Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-функциональное состояние билиарной системы при целиакии и хроническом энтерите у детей и коррекция выявленных нарушений

РГБ ОД

11 ФЕЗ 2С32

На правах рукописи

УДК 616.341 -361 -053.37

ГОРНИК Светлана Михайловна

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ БИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ЦЕЛИАКИИ И ХРОНИЧЕСКОМ ЭНТЕРИТЕ У ДЕТЕЙ И КОРРЕКЦИЯ ВЫЯВЛЕННЫХ НАРУШЕНИЙ

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Нижний Новгород, 2001 г.

Работа выполнена в Нижегородском научно-исследовательском институте детской гастроэнтерологии МЗ РФ

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук И.Б. Макарова

Научный консультант:

Доктор биологических наук Ю.А. Богдарин

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор В.А. Воробьева Кандидат медицинских наук В.П. Обрядов

Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский

клинический институт им. М.Ф. Владимирского.

Защита диссертации состоится «_»_200 г. в_час.

на заседании диссертационного совета Д 084. 39. 01 при Нижегородской Государственной медицинской академии (603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина, д. 10/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской Государственной медицинской академии (ул. Медицинская, д.4)

Автореферат разослан «_»_2001 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор _ Е.Ф. Лукушкина

РЗИ ¿-/Я

Актуальность проблемы.

Заболевания тонкой кишки наследственного и приобретенного генеза, наиболее частыми из которых являются целиакия и хронический энтерит, остаются одной из актуальных проблем педиатрии, что обусловлено значительной их распространенностью, тенденцией к прогрессированию патологического процесса, особенно у детей старших возрастных групп, частыми рецидивами вследствие недостаточной эффективности проводимых реабилитационных мероприятий (А.И. Парфенов, 1994; A.A. Баранов, 1999; C.Catassy, 1994).

Научные изыскания в этой области касаются отдельных сторон патогенеза, особенностей клинического течения, разработки целенаправленных методов диагностики и лечения интестинальной патологии. Изучена патогенетическая роль протеолитических ферментов желудочно-кишечного тракта, микроэлементов, перекисного гомеостаза, синдрома эндогенной интоксикации и его взаимодействие с гидролитическими и антипротеазньши системами крови, иммунной защитой при целиа-кии и хроническом энтерите (Ю.Г. Мухина, 1997; И.Б. Макарова, И.Д. Успенская, 1999; Е.В. Назарова, 2000; C.B. Егорова, 2000; H.R. Jenkins, 1997). Вместе с тем, оценивая соотношение степени изученности различных аспектов детской энтеродогии, следует признать отставание исследований по состоянию сопряженных органов пищеварения, хотя клинический опыт давно свидетельствует о том, что сочетанные поражения органов пищеварительного тракта, объединенных анатомотопографиче-ской близостью, общностью крово- и лимфообращения, физиологической взаимозависимостью, встречаются часто (A.JI. Комарова, Т.З. Гребнева, 1996; В.А. Максимов, 1998; A.B. Мазурин, 1999; М.Н. Ахмедов, А.Т. Камилова, 2001).

Тесная связь функционирования тонкой кишки с деятельностью желчевыделительной системы обусловливает содружественную реакцию на поражение каждого их них (Г.А. Павлова, А..Я. Крюкова, 1998; С.И. Зверева, Е.Ю. Еремина, 1999). Поэтому возникшие патологические изменения в кишечнике у детей при целиакии и хроническом энтерите предопределяют сдвиги в билиарном тракте, которые, несомненно, могут повлиять на характер клинического течения, глубину метаболических нарушений и эффективность существующей на сегодняшний день общепринятой терапии инте-стинальных заболеваний.

Изменения функционального состояния тонкой кишки нередко приводят к дефекту кишечно-печеночного кругооборота липидных субстанций желчи, оказывая отрицательное воздействие на процессы их синтеза в печени (S. Compassi, 1995). Это, в свою очередь, усугубляет и без того нарушенные процессы кишечного всасывания, поскольку изменяются условия активации липазы, эмульгирования жиров, всасывания каротина, витаминов Д, Е, К, жирных кислот (Л.В. Молостова, 1987; Е.А. Белоусова, А.Р. Златкина, 1998; V.A.Welch, 1986). Кроме того, изменение билиарной фазы пищеварения является одним из факторов, поддерживающих хроническое течение диареи (A.C. Логинов, JI.M. Крумс, А.И. Парфенов, 1989; S.J. Lanspa, 1985).

Имеющиеся в настоящее время исследования желчевыделительной системы при хронической патологии тонкой кишки, как у взрослых, так и у детей, как правило, односторонни и касаются изучения холестатического синдрома (C.B. Бельмер, 1998), обмена холестерина, жирных и желчных кислот (Н.М. Амизян, 1986; П.С. Федышин, 1987; Т.С. Лазарева, 1989; И.В. Губотта, 2001).

В тоже время при целиакии и хроническом энтерите, особенно в педиатрической практике, остаются малоизученными изменения спектра конъюгированных желчных кислот, нейтральных ли-пидов и фосфолипидов билиарного секрета, взаимосвязь их отклонений с показателями жирового метаболизма, морфофункциональными сдвигами в тонкой кишке, участие данных процессов в хрониза-ции и рецидивировании интестинальных заболеваний, а также инициации и развитии патологии в билиарном тракте. Решение этих вопросов позволит осуществить поиск информативных диагностических критериев в оценке тяжести изучаемых энтеропатий у детей, с новых патогенетических позиций подойти к дифференцированной коррекции сопутствующих патологических изменений в желчевыделительной системе, нарушений липидного гомеостаза на ранних стадиях болезни, что может лечь в основу профилактики формирования тяжелых форм заболеваний в детском возрасте.

Важная научная и практическая значимость вышеизложенного определяет актуальность исследования в этом направлении.

Цель исследования: повысить эффективность лечения целиакии и хронического энтерита у детей на основе установления характера нарушений в гепатобилиарной системе и их дифференцированной коррекции.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту встречаемости и степень выраженности нарушений в билиарном тракте при целиакии и хроническом энтерите с учетом фазы, тяжести течения и давности основного заболевания;

2. Установить особенности биохимического состава желчи с включением спектра конъюгиро-ванных желчных кислот, нейтральных липидов и фосфолипидов прз целиакии и хроническом энтерите у детей;

3. Выявить взаимосвязь отклонений ряда показателей липидного обмена с некоторыми характеристиками функционального состояния желчевыделительной системы и тонкой кишки;

4. На основе диагностированных изменений в гепатобилиарнсм тракте у больных с юггести-нальной патологией обосновать необходимость и разработать показания к дифференцированному включению в комплексную терапию препаратов полимодального действия (галстена и урсосан), оценить их эффективность.

Научная новизна работы:

Сопряженное поражение гепатобилиарного тракта установлено у 93% детей с глютеновой эн-теропатией и 84% - с хроническим энтеритом. Впервые выявлены ссобенности нарушений в желчевыделительной системе с учетом нозологии, фазы, тяжести течения и давности изучаемых энтеропа-тий. Общей закономерностью является преобладание гипомоторной дискинезии желчевыводящих путей на фоне холсстатических процессов - при целиакии, воспалительных изменений - при хроническом энтерите. Глубина данных отклонений увеличивается от функциональных до органических в фазу неполной ремиссии основного заболевания, оказывая влияние на характер его течения.

Определена роль нарушений функционирования желчевыделительной системы и изменений биохимического статуса желчи в патогенезе хронизации и рецидивирующего течения целиакии и хронического энтерита у детей. Получены новые данные о зависимости содержания липидных субстанций желчного секрета, степени билиарной недостаточности от фазы и тяжести интестинальных заболеваний, морфологической структуры слизистой оболочки тонкой кишки, функциональной способности печени и желчного пузыря.

Впервые установлено, что содержание щелочной фосфатазы и у-ГТП в сыворотке крови как маркеров холестаза при целиакии и хроническом энтерите у детей является мало информативным. Диагностическое значение имеет определение коэффициентов тригидрокси- к дигидроксихолатам (30Н/20Н), фосфатидилхолина к лизофосфатидилхолину (ФТХ/ЛФХ), фосфолипидов к холестерину (ФЛ/ХС), холато-холестеринового коэффициента (ХХК) и глико- к тауроконъюгагам (Г/Т).

Осуществлен принципиально новый подход к дифференцированной коррекции нарушений в желчевыделительной системе и липидном метаболизме с применением галстены и урсосана. Дано патогенетическое обоснование их назначения и впервые в педиатрии изучена терапевтическая эффективность использования данных препаратов в комплексном лечении больных целиакией и хроническим энтеритом, в том числе при катамнестическом их наблюдении.

Практическая значимость работы:

Проведенные исследования с изучением спектра конъюгированных желчных кислот, нейтральных липидов и фосфолипидов в желчи, зависимость их содержания от морфофункционального состояния слизистой оболочки тонкой кишки либо преимущественного поражения гепатобилиарного тракта позволили расширить наши представления о патогенезе хронического рецидивирующего течения целиакии и хронического энтерита и на этой основе внести обоснованные дополнения к лечению.

Для своевременной диагностики функциональных, воспалительных и холестатических форм билиарной патологии, степени нарушения энтерогепатической циркуляции компонентов желчного

секрета при глютеповой энтеропатии и хроническом энтерите у детей предложено использовать определение качественного и количественного состава липидов желчи с расчетом индексов 30Н/20Н, ФТХ/ЛФХ, ФЛ/ХС, ХХК и Г/Т.

Разработаны показания и установлена высокая эффективность дифференцированного назначения препаратов поли.модалыюго действия у детей с целиакией и хроническим энтеритом: галстены -при выраженном астено-вегетативном синдроме, дискинезии желчных путей по гипомогорному типу, снижении местной иммунной защиты и мембранно-деструктивных изменениях в желчевыделительной системе; урсосана - на фоне холестатических процессов, сопровождающихся повышением щелочной фосфатазы в желчи, а также при нарушении фракдионно-конъюгатных взаимоотношений бшшарных липидов, что позволяет рекомендовать их включение в комплексную терапию данных энзимопатий, проводимую как в стационаре, так и при диспансерном наблюдении в условиях поликлиники.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. В патогенезе хронического рецидивирующего течения интестинальных заболеваний у детей важная роль принадлежит гепатобилиарным нарушениям и отклонениям в липидном обмене, которые тесно сопряжены с нозологией, фазой, степенью тяжести и длительностью течения целиакии и хронического энтерита.

2. Качественные и количественные трансформации спектра конъюгированных желчных кислот, нейтральных липидов и фосфолипидов желчи при энтеропатиях у детей связаны с характером онте-рогепатической циркуляции ее компонентов, зависящей от морфологической структуры слизистой оболочки тонкой кишки, процессов гидролиза и всасывания липидов, с нарушением функциональной способности печени и желчного пузыря.

3. Положительный клинической эффект дифференцированного назначения галстены и урсосана при целиакии и хроническом энтерите обусловлен снижением холестатических процессов, улучшением впешнесекреторной функции печени и моторики желчного пузыря, восстановлением качественного состава липидов желчи, мембраностабилизирующим действием и коррегирующим влиянием на факторы местной иммунной защиты в билиарном тракте.

Апробация и внедрение результатов работы:

Результаты настоящего исследования изложены в 10 публикациях, в том числе в пособии для врачей «Оптимизированная система диспансеризации детей с хроническими заболеваниями органов пищеварения в современных экологических условиях» (2001г).

Материалы диссертации доложены на Шестой Российской Гастроэнтерологической Неделе (г.Москва, 23-27 октября, 2000г.), на XXVIII научной сессии ЦНИИ гастроэнтерологии (г.Москва, 79 февраля, 2001г.), на IX Съезде педиатров России (г.Москва, 19-22 февраля, 2001г.).

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс клиник Нижегородского НИИ детской гастроэнтерологии МЗ РФ, Областной детской клинической больницы г. Нижнего Новгорода.

Материалы диссертации используются в процессе преподавания на ежегодных Республиканских курсах усовершенствования врачей по детской гастроэнтерологии (г.Нижний Новгород).

Объем и структура диссертации

Диссертация построена по общепринятому принципу, изложена на...........страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав, отражающих результаты собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего ........отечественных и

........иностранных источников. Работа проиллюстрирована......таблицами и.......рисунками.

Содержание работы.

Объем и методы исследования.

Работа выполнена на базе клиники лечебного питания и лабораторно-диагностического отдела Нижегородского научно-исследовательского института детской гастроэнтерологии МЗ РФ (директор института - доктор медицинских наук, профессор А.И. Волков).

В основу работы положены результаты клинического наблюдения и обследования 137 детей в возрасте от 4 до 15 лет. Среди них 16 - практически здоровых детей, 60 пациентов с целиакией, 61 — с хроническим энтеритом. При постановке диагноза хронического энтерита использовалась рабочая классификация, предложенная Б.Г. Апостоловым и В. Л. Пайковым (1981).

В зависимости от основного диагноза, фазы заболевания, пола и возраста больные были распределены на следующие группы: целиакия в фазе обострения - 13 (22%), в фазе неполной клинико-лабораторной ремиссии - 47 (78%), хронический энтерит в фазе обострения - 18 (29%), в фазе неполной ремиссии - 43 (71%) ребенка. В период обострения глютеновой энтеропатии пациенты поступали в клинику в тяжелом (5%) и среднетяжелом (17%) состоянии, в период неполной ремиссии заболевания, как правило, в удовлетворительном (78%). Больные хроническим энтеритом при госпитализации в 26% случаев имели среднюю степень тяжести заболевания и 74% детей - легкое течение болезни.

Среди больных глютеновой энтеропатией преобладали девочки (72%), а при хроническом энтерите - мальчики (62%).

Диагноз основного заболевания верифицировался на основании тщательно собранного анамнеза, клинического наблюдения, комплекса лабораторных тестов, характеризующих пищеварительную, абсорбционную, ферментовыделительную функции кишечника; результатов эндоскопического, рентгенологического методов исследования желудочно-кишечного тракта и морфологического изучения биоптатов слизистой оболочки тонкой кишки.

При трактовке диагноза поражения желчевыделительной системы использована классификация заболеваний желчного пузыря и желчевьюодящих путей, представленная в руководстве «Болезни органов пищеварения у детей» под редакцией A.B. Мазурина (1984).

Характер патологического процесса в гепатобшшарном тракте определялся на основании жалоб больного, эхографии органов брюшной полости с изучением моторной функции желчного пузыря (Ю.П. Ипатов с соавт., 1993), фракционного дуоденального зондирования по А.М.Ногаллеру с микроскопическим, бактериологическим, биохимическим исследованием состава дуоденального содержимого: общего холестерина по Ильку (1962), холевой кислоты по методу Reinhold et Wilson (1932). Также исследовалась концентрация в сыворотке крови у-ГТП, трансаминаз, в крови и желчи -уровень билирубина (метод Ендрашика и Граффе) и щелочной фосфатазы (при помощи стандартных химических реактивов фирмы Лахема), в желчном секрете - содержание лизоцима по методике В.Г. Дорофейчук (1968), IgG, IgA, slgA, IgM методом простой иммунодиффузии в геле по Манчини с соавт., малонового диальдегида (МДА) методом Jagi в модификации М. Ishihara.

Состояние липидного обмена оценивалось по показателям в сыворотке крови общего холестерина по методу Илька (1962), а-холестерина (а-ХС) методом осаждения гепарином в присутствии марганца по методу В.Н.Титова (1985), ß-липопротеидов (ß-ЛП) турбидиметрическим способом по Бурштейну и Самой и триглицеридов (ТГ) - энзиматическим колориметрическим методом при помощи набора реагентов для определения ТГ "Витал-Европа" Vital diagnostics sPb (С.-Петербург).

Комплекс специальных биохимических исследований включал определение в печеночной, пузырной и порции А желчи методом тонкослойной хроматографии на пластинах Silufol (ЧССР) спектра конъюгированных желчных кислот (КЖК) в хроматографической системе - толуол : ледяная уксусная кислота : вода (8:12:1) по методу А.Ф. Блюгера с соавт. в модификации А.И. Иванова (1973, 1976), нейтральных липидов в двух системах: первая - диэтиловый эфир : бензол : этанол : ледяная уксусная кислота (40:50:2:0,2), вторая - гексан : эфир (94:6) и фосфолипидов в системе хлороформ : метанол : вода (65:28:4) по методу Madeira М. et all (1976). При этом липиды экстрагировали по методике Folch et all (1957).

С целью объективизации процессов внешнесекреторной функции печени на основании показателей объема и часового дебита компонентов секретируемой желчи и суммарного часового дебита субстанций дуоденального содержимого (в том числе дебита холевой кислоты) оценивались типы холесекреции и наличие билиарной недостаточности (В.А. Максимов, 1980, 1998). Кроме того, по соотношению Г/Т и 30II/20H в печеночной порции желчи судили о конъюгационцой, гидроксили-рующей способности гепатоцитов, а также о развитии холестатических процессов в желчевыдели-телыюй системе (JI.B. Молостова, 1982; Я.В. Ганиткевич, 1985).

Дестабилизация коллоидального и мицеллярного состояния желчи определялась по конъюга-ционно-фракционным перестройкам желчных липидов, отражением чему являлось изменение индекса Г/Г, ХХК, ФЛ/ХС (В.К. Кукушкин, 1982; R.Coleman, 1987).

С целью выявления мембрано-структурных трансфор1маций в гепатобилиарном тракте изучалось процентное соотношение фосфолипидных фракций и индекс соотношения ФТХ/ЛФХ в дуоденальном содержимом (А.В. Артемова, 1996).

Для уточнения степени нарушения энтерогепатической циркуляции состав КЖК, нейтральных липидов и ФЛ желчи исследовался с учетом морфофункционального состояния слизистой оболочки дистального отдела двенадцатиперстной и начального отдела тощей кишки.

Исходя из задач, поставленных в работе, у 61 ребенка с хроническими заболеваниями тонкой кишки изучена клинико - метаболическая эффективность комплексного лечения, из них у 23 - с включением галстены (основная группа I), у 16 - урсосана (основная группа П). 22 пациента, соответствующие основной группе по полу, возрасту, характеру заболевания, составили контрольную группу и получали только общепринятую терапию, предусматривающую соблюдение режима, аглга-теновой диеты или рациона №4 (Институт питания РАМН), применение ферментов, энтеросорбен-тов, биопрепаратов, витаминов, по показаниям - желчегонных средств (травы, никодин, холензим), антацидов и др. Особенности дальнейшего течения патологического процесса прослежены в сроки от 6 до 12 месяцев у 36 больных (12 - получавших галстену, 9 - урсосан и 16 - контрольная группа). Оценка клинической эффективности терапии с включением галстены или урсосана проводилась с использованием метода, разработанного к.т.н. С.М. Макеевым в отделе медицинской и информационной систем института кибернетики АН УССР (1985).

Полученный цифровой материал обрабатывался в соответствии с общепринятыми принципами медицинской статистики, использовался метод Сгьюдента, корреляционный анализ (B.C. Генес, 1964, 1967; Е.В. Гублер, 1978). В обработке результатов исследований применялся компьютерный пакет программы Excel.

Результаты исследования и их обсуждение

Изучение анамнестических данных у обследованных нами детей позволило выявить отягощенную наследственность по заболеваниям желчевыделителыюй системы при целиакии у 15% и при хроническом энтерите - у 18% ближайших родственников пробанда.

В фазу обострения целиакии и хронического энтерита у большинства больных проявления местного и общего энтерального синдрома характеризовались своей однотипностью и были свойственны интестинальной малабсорбции (Ю.А. Изачик, 1991; C.B. Бельмер, 1996; О.В. Дубченко, 1997). Несмотря на значительный полиморфизм диспепсических симптомов у наблюдаемых детей более половины их них при сопутствующих билиарных нарушениях жаловались на отрыжку горечью, тошноту, рвоту, изжогу. Болевой синдром у этих же пациентов чаще носил приступообразный характер с преимущественной локализацией в области правого подреберья. Часть больных отмечала связь возникновения абдоминальных болей с употреблением жирной пищи и физическими нагрузками. В период неполной клинико-лабораторной ремиссии глютсновой энтеропатии жалобы на тошноту и рвоту (р<0,05), отрыжку (р<0,05), изжогу (р<0,02) регистрировались достоверно реже (как правило, при сопутствующем хроническом холецистите), а при хроническом энтерите выявлялись практически с той же частотой, что и при обострении. В тоже время в данную фазу энтеропатии по сравнению с активным периодом отмечалось увеличение частоты возникновения брюшного дискомфорта после приема жирной пищи или физической нагрузки.

При объективном осмотре в обе фазы интсстинальных заболеваний гепатомегалия, положительные пузырные симптомы Ортнера, Кера, френикус выявлялась у 1/3 детей.

Нами установлено, что в острый период целиакии полифекалия и стеаторея имела место у 49% и при хроническом энтерите - у 33% пациентов, при этом в 62% и 100% случаев соответственно, данные изменения были диагностированы при сопутствующей патологии со стороны желчевыдсли-тельной системы. Повышенная фекальная экскреция жиров в период неполной ремиссии глютеновой энтеропатии регистрировалась несколько реже (30%), чем в активную фазу (р<0,05), и отмечалась у 37% больных хроническим энтеритом (р>0,05), что, возможно, было обусловлено как медленным восстановлением функционального состояния кишечника, так и наличием билиарных нарушений.

Дисбиотическое состояние кишечника в активный период целиакии выявлено у 93%, при хроническом энтерите - у 78% больных. При этом 62% детей имели дефицит бифидобактерий, у 23% определялась патогенная кишечная палочка и у 31% - условно-патогенная флора (энтеробакгер, протей, клебсиелла, золотистый стафилококк). Частота обнаружения дисбиоза кишечника достоверно уменьшалась при неполной ремиссии глютеновой энтропатии до 68% (р<0,05), при энтерите — до 51% (р<0,05), тем не менее более чем у половины пациентов сохранялся недостаток бифидофлоры на фоне избыточного содержания кишечной палочки с измененными свойствами.

При ультразвуковом исследовании в период обострения целиакии гепатомегалия выявлена у 12%, признаки внутрипеченочного холестаза - у 46%, аномалии развития желчного пузыря - у 54% больных, преимущественно в виде перегибов (38%). При хроническом энтерите увеличение размеров печени и аномалии развития желчного пузыря определялись чаще (33% и 67%, соответственно), чем при целиакии. Кроме того, у 11% пациентов в данной группе отмечалась его Б-образная деформация и у 17% утолщение стенки желчного пузыря, тогда как при глютеновой энтеропатии эти изменения отсутствовали. В тоже время признаки внутрипеченочного холестаза у больных хроническим энтеритом регистрировались почти в 2 раза реже (28%), чем при целиакии (46%).

В фазу неполной клинико-лабораторной ремиссии глютеновой энтеропатии по сравнению с обострением по данным эхографии увеличивалась частота обнаружения гепатомегалии (23%) в сочетании с явлениями холестаза (40%). У 19% детей имели место грубые 8-образные деформации желчного пузыря, которые не регистрировались в активный период болезни. При неполной ремиссии хронического энтерита увеличение размеров печени (28%) и холестатические изменения (30%) отмечалось с той же частотой, что и при обострении. Аномалии развития желчного пузыря в виде его перегибов выявлялись несколько реже (40%), чем в острый период (67%), у 16% детей определялось утолщение его стенки.

Превалирующим нарушением двигательной функции желчного пузыря в обе фазы изучаемых энтеропатий являлся гипомоторный тип его сокращения: в период обострения у 85% при целиакии и у 61% при хроническом энтерите, при неполной ремиссии основного заболевания - у 51% (р<0,02) и 49% больных, соответственно. Кроме того, при стихании острого процесса изменение моторики желчного пузыря по гипермоторному типу имели 26% детей с глютеновой энтеропатией и 28% - с энтеритом, нормальное его сокращение отмечалось у 11% и 9% пациентов, соответственно.

При проведении дуоденального зондирования нарушение деятельности сфинктерного аппарата в острый период болезни выявлено у 66% обследованных при целиакии и 55% при хроническом энтерите, при этом гипотонус сфинктера Одди имел место в 22% и 33% случаях, а его спазм - у 44% и 22% больных соответственно. При неполной ремиссии заболеваний дисфункции сфинктерного аппарата выявлялись практически с той же частотой, что и в активную фазу: у 51% пациентов при глютеновой энтеропатии и у 61% детей при хроническом энтерите. Однако, в отличие от периода обострения, нарушения его деятельности регистрировались преимущественно в виде снижения тонуса сфинктера Одди в 32 % случаев при целиакии и 50% - при энтерите, тогда как его гипертонус отмечался только у 19% и 11% пациентов соответственно.

При микроскопии дуоденального секрета элементы воспаления обнаруживались у 44% больных в печеночной и у 40% - в пузырной порциях желчи в период обострения целиакии, и значительно реже (28% и 22% соответственно) - при неполной ремиссии заболевания. При хроническом энтерите напротив лейкоциты и цилиндрический эпителий в острую фазу определялись лишь у 33%

больных в секретирусмой желчи ив 11 % - в пузырной порции с увеличением частоты их выявления при стихании обострения энтерита (56% и 39% соответственно). При этом независимо от периода болезни у детей обеих групп кристаллы холестерина в порциях дуоденального содержимого регистрировались почти у 1/3 больных.

Обнаружение элементов воспаления в желчи в активную стадию целиакии сочеталось со снижением местного защитного барьера, о чем свидетельствовали дефицит лизоцима в печеночной (60%) и в пузырной (44%) порциях желчи и снижение секреторного у 67% и 33% детей, соответственно. Наряду с этим нами установлено достоверное повышение содержания в обеих порциях дуоденального секрета (р<0,01), что указывало на активацию иммунной системы. При этом концентрация МДА в желчи у всех детей в данную фазу глютеновой энетропагии оставалась в пределах нормы. В тоже время в период неполной ремиссии целиакии увеличивалось количество детей с активацией перекисных процессов, снижением местной иммунной защиты в билиарном тракте в виде повышения уровня МДА, низких концентраций б1§А и лизоцима желчи с увеличением степени их отклонения от нормы. Так, высокое относительно здоровых детей содержание МДА выявлено в печеночной желчи у 37% пациентов (р<0,05) при наличии у них эхографических признаков холестаза, и в порции В у 41% больных (р<0,01) с гипомоторной дискинезией желчных путей. Кроме того, у этих детей имело место снижение лизоцимной активности в порции С (р<0,01) и в пузырной желчи (р<0,05). При этом уровень секреторного ]§А в дуоденальном содержимом был снижен в большей степени, чем при обострении целиакии (18,86±2,85х10"2 г/л), равняясь в печеночной порции желчи 16,7±1,89х10"2 г/л при норме 25,9±3,4х10~2 г/л (р<0,05). Дефицит sIgA выявлялся у 83% детей в печеночной и у 56% - в пузырной порции желчи, в то время как при обострении целиакии эти данные составляли 67% и 33% соответственно.

Лизоцимная активность дуоденального секрета при обострении хронического энтерита уменьшалась в большей степени, чем при целиакии. Уровень лизоцима был достоверно снижен относительно показателей здоровых детей: в печеночной желчи до 32,86+5,84% (р<0,01), в порции В до 28,86+5,16% (р<0,02), при этом низкое его содержание отмечено у 86% больных. Дефицит э^А в этой же группе установлен у 67% в порции Сиу половины детей в пузырной желчи. Содержание в обеих порциях дуоденального секрета было меньше, чем при глютеновой энтеропатии, и достоверно не превышало норму (р>0,05). В тоже время 1/3 пациентов имела высокий уровень МДА в пузырном секрете. В период неполной ремиссии энтерита активация перекисных процессов по росту концентрации МДА в печеночной порции дуоденального содержимого установлена лишь в 18% случаев, а в пузырной порции - у 55% больных, тогда как уменьшение лизоцимной активности наблюдалось практически у всех детей. Кроме того, снижение концентрации в порции С имели уже 82% детей, в пузырной желчи - 43%, по сравнению с 67% и 50% соответственно, в период обострения заболевания.

Содержание билиарного в фазу неполной ремиссии энтеропатий у детей обеих групп оставалось повышенным.

Результаты проведенных исследований показали, что изменения биохимического состава желчи у обследованных нами детей в целом были однонаправлены и отличались в сравнительном плане лишь степенью своей выраженности.

Следует отметить, что угнетение холатообразующей и желчевыделительной функции печени в период обострения заболевания выявлено, как у больных глютеновой энтеропатией (89%), так и хроническим энтеритом (75%), о чем свидетельствовали низкие относительно нормы концентрации билирубина (р<0,001, р<0,01, соответственно), холевой кислоты (р<0,05, р>0,05), суммы КЖК (р<0,001, р<0,001) в печеночной порции желчи (таблицы 1, 2), а также снижение дебита ее основных компонентов, гипосекреторный тип секреции в сочетании с гипохолией. В тоже время у части детей в активную фазу энтерита отмечалось увеличение дебита холевой кислоты. Как известно, нарушение функции печени, выражающееся в пониженной или повышенной выработке количества желчи и некоторых составных ее частей является существенным моментом в патогенезе хронического некаль-кулезного холецистита (В.А. Максимов, 1980).

Наряду с этим у наблюдаемых детей при сопутствующем хроническом холецистите имело место повышение холестерина у 11% при целиакии и у 12% - при хроническом энтерите, а его снижение - в 33% и 57% случаев соответственно.

Нарушение соотношения желчпых кислот и холестерина, выявленные нами в острый период у 2/3 обследованных больных, способствовало изменению коллоидаых свойств секретируемой печенью желчи. Результатом этого явилось снижение ХХК у 22% пациентов с глютеновой энтеропатией (р>0,05) и 25% - хроническим энтеритом (р<0,05), и повышение его - у 56% и 62% соответственно относительно показателей здоровых детей (р<0,05).

Конъюгационно-фракционные перестройки спектра КЖК чаще характеризовались недостатком дигидроксихолатов глициновой конъюгации и регистрировались у больных цслиакией при атро-фическом процессе в слизистой тонкой кишки в сочетании с признаками внутрипсченочного холе-стаза, хроническим холецистохолангитом или гипомоторной дискинезией желчных путей с признаками дискринии (таблица 1). Вследствие этого индекс Г/Т был ниже нормы у половины детей 1,03+0,08 (р>0,05), а коэффициент 30Н/20Н у 75% больных достоверно увеличивался более чем в 2 раза (р<0,05). При хроническом энтерите в активную фазу уменьшение Г/Т за счет значительного снижения гликоконъюгатов установлено только у 1 больного при явлениях холангита, в тоже время индекс 30Н/20Н (таблица 2) был повышен у всех детей (р<0,05).

Выявленные нами при обострении целиакии трансформации в составе КЖК печеночной желчи в виде преимущественного снижения глициновых конъюгатов, на наш взгляд, были обусловлены как значительным дефицитом глицина у этих больных (И.Б. Макарова, 1991), так и изменением конъюгационной способности гепатоцитов (Я.В. Ганиткевич, 1985). Тогда как недостаток дигидроксихолатов при изучаемых энтеропатиях может быть связан с нарушением их абсорбции в тонкой кишке (Ш.Шерлок, Дж. Дули, 1999) и явлениями внутрипеченочного холестаза (Л.В. Молостова, 1982).

Изменения внешнесекреторной функции печени в острый период глютеновой энтеропатии сочеталось со снижением концентрационной способности желчного пузыря, о чем свидетельствовали выявленные у всех детей в пузырной желчи гипобилирубинхолия (р<0,001) и гипохолестеринхолия (р<0,001), снижение холевой кислоты у 67% (р<0,05) и суммы КЖК у 78% пациентов (р<0,05). При обострении хронического энтерита нарушение функционирования желчного пузыря было менее значительным, чем при целиакии, на что указываю отсутствие достоверного снижения вышеуказанных компонентов в пузырном секрете. В тоже время у 80% больных данной группы при гипомоторной дискинезии желчного пузыря или явлениях дискринии отмечаюсь повышение КЖК. Фракционный состав желчных кислот при целиакии и хроническом энтерите, в отличие от их содержания в порции С (таблицы 1, 2), характеризовался более выраженным по сравнению с нормой снижением тауро-конъюгатов (р<0,001), чем гликохолатов (р>0,05). Кроме того, в порции В у 22% больных глютеновой энтеропатией при сопутствующем хроническом холецистите и у всех пациентов при хроническом энтерите были обнаружены высокодетергентные свободные желчные кислоты, которые, как известно, могут вызывать деструкцию слизистой оболочки желчного пузыря р. Иткэроог, 1998). Нарушение соотношения холестерина и желчных кислот, а также перестройка фракционного состава последних, установленные у подавляющего большинства больных, указывали на возможность развития коллоидной дестабилизации и воспалительных изменений в пузырной желчи.

В фазу неполной клинико-лабораторной ремиссии глютеновой энтеропатии отмечалось повышение внешнесекреторной деятельности печени и концентрационной способности желчного пузыря, что проявлялось увеличением билирубина (р<0,01), холевой кислоты (р>0,05), холестерина (р>0,05, р<0,01, соответственно) и дебита изучаемых компонентов желчного секрета как в печеночной желчи, так и пузырном содержимом по сравнению с периодом обострения, а также статистически значимым снижением процента детей с гипосекреторным типом желчеобразования (48%, р<0,05) в сочетании с гипохолией (59%, р<0,05).

Таблица1

Спектр КЖК (г/л), коэффициенты Г/Т, 3011/2011 в порции "А", пузырной "В" и печеночной "С" порциях желчи у больных целиакией в различные фазы заболевания

группы обследуемых больных показатели ЗДОРОВЫЕ ДЕТИ ЦЕЛИАКИЯ Р

порция Л п=8 порция В п=16 порция С п -14 порция А порция В порция С

обострение п=4 неполная кл-лаб. ремиссия п=9 обострение п=9 неполная кл-лаб. ремиссия п=30 обострение п =8 неполная кл-лаб. ремиссия п =28

1 2 3 4 5 6

ТХ, г/л 1,24+0,08 4 2,98+0,14 2,3 4± 0,15 0,23+0,11* -81% 0,9510,46 - 23% 1,32± 0,19*** - 56% 3,27± 0,55 + 9% 0,73± 0,17*** - 69% 1,67± 0,34 - 29% 3-4<0,05 5-(х0,05

ТДХ + ТХДХ, г/ л 2,3±0,13 4,28± 0,18 3,77± 0,21 0,14±0,1*** - 94% 0,48±0,15*** - 79% 1,17+ 0,29*** - 73% 3,45+ 0,65 - 19% 0,63± 0,15*** - 83% 1,15+ 0,25*** - 69% 3-4<0,05

ГХ, г/л 4,08+0,15 10,5± 0,36 6,44± 0,27 1,11+0,44*** - 73% 1,42±0,46*** - 65% 6,6+ 2,8 -37% 8,03± 1,47 - 24% 1,6+0,55*** - 75% 4,1+ 1,45 -36%

ГДХ + ГХДХ, г/л 4,53+0,1 12,32+0,32 8,45± 0,36 0,23±0,23*** - 95% 0,63+0,2*** - 86% 6,47± 4,3 - 47% 6,74± 1,05*** - 45% 1,52± 0,46*** - 82% 2,47± 0,59*** -71%

СЖК, г/л 0 0 0 0 0,017+0,017 0,18+ 0,11 0,45± 0,18 0 0,02± 0,02

Сумма КЖКг/л 12,15+0,2 7 30,07± 0,65 20,9± 0,87 1,71+0,84*** - 86% 3,49±1,23*** -71% 16,1± 7,1 - 46% 21,9+3,34* - 27% 4,47± 1,15*** - 79% 9,4+ 2,36*** - 55%

Г/Т 2,47+0,12 3,19+0,13 2,49+ 0,08 1,86±1,15 - 25% 2,21+0,8 - 11% 4,38+2,1 +27% 2,41+ 0,29* - 24% 2,15+0,55 - 14% 2,34± 0,43 -6%

30Н/20Н 0,78±0,03 0,81+0,02 0,75± 0,03 1,15±1,15 + 32% 2,74±1,16 + 72% 1,59+ 0,42 + 49% 1,45+ 0,23* + 44% 1,17+0,28* + 36% 1,83± 0,28*** + 59%

Примечание: * - р<0,05, *** - р<0,001- достоверность различий с группой здоровых детей.

Р - степень достоверности между группами п - число наблюдений

% - отклонение от показателей здоровых детей.

Таблица 2

Спектр КЖК (г/л), коэффициенты Г/Т, 30Н/20Н в порции "А", пузырной "В" и печеночной "С" порциях желчи у больных хроническим энтеритом в различные фазы заболевания

группы обследуемых больных показатели ЗДОРОВЫЕ ДЕТИ ХРОНИЧЕСКИЙ ЭНТЕРИТ Р

порция А п=8 порция В п=16 порция С п =14 порция А порция В порция С

обострение п=3 неполная кл-лаб. ремиссия п=5 обострение п=5 неполная кл-лаб. ремиссия п=21 обострение п=5 неполная кл-лаб. ремиссия п =17

1 2 3 4 5 6

ТХ, г/л 1,24±0,08 4 2,98+ 0,14 2,34+ 0,15 0,56+0,11* - 55% 0,45+0,3* - 64% 3,96± 0,56 +25% 2,1± 0,26* - 30% 1,82+ 0,21 -22% 0,74± 0,14*** - 68% 3-4<0,05 5-6<0,05

ТДХ + ТХДХ, г/л 2,3±0,13 4,28+0,18 3,77+0,21 0,68+0,51* - 70% 0,28+0,14*** - 88% 5,1± 0,62 +16% 2,83+ 0,42* -34% 1,6± 0,72* - 58% 0,89± 0,16*** - 76% 3-4<0,05

га, г/л 4,08±0,15 10,5± 0,36 6,44± 0,27 0,78+0,11*** -81% 0,84+0,21***- 79% 12,8+3,6 +18% 5,42± 0,95*** -48% 3,55± 0,57* - 45% 1,59+0,27*** - 75% 5-6<0,05

ГДХ + ГХДХ, г/л 4,53+0,1 12,32+0,32 8,45± 0,36 0,56+0,22*** - 88% 1,42±0,36*** - 69% 16,5± 4,1 + 25% 7,43± 1,41* - 40% 3,1+0,69*** - 63% 2,8± 0,44*** - 67% 3-4<0,05

СЖК, г/л 0 0 0 0 0 1,3+ 0,67 0,36± 0,2 0,243± 0,243 0,045± 0,045

Сумма КЖК, г/л 12,15+0,2 7 30,07+ 0,65 20,9± 0,87 2,58±0,6*** - 79% 2,9±0,28*** -76% 38,8± 5,6 + 22% 17,9+ 2,6*** - 40% 10,1± 1,4*** - 52% 6,02+ 0,83*** -71% 3-4<0,05 5^<0,05

Г/Т 2,47+0,12 3,19+0,13 2,49± 0,08 1,2+0,21*** -51% 10,5±5,2 + 76% 3,3+ 0,7 + 3% 2,68± 0,38 - 16% 3,1± 1,1 + 20% 4,4+ 1,57 + 43%

3011/20Н 0,78+0,03 0,81± 0,02 0,75± 0,03 2,3±1 + 66% 1,0±0,57 + 22% 0,8± 0,26 - 1% 0,99± 0,18 + 18% 1,15± 0,09* + 35% 0,79± 0,14 + 5% 5-6<0,05

Примечание: * - р < 0,05, *** ~ р ■ 0,001 - достоверность различий с группой здоровых детей.

Р - степень достоверности между группами п - число наблюдений

% - отклонение от показателей здоровых детей.

Увеличение количества больных с низкими значениями ХХК (р<0,002), индекса Г/Т и высоким показателем 30Н/20Н (р<0,001) относительно данных здоровых детей (таблица 1), позволяло констатировать нарастание в фазу неполной ремиссии целиакии признаков внутрипеченочного холестаза, а также дисфункции гепатоцитов в виде нарушения их коныогационной способности и продукции литогенной дестабилизированной желчи. При этом в спектре КЖК преобладали таурохолаты, особенно в пузырной желчи, что можно рассматривать как компенсаторную реакцию, направленную на предотвращение холестаза и коллоидной дестабилизации дуоденального секрета (К. Rahman, R. Coleman, 1987; D. Wustner et all, 1998). В тоже время значительное повышение в порции В высокоде-тергентных ТХ приводит к снижению сократительной функции желчного пузыря (Lin Henry С. et all, 1995), и вместе со свободными желчными кислотами, они способны вызывать цитомембранные изменения слизистой билиарных путей (М.С. Larocca et all, 1999).

Период неполной клинико-лабораторной ремиссии хронического энтерита, по сравнению с фазой обострения, в отличие от больных целиакией, характеризовался ухудшением холеобразующей, гидроксилирующей и желчевыделителыюй способности гепатоцитов, что проявлялось более значительным снижением в печеночной желчи по отношению к норме концентрации и дебита билирубина (р<0,001), желчных кислот (р<0,001), преимущественно за счет тригидроксихолатов (р<0,05). На этом фоне у больных в 2,5 чаще регистрировались высокие концентрации холестерина в печеночной желчи, в результате чего, количество детей с низким ХХК увеличилось в 2 раза. Вследствие данных фракционных изменений коэффициент Г/Т в секретируемой желчи превышал норму на 43% (р>0,05), тогда как индекс 30Н/20Н был достоверно ниже, чем в период обострения энтерита (р<0,05) и в среднем не отличался от показателя здоровых детей (таблица 2).

Кроме того, у детей данной группы имело место нарушение концентрационной и абсорбционной способности желчного пузыря, о чем свидетельствовали достоверно низкие концентрации билирубина (р<0,001) и холатов (р<0,001) в пузырной желчи. В данной порции дуоденального содержимого в 1,3 раза чаще, чем в острую фазу, выявлялось высокое содержание холестерина, в результате чего количество детей с низким ХХК увеличилось в 1,5 раза по сравнению с периодом обострения. Снижение индексов ХХК, ГЛГ более чем у половины больных указывало на нарастание коллоидной дестабилизация желчи в фазу неполной ремиссии энтерита. В отличие от активного периода, повышение литогенности желчного секрета превалировало над явлениями внутрипеченочного холестаза, при этом коэффициент 30Н/20Н достоверно не отличался от показателей здоровых детей.

Билиарная недостаточность различной степени, рассчитанная по уровню дебита холевой кислоты, при обострении целиакии выявлена у всех обследованных больных: тяжелая - у 44%, средняя - у 33% и легкая - у 23% пациентов. В острый период хронического энтерита у 25% детей билиарная недостаточность отсутствовала, у 12% выявлялась легкая и у 62% - средняя ее степень. При неполной ремиссии заболеваний тонкой кишки у наблюдаемых больных преобладала средняя степень би-лиарной недостаточности: при целиакии в 55% случаев и при хроническом энтерите - в 65%, тогда как тяжелая ее форма выявлялась у 18% и 16% пациентов соответственно.

Нами установлено, что билиарная недостаточность при глютеновой энтеропатии обусловлена как патологией желчевыводящей системы (В.А. Максимов, 1998), так и дисфункцией энтероцитов, о чем свидетельствовала тесная прямая корреляция между показателями дебита холевой кислоты и содержанием щелочной фосфатазы в кале (от г=0,73, р<0,05 до 1=0,77, р<0,02). При хроническом энтерите такие связи отсутствовали. Следует отметить, что мы также не выявили достоверных корреляционных связей между дебитом холевой кислоты в желчи, содержанием щелочной фосфатазы в кале и мочевой экскрецией Д-ксилозы при неполной ремиссии изучаемых заболеваний по сравнению с периодом обострения. В тоже время имели место средней силы положительные корреляции между дебитом холевой кислоты и объемом желчного пузыря (от i=0,43, р<0,05 до г=0,45, р<0,02). Можно полагать, что у детей при неполной клинико-лабораторной ремиссии болезни изменение холесекре-торной функции печени и степень выраженности билиарной недостаточности были обусловлены, в основном, патологией желчевыделительной системы и достоверно не зависели от функционального состояния энтероцитов.

Как показывают результаты нашего дальнейшего исследования (таблицы 3, 4), нарушения состава нейтральных липидов как печеночной, так и пузырной порций желчи в фазу обострения изучаемых заболеваний характеризовались увеличением относительного содержания МГ и ХС при снижении уровня ТГ у 80% пациентов при глютеновой энтеропатии и у 40% при хроническом энтерите. Полагаем, что данные отклонения связаны с нарушением кишечно-иеченочной циркуляции компонентов желчи, а также угнетением энзиматических систем в энтероцитах и гепатоцитах, в результате чего может изменяться p-моноглицеридный и а-глицерофосфатный путь образования ТГ, эндогенный синтез холестерина (А.Н. Климов, Н.Г. Никуличева, 1999; R.J. Deckelbaum, 1992). При глютеновой энтеропатии повышение в составе нейтральных липидов относительного содержания свободных жирных кислот (СЖК), обладающих агрессивными свойствами (П.В. Назаров, 1997), отмечалось только у 20% пациентов в пузырной желчи при сопутствующем хроническом холецистите, причем у этих же больных в дшшой порции выявлены свободные желчные кислоты. В острую фазу хронического энтерита увеличение доли СЖК определялось чаще - у 40% больных в порции Сиу 80% больных - в порции В, способных, как указано ранее, оказывать повреждающее действие на слизистую оболочку желчевыводящих путей.

Изменения фосфолипидного спектра характеризовались повышением процентной доли фос-фатидилэтаноламина (ФТЭ) и лизофосфатидилхолина (ЛФХ), сопряженного со снижением уровня фосфатидилхолина (ФТХ) как в печеночной, так и в пузырной порциях дуоденального содержимого (таблицы 3, 4). Степень выявленных изменений указанных фракций достоверно нарастала в период обострения хронического энтерита по сравнению с целиакией, и в пузырной порции относительно печеночной желчи (р<0,05 - р<0,001). Причем глубокий дефицит ФТХ имел место у всех обследованных детей (р<0,001). Следует отметить, что между уровнем лецитина и ФТЭ в обеих порциях обнаружена высокая отрицательная коррелционная связь с колебаниями коэффициента от г = - 0,91 (р<0,05) до г= -0,93 (р<0,02). Высокий уровень ФТЭ, возможно, носит компенсаторный характер, так как он предотвращает дефицит ФТХ и способствует повышению дезинтоксикационной функции организма (Х.М. Эмирова, 1998). Увеличение у части детей относительного содержания ЛФХ является результатом деацилирования лецитина вследствие повышения активности эндогенных фосфолипаз дуоденального секрета и характеризует нестабильность клеточных мембран желчных ходов (Г.П. Решетняк, 1991). Отражением данных процессов стало снижение индекса ФТХ/ЛФХ при хроническом энтерите у всех пациентов (р<0,05), при цслиакии - у 60% детей в печеночной (р<0,05) и у 80% -в пузырной порциях желчи (р<0,01).

При этом суммарное содержание фракций ФЛ часто было выше показателей здоровых детей, в связи с чем коэффициент ФЛ/ХС в обеих порциях дуоденального содержимого достоверно не отличался от нормы. Увеличение фосфолшшдов относительно ХС имело предупреждающий характер и было направлено на стабилизацию коллоидного состояния желчи, нарушенного, в том числе, вследствие глубокой гипохолии, наличие которой было нами установлено при изучаемых энтеропатиях.

В период неполной клинико-лабораторной ремиссии глютеновой энтеропатии и хронического энтерита отклонения в составе нейтральных липидов желчи имели разнонаправленный характер. У 20%-40% пациентов отмечалось увеличение доли ХС на фоне низкого содержания ТГ при нарушении резорбтивной функции тонкой кишки и сохраняющихся атрофических ее изменениях, или в сочетании с глубокими патологическими процессами в желчевыделительной системе. У 30-40% обследованных больных при минимальных отклонениях со стороны функциональных проб кишечника и чаще при дискинетических расстройствах в билиарном тракте без грубых органических изменений отмечалось обратное их соотношение: повышение ТГ при низком процентном содержании ХС. При этом у 20-40% пациентов в период неполной ремиссии глютеновой энтеропатии и хронического энтерита спектр нейтральных липидов в обеих порциях дуоденального содержимого существенно пе отличался от показателей здоровых детей.

В тоже время наряду с некоторым улучшением состава нейтральных липидов в данную фазу изучаемых заболеваний отмечалось нарастание нестабильности клеточных мембран в билиарном тракте, что проявлялось достоверным увеличением доли лизолецитина (р<0,01) при сохраняющемся значительном дефиците ФТХ (р<0,001). Повышение уровня ФТЭ относите.1ьно здоровых детей

Таблица 3

Процентное содержание липндных фракции и показатели их соотношений в порции "А", пузырной "В" и печеночной "С" порциях желчи у детей в различные фазы целиакии

группы обследуемых больных показатели ЗДОРОПЫЕ ДЕТИ ЦЕЛИАКИЯ

порция А п=8 порция В п =13 порция С п =11 порция А порция В порция С

обострение п =3 неполная кл-лаб. ремиссия п =10 обострение п =5 неполная кл-лаб. ремиссия п =26 обострение п=5 неполная кл-лаб. ремиссия п =25

1 2 3 4 5 6

МГ,% 5,09± 1,1 4,12+ 1,03 3,87± 1,32 4,5± 4,5 - 12% 7,78+ 1,81 + 35% 5,94+ 4,68 + 31% 3,27+ 0,76 -21% 10,04+ 7,28 + 62% 4,97± 1,41 + 22%

СЖК,% 3,44± 0,92 1,31+0,61 2,65± 1,53 0,43± 0,43 - 88% 3,79+ 1,26 + 9% 1,76± 0,7 + 26% 3,51± 1,0 + 63% 1,02+0,45 - 62% 2,52+ 0,96 -5%

ХС,% 41,31+3,45 36,93+ 2,38 33,87± 2,62 46,5± 5,89 + 11% 30,93± 4,29 - 25% 56,62+ 8,46 + 35% 40,82+3,1 + 10% 42,52± 5,49 + 20% 36,45± 3,58 + 7%

ТГ,% 32,8+4,11 48,48± 3,41 43,3± 2,91 42,97± 3,93 + 24% 35,32± 3,94 + 7% 26,24± 8,76 - 46% 42,69± 2,82 - 12% 30,34± 9,56 - 30% 41,14+2,84 -5%

эхе, % 15,15+2,76 7,04± 1,6 13,38+ 3,1 3,37+2,88 - 78% 13,83± 3,1 -9% 7,46+ 2,46 + 6% 8,85± 1,83 + 21% 12,82± 1,38 -4% 13,1±2,2 -2%

ЛФХ, % 10,58+0,81 13,3+3,0 13,05+ 1,63 14,5± 6,7 + 27% 14,6+4,86 + 28% 22,26+ 10,9 + 40% 31,55+ 5,96* + 58% 15,06+ 7,26 + 13% 19,41+4,45 + 33%

ФТХ, % 72,11 ±2,53 70,99+ 2,95 70,32+3,41 31,6+22,8 - 56% 21,19+4,62*** -71% 17,32+5,39*** - 76% 29,2+ 3,67*** - 59% 26,0± 9,6*** - 63% 29,55± 4,6*** - 58%

ФТЭ, % 12,54± 2,94 12,15± 2,89 12,81+ 3,43 53,87+ 27,8 + 77% 41,1 + 9,27** + 70% 58,38+ 15,84* + 79% 28,5± 5,52* + 57% 56,42+ 15,2* + 77% 35,02+ 7,4** + 63%

ФТХ/ЛФХ 7,07± 0,53 8,19± 1,29 6,13+ 0,7 3,03+ 1,31 - 57% 3,2+ 1,5* - 55% 2,16± 1,24** - 74% 3,14+ 1,3** - 62% 3,5± 1,02 - 43% 6,19± 2,7 + 1%

ФЛ/ХС 1,13± 0,17 1,11± 0,21 1,15+ 0,23 1,13+ 0,64 0% 0,24+ 0,05** - 79% 1,34+0,52 + 17% 1,05± 0,27 -5% 1,72+ 0,46 + 33% 1,07± 0,4 -7%

Примечание: * - р < 0,05, * р 0,02 *** - р < 0,001 - достоверность различий с группой здоровых детей п - число наблюдений ,

% - отклонение от показателей здоровых детей.

Таблица 4

Процентное содержание лнпидных фракций и показатели их соотношений в порции "А", пузырной "В" и печеночной "С" порциях желчи у детей в различные фазы хронического энтерита

группы ЗДОРОВЫЕ ДЕТИ ХРОНИЧЕСКИЙ ЭНТЕРИТ

обследуе- порция А п =8 порция В п =13 порция А порция В порция С

мых больных порция С п =11 обострение п=3 неполная кл-лаб. ремиссия п=5 обострение п=5 неполная кл-лаб. ремиссия 11=10 обострение п=5 неполная кл-лаб. ремиссия п=10 Р

показатели 1 2 3 4 5 6

МГ,% 5,09± 1,1 4,12± 1,03 3,87+ 1,32 6,23+ 3,35 6,12+ 2,6 6,76+ 3,97 6,8± 3,3 11,92+7,31 6,03± 2,04

+ 18% + 17% + 39% + 39% + 68% + 36%

СЖК,% 3,44± 0,92 1,31±0,61 2,65± 1,53 5,27+ 1,94 7,56± 4,21 2,78+ 0,87 2,91± 0,63 4,22± 1,65 3,43± 1,0

+ 35% + 54% + 53% + 55% + 37% + 23%

ХС,% 41,31± 3,45 36,93+2,38 33,87± 2,62 28,13± 1,57* - 32% 41,24+ 3,3 0% 41,94± 4,39 + 12% 40,0± 4,2 + 8% 31,48± 5,2 -7% 32,24± 4,65 -5% порция А 1-2 <0,05

ТГ, % 32,8+ 4,11 48,48+3,41 43,3+ 2,91 37,97+3,19 35,68+ 7,21 38,1612,03* 40,69± 3,36 40,0± 2,62 42,69± 3,51

+ 14% + 8% -21% -16% -8% -2%

эхе, % 15,15± 2,76 7,04± 1,6 13,38± 3,1 18,3± 3,35 8,84+ 2,79 9,84± 3,37 8,61 ±2,73 12,38+ 2,86 14,34± 2,61

+ 17% - 42% + 28% + 18% -8% + 7%

ЛФХ, % 10,58+ 0,81 13,3+ 3,0 13,05+ 1,63 16,7± 10,1 14,0± 8,2 28,65± 12,3 38,27+ 10,1* 11,08± 6,48 31,1± 7,1*

+ 37% + 24% + 54% + 65% -15% + 58%

ФТХ, % 72,11+2,53 70,99± 2,95 70,32±3,41 14,7+7,4** 35,6+4,8** 18,4± 9,1** 33,93± 8,38** 15,83± 7,3** 28,93+7,2***

-80% -51% - 74% - 52% - 77% - 59%

ФТЭ, % 12,54+ 2,94 12,15± 2,89 12,81 + 3,43 35,3+ 18,97 50,4+ 6,5** 23,93± 12,02 24,8+ 9,27 48,1± 16,7 25,71 ±8,42

+ 64% + 75% + 49% + 51% + 73% + 50%

ФТХ/ЛФХ 7,07+ 0,53 8,19± 1,29 6,13+0,7 1,0±0,3** 1,25±0,55** 0,97± 0,63** 1,69± 0,75** 2,43± 1,1* 1,25+0,31***

- 86% - 82% - 88% - 79% - 60% - 80%

ФЛ/ХС 1,13+0,17 1,11+0,21 1,15± 0,23 1,17+0,8 0,9+ 0,29 0,95± 0,43 0,6+ 0,1 0,65+ 0,42 0,88± 0,42

+ 3% - 20% -14% - 46% - 43% -23%

Примечание: * - р < 0,05, * *- р < 0,01 *** - р < 0,001- достоверность различий с группой здоровых детей. Р - степень достоверности между группами

п - число наблюдений , % - отклонение от показателей здоровых детей.

(р<0,001) регистрировалось несколько реже, чем в острый период болезни. Кроме того, слабая обратная корреляция между уровнями ФТХ и ФТЭ была обнаружена только в печеночной порции при глютеновой энтеропатии (г = -0,34, р>0,05). Нарастание фракции ЛФХ, уменьшение доли ФТЭ, а также ослабление зависимости между содержанием ФТХ и ФТЭ в фазу неполной клинико-лабораторной ремиссии целиакии и хронического энтерита свидетельствовало об усиление процессов деацилирования ФТХ и ФТЭ вследствие повышения активности эндогенных фосфолипаз, и снижении компенсаторной роли ФТЭ как предшественника лецитина.

При этом нами было отмечено, что по сравнению с фазой обострения, в период неполной ремиссии целиакии увеличивалось количество больных с 60% до 79% в секретируемой (р<0,01) и с 80% до 89% в пузырной (р<0,001) желчи с достоверно низким коэффициентом ФТХ/ЛФХ, а при хроническом энтерите - до 100% в обеих порциях дуоденального содержимого, отражая нарастание дестабилизации клеточных мембран в бидиарном тракте. Кроме того, более чем у половины детей обеих групп при неполной ремиссии заболевания была достоверно снижена относительно нормы величина ФЛ/ХС (от р<0,01 до р<0,002), указывая на изменении мицеллярных свойств желчи.

Таким образом, период обострения иптестинальных заболеваний отличался значительным изменением состава как нейтральных липидов, так и фосфолипидов, что было обусловлено нарушением кишечно-печеночной циркуляции компонентов желчи вследствие поражения тонкой кишки, а также мембрано-деструктивными изменениями в билиарном тракте. В фазу неполной ремиссии изучаемых энтеропатий отклонения в спектре нейтральных липидов уменьшались, по-видимому, в результате восстановления активности энтероцитов и повышения процессов кишечного всасывания, тогда как трансформации в фосфолипидном составе желчи нарастали, отражая усиление дестабилизации клеточных мембран в желчевыделительной системе и повышение коллоидной дестабилизации желчи.

Выявление практически у всех больных с сопутствующим хроническим холециститом свободных жирных кислот, лизолецитияа и свободных желчных кислот в пузырной порции желчи позволило сделать вывод, что появление в содержимом желчного пузыря именно данных химически активных компонентов оказывало повреждающее воздействие на его слизистую, вызывая или усиливая воспалительный процесс. Нарастание высокодетергентных фракций СЖК и ЛФХ связано с активацией перекисного окисления липидов, процессов липолиза и повышением активности эндогенных фосфолипаз (P. Boucrot, J.R. Clement, 1971; D.H. Neiderhiser, 1986; К. Mackay et all, 1997).

Результаты изучения при обострении целиакии содержания щелочной фосфатазы в крови и желчи, одного из основных показателей холестаза (В.П. Булатов, Т.Б. Мороз, 1993), не выявили ее повышения относительно значений здоровых детей, несмотря на то, что холестатические изменения в желчевыделительной системе по результатам эхографии печени были установлены у 46% обследованных, а при изучении липидного состава печеночной и пузырной порций желчи (по соотношению 30Н/20Н) в 75% и 67% случаях соответственно. Причинами этого можно считать уменьшение синтеза щелочной фосфатазы дистрофически измененными энтероцитами (В.Х. Забиров, 1987; A.M. Уголев, 1992), дефицит в организме Mg и Zn (И.Д. Успенская, 1986; Э.П. Яковенко, П.Я. Григорьев, 1998) и глубокую гипохолию как результат изменения функционирования гепатоцитов и энтерогепа-тической циркуляции компонентов желчи (М.В. Fallon, J.M. Anderson, 1993; .1. Brachkova, 1996). В острый период хронического энтерита напротив имело место статистически значимое нарастание активности ЩФ в печеночной порции по сравнению с нормой (р<0,02), а также повышение ее активности в пузырной желчи до 12,78±3,9 мккат/л при показателе у здоровых детей 9,79+0,57 мкхат/л (р>0,05). При этом активация ЩФ в желчи во всех случаях сопровождалась увеличением коэффициента 30Н/20Н, что отражало однонаправленность их изменения при холестазе у данной категории детей. В период неполной ремиссии глютеновой энтеропатии и хронического энтерита активность ЩФ относительно контрольных значений была достоверно повышена только в печеночной порции дуоденального секрета у больных, имеющих эхографические признаки холестаза (р<0,002, р<0,01).

Полученные данные позволили нам сделать вывод о том, что для своевременной диагностики холестатических процессов при патологии тонкой кишки у детей наряду с выявлением эхографиче-ских признаков холестаза большую значимость имеет качественное и количественное определение

билиарных липидов с расчетом индексов 30Н/20Н, ФЛ/ХС, ФТХ/ЛФХ, ХХК, а не исследование содержания ЩФ, у-ГТП и билирубина в крови и желчи. Тесная зависимость фосфолипидного дисбаланса с фракциоппо-конъюгатными трансформациями липидного состава желчи подтверждалась прямыми корреляционными связями между ХХК и ФТХ/ЛФХ (от г = 0,45, р<0,01 до г = 0,74, р<0,001), свидетельствуя об увеличении коллоидной дестабилизации желчи при нарастании мембранных нарушений в желчных ходах, а также между коэффициентами ФЛ/ХС и ФТХ/ЛФХ (от г = 0,41, р<0,02 до г = 0,88, р<0,001), указывая на повышение мембранной нестабильности в билиарном тракте при усугублении холестатических процессов.

Нами было также установлено, что у 1/3 наблюдаемых больных с патологией тонкой кишки изменения липидного состава желчи были тесно связанны с нарушением соотношения атерогенных и антиатерогенных компонентов в сыворотке крови, что подтверждалось высокой прямой корреляцией между а-ХС в сыворотке крови и желчными кислотами в дуоденальном содержимом с колебаниями коэффициента от г= 0,61 (р<0,01) до г=0,73 (р<0,001) и обратной между коэффициентом атерогенно-сти и уровнем холатов в желчи: от г= -0,64 (р<0,01) до г= -0,81 (р<0,001).

Кроме того, нами выявлено, что нарушения расщепления и всасывания липидов, степень выраженности стеатореи при интестинальных заболеваниях у детей зависят от состава липидов желчи, причем при глютеновой энтеропатии в большей степени от спектра желчных кислот и явлений холе-стаза, тогда как при хроническом энтерите - от мицеллярных свойств дуоденального содержимого. Отражением этому при целиакии явилась прямая корреляционная связь между коэффициентом 30Н/20Н и полифекалией, стеатореей, щелочной фосфатазой в кале с колебанием корреляции от г = 0,46 (р<0,02) до г = 0,60 (р<0,01). При хроническом энтерите имела место обратная связь средней силы между ФЛ/ХС и уровнем щелочной фосфатазы и свободных жирных кислот в кале с колебанием корреляции от г = -0,48 (р<0,02) до г = -0,50 (р<0,02).

Как показали результаты наших дальнейших исследований, липидный состав желчи при энте-ропатиях у детей тесно сопряжен с морфологической структурой слизистой оболочки тонкой кишки. При глютеновой энтеропатии эта зависимость касалась, прежде всего, содержания желчных кислот и нейтральных липидов в желчи. Выявленное уменьшение сум мы КЖК (р<0,05) и изменения состава нейтральных липидов в печеночной порции дуоденального содержимого в виде повышения доли ХС до 50% всех липидов (р<0,05) и уменьшения ТГ до 30% (р<0,05) указывали на изменение абсорбции основных липидных субстанций желчи при субатрофии слизистой оболочки тонкой кишки. Причем, более значительное снижение в секретируемой желчи дигидроксихолатов (и как результат - достоверно превышающий норму индекс ЗОН/20Н, р<0,05, р<0,001) свидетельствовало о преимущественном нарушении всасывания именно этой группы желчных кислот, что согласуется с данными литературы (Ш. Шерлок, Дж. Дули, 1999).

При атрофических процессах в слизистой оболочке тонкой кишки изменения липидов желчи были более существенны и статистически значимо отличались от данных, полученных при субатро-фическом дуодените и/или еюните. Сумма КЖК в порции С и В снижалась более чем в 3 раза по сравнению с их уровнем при субатрофическом еюните (р<0,05 и р<0,001 соответственно) и показателями здоровых детей (р<0,001). Как и при субатрофических процессах, в спектре КЖК преобладали тригидроксихолаты с тауриновой конъюгацией (р<0,05, р<0,001). Ухудшение морфологической картины слизистой оболочки тонкого отдела кишечника сопровождалось увеличением в липидном комплексе желчи доли ТГ (до 40 % и более) при уменьшении относительного содержания ХС (до 30%).

Нами установлена отрицательная корреляция между сывороточными, билиарными ТГ и высотой эпителия ворсин энтероцитов с колебанием коэффициента корреляции от г = -0,54 (р<0,02) при субатрофическом процессе до г = -0,94 (р<0,001) при атрофии слизистой тонкой кишки, что указывало на возможное повышение содержания ТГ в крови и желчи как результат мобилизации липидов из жировых депо, избыточного их ресинтеза в печени, или компенсаторной реакции, направленной на предотвращение глубоких нарушений процессов гидролиза и всасывания липидов при атрофических изменениях слизистой оболочки тонкой кишки.

Относительное повышение уровня ТГ и р-ЛП в крови и ТГ и МГ в дуоденальном содержимом, особенно в порции С, отмеченное нами у больных при атрофическом дуодените и еюните, является неблагоприятным фактором риска развития жировой инфильтрации печени у данной категории детей (А.Н. Климов, Н.Г. Никуличева, 1999).

При хроническом энтерите наличие атрофического и/или воспалительного процесса в слизистой оболочке дуоденум и тощей кишке оказывало влияние лишь на желчнокислотный составе дуоденального содержимого. При слабовыраженном воспалении в тонкой кишке и отсутствии атрофиче-еких изменений энтероцитов концентрация холатов в секретируемой желчи статистически не отличалась от уровня здоровых детей (р>0,05). Значительная гипохолия в печеночной и пузырной порции желчи отмечалась только при активном диффузном воспалительном процессе, при суб- или атрофии в тонком отделе кишечника (р<0,05, р<0,02, р<0,01, р<0,002).

Отсутствие при хроническом энтерите достоверных корреляционных взаимосвязей между содержанием билиарных липидов в печеночной порции желчи, активностью воспалительного процесса в тонкой кишке и высотой ворсин энтероцитов отражало преимущественное влияние на их состав нарушений в гепатобилиарном тракте по сравнению с функциональным состоянием кишечника.

При этом отклонения в спектре ФЛ желчи при рассматриваемых заболеваниях у детей были идентичны, о чем указывалось ранее, и не зависели от морфологической структуры слизистой тонкой кишки.

Полученные данные позволили нам заключить, что при целиакии и хроническом энтерите степень гипохолии и конъюгационно-фракционные взаимоотношения желчных кислот, а также изменения в составе нейтральных липидов желчи в большей степени отражали нарушение энтерогепа-тической их циркуляции вследствие развития атрофических процессов в слизистой оболочке тонкого отдела кишечника. В тоже время, отклонения в спектре ФЛ желчи преимущественно связаны с функциональным состоянием желчевыделительной системы.

Таким образом, обобщая результаты проведенного нами комплекса клинико-лабораторных исследований позволили диагностировать отклонения в состоянии гепатобилиарного тракта у 93% больных глютеновой энтеропатией и 84% - хроническим энтеритом. При этом превалирующим типом нарушений в обеих группах явились дискинезии желчевыводящих путей (у 42% детей с целна-кией и у 49% - с хроническим энтеритом) преимущественно по гипомоторному типу (27% и 25% соответственно). Признаки дискринии в желчном пузыре установлены, соответственно, в 23% и 18% случаев. Хронический холецистит и/или холециетохолангит имел место у 25% больных глютеновой энетропатией и 15% детей при хроническом энтерите.

Гипомоторная дискинезия желчевыводящих путей чаще регистрировалась у больных глютеновой энтеропатией (31%), поступивших в острый период болезни в состоянии средней или тяжелой степени тяжести. Тогда как в фазу неполной ремиссии целиакии двигательные расстройства по гипотоническому типу имели 26% больных, состояние которых при госпитализации расценивалось как удовлетворительное. Гипермоторный тип дискинетических нарушений желчных путей определялся значительно реже (11%) и только при неполной ремиссии заболевания.

Функциональные расстройства в виде гипомоторной дискинезии желчных путей при легкой степени тяжести хронического энтерита выявлялись у 26%, дискриния желчного пузыря - у 18%, холецистит - у 11% больных. В то время как при средней степени тяжести энтерита у 25% больных диагностировался хронический холецистит, одинаково часто регистрировались дискинетические нарушения по гипомоторному типу и яатения дискринии (19%). Реактивный гепатит имел место только при среднетяжелом течении интестинальной патологии (в 15% случаев при целиакии и в 6% - при хроническом энтерите).

Кроме того, проведенный анализ показат нарастание тяжести сопутствующей билиарной патологии в зависимости от давности целиакии и хронического энтерита. Так, у детей обеих групп с продолжительностью заболевания до 3 лет наиболее часто наблюдались дискинезии желчных путей: при глютеновой энтеропатии по гипер- или гипомоторному типам (25%), при энтерите - по смешанному (20%). При длительности патологии тонкой кишки свыше 5 лет увеличивалась частота встречаемости моторных нарушений в желчевыделительной системе по гипотоническому типу (32% - при

целиакии и 43% - при хроническом энтерите). Вместе с тем при энтеропатиях, длившихся 10 и более лет, у каждого 3 больного целиакией и каждого 4 ребенка с хроническим энтеритом имела место дискриния желчного пузыря либо хронический холецистит или холецитохолангит.

Выявленный нами многокомпозиционный характер гепатобилиарных нарушений при инте-стинальных заболеваниях у детей послужил патогенетическим обоснованием для поиска лечебных средств, способствующих восстановлению метаболических и мембранных сдвигов в желчевыдели-тельной системе, нормализации пассажа желчи в кишечник, улучшению процессов гидролиза и всасывания липидов в тонкой кишке.

Представлялось перспективным использование препаратов полимодального действия, таких как галстена и урсосан, способных прямым или опосредованным действием оказывать положительный терапевтический эффект при столь многообразных патологических изменениях (В.В. Кузнецов, 2000; В.А. Максимов, 2001; А.Р. Рейзис с соавт, 2001).

Принимая во внимание вышеизложенное нами впервые в педиатрической практике при целиакии и хроническом энтерите изучена клинико-метаболическая эффективность галстены и урсосана, в том числе при длительном динамическом наблюдении за больными. Основанием для их назначения явились, прежде всего, преобладание гипомоторной дискинезии билиарных путей, явлений дисхолии и холестатических изменений в желчевыделительной системе.

В комплексе с общепринятой базисной терапией галстену (основная группа I) получили 23 человека (16-е целиакией, 7-е хроническим энтеритом), урсосан (основная группа II) - 16 детей (7 -с целиакией, 9-е хроническим энтеритом). В контрольную группу вошли 22 пациента (10-е целиакией, 12-е хроническим энтеритом), находившихся только на базисной терапии, по показаниям для коррекции билиарных нарушений назначались желчегонные препараты (холензим, никодин). Особенности дальнейшего течения интестинальных заболеваний прослежены от 6 до 12 месяцев у 36 больных (12 - получавших галстену, 9 - урсосан и 16 - контрольная группа).

Галстена назначалась согласно рекомендуемой дозе: 7 кап - детям 7-10 лет, 10 кап - в 10-12 лет, 15 кап - старше 12 лет, 3 раза в день за 30 мин до еды. Урсосан был включен в лечебный комплекс также на основе базисной терапии из расчета 10-15 мг/кг в сутки на ночь. Курс лечения данными препаратами составил 3 недели.

Положительная динамика клинической симптоматики и изучаемых показателей отмечена на фоне применения всех лечебных комплексов. Однако сравнительный анализ основных симптомов заболевания свидетельствовал, что при использовании галстены быстрее других (в течение 4-6 дней) купировались астенический (р<0,05) и болевой абдоминальный синдромы (р<0,01), в то время как применение урсосана способствовало более раннему (6 дней) исчезновению диспептических симптомов (р<0,01) и нормализации увеличенных размеров печени (р<0,05). В контрольной группе указанные клинические проявления сохранялись дольше, составляя 8-13 дней.

Оценка клинических синдромов до и после лечения, с расчетом интегрального показателя патологии (согласно методике С.М. Макеева) показата превосходство над базисной терапией лечебного комплекса с включением гатстены в 1,5 раза, урсосана -в 1,4 раза.

Сопоставление результатов лабораторно-инстументального исследования непосредственно после курса лечения, а также в процессе динамического наблюдения, выявило более выраженное положительное влияние галстены на моторную функцию желчного пузыря, состав иммуноглобулинов дуоденатьного секрета, повышение лизоцимиой активности (ко второму катамнестическому сроку до уровня здоровых детей), а также уменьшение нестабильности клеточных мембран в билиарном тракте по сравнению с базисным лечением или терапевтическим комплексом, включающим урсосан.

Так, на фоне приема галстены достоверно увеличилось число детей с нормотоническим типом сокращения желчного пузыря (р<0,05), при этом отсутствие нарушения его двигательной функции через полгода сохранялось у 42% и через 12 месяцев наблюдения - у 33% детей, тогда как после базисного лечения - у 25% и 9%, соответственно. В тоже время при динамической эхографии через 6 и 12 месяцев в обеих группах вновь наблюдаюсь увеличение количества больных с гепатомегатией и признаками холестаза, хотя процент пациентов с данными нарушениями в основной (I) группе был ниже, чем в контроле (рис.1).

После курса лечения галстеной выявлено снижение исходно повышенного относительно нормы (р<0,01) содержания в пузырной желчи (р>0,05), достоверное повышение 1§А (р<0,05) и увеличение в 1,5 раза концентрации б^А (р>0,05).

В тоже время можно констатировать, что лечебный комплекс с использованием галстены сразу после лечения не оказывал заметного влияния на фракционный состав желчных кислот и активность щелочной фосфатазы как в печеночной, так и в пузырной порциях желчи (рис.2).

Положительный эффект действия препарата на спектр КЖК был установлен ко второму сроку катамнестического наблюдения (через 12 месяцев): отмечалось увеличение суммы КЖК в порции С в 2,2 раза (р<0,05), в порции В - в 1,5 раза за счет всех фракций, что привело к нормализации соотношения 30Н/20Н. Можно полагать, что отмеченное нами восстановление внешнесекреторной функции печени с улучшением качественного состава липидов желчи происходит вследствие уменьшения холестатических и воспалительных изменений на фоне повышения местной иммунной защиты в би-лиарном тракте.

На положительное мембраностабилизирующее действие терапии с использованием галстены указывало достоверное снижение лизолецитиновой фракции (р<0,05) и увеличение доли ФТХ (р<0,02), в результате чего повышался индекс ФТХ/ЛФХ (р<0,01), достигая показателей здоровых детей. Кроме того, отмечалось нарастание до уровня нормы отношения фосфолипидов к холестерину. При этом данный благоприятный эффект сохранялся при катамнестическом наблюдении через 6 месяцев. Через год у детей основной группы уровень ЛФХ все еще оставался в пределах нормы, однако, доля лецитина вновь снижалась до исходного уровня. В тоже время соотношение ФЛ/ХС было достоверно выше, чем до лечения (р<0,01), показывая достаточно стабильное содержание ФЛ в печеночной желчи после проведенного курса лечения галстеной.

Применение урсосана оказалось гораздо эффективнее при холестатических (рис.1,рис.2), воспалительных процессах в желчевыделительной системе и нарушении мицеллярных свойств желчного секрета, о чем свидетельствовало достоверное снижение признаков холестаза по данным эхографии (р<0,05), уменьшение исходно повышенного уровня ЩФ в желчи (р<0,05), а также улучшение фрак-нионно-конъюгатных взаимоотношений липидного комплекса желчи. На фоне включения в терапию урсосана отмечено также повышение суммы КЖК в 1,5 раза преимущественно за счет дигидроксихо-латов с тауриновой конъюгацией. В связи с этим индексы Г/Т и 30Н/20Н, превышающие до лечения показатели здоровых детей (р>0,05, р<0,05), снижались, отражая улучшение коллоидного состояния секретируемой желчи и уменьшении в ней холестатических проявлений. При катамнестическом наблюдении через 6 месяцев в основной группе (II) признаки холестаза отмечались у 22%, через год - у 28% больных, что было значительно реже, чем у пациентов, находившихся на базисной терапии (36% и 64%, соответственно). Однако, несмотря на указанные положительные результаты применения урсосана, к 6 месяцам наблюдения у больных вновь имело место нарастание коллоидной дестабилизации желчи, а к году и явлений холестаза в желчных путях.

У детей, получавших в комплексной терапии урсосан, отмечена тенденция к стабилизации деструктивных изменений мембран желчных путей, на что указывало повышение индекса ФТХ/ЛФХ после терапии, хотя он и оставался ниже нормы (р<0,01). При наблюдении через б месяцев в секретируемой печенью желчью выявлено дальнейшее восстановление структуры клеточных биомембран. Тем не менее через год наблюдения ФТХ снижался до исходного уровня, что привело к некоторому уменьшению коэффициента ФТХ/ЛФХ, однако значение его оставалось выше, чем до лечения (р>0,05).

Включение в терапию урсосана, как и в основной группе (I) способствовало увеличению доли ФЛ относительно холестерина, в результате чего коэффициент ФЛ/ХС после лечения повышался (р<0,05) и в статистическом плане не отличался от значений здоровых детей (р>0,05). В дальнейшем индекс ФЛ/ХС оставался выше нормы (р<0,05), свидетельствуя о достаточно стабильном содержании ФЛ в печеночной желчи при применении урсосана.

%

гипомоторный тип сокращения желчного пузыря

V""..................... ^чи»»^'"*'

*

%

нормотоническии тип сокращения желчного пузыря

¿у

// ^

%

признаки вяутрипеченочного холестаза

* - -.—у,...

до лечения после лечения через б месяцев через 12 месяцев

-достоверность различий до и после лечения -достоверность различий с базис-терапией

*галстена *"^",:*урсосан 11111 Ф контроль

Рис.1 Динамика эхограф кческих показателей у детей с целиакией и хроническим энтеритом на фоне применения комплексного лечения с включением галстены, урсосана и базисной терапии (%)

уровень секреторного 1цА в желчи

порция В

порция С

уровень лизоцима в желчи

порция В

порция С

ч уровень щелочной фосфатазы

порция В

д« после через 6 через Л 2 лечения лечения месяцев месяцев

порция С

до после через 6 через \2 лечения лечения месяцев месяцев

-достоверность различии до и после лечения

■галстена """урсосан "контроль

Рис.2 Динамика уровней (г/л), лизоцима (%), щелочной фосфатазы (мккат/л) в порциях В и С желчи у больных целиакией и хроническим энтеритом на фоне применения комплексного лечения с включением галстены, урсосана и базисной терапии.

При проведения только базисного лечения во все сроки катамнестического наблюдения изменение спектра КЖК происходило за счет увеличения высокоактивных тауро- и гликоконъюгатов хо-левой кислоты, в связи с чем индекс 30Н/20Н после терапии повышался в 2 раза (р<0,01), отражая нарастание процессов холестаза у данной категории детей и оставаясь практически неизменным через 6 и 12 месяцев. Кроме того, у детей контрольной группы за весь период нашего наблюдения отмечалось высокое содержания ЛФХ и дефицит лецитина (р<0,001). Коэффициент ФТХ/ЛФХ практически не менялся и оставался достоверно ниже здоровых детей (р<0,001). В тоже время содержание ФЛ по отношению к холестерину (ФЛ/ХС), как и в основных группах, увеличивалось.

Оценивая влияние всех изучаемых лечебных комплексов на другие симптомы заболеваний у наблюдаемых нами детей, следует отметить, что на фоне приема урсосана значительно реже регистрировался дуодено-гастратьный рефлюкс: через 6 месяцев он выявлялся у 12% больных после курса лечения с применением урсосана, у 30% - получавших галстену и у 40% после проведения базисной терапии, а через 12 месяцев - в 10%, 38% и 25% случаев, соответственно.

Кроме того, включение галстены или урсосана в комплексную терапию оказывало более благоприятное влияние, чем базисное лечение, на микробиоценоз кишечника, в виде достоверного снижения частоты выявления условно-патогенных микроорганизмов (р<0,05) и повышения уровня би-фидофлоры (р>0,05).

Полученные результаты исследования позволили обосновать дифференцированное назначение галстены и урсосана детям с целиакией и хроническим энтеритом при сопутствующей билиарной патологии.

Использование галстены на фоне основного терапевтического комплекса рекомендовано пациентам с выраженным астено-вегетативным синдромом, дискинетическими расстройствами по гипотоническому типу, дефектом местной иммунной защитой (снижение лизоцима и секреторного ^А) и мембранно-деструктивными изменениями в желчевыделительной системе (низкий индекс ФТХ/ЛФХ).

Назначение урсосана показано при диагностировании у больных выраженных холестатиче-ских изменений в гепатобилиарном тракте с повышением в желчном секрете щелочной фосфатазы, а также при нарушении фракционно-конъюгатных взаимоотношений желчных липидов (повышение 30Н/2ОН, снижение Г/Т, ФТХ/ЛФХ, ФЛ/ХС).

Однако, следует указать, что трехнедельный курс терапии гатстеной и урсосаном недостаточен для стойкой коррекции выявленных гепатобилиарных нарушений. Угасание клинического эффекта и возвращение большинства изучаемых показателей к исходному уровню ко второму сроку катамнестического наблюдения диктует необходимость включения данных препаратов в комплексную терапию при проведении противорецидивного лечения не менее 2 раза в год.

Дифференцированное применение галстены и урсосана при целиакии и хроническом энтерите у детей расширяет арсенат медикаментозных средств, используемых в лечении данного тяжелого контингента больных.

Выводы

1. Сопряженное поражение желчевыделительной системы выявляется у 93% детей с целиакией и 84% - с хроническим энтеритом. Общей закономерностью является преобладание гипо-моторных нарушений на фоне холестатических процессов при глютеновой энтеропатии и воспалительных изменений в желчном тракте при хроническом энтерите. Глубина билиарных нарушений от функциональных до органических возрастает с увеличением давности интестинатьных заболеваний.

2. Независимо от характера поражения гепатобилиарного тракта при целиакии и хроническом энтерите у детей установлены однонаправленные изменения биохимических параметров желчи (снижение билирубина, холестерина, желчных кислот с перестройкой их спектра в виде дефицита дигидроксихолатов глициновой конъюгации), обусловившие преобладание гипосекреторно-го типа холесекреции, развитие билиарной недостаточности. Трансформации липидов желчи проявлялись отклонениями в составе нейтральных липидов, увеличением фосфотидилэтаноламина, ли-

зофофатидилхолина и значительным снижением фосфатидилхолина с нарастанием в период неполной клинико-лабораторной ремиссии индекса ФТХ/ЛФХ. Эти нарушения связаны в фазу обострения основного заболевания с изменением кишечного и печеночного звеньев энтерогепатической циркуляции компонентов желчи, в период неполной ремиссии обусловлены преимущественно сопутствующей патологией билиарного тракта.

3. Выраженность дисбаланса конъюгированных желчных кислот и нейтральных липидов в желчи при целиакии и хроническом энтерите сопряжена со степенью атрофических и воспалительных изменений в слизистой оболочке тонкой кишки. Содержание фосфолипидов существенно не зависит от морфофункционального состояния тонкого отдела кишечника.

4. Определение 7-глютамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, билирубина, холестерина в сыворотке крови для диагностики холеетатических процессов в билиарном тракте при целиакии и хроническом энтерите малоинформативно. Диагностическую значимость имеют индексы 30Н/20Н, ФЛ/ХС, ФТХ/ЛФХ, ХХК в сочетании с эхографическими данными.

5. Применение галстены на фоне основного лечебного комплекса повышает клиническую эффективность терапии изучаемых энтеропатий в 1,5 раза, способствует раннему купированию ас-тено-вегетативного синдрома, нормализации сократительной способности желчного пузыря, повышению местной иммунной защитой (лизоцим, $1§А), положительно влияет на мицсллярные свойства желчи и структуру биомембран, улучшая качественный состав липидных комплексов желчи, нормализует нарушенный микробиоценоз кишечника. Урсосан оказывает стойкое антихолестатиче-ское и гепатопротекторное действие, восстанавливает конъюгационно-фракционные взаимоотношения желчных кислот и коллоидальную стабильность желчи, улучшает моторную функцию желчного пузыря, положительно влияет на микробиоценоз кишечника, повышает клиническую эффективность лечения целиакии и хронического энтерита в 1,4 раза.

Практические рекомендации

1. Изучение липидного комплекса желчи (конъюгированных желчных кислот, холестерина, нейтральных липидов, фосфолипидов и их взаимоотношения) у больных целиакией и хроническим энтеритом позволяет практическому врачу судить о характере и степени выраженности нарушений в энтерогепатической системе, оценить морфофункциональное состоянии слизистой оболочки тонкой кишки без проведения энтеробиопсии. Отклонения в составе нейтральных липидов свидетельствуют о нарушении энтерального звена кишечно-печеночной циркуляции жировых субстанций; трансформация фосфолипидного спектра является результатом преимущественного поражения ге-патобилиарного тракта.

2. Определение индексов 30Н/20Н, ФЛ/ХС, ФТХ/ЛФХ, ХХК наряду с ультразвуковым исследованием желчевыделительной системы предлагается использовать в качестве диагностических критериев холеетатических процессов при патологии тонкой кишки у детей.

3. Применение галстены в комплексной терапии целиакии и хронического энтерита у детей показано при выраженном астеио-вегетативном синдроме, дискинетических расстройствах, снижении местной иммунной защиты и мембранно-деструктивных изменениях в желчевыделительной системе. Урсосан рекомендован пациентам при холеетатических процессах в гепатобилиарном тракте в сочетании с повышением щелочной фосфатазы в желчном секрете, нарушении фракцион-но-конъюгатных взаимоотношений желчных липидов. Курс лечения галстеной и урсосаном 3 недели с повторным применением через 6 -12 месяцев.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Особенности патологии желчевыделительной системы у детей, больных целиахией и хроническим энтеритом (в соавт. с И.Б. Макаровой, И.Д. Успенской, Е.В. Назаровой, C.B. Егоровой) // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии: Материалы Пятой Гастроэнтерологической Недели. - 1999. - №5. - Т.9. -С.114.

2. Клиническая эффективность препарата бифиформ при синдроме малабсорбции у детей (в соавт. с И.Б. Макаровой, И.Д. Успенской) // Материалы «Человек и лекарство»: Тезисы 6 Российского национального конгресса. - М., 1999. - С.197.

3. Патология гепатобилиарной системы при хроническом энтерите у детей (в соавт. с И.Б. Макаровой, Е.В. Смотриной) // Сб. науч. трудов под ред. А.И. Волкова, Ю.П. Ипатова / Детская гастроэнтерология и проблемы педиатрии: вчера, сегодня, завтра. - Н.Новгород, 1999. - С.78-79.

4. Применение ультразвуковой интерферометрии у детей с патологией тонкой кишки (в соавт. с В.А. Клеминым, Ю.П. Ипатовым, И.Б. Макаровой) // Сб. науч. трудов под ред. А.И. Волкова, Ю.П. Ипатова / Детская гастроэнтерология и проблемы педиатрии: вчера, сегодня, завтра. - Н.Новгород, 1999. - С.59-60.

5. Особенности биохимического состава желчи у больных с интестинальной патологией // Тезисы конференции молодых ученых Поволжья и Северного Кавказа. - Нижний Новгород, 2000. - С. 38-39.

6. Применение препарата Галстена в комплексной терапии синдрома мальабсорбции у детей (в соавт. с И.Д. Успенской, И.Б. Макаровой) // Медицина 2000: Материалы конкурсных работ. - Москва, 2000. - С.38-40.

7. Новые подходы к коррекции гепатобилиарных нарушений у детей с патологией тонкой кишки (в соавт. с И.Б. Макаровой. И.Д. Успенской) // Российский гастроэнтерологический журнал. -№4.-2000.-С.112.

8. Частота и характер гепатобилиарных нарушений у детей с синдромом нарушенного кишечного всасывания (в соавт. с И.Б. Макаровой, И.Н. Егоровой) // Материалы 9-го съезда педиатров России. - Москва, 2001. - С. 152-153.

9. Некоторые особенности холесекреторной функции печени при интестинальной патологии у детей (в соавт. с Ю.А. Богдариным, 0.11. Тиняковой) // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии: Материалы Шестой Российской конференции «Гепатология сегодня». -2001.-№1. Т.П.-С.52.

10. Оптимизированная система диспансеризации детей с хроническими заболеваниями органов пищеварения в современных условиях (в соавт. А.И. Волковым, Ю.П. Ипатовым, Е.И. Шабуни-ной, С.С. Карповой, И.Б. Макаровой, H.H. Кулик, Е.А. Жуковой, В.Н. Копейкиным, J1.H. Варначевой, Н.Е. Сазановой, И.А. Переслегиной, A.A. Волковой, C.B. Романовой, И.Д. Успенской, Е.А. Волковой, А.Е. Лавровой, E.I1. Усановой, А.Р. Богомоловым, Э.Н. Федуловой, Т.В. Видмановой, Н.Б. Плетневой, Е.В. Черновой) // Пособие для врачей.- Н.Новгород, 2001г. - 55 с.

Список принятых сокращений

хс -холестерин

а-ХС -а-холестерин

р-лп -р-лииопротеиды

у-ГТП -у-глютамилтранспептидаза

ЩФ -щелочная фосфатаза

МДА -малоновый диальдегид

КЖК -конъюгированные желчные кислоты

сжк -свободные жирные кислоты

ТХ -таурохолевая кислота

ТДХ -тауродезоксихолевая кислота

тхдх -таурохенодезоксихолевая кислота

ГХ -гликохолевая кислота

гхдх -гликохенодезоксихолевая кислота

гдх -гликодезоксихолевая кислота

тг -триглицериды

мг -моноглицериды

ФЛ -фосфолипиды

ФТХ -фосфатидилхолин

ЛФХ -лизофосфатидилхолин

ФТЭ -фосфатидалзтаноламин

ххк -холато-холестериновый коэффициент

30Н/20Н -индекс тригидрокси- к дигидроксихолевым кислотам Г/Т -индекс глико- к тауроконъюгатам

Заболевания тонкого кишечника, наиболее чалыми из которых у детей являются це-лиакия и хронический энтерит, занимают особое место среди патологии органов пищеварения, 11родояжая остава^я аиуальшй гтроблаюй тедиагрш [11, 13,39,123]. Эта обусловлено значительной распространенностью и ростом в последние годы эттгеропатий, а также дифференциально-диагностическими трудностями, приводящими к поздней постановке правильного диапюза [12,38,80]. Кроме того, тога лечения ингесгинальных заболеваний остаются малоутешительными [108]. Часто затяжное и/или рецидивирующее течение процесса определяет развитие глубоких метаболических нарушений с формированием вторичных полидефицишых состояний, задержкой физического и полового развитая ребенка, снижение качества его жизни [47,99,114,187,217].

Несмотря на определенные успехи в изучении вопросов распространенности, этиологии, клиники и лечения хронической патологии кишечника у детей [48,60, 89, 102, 136], многое аспекты этой проблемы нельзя считал, разрешенными [119,142,153,216].

Согласно современным представлениям, любые заболевания желудочно-кишечного тракта редко остаются юстированными: процесс рано или поздно осложняется расстройствами функций других органов пищеварения [122,124]. Сопряженная патология пищеварительной системы по данным разных авторов составляет от 48% до 100% [10,34,112]. Значительные изменения в тонкой кишке, имеющие место при целиакии и хроническом энтерите, вовлекают в патологический процесс печень, желчный пузырь, поджелудочную железу. Нередко деятельность этих органов рассматривается в комплексе как единая дигесшвнаяга-строгепагопанкреатодуоденальная система, центральное место в которой занимает двенадцатиперстная кишка [73,93]. Возможность поражения печени и желчевыводящих путей при интесшнальной патологии не является случайным. Оно обусловливается эмбриогенезом, общностью крово- и лимфообращения, особенностями пейроэндокринной и гуморальной регуляции органов желудочно-кишечного тракта [32,69,132]. Исследования, посвященные 4 ункциональному состоянию тонкой кишки при гашлогии билиарной системы, свидетельствуют об исключительном взаимоотношении и взаимовлиянии этих отделов пищеварительного канала друг на друга [53,87, 106]. По д анным ВекШи Вапити при первичном билиарном циррозе печени возможно развитие атрофии ресничек тощей кишки, напоминающей изменения при плкленовой энтеропапш [173] В свою очередь возникшие паголо-шческие отклонения в кишечнике у больных целиакией и хроническим энтеритом предопределяют сдвиги в гепатобилиарном тракте, которые, несомненно, будут влиял, на характер клинического течения, глубину метаболических нарушений и эффективность терапии энтеропагай [226]

Имеющиеся литерепурные сведения касаются, в основном, вощюсов сочетания хронических воспалительных заболеваний кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит) с первичным билиарным циррогюм печени у взрослых [184] и первичным скле-розирующимхопанппомудегей [258]

Роль гепатобилиарных нарушений при целиакии и хроническом энтерите, особенное детском возрасте, щучена недостаточно, и исследования, посвященные данному вопросу, как правило, носят односторонний характер В отечественной и зарубежной литературе встречаются лишь единичные работы по изучению хоиесекрегорной деятельности печени при хроническом энтероколите в терапевтической практике [137,150], изменениям в печени при плкленовой энтеропашй у взрослых [231,254] и в детском возрасте [17], а также отдельных показателей липидного обмена при целиакии и хроническом энтерите у детей [40,81]

При этом всесторонний анализ функционального состояния желчевьщелигельной системы, показателей жирового метаболизма в зависимое™ от патологических процессов в билиарном тракте, морфофункционалыюй характеристики тонкой кишки при целиакии и хроническом энтерите у детей не проводился Тогд а как высокая частота сочешнных поражений органов пищеварения, недостаточная эффективность существующих методов лечения, о чем указывалось ранее, дикгуег необходимость изучения характера и глубины поражения желчевьщелигельной системы, их взаимосвязи с отклонениями показателей липидно-го гомеосгаза в различные фазы ишесгинальных заболеваний, что позволит с новых патоге-негаческих позиций оценить причины хронизации и рецидивирующего их течения, предложил, рациональную терапевтическую такшку воздействия на выявленные изменения при д анной патологии у детей

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Повысить эффективность лечения целиаюш и хронического энтерита у д етей на основе установления характера нарушений в гепагобилиарной системе и их дифференцированной коррекции.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить частоту встречаемости и степень выраженности нарушений в билиарном тракте при целиакии и хроническом энтерите с учетом фазы, тяжести течения и давности основного заболевания.

2. Установить особенности биохимического состава желчи с включением спектра коньюгированных желчных кислот, нейтральных лигшдов и фосфолипидов при цегаакии и хроническом энтерите у детей.

3. Выявить взаимосвязь опаюнений ряда показателей литщоного обмена с некоторыми характеристиками функционального состояния жепчевыцелтелыюй системы и тонкой кишки.

4. На основе диагностированных изменений в гепагобилиарном тракте у больных с ин-тесганальной патологией обосновать необходимость и разработал, показания к дифференцированному включению в комплексную терапию препаратов полимодального действия (галсгена и урсосан), оценил, их эффективность.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ:

Сопряженное поражение гепатобшшарного тракта установлено у 93% детей с птюге-новой энгерогагаей и 84% - хроническим энтеритом. Впервые выявлены особенности нарушений в желчевьщелигельной системе с учетом нозологии, фазы, тяжесш течения и давности изучаемых энтеропагай. Обшей закономерностью является преобладание гипомогор-ной дискинезии желчевыводящих путей на фоне холесгагаческих процессов - при целиакии, воспалительных изменений - при хроническом энтерите. Глубина данных слклонений нарастает от функциональных до органических в фазу неполной ремиссии болезни, а также при увеличении д авности основного заболевания, оказывая влияние на характер его течения.

Определена роль нарушений функционирования желчевьщелигельной системы и изменений биохимического статуса желчи в патогенезе хронизации и рецидивирующего течения целиакии и хронического энтерит у детей. Получены ноше данные о зависишкга содержания липидных субстанций желчного секрета, степени билиарной недостаточности от фаоы и тяжести ингесганальных заболеваний, морфологической сгруюуры слюисгой оболочки тонкой кишки, функциональной способности печени и желчного пузыря.

Впервые установлено, что содержание щелочной фосфтазы и у-ГТП в сыворотке крови как маркеров холестаза при целиакии и хроническом энтерите у детей является мало информативным. Диагностическое значение имеет определение коэффициентов тригиарок-си- к дипццхжсихолатам (ЗОНЙОЩ фосфатидилхолина к лшофосфатидилхолину (ФТХ/ЛФХ), фосфолипидов к холестерину (ФЛ/ХС), холато-холестеринового кооффициен-та (ХХК) и глико- к тауроконыогатам (Г/Г).

Осуществлен принципиально новый подход к дифференцированной коррекции нарушений в желчевыделшельной системе и лигщдном метаболизме с применением галстены и урсосана Ддно патогенетическое обоснование их назначения и впервые в педиатрии изучена терапевтическая эффективность использования д анных препаратов в комплексном лечении больных целиакией и хроническим энтеритом, в том числе при катамнестическом их наблюдении.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ:

Проведенные исследования с изучением спектра коньюгированных желчных кислот, нейтральных липидов и фосфолипидов в желчи, зависимость их содержания от морфо-функционального состояния слизистой оболочки тонкой кишки либо преимущественного поражения гепагобилиарного тракта позволили расширил, наши представления о патогенезе хронического рецидивирующего течения целиакии и хронического энтерита и на этой основе внести обоснованные дополнения к лечению.

Для своевременной диагностики функциональных, воспалительных и холестагаче-ских форм билиарной патологии, степени нарушения энгерогепагаческой циркуляции компонентов желчного секрета при глютеновой энгеропшии и хроническом энтерите у детей предложено использовал» определение качественного и количественного состава липидов желчи с расчетом индексов 30Н/20Н, ФТХ/ЛФХ, ФЛ/ХС, ХХК, Г/Г.

Разработаны показания и установлена высокая эффективность дифференцированного назначения препаратов полимод ального действия у детей с целиакией и хроническим энтеритом: галстены - при выраженном астено-веплэтивном синдроме, дискинезии желчных путей по гипомогорному типу, снижении местной иммунной зашиш и мембранно-деструкмвных изменениях в желчевьщелитепыюй системе; урсосана - на фоне хопесгаш-ческих процессов, сопровождающихся повышением щелочной фосфатазы в желчи, атакже при нарушении фракционно-ноньюшшых взаимоотношений билиарных лигощов, что позволяет рекомендовать их включение в комплексную терапию данных энзимопатй, проводимую как в стационаре, так и при диспансерном наблюдений в условиях поликлиники.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. В патогенезе хроничесжого рецидивирующего течения ингестинальных заболеваний у детей важная роль принадлежит гепатобилиарным нарушениям и отклонениям в липид-ном обмене, которые тесно сопряжены с нозологией, фазой, степенью тяжести и длительностью течения целиакии и хронического энгерша

2. Качественные и количественные трансформации спекгра коньюгированных желчных кислот, нейтральных лигощов и фосфолипвдов желчи при энгеропатиях у детей связаны с характером энтерогепатческой щгркуляции ее компонентов, зависящей от морфологической структуры слизистой оболочки тонкой кишки, процессов гидролиза и всасывания липидов, с нарушением функциональной способности печени и желчного пузыря.

3. Положительный клинический эффект дифференцированного назначения галстены и урсосана при целиакии и хроническом энтерите обусловлен снижением холесгатических процессов, улучшением внешнесекреторной функции печени и моторики желчного пузыря, восстановлением качественного состава липидов желчи, мембраносгабилизирующим действием и коррегирующим влиянием на факторы местной иммунной защты в бигшарном тракте.

АПРОБАЦИЯ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Результаты настоящего исследования изложены в 10 публикациях, в том числевпо-собии дня врачей «Оптимизированная система диспансеризации детей с хроническими заболеваниями органов пищеварения в современных экологических условиях» (2001 г).

Материалы диссертации доложены на Шестой Российской Гастроэнтерологической Неделе (гМосква, 23-27 октября, 2000г.), на ХХУШ научной сессии ЦНИИ гастроэнтерологии (г.Москва, 7-9 февраля, 2001г.), на IX Съезде педиатров России (пМосква, 19-22 февраля, 2001г.).

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс клиник Нижегородского НИИ детской гастроэнтерологии МЗ РФ, Областной детской клинической больницы г. Нижнего Новгород а.

Материалы диссертации используются в процессе преподавания на ежегодных Республиканских курсах усовершенствования врачей по детской гастроэнтерологии (пНижний Новгород).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация построена по общепринятому принципу, изложена на 208 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав, отражающих результаты собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомецпаций и уксзагеля литературы, включающего 161 отечественных и 125 иностранных источников. Работа проиллюстрирована 53 таблицами и 16 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Сопряженное поражение желчевьщелительной системы выявляется у 93% детей с цетшией и 84%-с )фоническимэтери^ обладание гипомспорпых нарушений на фоне холесгашческих процессов при гаотеновой этеропагии и воспалительных изменений в желчном тракте при хроническом энтерите. Глубина билиарных нарушений от функциональных до органических возрастает с увеличением давности интестинальных заболеваний.

2. Независимо от характера поражения гепагобилиарното тракта при целиакии и хроническом энтерите у детей установлены однонаправленные изменения биохимических параметров желчи (снижение билирубина, холестерина, желчных кислот с перестройкой их спектра в виде дефицита дищдроксихолатов глициновой конъюгации), обусловившие преобладание гипосекреторного типа холесекреции, разипие билиарной недостаточности. Трансформации липидов желчи проявлялись отклонениями в ооставе нейтральных липидов, увеличением фосфащдшшаноламина, лизофосфащдилходина и значительным снижением фосфагидилхолина с нарастанием в период неполной клинико-лабораторной ремиссии инд екса ФТХ/ЛФХ. Эти нарушения связаны в фазу обострения основного заболевания с изменением кишечного и печеночного звеньев энгерогепагаческой циркуляции компонентов желчи, в период неполной ремиссии обусловлены преимущественно сопутствующей патологией билиарного тракта.

3. Выраженность дисбаланса коньюгированных желчных кислот и нейтральных липид ов в желчи при целиакии и хроническом энтерите сопряжена со степенью атрофиче-ских и воспалительных изменений в слизистой оболочке тонкой кишки. Содержание фос-фолипцдов существенно не зависит от морфо-функционалыюго состояния тонкого отдела кишечника

4. Определение у-глютамшттранспептндазы, щелочной фосфагазы, билирубина, холестерина в сыворотке крови для диагностики холесгашческих процессов в билиарном тракте при целиакии и хроническом энтерите малоинформатвно. Диагностическую значимость имеют индексы 30Н/20Н, ФЛ/ХС, ФТХ/ЛФХ, ХХК в сочетании с эхографиче-скими данными.

5. Применение галстены на фоне основного лечебного комплекса повышает клиническую эффективность терапии в 1,5 рева, способствует раннему купированию асте-но-вегетативного синдрома, нормализации сократительной способности желчного пузыря, повышению местной иммунной защит (лизоцим, 81{>А), положительно влияет на мицел-лярные свойства желчи и структуру биомембран, улучшая качественный состав липидных комплексов желчи, нормализует нарушенный микробиоценот кишечника Урсосан оказывает стойкое аншхолесшшческое и гепагопротекгорное действие, восстанавливает конью-гационнснфракционные взаимоотношения желчных кислот и коллоидальную стабильность желчи, улучшает моторную функцию желчного пузыря, положительно влияет на микробиоценоз кишечника, повышает клиничестдто эффективность лечения целиакии и хронического эшерита в 1,4раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Изучение липидного комплекса желчи (коньюпфованных желчных кислот, холестерина, нетральных литщцов, фосфолипидов и их взаимоотношения) у больных целиаки-ей и хроническим энтеритом позволяет практическому врачу судть о характере и степени выраженности нарушений в энтеропетгаческой системе, оценил, морфо-функциональное состоянии слизистой оболочки тонкой кишки без проведения энтеробиопсии Отклонения в составе нейтральных литщов свидетельствуют о нарушении эитерального звена кишеч-но-печеночной циркуляции жировых субстанций, трансформация фосфолипидного спектра является результатом преимущественного поражения гепатобилиарного тракта.

2 Определение индексов 30Н/20Н, ФЛ/ХС, ФТХ/ЛФХ, ХЖ наряду с ультразвуковым исследованием желчевыделительной системы предлагается использовать в качестве диагностических критериев холесштческих процессов при патологии тонкой кишки у детей

3 Применение галстены в комплексной терапии целиакии и хронического энтерита у детей показано при выраженном асгено-вегегативном синдроме, дискинстических расстройствах, снижении местной иммунной защиты и мембранно-деструюивных изменениях в желчевыделигельной системе Урсосан рекомендован пациентам при холеспггаческих процессах в гепагобилиарном тракте в сочетании с повышением щелочной фосфагазы в желчном секрете, нарушении фракиионно-коньюгагаых взаимоотношений желчных липидов Курс лечения галстеной и урсосаном 3 недели с повторным применением через 6 -12 месяцев