Клинико-функциональные особенности формирования и течения бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей

Оксеньчук, Татьяна Владимировна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-функциональные особенности формирования и течения бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Оксеньчук, Татьяна Владимировна Тюмень 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.08

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-функциональные особенности формирования и течения бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей

На правах рукописи

Оксеньчук Татьяна Владимировна

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ И ТЕЧЕНИЯ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ ДИСПЛАЗИИ У НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ

14.01.08 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 МАЙ 2011

Тюмень-2011

4848120

Работа выполнена в ГОУ ВПО ОмГМА Минздравсоцразвития России

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Кривцова Л.А.

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор Петрушина А.Д. (ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России, г. Тюмень)

- доктор медицинских наук Громада Н.Е. (ГОУ ВПО Уральская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России, г. Екатеринбург)

Ведущая организация: ГОУ ВПО "Кемеровская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России", г.Кемерово

Защита состоится 31 мая 2011 года в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.101.01 в Тюменской государственной медицинской академии, по адресу: 625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменской государственной медицинской академии, по адресу: 625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54

Автореферат разослан «_» мая 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета Доктор медицинских наук, профессор Фролова О.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность.

Проблема преждевременных родов и выхаживания глубоконедоношенных детей в настоящее время является наиболее актуальной как в отечественном, так и в зарубежном здравоохранении, поскольку преждевременные роды определяют один из основных социальных показателей страны - младенческую смертность [Володин Н.Н. с соавт., 2005; Радзинский В.Е., Костин И.Н., 2009]. В последние 10 лет в развитых странах процент детей, рождённых ранее 37-й недели гестации, возрастает, в том числе за счет увеличения количества детей с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) при рождении [Антонов А.Г., Лёнюшкина А.А., Байбарина Е.Н., Дегтярёв Д.Н., 2005]. Это диктует необходимость изыскания рациональных способов выхаживания недоношенных детей и профилактики постнатальных осложнений, связанных с глубокой недоношенностью.

Одним из осложнений интенсивной терапии глубоконедоношенных детей является формирование бронхолегочной дисплазии (БЛД), причем в группе детей с ЭНМТ частота возникновения данного заболевания составляет до 44%, а у детей с массой 500-750 граммов - до 70% [Egreteau L. et al., 2001; Hernández-Ronquillo L. et al., 2004; May C. et al., 2007; Howard J„ Birenbaum et al., 2009].

Кроме того, большое значение в патогенезе БЛД в последнее время отводится инфекционным факторам. Имеются немногочисленные исследования, в которых предполагается связь между колонизацией респираторного тракта новорожденных Ureaplasma urealyticum и формированием бронхолегочной дисплазии, однако вопрос об этиологической роли атипичных возбудителей в генезе бронхолегочной дисплазии все еще является предметом дискуссии [Cassel G.N., 1988; Heggie A.D., 1994; Da Silva O. et al., 1997; Schelonka R. Et al., 2005; Choi et al., 2006].

В тоже время, еще не разработаны критерии риска развития БЛД, позволяющие оценить вероятность развития БЛД у конкретного ребенка, что препятствует индивидуальному подходу к назначению специфических лечебно-профилактических мероприятий. Вместе с тем, формирование группы высокого риска по развитию БЛД актуально на ранних стадиях, то

есть в первые 2-3 недели жизни, когда наиболее эффективны лечебно-профилактические мероприятия, в частности, применение глюкокортикостероидов. Однако назначение глюкокортикостероидной терапии на ранних стадиях может быть оправдано лишь высоким риском развития БЛД, так как данная терапия не лишена побочных эффектов [8сЫгте11 Е.Б. еХ а1., 2000; ЫеЬа1 А., РапкЬ е1 а1., 2007]. Таким образом, проблема ранней диагностики БЛД также сохраняет свою актуальность.

Цель исследования: изучить клинико-функциональные особенности формирования бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей для прогнозирования риска развития данного заболевания. Задачи исследования:

1. Изучить особенности течения респираторного дистресс-синдрома и формирования бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей в современных условиях.

2. Выявить значимость колонизации респираторного тракта атипичными возбудителями (микоплазмами, уреаплазмами, хламидиями) в развитии заболеваний органов дыхания у недоношенных детей.

3. Определить значение основных показателей бронхофонограммы у недоношенных детей в зависимости от наличия и вида респираторной патологии (РДСН, БЛД) и на основании полученных данных дать функциональную оценку состояния легких у обследованных пациентов.

4. Создать прогностическую модель выявления недоношенных детей с высоким риском развития БЛД.

Научная новизна исследования

Установлено, что применение сурфактанта у глубоконедоношенных детей способствует меньшей инвазивности аппаратной вентиляции легких и, таким образом, влияет преимущественно на снижение тяжести формирующейся бронхолегочной дисплазии, не отражаясь на частоте развития данного заболевания. Показано, что для недоношенных детей с РДСН характерна высокая частота (56,2%) инфицирования и.ратнп, что в 72,2% случаев сочетается с клинико-рентгенологическими признаками пневмонии и достоверно чаще приводит к формированию БЛД (р=0,037). Разработаны критерии риска развития БЛД у недоношенных детей на основании клинических, лабораторных данных, а также результатов функционального состояния легких, оцененного методом бронхофонографии (БФГ) и предложена математическая модель, с помощью которой предлагается выделять недоношенных высокого риска по развитию БЛД. Практическая значимость

высоким риском развития БДД и определять дальнейшую тактику лечебно-профилактических мероприятий с учетом индивидуальных особенностей конкретного пациента. Кроме того, метод бронхофонографии может быть использован у детей с БДД для контроля функционального состояния органов дыхания и оценки эффективности лечебно-профилактических мероприятий.

Положения, выносимые на защиту:

1. В современных условиях частота формирования БДД у недоношенных детей остается высокой (34,2 - 44,3%), однако отмечается снижение тяжести данной патологии за счет увеличения легких форм.

2. Факторами риска развития БДД у недоношенных детей являются: малый (менее 28 недель) гестационный возраст, функционирующий гемодинамически значимый артериальный проток, наличие пневмонии, колонизация респираторного тракта и.рагаип.

3. Раннее выявление признаков бронхообструкции (увеличение акустической работы дыхания в высокочастотном спектре при БФГ-обследовании) у детей с РДСН свидетельствует о формирующейся бронхолегочной дисплазии. Разработанная математическая модель позволяет выявлять недоношенных детей с высоким риском развития БЛД, что способствует ранней диагностике данного заболевания. Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертации доложены на 2-й Конференции молодых ученых ОмГМА (Омск, 2010); на научно-практической конференции «Актуальные проблемы пульмонологии» (Омск, 2010); на расширенном межкафедральном заседании сотрудников кафедр педиатрии, детских инфекционных болезней, госпитальной педиатрии, педиатрии ПДО, пропедевтики детских болезней и поликлинической педиатрии ОмГМА (Омск, 2011).

Внедрение

Результаты исследования внедрены в практическую работу отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных детей педиатрического стационара Омского Клинического родильного дома №1 (г. Омск, ул. Красных Зорь 54 В); основные положения работы используются в учебном процессе на кафедре педиатрии ПДО ОмГМА. Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых ВАК изданиях. Объем и структура работы

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы и 24 рисунка. Текст диссертации включает в себя введение, обзор литературы, главы, посвященные результатам собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации и библиографический список. Список литературы содержит 215 источников, из них 53 отечественных и 162 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

На предварительном этапе проводилось ретроспективное исследование «случай-контроль», в ходе которого осуществлялся анализ историй болезни недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом, находившихся на лечении в неонатальном центре г.Омска в период с 2006 по 2008 г., эти дети составили ретроспективную группу (п=107).

Основную группу составили недоношенные дети от 25 до 35 недель гестации в количестве 61 ребенка. Критерии включения в исследование: недоношенные дети со сроком гестации до 35 недель с респираторным дистресс-синдромом в анамнезе, находившиеся в первые дни жизни на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и/или другой респираторной поддержке (вспомогательная вентиляция легких - BBJI, дыхание с постоянным положительным давлением в дыхательных путях - CPAP), сохраняющие зависимость от кислорода в течение первой недели жизни.

Критерии исключения: недоношенные дети с пороками развития легких; дети с врожденными пороками сердца (кроме случаев нарушения адаптации гемодинамики, характерных для недоношенных детей - открытого артериального протока и открытого овального окна); недоношенные дети с генерализованной внутриутробной инфекцией; с сепсисом; с аспирационным синдромом. Также из исследования исключались недоношенные дети, находившиеся на искусственной вентиляции легких в связи с тяжелыми перинатальными поражениями центральной нервной системы (ЦНС) различного генеза, а также с пороками развития ЦНС.

В процессе продленного наблюдения формировались две подгруппы основной группы: дети с подтвержденной бронхолегочной дисплазией (п=27) и дети, у которых не сформировалась бронхолегочная дисплазия (п=34). Диагноз бронхолегочной дисплазии выставлялся по международным критериям Jobe и Bacalary (2001). В основной группе, помимо общеклинического обследования, проводилось исследование функции внешнего дыхания методом бронхофонографии (БФГ). Первая запись БФГ осуществлялось всем детям основной группы при стабилизации состояния и экстубации ребенка. Повторные записи бронхофонограмм проводились детям основной группы, у которых сформировалась БЛД, в возрасте 1мес (постконцептуальный возраст 30-33 недели); 12 недоношенным детям с БЛД проводилось повторное обследование перед выпиской из стационара в 39-40 недель постконцептуального возраста. Всего, учитывая повторные измерения, проведено 112 бронхофонографических исследований. В качестве нормативных показателей использовались данные БФГ детей группы сравнения, которую составили 45 недоношенных детей с гестационным возрастом 34-36 недель без респираторных нарушений, которые не нуждались в респираторной поддержке с момента рождения.

У 32 детей основной группы при поступлении в стационар осуществлялось исследование трахеального аспирата на наличие атипичных

возбудителей (микоплазмы, уреаплазмы, хламидии). Данные возбудители выявлялись методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в аспирате трахеи, получаемом при рутинной санации трахеобронхиального дерева. В трахеальном аспирате определялся следующий спектр микроорганизмов: U.urealyticum, U.parvum, M.pneumoniae, M.genitalium, Ch.trachomatis, Ch.pneumoniae (рис. 1).

Предварительный этап: ретроспективное исследование (анализ историй болезни недоношенных детей с РДСН за период 2006-2008 г.г.), п=107.

Основное исследование: когортное проспективное открытое сравнительное исследование, п=61.

Рисунок 1. Дизайн исследования.

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью программ МБ Ехе1 и «81аи5Йка-6» с применением основных методов описательной статистики и непараметрических методов. При всех статистических расчетах критический уровень ошибки р принимался равным 0,05.

Для расчета риска формирования бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей с помощью программы ЫСББ 2004 проводилась статистическая обработка множества переменных с применением метода

логистической регрессии. Для оценки качества полученной модели применялся ROC-анализ.

Результаты исследования и их обсуждение.

На предварительном этапе исследования проводился ретроспективный анализ историй болезни недоношенных новорожденных, поступавших в городской клинический неонатальный центр в период с февраля 2006 года по январь 2008 года. Данный период можно охарактеризовать как «досурфактантный», так как в эти годы в г. Омске применение препаратов сурфактанта еще не получило широкого распространения и ограничивалось единичными случаями. Всего проанализировано 107 историй болезни недоношенных детей, поступивших в реанимационное отделение и отделение интенсивной терапии стационара из родильных домов г.Омска. Из 107 недоношенных - 10 двоен, 57 мальчиков и 50 девочек. Гестационный возраст детей составил, в среднем, 30,9±2,2 недель с колебаниями от 26 до 36 недель, масса тела при рождении — 1585,0±424,3 граммов. Возраст при поступлении составил 3,5±2,3 дня.

В зависимости от гестационного возраста дети были распределены на три подгруппы. Первую подгруппу составили 17 детей с гестационным возрастом 26-28 недель. Вторая подгруппа была наиболее многочисленной, так как в нее вошли дети с 29 по 32 неделю гестации общей численностью 65 человек. К третьей подгруппе были отнесены 25 недоношенных с гестационным возрастом 33-36 недель. По массе тела дети распределились следующим образом: до 1000,0 - 12 чел. (11,2%), от 1000,0 до 1500,0 - 30 чел. (28%), от 1500,0 до 2000,0-48 недоношенных (44,9%), 2000,0 и более -17 чел. (15,9%).

Состояние при рождении у всех детей оценено как тяжелое или очень тяжелое, тяжесть состояния была обусловлена наличием дыхательной недостаточности II-III степени и неврологической симптоматикой (синдром угнетения ЦНС) на фоне недоношенности.

Умеренная асфиксия при рождении отмечалась у 83 детей (77,6%), 14 детей (13%) родились в состоянии тяжелой асфиксии. В подгруппе детей до 28 недель гестации частота тяжелой асфиксии составила 29,4%, во второй подгруппе этот показатель был в два раза ниже (14,1%), а в третьей подгруппе детей с тяжелой асфиксией не было. Лишь десяти детям (9,3%) в первые часы жизни вводился сурфакгант (Куросурф).

На искусственной вентиляции легких находилось 79 новорожденных (73,8%) ретроспективной группы. Длительность вентиляции составила, в среднем, 12,8±6,8 дней (от 1 дня до 45 дней), причем длительность нахождения на ИВЛ была различной: в первой подгруппе -18,6±8,9 дней, во второй подгруппе - 5,4±2,1 дня, у детей старше 32 недель гестации (третья подгруппа) - 4,4±2,7 дня.

Пневмония развилась у 35 детей (32,7%), у 25 из них - двусторонняя. Частота развития пневмонии снижалась по мере увеличения массы тела и гестационного возраста: так, в первой подгруппе доля детей с пневмонией

составила 58,8%, во второй - 32,7%, а в третьей подгруппе - 15,4%. Таким образом, частота формирования пневмонии у недоношенных детей тем выше, чем меньше срок гестации (р=0,012).

Бронхолегочная дисплазия развилась у 26 недоношенных детей (24,3%). Полученные нами данные подтверждают роль незрелости легочной ткани в развитии БЛД: в подгруппе детей с гестационным возрастом менее 28 недель частота БЛД (64,7%) была в три раза выше, чем у детей, родившихся на сроке 29-32 недели гестации (20,0%), в то время как в подгруппе детей старше 32 недель гестации частота БЛД составляла лишь 8,0%. Таким образом, чем меньше гестационный возраст ребенка при рождении, тем выше риск формирования у него бронхолегочной дисплазии (табл. 1).

Таблица 1.

Частота формирования осложнений ИВЛ у детей ретроспективной группы, абс (%)

Срок гестации, нед

Вид осложнения 25-28, п=17 29-32, п=65 33-36, п=25 Р

Абс. % Абс. % Абс. %

Синдром утечки воздуха 3 17,7 3 4,6 0 0 0,040*

Пневмония 10 58,8 21 32,3 4 16,0 0,012* 0,0052#

БЛД 11 64,7 13 20,0 2 8,0 0,0007* 0,014# 0,0002л

Примечание: сравнение групп точным критерием Фишера

* - первая и вторая подгруппа (р<0,05) л - вторая и третья подгруппа (р<0,05)

# - третья и первая подгруппа (р<0,05)

Основная группа недоношенных детей формировалась в период активного применения препаратов сурфактанта. Всего под наблюдением находился 61 недоношенный ребенок, из них 37 мальчиков (60,7%) и 24 девочки (39,3%). Средний возраст детей при поступлении составил 3,4±2,2 дня.

С целью выявления современных особенностей течения РДСН у недоношенных детей проведено сравнение двух групп - ретроспективной («досурфактантной») и основной, при этом в ретроспективной группе учитывались лишь те дети, которые находились, как и дети основной группы, на искусственной вентиляции легких. Дети ретроспективной группы, находившиеся на ИВЛ, и недоношенные дети основной группы не отличались по основным антропометрическим показателям и сроку гестации, следовательно, данные группы были репрезентативны (табл. 2).

Таблица 2.

Показатели антропометрии и гестационного возраста детей основной группы и ретроспективной группы, М±5

Показатель Основная группа, п=61 Ретроспективная группа, п=79 (дети на ИВЛ) р*

Масса тела, г 1417,4±398,4 1589,0±463,9 0,050

Длина тела, см 38,4±4,4 39,9±4,1 0,064

Окружность головы, см 28,0±2,5 28,9±2,6 0,032

Окружность груди, см 25,6±2,3 26,1±2,9 0,195

Срок ге стации, нед 29,8±2,7 30,7±2,3 0,052

* - сравнение двух групп переменных критерием Манна-Уитни

Необходимо отметить более широкое применение препаратов сурфактанта у недоношенных детей в г. Омске в последние годы. Так, по нашим данным, если в 2006-2008 г.г. сурфактант получили лишь 9,3% недоношенных, то в 2008-2010 г.г. этот показатель составил уже 68,8%. Это позволило использовать более щадящие методики вентиляции легких у недоношенных пациентов, что доказано в нашей работе: количество детей, вентилируемых на «мягких» режимах ИВ Л в основной группе (75,4%) достоверно выше, чем в ретроспективной (30,4%) (табл. 3).

Таблица 3.

Параметры ИВЛ у детей ретроспективной и основной группы

Параметры ИВЛ Ретроспективная группа, п=79 Основная группа, п=61 Р*

Абс. % Абс. %

«мягкие» (Fi02 < 0,35; Pip < 22 см Н20) 24 30,4 46 75,4 <0,0001

средние (Fi02 0,35-0,45; Pip 22-26 см Н20) 35 44,3 10 16,4 0,0003

«жесткие» (Fi02 >0,45; Pip > 26 см Н20) 20 25,3 5 8,2 0,0069

* Сравнение двух групп точным критерием Фишера

Кроме того, применение сурфактанта отразилось на продолжительности искусственной вентиляции легких: если в ретроспективной группе средняя продолжительность вентиляции составила 12,8 дней, то в основной группе - 8,0 суток (р<0,05). Таким образом, использование сурфактанта в комплексной терапии РДСН у недоношенных новорожденных позволяет уменьшить агрессивное влияние искусственной вентиляции легких.

Однако, как показало проведенное нами исследование, применение препаратов сурфактанта, даже в комплексе с антенатальным применением глюкокортикостероидов, не способствовало значимому снижению частоты бронхолегочной дисштазии в популяции глубоконедоношенных детей. Так, в ходе исследования нами было установлено, что частота бронхолегочной дисплазии в г.Омске не имела статистически значимых отличий в «досурфактантный» период (34,2%) и в период активного применения сурфактанта (44,3%).

Согласно нашим данным, применение сурфактанта, хоть и не уменьшает частоту формирования БЛД, по-видимому, способствует менее тяжелому ее течению. Как показал сравнительный анализ ретроспективной и основной групп, на фоне широкого применения сурфактанта и усовершенствования подходов к интенсивной терапии недоношенных детей, достоверно снизилась частота среднетяжелой БЛД (с 53,9% до 25,9%) и стала преобладать легкая форма заболевания, которая в основной группе встречалась у 63% детей. Дети с тяжелой формой составили по 11% как в ретроспективной, так и в основной группе (рис. 2,3).

О БЛД легкой степени ШБЛр, средней тяжести О тяжелая БЛД

Рисунок 2. Распределение детей с БЛД по степени тяжести (ретроспективная группа)

и%

□ БЛД легкой степени Ш БЛД средней тяжести

□ тяжелая БЛД

Рисунок 3. Распределение детей с БЛД по степени тяжести (основная группа)

Состояние при рождении у новорожденных основной группы расценивалось у 31 ребенка как тяжелое (50,8%), у 28 недоношенных - очень тяжелое (45,9%), у двух детей (3,3%) - средней степени тяжести. Тяжесть состояния была обусловлена асфиксией при рождении, дыхательной недостаточностью, неврологической симптоматикой (синдром угнетения ЦНС, судорожный синдром), глубокой недоношенностью.

В асфиксии родилось 91,8% детей основной группы, при этом асфиксию тяжелой степени и оценку по шкале Апгар на первой минуте 1-3 балла имели 27 новорожденных (44,3%), умеренная асфиксия с оценкой 4-6 баллов по шкале Апгар зафиксирована у 29 детей (47,5%); максимальную в этой группе оценку 7 баллов на первой минуте имели лишь 5 недоношенных (8,2%).

Для недоношенных детей основной группы было характерно осложненное течение респираторного дистресс-синдрома, при этом одним из частых осложнений РДСН являлось формирование бронхолегочной дисплазии. Для выявления факторов риска формирования бронхолегочной дисплазии в основной группе проведен сравнительный анализ течения неонатального периода у детей с исходом в БЛД и без формирования БЛД. Дети с бронхолегочной дисплазией составили первую подгруппу (п=27), дети без бронхолегочной дисплазии - вторую подгруппу (п=34) основной группы. Недоношенные первой и второй подгруппы отличались по сроку гестации и массе тела при рождении, отличия статистически значимы (р<0,001), в обеих подгруппах преобладали мальчики, по полу статистически значимых отличий не выявлено (р>0,05) (табл. 4).

Таблица 4.

Характеристика первой и второй подгрупп основной группы.

Признак Дети с БЛД Дети без БЛД р*

Масса тела, г 1184,2±294,7 1602,5±374,7 0,000032

Срок гестации, нед 28,2±1,8 31,2±2,5 0,000015

Мальчики/девочки, чел 18/9 19/15 0,277

Всего, чел 27 34

*- Сравнение двух групп точным критерием Фишера

Клинически бронхолегочная дисплазия проявлялась сохранением либо усилением симптомов дыхательной недостаточности в возрасте 28 суток жизни и старше, наличием симптомов бронхообструкции, при аускультации выслушивались разнокалиберные хрипы, рассеянная крепитация, аускультативная картина отличалась непостоянством. Также физикально выявлялось вздутие грудной клетки, участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, одышка, более выраженные при нагрузке.

Тяжесть бронхообструктивного синдрома (БОС) у детей была различной в зависимости от степени тяжести БЛД и выраженности изменений в легких. Так, у детей с легким течением БЛД клинические признаки БОС в покое отсутствовали и выявлялись лишь при нагрузке, а у детей с тяжелой и среднетяжелой БЛД симптомы бронхообструкции отмечались в покое и значительно усиливались при физической нагрузке, а также при попытке снизить концентрацию кислорода во вдыхаемой кислородо-воздушной смеси. Необходимо отметить, что дети с тяжелой БЛД имели, помимо изменений в легких, гемодинамически значимый открытый артериальный проток (ОАП), что способствовало как формированию, так и прогрессированию бронхолегочной дисплазии. При этом получены статистически значимые отличия по наличию ОАП среди детей первой (55,5%) и второй (14,7%) подгрупп основной группы (р=0,001, точный критерий Фишера). После хирургической коррекции ОАП у двух детей отмечалась положительная динамика в виде «смягчения» параметров вентиляции с последующим переводом на самостоятельное дыхание. Периоды апноэ у детей с БЛД регистрировались в 55,5% случаев, в подгруппе детей без БЛД этот показатель составил лишь 20,6% (р=0,005).

В основной группе пневмония развилась у 40 недоношенных детей, находившихся под наблюдением, что составило 65,6%, преобладали дети с двусторонней пневмонией (47,5% от всех недоношенных). В подгруппе детей с БЛД доля детей с пневмонией составила 81,5%, в подгруппе недоношенных без развития БЛД пневмония наблюдалась в 52,9% случаев, полученные данные имеют статистически значимые отличия (р=0,018).

Таким образом, одной из определяющих причин формирования хронических заболеваний легких у недоношенных детей, в том числе так называемой «новой» формы бронхолегочной дисплазии, в настоящее время следует признать инфекционное поражение органов дыхания. В связи с этим большой интерес представляло изучение роли атипичных возбудителей (хламидии, микоплазмы, уреаплазмы) в патогенезе БЛД.

Из обследованных на атипичную флору 32 детей основной группы возбудители из трахеального аспирата были выделены у 18 детей, что составило 56,2%. Среди выделенной микрофлоры преобладала и.ратип (выделена у 14 новорожденных), и.игеа1уисит обнаружена у шеста недоношенных, из них у двух - в сочетании с и.рагуит; в одном случае была обнаружена СЫгасЬотаНз в сочетании с и.рапгшп, ПЦР на микоплазменную инфекцию была отрицательна у всех обследованных детей (рис. 4).

□ не инфицированные

□ и.игеа1Шсит ЯЗи.рап/ит

■ и.р+и.и

Ш ир+СИЛгасИотаНз

Рисунок 4. Спектр атипичных возбудителей, выявленных в трахеальном аспирате у детей основной группы (п= 32)

У обследованных нами недоношенных детей выявление в трахеальном аспирате и.рагуит и и.игеа1у11сит в 72,2% случаев сочеталось с клинико-рентгенологическими признаками пневмонии, что может свидетельствовать о возможной этиологической роли данных возбудителей в развитии инфекционного поражения легких. Необходимо отметить, что статистически значимых отличий по частоте формирования пневмонии между группой детей с положительными результатами ПЦР-обследования и детьми, не инфицированными данными возбудителями, не получено (р=0,302, точный критерий Фишера), однако для детей, инфицированных атипичными патогенами, было характерно затяжное (до 1,5 месяцев) течение пневмонии, что способствовало удлинению периода ИВЛ и могло, таким образом, влиять на формирование БЛД. У 12 детей из числа инфицированных данными возбудителями развилась бронхолегочная дисплазия (66,7%), при этом из 14 недоношенных с отрицательными результатами ПЦР-обследования БЛД отмечалась лишь в четырех случаях (28,6%, р=0,037) (табл. 5).

Таблица 5.

Осложнения респираторного дистресс-синдрома у недоношенных детей, инфицированных атипичными патогенами

Осложнения РДСН Результат обследования р*

Положительный, п=18 Отрицательный, п=14

Абс. % Абс. %

Пневмония 13 72,2 8 57,1 0,302

БЛД 12 66,1* 4 28,6 0,037

*- Сравнение двух групп точным критерием Фишера, р<0,05

Таким образом, одним из факторов повышенного риска формирования бронхолегочной дисплазии можно считать наличие инфекционно-воспалительного процесса в легочной ткани (пневмонии), особенно вызванного атипичнымми возбудителями, в частности, и.рагуит.

Помимо выявления структурных изменений в легких немаловажное значение имеет функциональная оценка состояния респираторного тракта, которая позволяет объективно оценить вентиляционную способность легких. В связи с этим, в основной группе детей проводилось исследование функции внешнего дыхания методом бронхофонографии. В качестве нормативных показателей были использованы значения бронхофонограмм условно «здоровых» недоношенных детей, включенных в группу сравнения.

Полученные нами в ходе БФГ-обследования данные выявили наличие изменений у детей с РДСН по сравнению с контрольными по таким показателям бронхофонограммы, как акустическая работа дыхания в общем (АРД]) и низкочастотном (АРД3) спектрах (табл. 6).

Таблица 6.

Показатели бронхофонограммы у новорожденных с респираторным дистресс-синдромом и у детей группы сравнения, Ме [С>Ь; <311].

Показатель Дети с РДСН, п=61 Группа сравнения, п=45 \Vald Ъ- Уа1ие р*

АРД о, нДж 0,94 [0,14; 2,52] 1,12[0,68; 2,09] 0,001 0,999

АРДз, нДж 0,37 [0,06; 0,52] 0,29[0,15; 0,46] -4,107 <0,001

АРД2, нДж 0,15 [0,05; 0,42] 0,27[0,16; 0,37] 0,053 0,150

АРД „ нДж 0,65 [0,12; 1,01] 0,58[0,33; 0,84] 3,328 <0,001

К, 53,05 [35,26; 71,28] 40,42 [27,54; 61,69] 0,004 0,996

к2 18,12 [12,92; 31,34] 17,06 [12,24; 26,18] -0,012 0,990

К3 31,29 [17,86; 51,97] 20,83 [14,23; 29,84] -0,006 0,995

* - сравнение двух групп переменных критерием Валъда-Волъфовща.

Увеличение акустической работы дыхания в данных частотных диапазонах при респираторном дистресс-синдроме у недоношенных детей, по сравнению с контрольными значениями, можно объяснить наличием рассеянных ателектазов при РДСН, что ведет к повышенной нагрузке на легкие. Известно, что акустическая работа дыхания, получаемая при анализе бронхофонограммы, пропорциональна физической работе легких, затрачиваемой на совершение акта дыхания, следовательно, при увеличении сопротивления в дыхательных путях для осуществления акта дыхания затрачивается большая работа, что и находит свое отражение в виде увеличения АРД.

При динамическом наблюдении у детей, сформироваваших бронхолегочную дисплазию, при бронхофонографическом исследовании отмечалось увеличение акустической работы дыхания во всех частотных диапазонах, по сравнению с контрольными значениями, при этом показатели бронхофонограммы были выше, чем у детей с РДСН, а также отмечалось

значимое увеличение АРД в высокочастотном диапазоне (5,0-12,6 кГц), что свидетельствовало о наличии бронхообструкции (табл. 7).

Таблица 7.

Показатели бронхофонограммы у детей с бронхолегочной дисплазией и у детей группы сравнения, Ме [ОД.; (^и].

Показатель Дети с БЛД, п=27 Группа сравнения, п=45 \Vaid г-Уа1ие р*

АРД о, нДж 1,88 [1,56; 2,38] 1,12[0,68; 2,09] -0,038 0,969

АРДз, нДж 0,58 [0,36; 2,131 0,29[0,15; 0,46] -8,545 <0,001

АРД2, нДж 0,40 [0,12; 0,611 0,27[0,16; 0,37] -33,459 <0,001

АРДьнДж 1,18 [0,50; 2,89] 0,58[0,33; 0,84] 6,884 <0,001

к, 51,24[29,44; 154,02] 40,42 [27,54; 61,69] 0,557 0,577

к2 18,29 [7,31; 32,56] 17,06 [12,24; 26,18] -2,357 0,018

К3 26,28 [19,67; 89,65] 20,83 [14,23; 29,84] -0,675 0,499

* - сравнение двух групп переменных критерием Вальда-Вольфовица.

Наличие признаков бронхообструкции у недоношенных детей с бронхолегочной дисплазией можно определить уже при визуальной оценке бронхофонограммы, так как при данном состоянии на бронхофонограме регистрировали высокоамплитудные колебания в спектрах высоких частот (более 5,0 кГц) и графически дыхательный паттерн выглядел следующим образом (рис. 5):

Рисунок 5. Дыхательный паттерн у недоношенного ребенка с бронхолегочной дисплазией

Помимо этого, было обнаружено, что у детей, которые в последующем сформировали БЛД, изменения в высокочастотном спектре БФГ регистрировались уже в период РДСН, то есть до клинических проявлений бронхолегочной дисплазии (табл. 8). Учитывая, что для начальных стадий БЛД морфологически характерны такие изменения, как отек и некроз цилиарного эпителия, сквамозная метаплазия, гипертрофия гладкой мускулатуры легочных артерий и бронхов, которые обусловливают повышенное сопротивление в дыхательных путях, изменения показателей АРД можно объяснить наличием субклинической бронхообструкции, не выявляемой при обычной аускультации.

Таблица 8.

Показатели бронхофонограммы в период РДСН у новорожденных, сформировавших БЛД и без исхода в БЛД.

Показатель РДСН с исходом в БЛД, п=27 РДСН без исхода в БЛД, п=34 р*

АРД«, нДж 0,88 [0,14; 2,10] 0,86 [0,10; 2,06] 0,083

АРДз, нДЖ 0,27 f0.ll; 0,51] 0,25 [0,06; 0,50] 0,054

АРД2, нДж 0,18 [0,09; 0,55] 0,13 [0,04; 0,41] 0,041*

АРД„ нДж 0,66 [0,35; 0,89] 0,61 [0,12; 0,77] 0,025*

к, 50,30 [28,01; 57,83] 51,34 [30,45; 65,32] 0,746

к2 18,03 [14,56; 31,46] 16,56 [11,96; 28,74] 0,043*

к. 29,05 [16,11; 49,641 29,18 [16,32; 49,84] 0,159

* - сравнение двух групп переменных критерием Манна-Уитни.

Исходя из вышеизложенного, было сделано предположение, что раннее выявление признаков бронхообструкции в виде увеличения показателей АРД и К в высокочастотном спектре (более 5,0 кГц) может свидетельствовать о формирующейся бронхолегочной дисплазии.

Для оценки диагностической и прогностической возможности данного метода проводилась обработка полученных данных с использованием логистического регрессионного анализа и построение математической модели расчета вероятности возникновения бронхолегочной дисплазии.

На основании полученных данных рассчитывается стандартное уравнение логистической регрессии:

У = 13.24 + 0.044*С1 + 14.67*С2 + 17.55*СЗ -14.81*С4 + 1.99*(С5=0) -15.78*(С6=1) -14.70*(С6=2), где: С1 - АРД 0,2 - 1,2 кГц, нДж С2 - АРД 1,2 - 5,0 кГц, нДж СЗ - АРД 5,0 - 12,6 кГц, нДж С4 - АРД 1,2 - 12,6 кГц, нДж

С 5 - наличие пневмонии (при С5=0 пневмонии нет, при С5=1 пневмония есть)

С6 - срок гестации (1 - до 28 недель, 2- от 29 до 32 недель, 3 - более 32 недель).

Математическая модель прогнозирования риска развития БЛД выглядит следующим образом: 1

Р= 1 + е~у * 100 , где

Р - вероятность наступления события (риск развития БЛД), % е - основание натурального логарифма (е= 2,71) Y - стандартное уравнение регрессии.

Качество полученной модели оценивалось путем проведения ROC -анализа, построения кривых чувствительности и специфичности модели, а также при помощи вычисления площади под ROC-кривой (S).

Вывод об отличном качестве полученной модели делали в случае S>0,9; очень хорошем - при 0,9>S>0,8; хорошем - 0,8>S>0,7.

Площадь под ROC-кривой, описывающей данную модель, составила 0,91486, что свидетельствует об отличном качестве модели.

Как показали расчеты, у детей, сформировавших БЛД, вероятность ее возникновения, оцененная на основании клинико-анамнестических данных и результатов бронхофонографии, проводимой после экстубации ребенка, составляла от 53,8% до 97,5%; у детей с РДСН без исхода в бронхолегочную дисплазию этот показатель был в пределах 36,5%. Исходя из вышеизложенного, в группу высокого риска формирования БЛД следует относить детей со значением Р > 50%, однако следует учитывать, что данный метод является скрининговым.

Выводы.

1. Частота формирования БЛД среди недоношенных детей с РДСН в 20062010 г.г. остается высокой (34,2-44,3%) и не снижается на фоне широкого внедрения сурфактанта в клиническую практику, однако усовершенствованные подходы к интенсивной терапии глубоконедоношенных детей позволили уменьшить тяжесть формирующейся бронхолегочной дисплазии. Так, частота возникновения БЛД средней тяжести после внедрения современных технологий выхаживания снизилась в два раза (с 53,9% до 25,9%), а доля легких форм в структуре БЛД увеличилась с 34,6% до 63,0%.

2. Для недоношенных детей с РДСН характерна высокая частота (56,3%) колонизации респираторного тракта атипичными патогенами, среди которых преобладала и.рагуит. У детей, инфицированных данными возбудителями, частота развития пневмонии достигает 72,2%, а бронхолегочная дисплазия формируется в 2,3 раза чаще (66,7%), чем у недоношенных с отрицательными результатами обследования (28,6%) (р=0,036). Инфицирование и.рагуит - дополнительный фактор риска развития БЛД у недоношенных детей с РДСН.

3. У недоношенных с РДСН, по данным бронхофонографии, раннее выявление признаков бронхообструкции в виде увеличения показателя АРД2 более 0,18 нДж свидетельствует о возможном формировании бронхолегочной дисплазии. Для детей с БЛД акустическая работа дыхания характеризовалась увеличением показателей в общем диапазоне (АРД^ до 1,18 [0,50; 2,89] нДж, в низкочастотном диапазоне (АРДз) до 0,58 [0,36; 2,13] нДж, в высокочастотном спектре (АРД2) - до 0,40 [0,12; 0,61] нДж.

4. Полученная на основании проведенного регрессионного анализа математическая модель описывает вероятность возникновения БЛД с учетом анамнестических (срок гестации), клинических (наличие пневмонии) и функциональных (показатели акустической работы дыхания) критериев. В группу высокого риска по развитию бронхолегочной дисплазии следует относить детей, у которых вероятность наступления события, рассчитанная на основании предложенной модели, больше или равна 50%.

Практические рекомендации

1. Учитывая высокую частоту инфицирования респираторного тракта недоношенных детей атипичными возбудителями, а также высокий риск формирования БЛД у инфицированных детей, необходимо соответствующее обследование недоношенных детей с РДСН и коррекция антибактериальной терапии по результатам обследования.

2. С целью оптимизации исходов РДСН и профилактики бронхолегочной дисплазии всем недоношенным детям, получавшим респираторную поддержку, рекомендуется исследование функции внешнего дыхания методом бронхофонографии после экстубации и индивидуальный расчет риска развития БЛД.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. *Павлинова, Е.Б. Особенности течения респираторных расстройств у недоношенных новорожденных различного гестационного возраста / Е.Б. Павлинова, Т.В. Оксеньчук, О.Ю. Синевич, Л.А. Кривцова // Мать и дитя в Кузбассе. -2010. - №2(41) - С.36-40.

2. *Павлинова, Е.Б. Применение бронхофонографического исследования для оценки дыхательных расстройств у недоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом / Е.Б. Павлинова, Т.В. Оксеньчук, Л.А. Кривцова II Бюллетень Сибирской медицины. - 2010. - №3 - С.125-130.

3. *Павлинова, Е.Б. Сравнительная характеристика дыхательных паттернов недоношенных детей по результатам бронхофонографии / Е.Б. Павлинова, Т.В. Оксеньчук, Л.А. Кривцова, О.Ю. Синевич // Педиатрия. - 2010. - №4, том 89. - С.40-45.

4. *Павлинова, Е.Б. Течение и исходы респираторного дистресс-синдрома у новорожденных различного гестационного возраста / Е.Б. Павлинова, Т.В. Оксеньчук, Н.Г. Маренко, Л.А. Кривцова // Вопросы практической педиатрии. - 2010. - №3, том 5. - С.12-15.

5. Павлинова, Е.Б. Особенности течения и исходы респираторного дистресс-синдрома у недоношенных детей различного гестационного возраста / Е.Б. Павлинова, Т.В. Оксеньчук, Н.Г. Маренко, Л.А. Кривцова // Актуальные проблемы педиатрии: сб. материалов XVI съезда педиатров России - Москва, 2009. - С. 296-297.

6. Павлинова, Е.Б. Значение бронхофонографии в диагностике бронхообструктивного синдрома у детей / Е.Б. Павлинова, А.Г. Мингаирова, Т.И. Сафонова, А.П. Брейль, Т.В. Оксеньчук // •Актуальные проблемы педиатрии: сб. материалов XIV конгресса педиатров России с международным участием - Москва, 2010. - С.600.

7. Оксеньчук, Т.В. Диагностическое значение бронхофонографии у недоношенных новорожденных / Т.В. Оксеньчук, Ю.С. Климович // Актуальные вопросы педиатрии и детской хирургии : сб. материалов науч.-практ. конф. студентов и молодых ученных, посвященной памяти академика В.П. Бисяриной - Омск, 2009. - С. 28-29.

8. Оксеньчук, Т.В. Клинические особенности колонизации респираторного тракта атпичными возбудителями у недоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом // Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и неонатологии: тезисы работ к научно-практической конференции - Омск, 2010. - С.103-105.

9. Оксеньчук, Т.В. Прогнозирование риска развития бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей / Т.В. Оксеньчук, Л.А. Кривцова, Е.Б. Павлинова // Актуальные проблемы педиатрии: сб. материалов XV конгресса педиатров России с международным участием - Москва, 2011. -С. 631.

*- научные работы в соответствии с перечнем ВАК РФ

Список сокращений

АРДо- акустическая работа дыхания в диапазоне до 1,2 кГц

АРД1 - акустическая работа дыхания в диапазоне 1,2 - 12,6 кГц

АРД2 - акустическая работа дыхания в диапазоне 5,0 - 12,6 кГц

АРДз - акустическая работа дыхания в диапазоне 1,2 - 5,0 кГц

БЛД - бронхолегочная дисплазия

БОС - бронхообструктивный синдром

ВВЛ - вспомогательная вентиляция легких

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ОАП - открытый артериальный проток

ПЦР - полимеразная цепная рекация

РДСН - респираторный дистресс-синдром новорожденных

CPAP (Continuous Positive Airway Pressure) - дыхание с постоянным

положительным давлением в дыхательных путях

ЦНС - центральная нервная система

ЭНМТ - экстремально низкая масса тела при рождении (менее 1000 граммов)

На правах рукописи

Оксеньчук Татьяна Владимировна

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ И ТЕЧЕНИЯ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ ДИСПЛАЗИИ У НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ

14.01.08 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тюмень-2011

Подписано в печать 25.04.2011 Формат 60x84/16 Бумага офсетная П.л. -1,0 Способ печати - оперативный Тираж 100

Издательско-полиграфический центр ОмГМА 644050, г. Омск, пр. Мира, 30; тел. 69-32-72

Оглавление диссертации Оксеньчук, Татьяна Владимировна :: 2011 :: Тюмень

Список сокращений.

Введение.

Актуальность.

Цель исследования.

Задачи исследования.

Научная новизна работы.

Практическая значимость результатов исследования.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

Глава 1. Литературный обзор.

1.1. Бронхолегочная дисплазия: история вопроса, определение, классификация.

1.2. Этиология, патогенез и патоморфология бронхолегочной дисплазии.

1.3. Инфекционное воспаление как фактор риска формирования бронхолегочной дисплазии.

1.4. Проблемы диагностики бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей.

1.5. Подходы к лечению и профилактике БЛД - нерешенные вопросы.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Результаты исследования.

3.1. Результаты предварительного ретроспективного исследования.

3.2. Результаты клинического обследования недоношенных детей основной группы.

3.2.1. Данные анамнеза в основной группе.

3.2.2. Клиническая картина.

3.3. Результаты инструментального и лабораторного обследования детей основной группы.

3.3.1. Данные инструментального обследования.

3.3.2. Данные лабораторного обследования.

3.4. Результаты оценки функции внешнего дыхания у недоношенных детей основной группы и группы сравнения.

3.4.1. Характеристика детей группы сравнения.

3.4.2. Сравнительный анализ бронхофонограмм детей основной группы и группы сравнения.

Глава 4. Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Оксеньчук, Татьяна Владимировна, автореферат

Актуальность.

Проблема выхаживания недоношенных детей, в том числе с очень низкой и экстремально низкой массой тела — одна из актуальных в современной неонатологии [21]. Прогрессивное развитие и совершенствование перинатальных технологий в последнее время позволяет сохранять жизнь глубоконедоношенным детям. Вместе с тем, качество жизни выживших детей, уровень их инвалидизации не позволяет считать эту проблему окончательно решенной. Одним из наиболее частых осложнений интенсивной терапии глубоконедоношенных детей является формирование бронхолегочной дисплазии (БЛД), так как в группе детей с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) при рождении частота возникновения данного заболевания доходит до 44% [81, 183, 190, 181].

Бронхолегочная дисплазия - это хроническое заболевание легких, развивающееся у недоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом (РДСН) на фоне искусственной вентиляции легких в «жестких» режимах, при этом для детей с БЛД характерно длительное (28 дней и более) сохранение кислородозависимости вследствие стойких органических изменений в легких [21, 22, 26]. Клинически БЛД проявляется тахипноэ, диспноэ, гипоксемией, стойкими обструктивными нарушениями и характерными рентгенологическими изменениями [6]. Классическое определение БЛД принадлежит W.L. ИойИшау (1967) и включает в себя клинические, рентгенологические и гистологические критерии [161]. Последняя международная классификация бронхолегочной дисплазии предложена ДоЬе и Вапса1ап в 2001 г. на симпозиуме №ЬЮМНЬВ1 [137].

В настоящее время известны факторы риска формирования БЛД, к которым относятся малый гестационный возраст, наличие респираторного дистресс-синдрома, проведение ИВЛ в первые дни после рождения, особенно с применением кислорода в высокой концентрации (40% и более), наличие открытого артериального протока (ОАП), перинатальное инфицирование и другие факторы [35, 56, 165, 120, 88, 183].

При этом отмечено, что чем меньше гестационный возраст и масса тела ребенка при рождении, тем выше риск формирования БЛД [90, 97, 57]. В то же время, в связи с увеличением количества выживших новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении количество больных бронхолегочной дисплазией увеличивается [150, 128, 135, 132].

В патогенезе БЛД ведущая роль отводится агрессивному воздействию искусственной вентиляции на незрелые легкие. Широкое применение препаратов экзогенного сурфактанта в настоящее время позволяет решить проблему респираторного дистресс-синдрома у недоношенных детей, однако способность сурфактанта снижать частоту формирования БЛД многими исследователями считается сомнительной [150, 135, 132]. Кроме того, большое значение в патогенезе БЛД в последнее время отводится инфекционным факторам. Хориоамниониты микоплазменной и уреаплазменной этиологии рассматриваются как причина преждевременных родов, повышающая риск рождения глубоконедоношенного ребенка и тем самым увеличивающая риск развития БЛД [207]. Имеются немногочисленные исследования [59, 130, 185, 86, 211], в которых предполагается связь между колонизацией респираторного тракта новорожденных U.urealyticum и формированием бронхолегочной дисплазии. Таким образом, данный вопрос требует дальнейшего исследования.

Традиционно диагностика БЛД основывается на анамнестических, клинических и рентгенологических данных, однако определяющим критерием постановки диагноза до настоящего времени служит возраст ребенка - 28 дней, так как до этого срока достаточно сложно провести дифференциальную диагностику между БЛД и другими состояниями. При этом отсутствуют патогномоничные рентгенологические признаки, позволяющие диагностировать бронхолегочную дисплазию в ранние сроки. В тоже время, еще не разработаны критерии риска развития БЛД, позволяющие оценить вероятность развития БЛД у конкретного ребенка, что препятствует индивидуальному подходу, к назначению специфических лечебно-профилактических мероприятий. Вместе с тем, формирование группы высокого риска по развитию БЛД наиболее актуально на ранних стадиях, то есть в первые 2-3 недели жизни, когда наиболее эффективны лечебно-профилактические мероприятия, в частности, применение глюкокортикостероидов. Однако назначение глюкокортикостероидной терапии на ранних стадиях может быть оправдано лишь при высоком риске развития БЛД, так как данная терапия не лишена побочных эффектов [23, 100, 168]. Таким образом, проблема ранней диагностики БЛД сохраняет свою актуальность.

Кроме того, учитывая, что морфологической основой при БЛД является наличие перибронхиального фиброза с развитием гиперреактивности бронхов, клинически проявляющееся бронхообструктивным синдромом, для объективной оценки состояния ребенка необходимо определять функциональное состояние легких, в частности, степень выраженности бронхообструкции. Однако традиционные методы оценки функции легких у новорожденных детей не могут использоваться, так как они требуют активного сознательного участия пациента в исследовании. Для оценки функционального состояния легких ' при БЛД и выраженности бронхообструктивного синдрома (как основного критерия степени тяжести) у новорожденных перспективно использование метода бронхофонографии. Данная методика основана на регистрации шумов респираторного цикла, возникающих при изменении диаметра воздухоносных путей, с последующим анализом и математической обработкой частотных и временных характеристик спектра этих шумов. Таким образом, этот метод характеризует процессы нарушения бронхиальной проходимости [30]. Основными преимуществами данного метода являются отсутствие необходимости кооперации с пациентом и неинвазивность, что позволяет использовать БФГ у новорожденных, в том числе недоношенных детей.

Таким образом, комплексная оценка клинических особенностей течения респираторного дистресс-синдрома с учетом функционального состояния легких недоношенных детей позволит определить группу высокого риска формирования БЛД, что способствует более ранней диагностике данного заболевания и улучшит прогноз. На основании вышеизложенного была определена цель настоящего исследования.

Задачи исследования:

4. Создать прогностическую модель выявления недоношенных детей с высоким риском развития БЛД.

Научная новизна исследования.

Проведена сравнительная оценка течения неонатального периода у недоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом в Омском регионе. При этом установлено, что применение сурфактанта у глубоконедоношенных детей способствует меньшей инвазивности аппаратной вентиляции легких и, таким образом, влияет преимущественно на снижение тяжести формирующейся бронхолегочной дисплазии, не отражаясь на частоте развития данного заболевания. Показано, что для недоношенных детей с РДСН характерна высокая частота (56,2%) инфицирования и.рагуит, что в 72,2% случаев сочетается с клинико-рентгенологическими признаками пневмонии и достоверно чаще приводит к формированию БЛД (р=0,037). Проведено комплексное клиническое и функциональное (с применением метода бронхофонографии) обследование недоношенных детей с РДСН в динамике. Разработаны критерии риска развития БЛД у недоношенных детей на основании клинических, лабораторных данных, а также результатов функционального состояния легких, оцененного методом бронхофонографии и предложена математическая модель, с помощью которой предлагается выделять недоношенных высокого риска по развитию БЛД.

Практическая значимость.

Результаты исследования могут быть применены в лечебных учреждениях, занимающихся выхаживанием недоношенных детей (перинатальный центр, отделения недоношенных детей). С помощью предложенной методики можно формировать группу недоношенных детей с высоким риском развития БЛД и определять дальнейшую тактику лечебно-профилактических мероприятий с учетом индивидуальных особенностей конкретного пациента. Кроме того, метод бронхофонографии может быть использован у детей с БЛД для контроля функционального состояния органов дыхания в процессе диспансерного наблюдения.

Положения, выносимые на защиту:

1. В современных условиях частота формирования БЛД у недоношенных детей остается высокой (34,2 - 44,3%), однако отмечается снижение тяжести данной патологии за счет увеличения легких форм.

2. Факторами риска развития БЛД у недоношенных детей являются: малый (менее 28 недель) гестационный возраст, функционирующий гемодинамически значимый артериальный проток, наличие пневмонии, колонизация респираторного тракта и.рагушп.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-функциональные особенности формирования и течения бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей"

ВЫВОДЫ

1. Частота формирования БЛД среди недоношенных детей с РДСН в 2006-2010 г.г. остается высокой (34,2-44,3%) и не снижается на фоне широкого внедрения сурфактанта в клиническую практику, однако усовершенствованные подходы к интенсивной терапии глубоконедоношенных детей позволили уменьшить тяжесть формирующейся бронхолегочной дисплазии. Так, частота возникновения БЛД средней тяжести после внедрения современных технологий выхаживания снизилась в два раза (с 53,9% до 25,9%), а доля легких форм в структуре БЛД увеличилась с 34,6% до 63,0%.

2. Для недоношенных детей с РДСН характерна высокая частота (56,3%) колонизации респираторного тракта атипичными патогенами, среди которых преобладала и.рагуит. У детей, инфицированных данными возбудителями, частота развития пневмонии достигает 72,2%, а бронхолегочная дисплазия формируется в 2,3 раза чаще (66,7%), чем у недоношенных с отрицательными результатами обследования (28,6%) (р=0,036). Инфицирование и.рап/игп - дополнительный фактор риска развития БЛД у недоношенных детей с РДСН.

3. У недоношенных с РДСН, по данным бронхофонографии, раннее выявление признаков бронхообструкции в виде увеличения показателя АРДг более 0,18 нДж свидетельствует о возможном формировании бронхолегочной дисплазии. Для детей с БЛД акустическая работа дыхания характеризовалась увеличением показателей в общем диапазоне (АРД0 до 1,18 [0,50; 2,89] нДж, в низкочастотном диапазоне (АРДз) до 0,58 [0,36; 2,13] нДж, в высокочастотном спектре (АРДО - до 0,40 [0,12; 0,61] нДж.

4. Полученная на основании проведенного регрессионного анализа математическая модель описывает вероятность возникновения БЛД с учетом анамнестических (срок гестации), клинических (наличие пневмонии) и функциональных (показатели акустической работы дыхания) критериев. В группу . высокого риска по развитию бронхолегочной дисплазии следует относить детей, у которых вероятность наступления события, рассчитанная на основании предложенной модели, больше или равна 50%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Оксеньчук, Татьяна Владимировна

1. Айламазян Э. К. Современное состояние проблемы перинатальных инфекций / Э. К. Айламазян // Вестн. рос. ассоц. акушеров-гинекологов. - 1995. -№ 2. - С. 3-11.

2. Актуальные проблемы невынашивания беременности / В. М. Сидельникова и др.. М., 2001. - 167 с.

3. Акушерство : нац. рук. / под ред. Э. К. Айламазяна и др.. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 1200 с. — (Национальные руководства).

4. Байбарина Е. Н. Раннее применение назального СППД с вариабельным потоком у недоношенных со сроком гестации 28-32 недели / Е. Н. Байбарина, А. Г. Антонов, О. В. Ионов // Интенсив, терапия. 2006. - № 2. - С. 96-98.

5. Балушкина А. А. Токолитические препараты в лечении угрожающих преждевременных родов / А.' А. Балушкина, О. И. Михайлова, В. Л. Тютюнник // Рус. мед. журн. 2009. - Т. 17, № 1. - С. 11-15.

6. Богданова А. В. Система оказания помощи детям с бронхолегочной дисплазии на различных этапах ведения больных : метод, рек. / А. В. Богданова, Е. В. Бойцова, С. В. Старевская. — СПб., 2004. 16 с.

7. Бронхолегочная дисплазия в стадии хронической болезни у детей грудного и раннего возраста / Д. Ю. Овсянников и др. И Педиатрия. 2007. -Т. 86, №4.-С. 35-42.

8. Бронхофонография в комплексной диагностике бронхиальной астмы у детей / Н. А. Геппе и др. // Пульмонология. 2002. — № 5. - С. 3339.

9. Бронхофонография и импульсная осциллометрия в диагностике бронхиальной астмы у детей раннего возраста / М. В. Сюракшина и др. // Рос. педиатр, журн. 2008. - № 3. - С. 18-22.

10. Возможности высокоразрешающей компьютерной томографии в диагностике бронхолегочной дисплазии у детей первых лет жизни / Д. Ю. Овсянников и др. // Педиатрия. 2010. - Т. 89, № 1. - С. 56-60.

11. Геппе Н. А. Особенности комбинированной терапии острых респираторных заболеваний у детей с контролем функции легких методом бронхофонографии / Н. А. Геппе, Н. А. Селиверстова, Т. Т. Бераие // Вопр. практ. педиатрии. 2009. - Т. 4, № 4. - С. 71-76.

12. Дементьева Г. М. Акустические характеристики дыхательных шумов у здоровых недоношенных детей в течение раннего неонатального периода / Г. М. Дементьева, В. С. Малышев // Вестн. рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 1996. - № 4. - С. 22-24.

13. Дементьева Г. М. Болезни бронхолегочной системы у новорожденных : лекции для врачей / Г. М. Дементьева. М. : Медицина, 2004.

14. Диагностическая модель «Pattern» в системе единого экологического мониторинга / В. С. Малышев и др. // Вестн. МЭИ. 1996. -№5.-С. 21-24.

15. Егорова В. Б. Функциональная диагностика заболеваний органов дыхания у новорожденных / В. Б. Егорова, М. В. Ханды, Н. А. Геппе // Актуальные проблемы педиатрии : материалы XI конгр. педиатров России. — М., 2007. С. 224.

16. Зайдиева 3. С. Факторы риска и основные принципы терапии угрожающих преждевременных родов / 3. С. Зайдиева, О. И. Михайлова, Е.

17. B. Лукьянова // Рус. мед. журн. 2009. - Т. 17, № 16. - С. 1013-1017.

18. Иванов С. Л. Бронхолегочная дисплазия. Обзор современных подходов / С. Л. Иванов // Интенсив, терапия в неонатологии. 2006. - № 1.1. C. 15-26.

19. Инфекции в акушерстве и гинекологии / под ред. О. В. Макарова, В. А. Алешкина, Т. Н. Савченко. М. : Медпресс-информ, 2007. - 464 с.

20. Мельникова И. М. Бронхофонографическая оценка дыхательных шумов у практически здоровых детей дошкольного возраста / И. М. Мельникова, А. А. Павликов, Н. Л. Доровская // Вопр. практ. педиатрии. —2006.-Т. 1, № 5. С. 30-32.

21. Неонатология : нац. рук. / под ред. Н. Н. Володина. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 848с. - (Национальные руководства).

22. Овсяников Д. Ю. Бронхолегочная дисплазия фактор риска тяжелого течения респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей / Д. Ю. Овсянников // Педиатр, фармакология. - 2009. - Т. 6, № 4. - С. 4-13

23. Овсяников Д. Ю. Терапия и профилактика бронхолегочной дисплазии: от патогенеза к доказательной медицине / Д. Ю. Овсянников // Вопр. практ. педиатрии. 2009. - Т. 4, № 4. - С. 30-40.

24. Овсяников Д. Ю. Хронические заболевания легких у новорожденных: подходы к определению, критерии диагностики и вопросы современной классификации / Д. Ю. Овсянников // Вопр. практ. педиатрии. — 2008.-Т. 3, № 5. С. 97-102.

25. Овсянников Д. Ю. Бронхолегочная дисплазия у детей / Д. Ю. Овсянников, Л. Г. Кузьменко, Н. И. Петрук // Педиатрия. 2004. - № 1. - С. 91-94.

26. Овсянников Д. Ю. Бронхолегочная дисплазия у детей первых трех лет жизни : атореф. дис. . доктора мед. наук / Д. Ю. Овсянников. — Москва, 2010.-24 с.

27. Овсянников Д. Ю. Бронхолегочная дисплазия: вопросы терминологии и классификации / Д. Ю. Овсянников, И. В. Давыдова // Рос. педиатр, журн. 2008. - № 2. - С. 18-23.

28. Овсянников Д. Ю. Бронхообструктивный синдром, ассоциированный с микоплазменной, хламидийной и пневмоцистнойинфекцией: (сравнительная характеристика): атореф. дис. . канд. мед. наук / Д. Ю. Овсянников. М., 2002. - 18 с.

29. Опыт применения ингаляционных стероидов у детей с бронхолегочной дисплазией в первом полугодии жизни / И. В. Давыдова и др. // Педиатр, фармакология. 2008. - Т. 5, № 6. - С. 42-44.

30. Пат. 2038041 Российская Федерация, МПК А61В5/08. Способ регистрации дыхательных шумов / Малышев В. С. и др. ; заявитель и патентообладатель Моск. энергет. ин-т. № 5062396/14 ; заявл. 16.09.92 ; опубл. 27.06.95, Бюл. № 18.

31. Петри статистика (Петри А. Наглядная статистика в медицине : учеб. пособие : пер. с англ. / А. Петри, К. Сэбин. — М. : Гэотар-мед, 2003. -143 с.

32. Радзинский В. Е. Преждевременные роды / В. Е. Радзинский, И. Н. Костин // Акушерство и гинекология. 2009. - № 4. — С. 16-19.

33. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ 81айзйса / О. Ю. Реброва. М. : МедиаСфера, 2002. - 312 с.

34. Рентгенологические критерии диагностики бронхолегочной дисплазии / И. В. Давыдова и др. // Рос. педиатр, журн. 2008. - № 5. - С. 66-68.

35. Респираторный дистресс у новорожденных : моногр. / Д. В. Баженов и др. ; под ред. О. С. Фомичева. Екатеринбург : ИРА УТК, 2007. -481 с.

36. Роль бронхофонографии в ранней диагностике бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста / А. А. Павликов и др. // Бюл. сибирской медицины. 2009. - № 1. — С. 43-50.

37. Роль инфекционных агентов в развитии бронхолегочной дисплазии и ее обострений / Д. Ю. Овсянников и др. // Дет. инфекции. -2005.-№2.-С. 19-23.

38. Серов В. Н. Тактика лечения угрожающих преждевременных родов / В. Н. Серов, В. Л. Тютюник // Рус. мед. журн. 2008. - Т. 16, № 19. — С.1252-1255.

39. Сидельникова В. М. Привычная потеря беременности / В. М. Сидельникова. М. : Триада-Х, 2000. - 304 с.

40. Сидельникова В. М. Роль условно-патогенной флоры в формировании привычного невынашивания / В. М. Сидельникова, В. А. Бурлев, Н. И. Бубнова // Акушерство и гинекология. 1994. - № 4. - С. 14-20.

41. Смагин А. Ю. Бронхолегочная дисплазия у недоношенных новорожденных детей (оптимизация диагностики и лечения) : атореф. дис. . канд. мед. наук / А. Ю. Смагин. Екатеринбург, 2004. - 22 с.

42. Старевская С. В. Бронхолегочная дисплазия у детей (факторы риска формирования и клинико-рентгенологические особенности различной степени тяжести заболевания) : автореф.дис. . канд. мед. наук / С. В. Старевская. СПб., 2001. - 21 с.

43. Сюракшина М. В. Новые возможности функциональной диагностики бронхообструктивного синдрома у детей раннего возраста / М.

44. В. Сюракшина // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины : сб. тез. науч.-практ. конф. молодых учен. — СПб., 2005. — С. 361362.

45. Сюракшина М. В. Функциональная диагностика бронхообструктивного синдрома у детей раннего возраста / М. В. Сюракшина // Актуальные проблемы педиатрии и дерматологии : материалы рос. науч.-практ. конф. Орел, 2005. - С. 141.

46. Сюракшина М. В. Функциональная характеристика течения бронхиальной астмы у детей первых лет жизни : автореф. дис. . канд. мед. наук / М. В. Сюракшина. М., 2008. - 25 с.

47. Тресорукова О. В. Бронхофонография в диагностике обструктивного синдрома у детей первых месяцев жизни / О. В. Тресорукова // Материалы 15-го Национального Конгресса по болезням органов дыхания (Москва, 29 ноября 2 декабря 2005 г.). - М., 2006. - С. 45.

48. Тресорукова О. В. Использование бронхофонографии у детей первых месяцев жизни / О. В. Тресорукова, Г. В. Яцык // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии : материалы IV рос. конгр. (Москва, 25-27 октября 2005 г.). -М., 2006. С. 166.

49. Тресорукова О. В. Оценка функции внешнего дыхания у новорожденных детей / О. В. Тресорукова // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии : материалы V рос. конгр. М., 2006. - С. 227.

50. Тресорукова О. В. Оценка функционального состояния дыхательной системы новорожденных детей по результатам бронхофонографии / О. В. Тресорукова // Вопр. совр. педиатрии. 2007. - Т. 6, №5.-С. 115-117.

51. Цинзерлинг В. А. Перинатальные инфекции. (Вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений) : практ. рук. / В. А. Цинзерлинг, В. Ф. Мельникова. СПб. : Элби СПб, 2002. - 352 с.

52. Шабалов Н. П. Неонатология : учеб. пособие : в 2 т. / Н. П. Шабалов. 5-е изд., испр. и доп. - М.: МЕДпресс-информ, 2009. — 2 т.

53. Шилко В. И. Лучевая диагностика патологии органов грудной клетки у новорожденных : метод, письмо / В. И. Шилко. Екатеринбург : УГМА, 2005. -98 с.

54. Эммануилидис Г. К. Сердечно-легочный дистресс у новорожденных : пер. с англ. / Г. К. Эммануилидис, Б. Г. Байлен. М. : Медицина, 1994. - 396 с.

55. A new scoring system for computed tomography of the chest for assessing the clinical status of bronchopulmonary dysplasia / O. Masayuki et al. // J. Pediatr. -2008.-Vol. 152.-P. 90-95.

56. Abnormal pulmonary outcomes in premature infants: prediction from oxygen requirement in the neonatal period / A. T. Shennan et al. // Pediatrics. -1988. Vol. 82. - P. 527-532.

57. Ambalavanan N. Bronchopulmonary dysplasia: new insights / N. Ambalavanan, W. A. Carlo // Clin. Perinatol. 2004. - Vol. 31, № 3. - P. 613628.

58. Ambalavanan N. Intercenter differences in bronchopulmonary dysplasia or death among very low birth weight infants / N. Ambalavanan // Pediatrics.-2011.-Vol. 127, № 1.-P. 106-116.

59. Association of Ureaplasma urealyticum infection of the lower respiratory tract with chronic lung disease and death in very low birth weight infants / G. H. Cassell et al. // Lancet. 1988. - Vol. 2, № 8605. - P. 240-245.

60. Ballard H. O. Use of azithromycin for the prevention of bronchopulmonary dysplasia in preterm infants: a randomized, double-blind, placebo controlled trial / H. O. Ballard // Pediatr. Pulmonol. 2011. - Vol. 46, № 2. - P. 111-118.

61. Ballard P. L. Scientific rationale for the use of antenatal glucocorticoids to promote fetal development / P. L. Ballard // Pediatr. Rev. — 2000. Vol. 1 № 5. - P. 83-90.

62. Bancalari E. Bronchopulmonary dysplasia: changes in pathogenesis, epidemiology and definition / E. Bancalari, N. Claure, I. R. Sosenko Semin. Neonatol.-2003.-Vol. 8, № l.-P. 63-71.

63. Bancalari E. Bronchopulmonary dysplasia: clinical presentation / E. Bancalari, G. E. Abdenour, R. Feller // J. Pediatr. 1979. - Vol. 95, № 5. - P. 819-823.

64. Bancalari E. Patent ductus arteriosus and respiratory outcome in premaure infants / E. Bancalari, N. Claure, A. Gonzales // Biol. Neonate. 2005. -Vol. 88.-P. 192-201.

65. Bancalari E. Weaning preterm infants from mechanical ventilation / E. Bancalari, N. Claure / Neonatology. 2008. - Vol. 94, № 3. - P. 197-202.

66. Bhandari A. Pitfalls, problems, and progress in bronchopulmonary dysplasia / A. Bhandari, V. Bhandari // Pediatrics. 2009. - Vol. 123, № 6. - P. 1562-1573.

67. Bhuta T. Systematic review and meta-analysis of early postnatal dexamethasone for prevention of chronic lung disease / T. Bhuta, A. Ohlsson // Arch. Dis. Child Fetal Neonatal Ed. 1998. - Vol. 79. - P. 26-33.

68. Bland R. D. Neonatal chronic lung disease in the post-surfactant era / R. D. Bland // Biol. Neonate. 2005. - Vol. 88, № 3. - P. 181-191.

69. Bland R. D. Neonatal chronic lung disease in the post-surfactant era / R. D. Bland//Biol. Neonate.-2005.-Vol. 8-8.-P. 181-191.

70. Blood protein concentrations in the first two postnatal weeks that predict bronchopulmonary dysplasia among infants born before the 28th week of gestation / C. Bose et al. // Pediatr. Res. 2011. - Vol. 69, № 4. - C. 347-353.

71. Burri P. H. Structural aspects of postnatal lung development alveolar formation and growth / P. H. Burri 11 Biol. Neonate. - 2006. - Vol. 89, № 4. - P. 313-322.

72. Calleri L. Ureaplasma urealyticum vaginosis and premature rupture of membranes. What it is role? / L. Calleri, C. Taccani, A. Porcelly // Minerva Gyneol. 2000. - Vol. 52. - P. 49-58.

73. Cervical leukocyte sub-populations in idiopathic preterm labour / M. K. Whitworth et al. // J. Reprod. Immunol. 2007. - Vol. 75, № 1. - P. 48-55.

74. Changing use of surfactant over 6 years and its relationship to chronic lung disease I E. Chong et al. // Pediatrics. 2008. - Vol. 122, № 4. - P. 917921.

75. Charafeddine L. Atypical chronic lung disease patterns in neonates / L. Charafeddine, С. T. D'Angio, D. L. Phelps // Pediatrics. 1999. - Vol. 103. - P. 759-765.

76. Chorioamnionitis and inflammation of the fetal lung / B. Schmidt et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. -2001.- Vol. 185, № 1. p. 173-177.

77. Chorioamnionitis, lung function and bronchopulmonary dysplasia in prematurely born infants / M. Prendergast et al. // Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed. 2010. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed. -[Дата обращения: 25.03.2011].

78. Chorioamnionitis, mechanical ventilation, and postnatal sepsis as modulators of chronic lung disease in preterm infants / L. J. Van Marter et al. // J. Pediatr.-2002.-Vol. 140.-P. 171-176.

79. Chronic lung injury in preterm lambs / К. H. Albertine et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - Vol. 159. - P. 945-958.

80. Chronic oxygen dependency in infants born at less than 32 weeks gestation: incidence and risk factors / L. Egreteau et al. // Pediatrics. — 2001. — Vol. 108.-P. 1-8.

81. Coalson J. J. Decreased alveolarization in baboon survivors with bronchopulmonary dysplasia / J. J. Coalson, V. Winter, R. A. de Lemos // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - Vol. 152, № 2. - P. 640-646.

82. Collins J. J. Inflammation in fetal sheep from intra-amniotic injection of Ureaplasma parvum / J. J. Collins // Am J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. -2010. Vol. 299, № 6. - P. 852-860.

83. Cooke L. Indomethacin for asymptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants Electronic resource. / L. Cooke, P. Steer, P. Woodgate. -Cochrane Database Syst. Rev., 2003. CD00374.

84. Critical appraisal of the role Ureaplasma in the development of bronchopulmonary dysplasia with metaanalytic techniques / R. Schelonka et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. -2005. Vol. 24, № 12. - P. 1033-1039.

85. Crowley P. WITHDRAWN: Prophylactic corticosteroids for preterm birth Electronic resource. / P. Crowley. Cochrane Database Syst. Rev., 2007. -CD000065.

86. Cunha G. S. Maternal and neonatal factors affecting the incidence of bronchopulmonary dysplasia in very low birth weight newborns / G. S. Cunha, F. F. Mezzacappa, J. D. Ribeiro // J. Pediatr. 2003. - Vol. 79, № 6. - P. 550-556.

87. Dani C. Risk factors for INSURE failure in preterm infants / C. Dani, E. Berti, J. Barp // Minerva Pediatr. 2010. - Vol. 62, № 3. - P. 19-20.

88. Davis J. M. Long-term follow-up of premature infants treated with prophylactic, intratracheal recombinant human CuZn superoxide dismutase / J. M. Davis, S. E. Richter S. Biswas // J. Perinatol. 2000. - Vol. 20, № 4. - P. 213-216.

89. Davis J. M. Role of oxidant injury in the pathogenesis of neonatal lung disease / J. M. Davis // Acta Paediatr. Suppl. 2002. - Vol. 91, № 437. - P. 23-25.

90. Davis P. Post-extubation prophylactic nasal continuous positive airway pressure in preterm infants: systematic review and meta-analysis / P. Davis, D. Henderson-Smart // J. Paediatr. Child Health. 1999. - Vol. 35, № 4. - P. 367371.

91. Day care increases the risk of respiratory morbidity in chronic lung disease of prematurity / S. A. McGrath-Morrow et al. // Pediatrics. — 2010. Vol. 126, №4.-P. 632-637.

92. Didrik Saugstad O. Oxygen and oxidative stress in bronchopulmonary dysplasia / O. Didrik Saugstad et al. // J. Perinat. Med. 2010. - Vol. 38, № 6. -P. 571-577.

93. Do antenatal corticosteroids help in the setting of preterm rupture of membranes? / J. E. Harding et al. //Am. J. Obstetr. Gynecol. 2001. - Vol. 184, №2.-P. 131-139.

94. Do clinical markers of barotrauma and oxygen toxicity explain interhospital variation in rates of chronic lung disease? / L. J. Van Marter et al. // Pediatrics. 2000. - Vol. 105.-P. 1194-1201.

95. Donn S. Invasive and noninvasive neonatal mechanical ventilation / S. Donn, S. Sinha // Respir. Care 2003; 48, № 4. - P. 426-439.

96. Doyle L. W. Postnatal hydrocortisone for preventing or treating bronchopulmonary dysplasia in preterm infants: a systematic review / L. W. Doyle, R. A. Ehrenkranz, H. L. Halliday // Neonatology. 2010. -Vol. 98, № 2. - P. 111117.

97. Dudley D. Current status of single-course antenatal steroid therapy / D. J. Dudley, T. P. Waters, P. W. Nathanielsz // Clin. Obstet. Gynecol. 2003. -Vol. 46, № l.-P. 132-149.

98. Early postnatal dexamethasone treatment and increased incidence of cerebral palsy / E. S. Schinwell et al. // Arch. Dis. Child Fetal Neonatal Ed. -2000.-Vol. 83.-P. 177-181.

99. Edwards D. K. Radiographic aspects of bronchopulmonary dysplasia / D. K. Edwards // J. Pediatr. 1979. - Vol. 95, № 5. - P. 823-829.

100. Effect of a short course of prednisolone in infants with oxygen-dependent bronchopulmonary dysplasia / A. Bhandari et al. // Pediatrics. — 2008. -Vol. 121, №2.-P. 344-349.

101. Effect of continuous positive airway pressure on upper airway and respiratory muscle activity / C. G. Alex et al. // J. Appl. Physiol. 1987. - Vol. 62.-P. 2026-2030.

102. Effect of multiple INSURE procedures in extremely preterm infants / C. Dani et al. // J. of Maternal.- Fetal. Neonatal. Medicine. 2011. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed. - [Дата обращения: 25.03.2011].

103. Effect of positive-end-expiratory-pressure on right ventricular output in labs with hyaline membrane disease / R. B. Cotton et al. // Acta Paediatrica Scandinavica. 1980. - Vol. 69. - P. 603-606.

104. Effect of pregestational maternal, obstetric and perinatal factors on neonatal outcome in extreme prematurity / Y. Wang et al. // Arch. Gynecol. Obstet. 2011. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed. - [Дата обращения: 25.03.2011].

105. Effects of antenatal colonization with ureaplasma urealyticum on pulmonary disease in the immature baboon / B. A. Yoder et al. // Pediatr. Res. -2003.-Vol. 54.-P. 797-807.

106. Effects of different styles of ventilation on cytokine expression in preterm lamb lung / A. Naik et al. // Pediatr. Res. 2000. - Vol. 47. - P. 370 .

107. Fenton A. C. Chronic lung disease following neonatal ventilation. I. Incidence in two geographically defined populations / A. C. Fenton, G. Annich, E. Mason // Ped. Pulmonol. 1996. - Vol. 21, № 1. - P. 20-23.

108. Fenton A. Chronic lung disease following neonatal ventilation. II. Changing incidence in a geographically defined populations / A. Fenton, E. Mason, M. Clarke // Pediatr. Pulmonol. 1996. - Vol. 21, № 1. - P. 24-27.

109. Finer N. N. Early CPAP versus surfactant in extremely preterm infants /N.N. Finer// N.Engl. J. Med.-2010.-Vol. 362, №21. -P. 1970-1979.

110. Frank L. Antioxsidans, nutrition, and bronchopulmonary dysplasia / L. Frank // Pediatr. Res. 1992. - Vol. 32, № 2. - 215-221.

111. Functional and pathological effects of prolonged hyperoxia in neonatal mice / B. Warner et al. // Am. J. Physiol. 1998. - Vol. 275. - P. 110117.

112. Gien J. Pathogenesis and treatment of bronchopulmonary dysplasia / J. Gien, J. P. Kinsella // Curr. Opin. Pediatr. — 2011. — Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed. Дата обращения: 25.03.2011.

113. Goldenberg R. Biochemical markers for prediction of preterm birth / R. Goldenberg, A. Goepfert, P. Ramsey // Am. J. Obstet. Gynecol. 2005. - Vol. 192.-P. 36-46.

114. Goldenberg R. L. Intrauterine infection and preterm delivery / R. L. Goldenberg, J. C. Hauth, W. W. Andrews // К Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342. -P. 1500-1507.

115. Goldsmith J. P. Continuous positive airway pressure and conventional mechanical ventilation in the treatment of meconium aspiration syndrome / J. P. Goldsmith // J. Perinatol. 2008. - Vol. 28, № 3. - P. 49-55.

116. Gonzales A. Influence of infection on patent ductus arteriosus and chronic lung disease in premature infant weighing 1000 grams or less / A. Gonzales, I. R. Sosenlco, J. Chandar // J. Pediatr. 1996. - Vol. 128, № 4. - P. 470-478.

117. Gramlich T. Pathology of inflammatory bowel disease / T. Gramlich, R. E. Petras // Semin. Pediatr. Surg. 2007. - Vol. 16, № 3. - P. 154-163.

118. Halliday H. L. Early (< 8 days) postnatal corticosteroids for preventing chronic lung disease in preterm infants / H. L. Halliday, R. "A. Ehrenkranz, L. W. Doyle // Cochrane Database Syst. Rev. 2010. - Vol. 20, № 1.

119. Hazinski T. A. Site of care for the treatment of cystic fibrosis exacerbations: does it matter? / T. A. Hazinski', L. S. Walker // J. Pediatr. 2004. -Vol. 144, №6.-P. 696-697.

120. Herting E. Bronchopulmonary dysplasia: pathogenesis, risk factors and early prevention strategies / E. Herting // Chin. Med. J. (Engl). 2010. - Vol. 123, № 20. - P. 2955-2957.

121. Husain A. N. Pathology of arrested acinar development in postsurfactant bronchopulmonary dysplasia / A. N. Husain, N. H. Siddiqui, J. T. Stocker // Hum. Pathol. 1998. - Vol. 29. - P. 710-717.

122. Impact of postnatal systemic corticosteroids on mortality and cerebral palsy in preterm infants: effect modification by risk for chronic lung disease / L. W. Doyle et al. // Pediatrics. 2005. - Vol. 115. - P. 655-661.

123. Infection as a cause of death in the extremely-low-birth-weight infant / J. E. Hodgman et al. // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2003. - Vol. 14, № 5. -P. 313-317.

124. Intra-amniotic injection of IL-1 induces inflammation and maturation in fetal sheep lung / K. Willet et al. // Am. J. Physiol. 2001. - Vol. 282. - P. 411-420.

125. Intratracheal instillation as an exposure technique for the evaluation of respiratory tract toxicity: uses and limitations / K. E. Driscoll et al. // Toxicol. Sci. 2000. - Vol. 55, № 1. - P. 24-35.

126. Jarreau P. H. The use of postnatal corticosteroid therapy in premature infants to prevent or treat bronchopulmonary dysplasia: current situation and recommendations / P. H. Jarreau // Arch. Pediatr. 2010. — Vol. 17, № 10. — P. 1480-1487.

127. Jobe A. H. Antenatal factors and the development of bronchopulmonary dysplasia / A. H. Jobe // Semin. Neonatol. — 2003. Vol. 8, № 1.-P. 9-17.

128. Jobe A. H. The new BPD: an arrest of lung development / A. H. Jobe // Pediatr. Res. 1999. - Vol. 46. - P. 641-643.

129. Jobe A. H. The new bronchopulmonary dysplasia / A. H. Jobe // Pediatr. Res. 2011. - Vol. 23. - № 2. - P. 167-172.

130. Jobe A.H. Bronchopulmonary dysplasia / A. H. Jobe, E. Bancalari // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 163. - P. 1723-1729.

131. Kong F. Detecting Mycoplasma hominis and Mycoplasma genitalium in the urogenital tract / F. Kong, X. Zhu, X. Zhang // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. -1997. Vol. 77, №2. - P. 94-96.

132. Kramer B.W. Antenatal inflammation and lung injury: prenatal origin of neonatal disease / B. W. Kramer // J. Perinatol. 2008. - Vol. 28, № 1. - P. 2127.

133. Kresch M. J. Meta-analyses of surfactant replacement therapy of infants with birth weights less 2000 grams' / M. J. Kresch, J. M. Clive // J. Perinatol. 1998. - Vol. 18, № 4. - P. 276-283.

134. Krupa F. Predictors of preterm birth / F. Krupa, D. Faltin, J. Cecatti // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2006. - Vol. 94. - P. 5-11.

135. Lee H. J. Chorioamnionitis, respiratory distress syndrome and bronchopulmonary dysplasia in extremely low birth weight infants / H. J. Lee // J. Perinatol. 2011. - Vol. 31, № 3. - P. 166-170.

136. Liggins H. A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment for prevention of the respiratoiy distress syndrome in premature infants / G. C. Liggins, R. N. Howie // Pediatrics. 1972. - Vol. 50, №> 4. - P.515-525.

137. Longitudinal measures of lung function in infants with bronchopulmonary dysplasia / A. G. Filbrun et al. // Pediatr. Pulmonol. 2011. -Vol. 46, №4.-P. 369-375.

138. Low tidal volume ventilation is associated with reduced mortality in HIV-infected patients with acute lung injury / J. L. Davis et al. // Thorax. 2008. -Vol. 63, № 11.-P. 988-993.

139. Low-dose dexamethasone facilitates extubation among chronically ventilator-dependent infants: a multicenter, international, randomized, controlled Trial / L. W. Doyle et al. // Pediatrics. 2006. - Vol. 117. - P. 75-83.

140. Lung elastic tissue maturation and perturbations during the evolution of chronic lung disease / D. W. Thibeault et al. // Pediatrics. 2000. - Vol. 106. -P. 1452-1459.

141. Maher C. Ureaplasma urealyticum chorioamnionitis / C. Maher, M. Haran, D. Farrel // Am. J. Obsted. Gyneol. 1994. - Vol. 34. - P. 477-479.

142. Maternal glucocorticoid therapy and reduced risk of bronchopulmonary dysplasia / L. J. Van Marter et al. // Pediatrics. 1990. - Vol. 86, №3.-P. 331-336.

143. McColley S. Bronchopulmonary dysplasia. Impact of surfactant replacement therapy / S. McColley // Pediatr. Clin. North Am. 1998. - Vol. 45, №3.-P. 573-586.

144. Merialdi M. The changing face of preterm birth / M. Merialdi, J. C. Murray // Pediatrics. 2007. - Vol. 120, № 5. - P. 1133-1134.

145. Miller N. E. Techniques of early respiratory management of very low and extremely low birth weight infants / N. E. Miller // Neonatal. Netw. 2010. -Vol. 29, №3. - P. 153-160.

146. Morley C. Continuous distending pressure / C. Morley // Arch. Dis. Child Fetal Neonatal. Ed. 1999.-Vol. 81, №2.-P. 152-156.

147. Mortality, severe respiratory distress syndrome, and chronic lung disease of the newborn are reduced more after prophylactic than after therapeutic administration of the surfactant Curosurf / J. Egberts et al.. Pediatrics 1997. -Vol. 100.-P. 4.

148. Murray P. G. Use of nasal continuous positive airway pressure during retrieval of neonates with acute respiratory distress / P. G. Murray, M. J. Stewart // Pediatrics. 2008. - Vol. 121, № 4. - P. 754-758.

149. Nasal CPAP or intubation at birth for very preterm infants / C. J. Morley et al. // N. Engl. J. Med. 2008. - Vol. 358, № 7. - P. 700-708.

150. Nasal CPAP or intubation at birth for very preterm infants / C. Morley et al. // N. Engl. J. Med. 2008. - Vol. 358, № 7. - P. 700-708.

151. Neonatal chronic lung disease in, extremely immature baboons / J. J. Coalson et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - Vol. 160. - P. 13331346.

152. Neonatal Ureaplasma urealyticum colonissation and chronic lung disease / B. Jonsson et al. // Acta Paediatr. 1994. - Vol. 83. - P. 927-930.

153. Northway W. L. Pulmonary disease following respiratory therapy of hyaline-membrane disease. Bronchopulmonary dysplasia / W. L. Northway, R. C. Rosan, D.Y. Porter // N. Engl. J. Med. 1967. - Vol. 276, № 7. - P. 357-368.

154. Ohlsson A. Ibuprofen for the treatment of a patent ductus arteriosus in preterm and/or low birth weight infants / A. Ohlsson, R. Waha, S. Shaw. -Cochrane Database Syst. Rev., 2005. 4:CD003481.

155. Oxygen toxicity in the premature baboon with hyaline membrane disease R. A. Delemos et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1987. - Vol. 136, № 3. -P. 677-682.

156. Pierce М. R. The role of inflammation in the pathogenesis of bronchopulmonary dysplasia / M. R. Pierce, E. Bancalari // Pediatr. Pulmonol. -1995. Vol. 19, № 6. - P. 371-378.

157. Pilot study of nebulized surfactant therapy for neonatal respiratory distress syndrome / E. Berggren et al. // Acta Paediatr. 2000. — Vol. 89. - P. 460-464.

158. Pilot trial of late booster doses of surfactant for ventilated premature infants / J. D Merrill et al. // J. Perinatol. — 2011. — Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed. — [Дата обращения: 25.03.2011].

159. Postnatal dexamethasone therapy and cerebral tissue volumes in extremely low birth weight infants / N. A. Parikh et al. // Pediatrics. 2007. -Vol. 119, №2.-P. 265-272.

160. Postnatal steroids: short term gain, long term pain? / N. N. Finer et al. // J. Pediatr. 2000. - Vol. 137. - P. 9-13.

161. Prediction of bronchopulmonary dysplasia / C. May et al. // Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. 2011. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed. - [Дата обращения: 25.03.2011].

162. Prediction of Bronchopulmonary Dysplasia by Postnatal Age in Extremely Premature Infants / M. M. Laughon et al. // Am J. Respir. Crit. Care Med. 2011. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed. - [Дата обращения: 25.03.2011].

163. Prolonged mechanical ventilation induces cell cycle arrest in newborn rat lung / A. A. Kroon et al. // J. Perinatol. 2011. - Vol. 6, № 2. - P. 132-138.

164. Prophylactic nasal continuous positive airways pressure in newborns of 28-31 weeks gestation: multicentre randomised controlled clinical trial / F. Sandri et al. // Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed. 2004. - Vol. 89. - P. 394398.

165. Pulmonary outcome at 1 year corrected age in premature infants treated at birth with recombinant human CuZn superoxide dismutase / J. M. Davis et al. // Pediatrics. 2003. - Vol. 111, № 3. - P. 469-476.

166. Pulmonary Ureaplasma urealyticum is associated with the development of acute lung inflammation and chronic lung disease in preterm infants / S. ICotecha et al. // Pediatr. Res. 2004. - Vol. 55, № 1. - P. 61-68.

167. Pulmonary vascular and alveolar development in preterm lambs chronically colonized with Ureaplasma parvum / G. R. Polglase et al. // Am J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2010. - Vol. 299, № 2. - P. 232-241.

168. Randomized clinical trial comparing two natural surfactant preparations to treat respiratory distress syndrome / M. Hammoud et al. // J. Matern. Fetal Neonatal. Med. 2004. - Vol. 15, № 3. - P. 167175.

169. Randomized, controlled trial of dexamethasone in neonatal chronic lung disease: 13- to 17-year follow-up study: I. Neurologic, psychological, and educational outcomes / A. K. Rosamond et al. // Pediatrics. 2005. - Vol. 116.-P. 370-378.

170. Randomized, controlled trial of dexamethasone in neonatal chronic lung disease: 13- to 17-year follow-up study: II. Respiratory status, growth, and blood pressure / A. K. Rosamond et al. // Pediatrics. 2005. - Vol. 116. - P. 379384.

171. Ratner V. Hypoxic stress exacerbates hyperoxia-induced lung injury in a neonatal mouse model of bronchopulmonary dysplasia / V. Ratner // Neonatology. 2009. - Vol. 95, № 4. - P. 299-305.

172. Reduction in the incidence of chronic lung disease in very low birth weight infants: results of a quality improvement process in a tertiary level neonatal intensive care unit / H. J. Birenbaum et al. // Pediatrics. 2009. - Vol. 123, № 1. - P. 44-50.

173. Respiratory tract colonization with mycoplasma species increases the severity of bronchopulmonary dysplasia / V. Bhandari et al. // J. Perinat. Med. — 1998. Vol. 26, № i. - p. 37-42.

174. Risk factors for the development of bronchopulmonary dysplasia: a case control study / L. Hernández-Ronquillo et al. // Arch. Med. Res. 2004. -Vol. 35,-P. 549-553.

175. Rocha G. Oxidative stress in the neonatal lung disease / G. Rocha // Rev. Port. Pneumol. 2008. - Vol. 14, № 1. - P. 113-126.

176. Role Chlamidia trachomatis and Ureaplasma urealyticum in development of bronchopulmonary dysplasia in very low birth weight infants / O. Da Silva et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. 1997. - Vol. 16, № 4. - P. 364-369.

177. Role of ureaplasma urealyticum in lung disease of prematurity / K. Hannaford et al. // Arch. Dis. Child Fetal Neonatal. Ed. 1999. - Vol. 81. -P. 162-167.

178. Saugstad O. D. In search of the optimal oxygen saturation for extremely low birth weight infants: A systematic review and meta-analysis / O. D. Saugstad, D. Aune //Neonatology. 2010. - Vol. 100, № 1. - P. 1-8.

179. Saugstad O. Is oxygen more toxic than currently believed? / O. Saugstad // Pediatrics 2001. Vol. 108, № 5. - P. 1203-1205.

180. Saunders R. A. The effects of CPAP on lung mechanics and lung volumes in the neonate / R. A. Saunders, A. D. Milner, I. E. Hopkin // Biol. Neonate. 1976. - Vol. 29. - P. 178-181.

181. Scoring system to predict chronic oxygen dependency / C. May et al. // Eur. J. Pediatr. 2007. - Vol. 166. - P. 235-240.

182. Sinkin R. A. Predicting risk for bronchopulmonary dysplasia: selection criteria for clinical trials / R. A. Sinkin, C. Cox, D. L. Phelps // Pediatrics. 1990. - Vol. 86, № 5. - P. 728-735.

183. Speer C. P. Inflammation and bronchopulmonary dysplasia / C. P. Speer// Semin. Neonatol. 2003. - Vol. 8, № 1. - p. 29-38.

184. Speer C. P. New insights int.o the pathogenesis of pulmonary inflammation in preterm infants / C. P. Speer // Biol. Neonate. 2001. - Vol. 79. -P. 205-209.

185. Sung T. J. Frequency of ureaplasma serovars in respiratory secretions of preterm infants at risk for bronchopulmonary dysplasia / T. J. Sung // Pediatr. Infect. Dis. J. -2011. Vol. 30, № 5. - P. 379-383.

186. Sung T. J. Ureaplasma infections in pre-term infants: Recent information regarding the role of Ureaplasma species as neonatal pathogens / T. J. Sung // Korean J. Pediatr. 2010. - Vol. 53, № 12. - C. 989-993.

187. Sweet D. Airway remodeling in chronic lung disease of prematurity / D. Sweet, H. Halliday, J. Warner // Paediatr. Respir. Rev 2002. - Vol. 3, № 2. -P. 140-146.

188. The Alabama Preterm Birth Study: umbilical cord blood Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis cultures in very preterm newborn infants / R. L. Goldenberg et al. // Am J. Obstet. Gynecol. 2008. - Vol. 198, № 1. - P. 431-435.

189. The Association between early tracheal colonization and bronchopulmonary dysplasia / K. Young et al. // J. Perinat. 2005. - Vol. 25. -P. 403-407.

190. Thomas W. Chorioamnionitis: important risk factor or innocent bystander for neonatal outcome? / W. Thomas, C. P. Speer // Neonatology. 2011. -Vol. 99, №3.-P. 177-187.

191. Thome U. Randomized comparison of high-frequency ventilation with high-rate intermittent positive pressure ventilation in preterm infants with respiratory failure / U. Thome, H. Kossel, G. Lipowsky // J. Pediatr. 1999. - Vol. 135, № 1. - P. 39-46.

192. Tremblay L. N. Ventilator-induced lung injury: from the bench to the bedside / L. N. Tremblay, A. S. Slutsky // Intensive Care Med. 2006. - Vol. 32, № l.-P. 24-33.

193. Tschanz S. A. Influence of postnatally administered glucocorticoids on rat lung growth / S. A. Tschanz, B. M. Damke, P. H. Burri // Biol. Neonate. -1995. Vol. 68. - P. 229-245.

194. Tschanz S. A. Postnatal lung development and its impairment by glucocorticoids / S. A. Tschanz, P. H. Burri // Pediatr. Pulmonol. Suppl. 1997. -Vol. 16.-P. 247-249.

195. Ureaplasma urealyticum and pulmonary outcome in a neonatal intensive care population / L. Pacifico et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. — 1997. — Vol. 16.-P. 579-586.

196. Ureaplasma urealyticum infections in the perinatal period / E. E. Wang et al. // Clin. Perinatol. 1997. - Vol. 24. - P. 91-105.

197. Validation of the National Institutes of Health consensus definition of bronchopulmonary dysplasia / R. A. Ehrenkranz et al.. Pediatrics. 2005. - Vol. 116, №6.-P. 1353-1360.

198. Vedovato S. Chorioamnionitis and inflammatory disease in the premature newborn infant / S. Vedovato, V. Zanardo // Minerva Pediatr. 2010. -Vol. 62, №3.-P. 155-156.

199. Ventilation-mediated injury after preterm delivery of Ureaplasma parvum colonized fetal lambs / G. R. Polglase et al. // Pediatr. Res. 2010. -Vol. 67, №6.-P. 630-635.

200. Very low birth weight outcomes of the National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network, January 1993 through December 1994 / D. K. Stevenson et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. -1998.-Vol. 179.-P. 1632-1639.

201. Viscardi R. M. Ureaplasma species: role in diseases of prematurity / R. M. Viscardi // Clin. Perinatol. -2010. Vol. 37, № 2. - P. 393-409.

202. Waites K. B. Congenital and opportunistic infections: Ureaplasma species and Mycoplasma hominis / K. B. Waites // Semin. Fetal. Neonatal. Med. -2009.-Vol. 14, №4.-P. 190-199.

203. Wang E. E. Association of Ureaplasma urealyticum colonization with chronic lung disease of prematurity: results of a metaanalysis / E. E. Wang, A. Ohlsson, J. D. Kellner//J. Pediatr. 1995. - Vol. 127. - P. 579-586.

204. Watterberg K. L. Chorioamnionitis, Cortisol, and acute lung disease in very low birth weight infants / K. L. Watterberg, S. M. Scott, R. L. Naeye // Pediatrics. 1997. - Vol. 99, № 2. - P. 6.

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-функциональные особенности формирования и течения бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-функциональные особенности формирования и течения бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей

Оглавление диссертации Оксеньчук, Татьяна Владимировна :: 2011 :: Тюмень

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Оксеньчук, Татьяна Владимировна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-функциональные особенности формирования и течения бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Оксеньчук, Татьяна Владимировна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций