчатки) будут сопровождаться снижением индекса [Нероев В.В., Зуева М.В. и др., 2005]. При этом глиальный индекс рассчитывался как соотношение амплитуды Ь-волны ОЭРГ и ритмической электроретинограммы (РЭРГ) на 12 Гц [Fletcher E.L. et al., 2010, Нероев B.B., Зуева М.В. и др., 2010]. Однако, ГИ при РН не изучен.

Исследований взаимосвязи структурных и электрофизиологических изменений сетчатки рубцовой фазы РН практически не проводилось.

Таким образом, многообразие клинических и функциональных проявлений 3-4 степени рубцовой РН, а также неуклонный рост контингента пациентов (подростков и взрослых), перенесших РН требует уточнения функционального прогноза и обоснования тактики диспансерного наблюдения, что ложится в основу данной работы и определяет ее цель.

Цель

Совершенствование диагностики и прогнозирования клинико-функциональных исходов рубцовой ретинопатии недоношенных 3-4 степени на основе изучения структурных и функциональных изменений глаз.

Задачи

1. Изучить спектр клинических проявлений 3-4 степени рубцовой ретинопатии недоношенных.

2. Разработать алгоритм проведения и способы анализа изображений оптической когерентной томографии центральных зон и периферии сетчатки, а также морфометрии сетчатки с использованием оптической когерентной томографии.

3. Исследовать морфологические изменения сетчатки при 3-4 степени рубцовой ретинопатии недоношенных с помощью оптической когерентной томографии.

4. Изучить функциональные изменения сетчатки при 3-4 степени рубцовой ретинопатии недоношенных с помощью современных электрофизиологических методов и их взаимосвязь с морфологическими изменениями.

5. Определить прогностические критерии, тактику диспансерного наблюдения детей с 3-4 степени рубцовой фазы ретинопатии недоношенных.

Научная новизна работы

Впервые на основе большого клинического материала дана комплексная клинико-функциональная характеристика спектра изменений глаз при 3-4 степени рубцовой РН, позволившая с помощью современных высокоинформативных диагностических методов выявить и систематизировать диагностические и прогностические критерии рубцовой РН.

Впервые при 3-4 степени рубцовой РН с помощью ОКТ изучены и классифицированы структурные изменения сетчатки. Выявлена тенденция к истончению в офтальмоскопически сохранных зонах сетчатки, обнаружен диффузный интраретинальный фиброз в аваскулярной зоне сетчатки, незатронутой коагулятами, а так же в большинстве случаев (81%) - очаговый интраретинальный фиброз в центральной зоне сетчатки. Выявлено 3 типа экстраретинальных изменений, которые встречались в различных сочетаниях. Обнаружено 4 типа складок и изучена роль в их генезе различных видов тракции. Выявлена тенденция к нарастанию тракции и увеличению частоты развития поздних осложнений РН по мере взросления.

Впервые выявлено более поверхностное залегание ретинальных сосудов с тенденцией к экстраретинальной локализации и патогенетическая значимость смещения собственного сосудистого русла сетчатки в развитии поздних отслоек сетчатки при рубцовой РН. Обнаружена тенденция к уменьшению диаметра ретинальных сосудов первого порядка и увеличению артериовенозного индекса, что свидетельствует о значительном нарушении ретинального кровоснабжения.

Впервые выявлена взаимосвязь электрофизиологических изменений (в частности ГИ) с частотой развития поздних осложнений при 3-4 степени рубцовой РН. Установлено, что снижение обоих индексов свидетельствует о течении дегенеративных процессов в сетчатке и сочетается с формированием атрофических очагов на глазном дне, а увеличение индексов указывает на наличие пролиферативных процессов в сетчатке и сопровождается развитием тракционного ретиношизиса.

Практическая значимость работы

Представленная классификация и возрастная динамика структурных изменений заднего полюса глаза при 3-4 степени рубцовой РН имеет большое значение для планирования диспансерного наблюдения детей с рубцовой РН с целью своевременной диагностики и лечения поздних осложнений.

Разработанные клинико-функциональные критерии неблагоприятного течения рубцовой РН имеют значение для прогноза и выбора оптимальной тактики лечения поздних осложнений.

Разработанные способы морфометрии и дифференцировки патологических изменений с помощь ОКТ позволяют значительно повысит качество диагностики заболеваний заднего отрезка глаза.

Методология и методы исследования.

Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне проспективного когортного открытого исследования с использованием клинических, инструментальных и статистических методов.

Положения, выносимые на защиту

1. Клинические проявления патологических изменений сетчатки при 3-4 степени рубцовой РН, определяющие различный функциональный прогноз.

2. Генерализованный характер поражения сетчатки при 3-4 степени рубцовой РН, проявляющийся тенденцией к истончению офтальмоскопически сохранных зон сетчатки и развитием интраретинального фиброза не только в аваскулярной зоне, но и в центральных зонах глазного дна.

3. Роль всевозможных видов экстраретинальных изменений и разных видов тракции в генезе различных по структуре отслоек сетчатки.

4. Смещение сосудистой сети во внутренние слои сетчатки с тенденцией к экстраретинальному росту, тенденция к уменьшению калибра ретинальных сосудов, увеличение артериовенозного индекса являются проявлениями значительного нарушения ретинального кровоснабжения.

5. Глубина залегания ретинальных сосудов, виды экстраретинальных изменений, ГИ и СВА являются анатомо-функциональными критериями тяжести течения рубцовой фазы РН и могут быть использованы для прогнозирования развития поздних осложнений.

Степень достоверности и апробация результатов.

Степень достоверности проведенных результатов исследований определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок исследований и обследованных детей с использованием современных методов исследования.

Основные результаты исследований обсуждены на XVIII Международном офтальмологическом конгрессе «Белые Ночи» (Санкт-Петербург, май 2012 года), на 50-ом международном симпозиуме международного общества электрофизиологов зрения (Валенсия, июнь 2012 года), на 2-ом всемирном конгрессе детской офтальмологии и косоглазия

(Милан, сентябрь 2012 года), на 3-ом всемирном конгрессе по РН (Шанхай, октябрь 2012 года), на 1-ом международном конгрессе по «анфас» ОКТ (Рим, декабрь 2013 года), на межотделенческой конференции ФГБУ«МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России (Москва, май 2014 года).

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследования включены в клиническую практику отдела патологии глаз у детей и детского консультативно-поликлинического отделения ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 13 работ, из них 4 - в центральной печати, 5 - в зарубежном издании. Получены патенты: №2456909 от 27.07.2012г. «Способ калиброметрии ретинальных сосудов первого порядка с помощью спектральной оптической когерентной томографии», №2488344 от 27.07.2013г. «Способ оптической денситометрии структур глаза», №2482785 от 27.05.2013г. «Способ дифференциальной диагностики патологических изменений заднего отрезка глаза».

Объем и структура.

Диссертационная работа изложена на 130 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, состоящего из 77 отечественных и 166 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 7 таблицами, 33 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Работа основана на результатах обследования в динамике 58 детей (82 глаза, 767 исследований) с 3-й и 4-й степенью рубцовой фазы РН (по классификации, предложенной Л.А. Катаргиной, Л.В. Коголевой, 2001) в возрасте от 6 месяцев до 16 лет (детей до 1 года - 12%, 1-3 года - 36%, 3-10 лет - 28%, 10-16 лет - 24%). 36 детей (62,1%) наблюдались длительно (не менее 5 лет). В соответствии с используемой классификацией к 3-й степени относили глаза со следующими клиническими проявлениями: тракционная деформация ДЗН, эктопия макулы, смещение сосудистого пучка и изменения хода сосудов, дистрофические изменения сетчатки, пре- и интраретинальный фиброз, остаточные аваскулярные зоны (47 глаз). 4-ая степень, помимо указанных выше изменений, проявляется наличием складок или локальной отслойки сетчатки (35 глаз).

Все обследованные дети родились от преждевременных родов на сроке гестации 26 - 36 недель (в среднем 29 нед.) и с массой тела 830 - 2920 гр. (в среднем 1377 гр.). Лечение в активной фазе было произведено на 46 глазах (56,1%). Из них транспупиллярная лазеркоагуляция аваскулярных зон сетчатки была выполнена на 31 глазу (68%), в остальных случаях — криокоагуляция или комбинированные вмешательства.

Хирургические вмешательства по поводу поздних осложнений РН (отслойки и разрывы сетчатки, тракционный ретиношизис) потребовались на 32 глазах (39%) в возрасте 8,75±3,61 лет.

В качестве группы сравнения обследовано 18 здоровых доношенных детей (23 глаза) аналогичных возрастных групп.

Все больные были обследованы в Отделе патологии глаз у детей ФГБУ «МНИИ ГБ им.Гельмгольца» Минздрава России (руководитель — доктор мед.наук, профессор Л.А. Катаргина).

Всем детям проведено комплексное обследование глаз, включающее визометрию, рефрактометрию (если позволяли оптические среды), биомикроскопию, офтальмоскопию, тонометрию, кератометрию, электрофизиологические исследования и спектральную ОКТ. Весь комплекс исследований автором выполнен самостоятельно.

Обследование детей до 3 лет и беспокойных детей более старшего возраста проводили в условиях углубленного физиологического или наркотического сна.

Для проведения ОКТ использовался прибор Spectralis HRA+OCT (Heidelberg Engineering, Германия). Методика исследования бесконтактная. Погрешность измерений до 1 мкм. Необходимый диаметр зрачка >2,5 мм. Для оценки морфометрических показателей нейроэпителия и локализации ретинальных сосудов использовался протокол исследования, включающий сканирование площади глазного дна 20°х20° (25 линейных сканов/512 А-сканов) во всех 3-х зонах. При этом площадь сканирования располагалась в офтальмоскопически интактных зонах глазного дна и включала 3-20 ретинальных сосудов. Для оценки внутренней структуры и особенностей изменения рефлективности структур глазного дна сканировалась площадь глазного дна с захватом зон с патологическими изменениями (складки сетчатки, зоны шизиса, атрофические очаги и зоны преретинального фиброза). С целью топографической ориентации ОКТ сканов выделение различных областей сетчатки осуществлялось в соответствии с международной классификацией активной фазы PH [An International Classification of Retinopathy of Prematurity, 1984, 1985, 1987, 2005].

Электрофизиологические исследования включали регистрацию ОЭРГ и РЭРГ на 30 Гц, зрительных вызванных потенциалов на вспышечный стимул в соответствии со стандартами ISCEV 2008-2009. Для электроретинограммы в качестве активного электрода использовался электрод-петелька (HK-Loop), устанавливаемый за нижнее веко. Вначале

проводилась запись ОЭРГ с интервалом между стимулами 10с. Затем проводилась запись РЭРГ, после предварительной световой адаптации в течение 5 мин. После РЭРГ производилась запись зрительно вызванных потенциалов (ЗВП).

Для оценки состояния функции глиальных клеток (клеток Мюллера) и активности пролиферативного процесса автором рассчитывался глиальный индекс (амплитуда b-волны ОЭРГ/РЭРГ, норма - 6-8). Повышение ГИ расценивалось как активность пролиферативных процессов в сетчатке, снижение - дегенеративных. Для функциональной оценки ретинального кровотока вычислялось соотношение b/а (амплитуда Ь-волны ОЭРГ/амплитуду а-волны ОЭРГ, норма 6-10).

Учитывая наличие достаточно обширных аваскулярных зон или коагулятов на периферии сетчатки, значительно влияющих на результаты исследования, использование РЭРГ на 12 Гц для расчета глиального индекса у больных с рубцовой РН было признано не целесообразным, т.к. РЭРГ на 12 Гц может быть снижена из-за взаимодействия ON и OFF путей сетчатки [Kondo М. et al., 2001], которые могут бьггь значительно изменены на глазах с РН [Luu С. et al., 2005]. Нами был разработан способ расчета глиального индекса с использованием РЭРГ на 30 Гц, которая, в данном случае, напротив, более стабильна, а кроме того и удобна в использовании, так как не требует внесения изменений в стандартный протокол обследования.

Статистическая обработка проведена автором самостоятельно с помощью программ Microsoft Excel 2010 и надстройкой AgCStat [Гончар-Зайкин П.П., Чертов В.Г., 2003]. Рассчитывали следующие показатели: средние значения, стандартные отклонения (полученные результаты представлял в виде М ± SD, где М - среднее арифметическое значение, SD - стандартное отклонение). Достоверность различий определяли по значимости критерия. Степень достоверности (р) определял на уровне значимости 0,05. Проводили однофакторный и двухфакторный дисперсионный анализ. Для оценки

взаимосвязи результативных признаков проводил корреляционный анализ и определяли коэффициент линейной корреляции Пирсона (г) и критерия Стьюдента (1).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Анализ клинических проявлений показал, что 3-й степень РН была в 47 глазах (57,3%), 4-й степень — на 35 глазах (42,7%). Асимметричные исходы РН выявлены у 34 пациентов (58%), причем в 18 случаях (31%) наблюдалось сочетание 3-4 степени с 5-й степенью на парном глазу.

Спектр и степень выраженности офтальмоскопических изменений при 3-4 степени РН отличались выраженным полиморфизмом. Учитывая, что в ряде случаев достоверно дифференцировать 3-ю и 4-ю степень регрессивной РН стандартными методами исследования не представлялось возможным, а так же, что при 3-4 степени регрессивной РН поздние осложнения, в частности отслойки сетчатки, чаще всего имеют схожий механизм развития, для выявления прогностических критериев 3-я и 4-я степень рубцовой РН были проанализированы совместно.

Остаточные аваскулярные зоны выявлены на всех глазах, которые чаще (73 глаза, 89%) располагались в зоне 2. У пациентов, перенесших профилактическое лечение в активную фазу РН, в аваскулярной зоне визуализировались коагуляты, представляющие собой атрофические хориоретинальные очаги с четкими границами.

Сдвиг сосудистого пучка различной степени выраженности (от 0 до 140 градусов между сосудистыми аркадами, в среднем - 74±36) наблюдался на 81 глазу (98,8%). На 6 глазах сдвиг был в назальную сторону, в остальных случаях - в височную.

Эктопия макулы выявлена на 80 глазах (98%). Из них 11% случаев смещение макулы было в назальную сторону с уменьшением расстояния ДЗН - макула до 1,5 мм. В остальных случаях отмечалось смещение в височную

сторону с увеличением расстояния ДЗН - макула до 9,3 мм (в среднем -5,8±1,5мм). При этом офтальмоскопически дифференцировать макулярную зону удалось лишь на 26 глазах (32%), в остальных случаях локализация макулы была произведена с помощью OKT.

Экстраретинальная ткань разной степени выраженности офтальмоскопически визуализировалась на 52 глазах (63%), при этом отличалась выраженным полиморфизмом (от «нежных» полупрозрачных преретинальных мембран, фиксированных к сетчатке как в центральных отделах так и на периферии, до грубых фиброзных изменений в стекловидном теле, спаянных со складкой сетчатки или фиксированных на границе с аваскулярной зоной).

Складки и локальные отслойки сетчатки диагностированы на 35 глазах (43%), отнесенных к 4 степени РН. Они представляли собой фиброзно-измененную, тракционно деформированную сетчатку с включенными ретинальными сосудами, отличаясь различной локализацией, структурой и профилем. На 9 глазах (29%) указанные изменения затрагивали макулярную зону, т.е., большинство отслоек сетчатки офтальмоскопически не затрагивали макулярную зону сетчатки.

Острота зрения была крайне вариабельна и колебалась от 0,005 до 1,0 (при 3 степени - 0,3±0,3, при 4 степени - 0,08±0,15, в среднем - 0,26±0,25). В 9 случаях (29%), когда отслойка сетчатки затрагивала макулярную зону, острота зрения не превышала 0,1 (0,03±0,01). Однако, снижение остроты зрения вызывали не только изменения на глазном дне, но и сопутствующая патология. Со стороны ЦНС, патология проводящих путей и высших отделов зрительного анализатора выявлена в 22% случаев. Аметропии и сопутствующая амблиопия высокой степени - 78% случаев. Среди рефракционных аномалий в большинстве случаев (61%) определялась миопия.

Анализирую локализацию, степень и характер остаточных рубцовых изменений, можно оценить вероятность и сроки развития поздних осложнений регрессивной РН. Для выявления соответствующих прогностических критериев необходимо проведение углубленного анатомо-функционального исследования.

Учитывая, что общепринятые офтальмоскопические методы не позволяют в полном объеме оценить многообразие клинических проявлений регрессивной РН 3-4 степени из-за недостаточной точности, субъективности и спорности трактовки результатов исследований, мы использовали ОКТ для более точной диагностики изменений сетчатки и их последующей систематизации.

Морфологические изменения сетчатки и ретинальных сосудов по данным ОКТ.

Изучение сканограмм ОКТ позволило выделить 3 типа экстраретинальных изменений, обнаруженных в 100% случаях, которые встречались в различных сочетаниях:

1. Гиперрефлективная мембрана на поверхности сетчатки (эпиретинальный фиброз) - (3 степень РН - 84%, 4 степень РН -60%).

2. Уплотнение слоев стекловидного тела, прилежащих к сетчатке, с повышением рефлективности соответствующей зоны (преретинальные помутнения) - (3 степень РН - 78%, 4 степень РН -54%).

3. Плотные фиксированные тяжи в стекловидном теле («собственно» экстраретинальная ткань) - (3 степень РН - 69%, 4 степень РН -92%).

Нами проведен анализ зависимости развития тракционного ретиношизиса от наличия различных типов экстраретинальных изменений.

На глазах с экстраретинальной тканью в 56% случаев обнаружено развитие тракционного ретиношизиса. К развитию этого вида осложнений приводят выявленные нами изменения 1 типа (6%) и 2 типа (16%), что свидетельствует об информативности и прогностической значимости ОКТ.

Логично предположить, что не только наличие экстраретинальных изменений, но и их степень влияют на частоту развития тракционных осложнений рубцовой РН. Однако, существующие в настоящее время приборы не позволяют достоверно провести морфометрическую оценку этих изменений. По нашим расчетам, для объективной оценки экстраретинальных изменений, помимо разработки специализированного программного обеспечения, потребуется ОКТ прибор со скоростью сканирования более 80 ООО А-сканов в секунду и продольным разрешением порядка 5 мкм.

Таким образом, вид экстраретинальных изменений служит важными критериями тяжести процесса, позволяющими прогнозировать развитие поздних осложнений при рубцовой РН при 3-4 степени.

На всех глазах с 4 степенью регрессивной РН офтальмоскопически выявлялись локальные отслойки или складки сетчатки. Они представляли собой фиброзно-измененную, тракционно деформированную сетчатку с включенными ретинальными сосудами, отличаясь различной локализацией, структурой и профилем. При анализе томограмм нами выделено 4 наиболее характерных вида отслоек:

1. Деформация профиля сетчатки, локальное утолщение нейроэпителия со значительным повышением рефлективности и потерей структурной организации (12 глаз) — характеризуется различной локализацией.

2. Деформация макулы (2 глаза), имеющая «двугорбый» профиль, с резким повышением рефлективности внутренних слоев сетчатки — отмечается в случае выраженной тракции височных аркад со

стороны аваскулярной зоны и уменьшением угла между наружными сосудистыми аркадами до 30° и менее.

3. Складка с шизисом (3 глаза) - складка различной локализации, характеризующаяся множественными или единичными оптически пустыми полостями (ретиношизисом) в слоях сетчатки.

4. Отслойка нейроэпителия (20 глаз) различной локализации -характеризуется оптически пустой полостью под структурно измененным нейроэпителием.

Выявление отслоек сетчатки 1 и 2 типа на глазах с наличием зон пре-, эпи- и интраретинального фиброза различной площади и интенсивности при отсутствии экстраретинальной ткани свидетельствует о значении в их формировании горизонтальной тракции. Отслойки 3 и 4 типов обнаружены на глазах с наличием собственно экстраретинальной ткани, фиксированной к сетчатке, что подчеркивает роль в их генезе вертикальной тракции (на ОКТ часто виден «гребень» по верхнему интерфейсу отслойки сетчатки). Направление тракции может быть использовано в качестве прогностического критерия развития поздних отслоек сетчатки при 3-4 степени регрессивной РН.

Представляет большой интерес выявленный нами факт, что на всех глазах с 3-4 степенью рубцовой РН в аваскулярной зоне, незатронутой коагулятами, выявлено диффузное повышение оптической плотности (гиперрефлективность) нейросенсорной сетчатки и потеря слоистой структуры. Для объективное оценки оптической плотности тканей был разработан способ оптической денситометрии (патент №2488344 от 27.07.2013г., Катаргина Л.А., Рябцев Д.И.). В соответствии с разработанным способом дифференциальной диагностики патологических изменений заднего отрезка глаза (патент №2482785 от 27.05.2013г., Катаргина Л.А., Рябцев Д.И.), эти изменения нейроэпителия были расценены нами как проявление интраретинального фиброза. Обращает на себя внимание факт,

что в подавляющем большинстве случаев (66 глаз - 80,5%) аналогичные очаговые изменения нейроэпителия присутствовали также в 1 зоне глазного дна. На ОКТ атрофические очаги и коагуляты представляли собой зону повышения оптической плотности (гиперрефлективность) нейросенсорной сетчатки с потерей слоистой структуры, но, в отличии от очагов интраретинального фиброза, отличались резким истончением нейроэпителия и выраженными изменениями хориоидеи.

Анализ локализации сосудов сетчатки у пациентов с 3-4 степенью регрессивной РН выявил более поверхностное расположение по сравнению с физиологическим. В слое ганглиозных клеток собственные сосуды сетчатки залегали лишь на 12 глазах из 82 (15%). На 29 (35%) - они располагались в слое нервных волокон, а на 41 (50%) — экстраретинально (на поверхности сетчатки). Таким образом, «физиологическое» залегание сосудов в слое ганглиозных клеток имело место лишь в 15% случаев. Изменений локализации сосудов по мере взросления нами не обнаружено.

Общеизвестно, что кровоснабжение наружной трети сетчатки осуществляется за счет хориоидеи. Сосудистая оболочка имеет безусловный приоритет в питании слоя фоторецепторов. Однако, когда речь идет о наружном ядерном и наружном сетчатом слоях, нельзя исключить участие в их питании собственных сосудов сетчатки. Таким образом, можно предположить, что смещение сосудистой сети сетчатки может выступать одной из причин развития атрофических процессов в сетчатке.

Факторы, обусловливающие дислокацию ретинальных сосудов неизвестны, однако, по нашему мнению, теоретическим обоснованием причин смещения сосудов могут стать:

• истончение сетчатки, приводящее к «выталкиванию» сосудов, за счет несоответствия биомеханических характеристик этих тканей

• патологический рост сосудов и витреоретинальная пролиферация, вызывающие «подтягивание»

новообразованными сосудами собственно сосудистого русла сетчатки к поверхности сетчатки Нами исследовано положение сосудов сетчатки в различных

клинических ситуациях (Таблица 1).

Таблица 1.

Локализация сосудов сетчатки в различных клинических ситуациях.

Локализация сосудов сетчатки Толщина нейроэпителия в 1 зоне (мкм) Наличие экстраретинальной ткани

Слой ганглиозных клеток 285±13* 50% ** (п=6)

Слой нервных волокон 280±7А 76% **(п=22)

Экстраретинальная 239±8* л 90% ** (п=37)

Примечание: *, **,л различия между группами достоверны (р<0,01)

Установлено, что значительному истончению сетчатки соответствует экстраретинальное положение сосудов (р<0,01). При других вариантах расположения сосудов значимое отклонение толщины сетчатки от физиологического отсутствовало. Исследование глубины залегания сосудистого русла и наличия экстраретинальной ткани показало высокий уровень взаимосвязи этих параметров (р<0,01).

Наблюдение в динамике, выполненного совместно с к.м.н. Коголевой Л.В. и Беловой М.В., позволило выявить появление атрофических очагов на глазном дне различной локализации, а так же в ряде случаев развитие тракционного ретиношизиса и/или увеличение площади отслойки сетчатки. При анализе динамики этих изменений по мере взросления ребенка выявлена тенденция к увеличению частоты появления поздних осложнений РН от 67% - у детей до 1 года, до 100% - у детей старше 10 лет. Таким образом, подтверждена возможность нарастания тракции не только в активной, но и в рубцовой фазе. Возможность нарастания ретинальной тракции у больных с

19

РН по мере взросления, независимо от ее стадии, указывает на важность наблюдения этой категории пациентов в динамике.

Нами проведен анализ зависимости частоты развития поздних осложнения рубцовой РН, таких как атрофические изменения и тракционный ретиношизис, от глубины залегания собственных сосудов сетчатки (Рисунок 1).

Локализация ретинальных сосудов

■ Без изменений

■ Атрофические изменения

Тракционный ретиношизис

Слой ганглиозных клеток

Слой нервных Экстраретинальная волокон

Рисунок 1.

Частота развития дистрофических витреохориоретинальных изменений при различных вариантах локализации ретинальных сосудов.

Из диаграммы видно, что рубцовая РН протекала без осложнений в четверти случаев при локализации сосудов в слое ганглиозных клеток и слое нервных волокон, и всего лишь в 5% случаев - при экстраретинальной локализации. Атрофические изменения чаще всего развивались при локализации в слое ганглиозных клеток (67%), а тракционный ретиношизис и отслойки сетчатки - при эктраретинальной локализации (63%). При локализации сосудов сетчатки в слое нервных волокон атрофические изменения и тракционный ретиношизис появлялись с одинаковой частотой -38%.

Таким образом, глубина залегания сосудов сетчатки служит важным критерием тяжести процесса, ценным тестом, позволяющим прогнозировать развитие поздних осложнений регрессивной РН.

Результаты исследования толщины сетчатки в различных зонах, офтальмоскопически не затронутых структурными изменениями в виде отслоек сетчатки, атрофических очагов и лазеркоагулятов, выполненного совместно с к.м.н. Коголевой Л.В. и Рудницкой Я.Л. (Таблица 2), показали, что, несмотря на значительно больший разброс значений толщины структурно сохранной сетчатки у больных с РН, у большинства пациентов основной группы (57 глаз, 69,5%) толщина нейроэпителия во всех зонах оказалась меньше, чем на глазах детей контрольной группы (р<0,01), что позволяет говорить о тенденции к истончению сетчатки во всех зонах у данной категории больных. При этом выявлена прямая зависимость между тяжестью заболевания и степенью истончения нейроэпителия, что, по нашему мнению, объясняется выраженностью тракционной деформации офтальмоскопически сохранной сетчатки.

Таблица 2.

Средние показатели толщины структурно сохранной сетчатки.

Группа Число глаз, п Толщина структурно сохранной сетчатки, мкм

1 зона 2 зона 3 зона

РН Зет 47 280±56* 233±50Л 193±53~

РН 4ст 35 249±52* 193±47л 149±53~

Контроль 23 293±3,98 * 246±3,73 л 200±3,11 ~

Примечание: *, л различия между группами достоверны (р<0,01)

Функциональные изменения сетчатки и их взаимосвязь с анатомо-морфологическими изменениями.

Для оценки взаимосвязи выявленных нарушений с функциями сетчатки мы провели исследование изменений общей и ритмической ЭРГ при различных вариантах локализации сосудов сетчатки. На нашем материале статистически достоверных различий стандартных амплитудно-временных параметров ЭРГ не выявлено. Напротив, при изучении глиального индекса выявлены интересные закономерности (Рисунок 2).

Глиальный Индекс

1< гЗ— 1< ,3

_6 5 —^ 5 '(- ...... 717 --------

=1 ............Иг— —

О -............................ -............................................ -

Слой ганглиозных клеток Слой нервных волокон

Экстраретинзльно

Рисунок 2.

Глиальный индекс при различных вариантах локализации сосудов (р<0,05).

Установлено, что ГИ был, как правило, в пределах нормы при залегании собственных сосудов сетчатки сосудов в слое ганглиозных клеток (6,5±5,5) и слое нервных волокон (7,7±5,4) и значительно повышен при экстраретинальной локализации (10,3±5,8). Таким образом, обнаружена тенденция к увеличению ГИ с увеличением степени смещения сосудистого русла, что соответствует высокому уровню пролиферативных процессов сетчатки у детей с 3-4 степенью регрессивной РН при развитии тракционного ретиношизиса.

Для подтверждения взаимосвязи указанных изменений с развитием поздних осложнений при рубцовой РН нами был изучен глиальный индекс при развитии различных поздних осложнениях регрессивной РН (Рисунок 3).

Поздние осложнения РН

I

и- - — Л--------- ...... 9,4

I » -

Без изменений Атрофические изменения Тракционный

ретиношизис

Рисунок 3.

Глиальный индекс при различных поздних осложнения регрессивной РН (р<0,05).

При рубцовой РН, протекавшей без осложнений, ГИ был в пределах нормы (7,0±5,1), в случаях с атрофических изменениями - снижен (5,5±2,7), а при развитии тракционного ретиношизиса и отслоек сетчатки - значительно повышен (9,4±8,8).

На основании вышеизложенного мы сделали вывод, что ГИ представляет собой чувствительный маркер, позволяющий определить характер патологических процессов в сетчатке у детей с регрессивной РН.

Таким образом, анализ структуры различных

витреохориоретинальных изменений и изучение их взаимосвязи с функциональными показателями выявили зависимость между

23

патологическими процессами в сетчатки (пролиферативными и дегенеративными) и частотой развития и характером поздних осложнений регрессивной РН (тракционных и атрофических). Существующая взаимосвязь подтверждается электрофизиологическими исследованиями -изменениями глиального индекса. Снижение этого показателя соответствует атрофическим изменениям сетчатки, в то время как его значительное повышение указывает на развитие тракционного ретиношизиса. Изучение этого параметра при различных вариантах локализации ретинальных сосудов показало увеличение ГИ по мере нарастания степени смещения сосудистого русла, что соответствует частоте развития поздних осложнения рубцовой РН. Таким образом, ГИ является значимым критерием тяжести процесса и может быть использованы для выявления доклинической отрицательной динамике при рубцовой РН.

Благодаря полученным данным выявлены прогностические критерии, позволяющие своевременно определить тактику лечения и предотвратить развитие тяжелых осложнений (Таблица 3).

Таблица 3.

Критерии прогноза регрессивной РН 3-4 степени.

Прогноз ГИ Глубина залегания собственных сосудов сетчатки Характер экстраретинальных изменений Вид отслойки сетчатки

Относительно Благоприятный 6-8 Слой ганглиозных клеток Эпиретинальный фиброз (тип 1)

Низкий риск развития поздних осложнений <6 Слой нервных волокон Преретинальные помутнения (тип 2) Вид 2 и 4

Высокий риск развития поздних осложнений >8 Экстраретинальное расположение Экстраретинальная ткань (тип 3) Вид 1 иЗ

выводы

1. Установлено, что для определения клинико-функционального прогноза у детей с 3-4 степенью регрессивной РН необходимо проведение дополнительных анатомо-функциональных исследований. На основе анализа динамического обследования данной категории больных уточнен спектр и частота клинических проявлений, выявлены различные виды экстраретинальных изменений и отслоек сетчатки, доказано увеличение риска развития поздних осложнений с возрастом ребенка.

2. Разработанные способы анализа ОКТ изображений позволяют объективно оценить оптическую плотность тканей и внутренний диаметр ретинальных сосудов первого порядка, дифференцировать патологические изменения при любой патологии заднего отрезка глаза. Разработанный алгоритмы проведения ОКТ позволяет исследовать и анализировать в динамике морфологические и морфометрические показатели нейроэпителия не только в центральных отделах, но и на периферии глазного дна у детей с 3-4 степенью регрессивной РН.

3. С помощью разработанных алгоритмов и способов анализа ОКТ выявлен генерализованный характер поражения сетчатки при 3-4 степени регрессивной РН, проявляющийся вовлечением в процесс офтальмоскопически сохранных зон сетчатки, тенденцией к ее истончению и развитием очагового интраретинального фиброза. Установлено, что характер и степень морфологических изменений нейроэпителия зависит от направления и степени тракции.

4. Обнаружено, что для регрессивной РН характерно смещение сосудистой сети во внутренние слои сетчатки с тенденцией к экстраретинальному росту и взаимосвязь степени этого смещения с наличием экстраретинальной ткани, толщиной сетчатки, глиальным индексом и частотой развития поздних осложнений при 3-4 степени рубцовой РН.

5. Разработаны критерии прогноза и тяжести процесса, позволяющие выявить доклиническую отрицательную динамику при рубцовой РН. К ним относятся: глубина залегания ретинальных сосудов, глиальный индекс, характер экстраретинальных изменений, тип и локализация отслойки сетчатки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Детям с 3-4 степенью регрессивной ретинопатии недоношенных с целью прогнозирования течения заболевания, следует исследовать функциональное состояние сетчатки методами ЭРГ с расчетом глиального индекса и структурные изменения заднего отрезка глаза методом ОКТ (не только макулярной зоны, но и периферии), наряду с комплексным офтальмологическим обследованием.

При анализе результатов исследований следует обращать внимание:

• Экстраретинальное расположение сосудов и наличие экстраретинальной ткани по данным ОКТ являются факторами высокого риска развития тракционных осложнений (ретиношизиса, поздних отслоек и разрывов сетчатки).

• Снижение глиального индекса менее 6,0 является фактором развития атрофических изменений заднего отрезка глаза.

• Повышение глиального индекса более 8,0 является показателем развития тракционных осложнений и может выявляться на доклинической стадии.

Детям в возрасте 1-3 лет при выявлении тенденции к дегенеративным процессам и факторов риска развития тракционных осложнений следует проводить активную нейротрофическую терапию.

Детям старше 10 лет при наличии факторов высокого риска развития поздних осложнений регрессивной РН следует проводить вышеуказанное обследование не реже 2-х раз в год в связи с высоким риском развития тракционных осложнений.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Рябцев, Д.И. Первый опыт применения прибора Spectralis HRA+OCT в офтальмопедиатрии / Д.И. Рябцев, Л.А. Катаргина, Л.В. Коголева, Г.И. Мешкова // Российский общенациональный офтальмологический форум: сборник работ. - 2010. - Т2. - с.403-406.

2. Катаргина, Л.А. Формирование макулы у детей с ретинопатией недоношенных по данным оптической когерентной томографии / Л.А. Катаргина, Я.Л. Рудницкая, Л.В. Коголева, Д.И. Рябцев // Российский Офтальмологический Журнал. - 2011. - №4. - с.30-33.

3. Рудницкая, Я.Л. Формирование макулы по данным оптической когерентной томографии у детей с ретинопатией недоношенных / Я.Л. Рудницкая, Л.А. Катаргина, Л.В. Коголева, Д.И. Рябцев // Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Ретинопатия недоношенных-2011»: сборник работ. - 2011. -с. 217-221.

4. Рябцев, Д.И. Результаты спектральной оптической когерентной томографии при 3 и 4 стадии ретинопатии недоношенных / Д.И. Рябцев, Л.А. Катаргина, Л.В. Коголева // Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Ретинопатия недоношенных-2011»: сборник работ. - 2011. - с. 221- 225.

5. Нероев, В.В. Состояние центральной зоны сетчатки у пациентов с ретинопатией недоношенных / В.В. Нероев, Л.В. Коголева, Л.А. Катаргина, Я.Л. Рудницкая, Д.И. Рябцев // Материалы 37-го Конгресса Европейского офтальмологического педиатрического общества «Зрительные нарушения у детей». - 2011. - с.23-24.

6. Рябцев Д.И., Катаргина JI.A., Коголева Л.В. «Изменения ретинальных сосудов при III и IV степени рубцовой ретинопатии недоношенных» // «Российская Педиатрическая Офтальмология»., 2012., №1., с. 32-35.

7. Катаргина, Л.А. Структурные изменения сетчатки при III и IV степени рубцовой ретинопатии недоношенных / Л.А. Катаргина, Д.И. Рябцев, Л.В. Коголева// Российский Офтальмологический Журнал. - 2012. -Т5. - №5. - с. 30-33.

8. Рябцев, Д.И. Location of retinal vessels and electrophysiological changes in retinopathy of prematurity in cicatricial phase / Д.И. Рябцев, Л.А. Катаргина, Л.В. Коголева // сборник работ научно-практической конференции «ISCEV 2012». - 2012. - с. 32-33.

9. Рябцев, Д.И. Spectral-Domain Optical Coherence Tomography in Diagnostics of Cicatricial Retinopathy of Prematurity / Д.И. Рябцев, Л.А. Катаргина, Л.В. Коголева // Сборник работ III Всемирного конгресса по Ретинопатии Недоношенных «ROP 2012». - 2012. - с. 44.

Ю.Коголева, Л.В. Late onset vitreoretinal complications of regressed

retinopathy of prematurity / Л.В. Коголева, Л.А. Катаргина, M.B. Белова, Д.И. Рябцев // Сборник работ III Всемирного конгресса по Ретинопатии Недоношенных «ROP 2012». - 2012. - с. 46.

11.Рябцев, Д.И. Polymorphism of Structural Changes of Retina and Vitreous at 4 Degree of Cicatricial Retinopathy of Prematurity / Д.И. Рябцев, Л.А. Катаргина, Л.В. Коголева // Сборник работ III Всемирного конгресса по Ретинопатии Недоношенных «ROP 2012». - 2012. - с. 57.

12.Катаргина, Л.А. Macular formation at children with ROP according with optical coherence tomography / Л.А. Катаргина, Я.Л. Рудницкая, Л.В. Коголева, Д.И. Рябцев // Сборник работ III Всемирного конгресса по Ретинопатии Недоношенных «ROP 2012». -2012.-е. 68-69.

13.Катаргина, Л.А. Глубина залегания ретинальных сосудов и изменения электроретинограммы при III и IV степени рубцовой ретинопатии

недоношенных / Л.А. Катаргина, Д.И. Рябцев, Л.В. Коголева // Вестник офтальмологии. - 2013. - № 6. - с. 10-14.

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Получены патенты:

1. №2456909 от 27.07.2012г. Катаргина Л.А., Рябцев Д.И., Коголева Л.В. «Способ калиброметрии ретинальных сосудов первого порядка с помощью спектральной оптической когерентной томографии».

2. №2488344 от 27.07.2013г. Катаргина Л.А., Рябцев Д.И. «Способ оптической денситометрии структур глаза».

3. №2482785 от 27.05.2013г. Катаргина Л.А., Рябцев Д.И. «Способ дифференциальной диагностики патологических изменений заднего отрезка глаза».

СОКРАЩЕНИЯ

РН — ретинопатия недоношенных

ОКТ — спектральная оптическая когерентная томография

VEGF — фактор роста эндотелия сосудов

IGF-1 — инсулиноподобный фактор роста 1

ЭФИ — электрофизиологическое исследование

ISCEV - international society of clinical electrophysiologists of vision

ЭРГ - электроретинограмма

ОЭРГ - общая (максимальная) электроретинограмма

РЭРГ - ритмическая электроретинограмма

ГИ — глиальный индекс

СВА - соотношение Ь/а

ЗВП — зрительно вызванные потенциалы

ВГД — внутриглазное давление

ДЗН — диск зрительного нерва

Заказ №03867. Тираж 100 экз.

Отпечатано в «Типографии на Свиблово» ООО «ДиЭмЭйДжи принт» г. Москва, ул. Енисейская, д. 1, стр. 6 тел.: +7 495 778 0308, www.print-sviblovo.ru