Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-функционально-морфологическая характеристика гепатобиллиарной системы у больных сахарным диабетом

На правах рукописи

БАБИЧ

Елена Николаевна

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕПАТОБИЛЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск 2004г.

Работа выполнена в ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Минздрава России, в ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН.

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Павленко Ольга Алексеевна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Кравец Елена Борисовна доктор медицинских наук, профессор Зеневич Михаил Викентьевич

Ведущая организация — ГОУ ВПО Новосибирская государственная медицинская академия Минздрава России

Защита состоится V » С^г^^-^-е-^ 2004г., в час.

на заседании диссертационного совета Д 208.096.02 при Сибирском государственном медицинском университете по адресу: г. Томск, Московский тракт ,2

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке Сибирского государственного медицинского университета (634050, г.Томск, пр. Ленина, 107).

Автореферат разослан

2004г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Тюкалова Л.И.

ОБШДЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Сахарный диабет в начале нового тысячелетия продолжает оставаться чрезвычайно важной социальной и медицинской проблемой. В настоящее время число больных диабетом в мире превысило 170 млн. Число вновь заболевших СД, независимо от возраста, ежегодно увеличивается на 5-7% и каждые 15 лет удваивается [Дедов И.И., Фадеев В.В.,2002]. В России сахарным диабетом страдают около 8 млн. человек. ВОЗ объявила СД эпидемией среди неинфекционных заболеваний, он занимает третье место среди непосредственных причин смерти после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. [Аме-тов А.С.,1998].

Сахарный диабет характеризуется исключительно ранней инвалидизаци-ей и высокой смертностью больных вследствие системного поражения сосудистого русла организма. Драматизм и актуальность проблемы определяются широкой распространенностью СД, высокой смертностью и ранней инвалидизаци-ей больных [Фадеев В.В., 1998, Касаткина Э.П., 1996, Балаболкин М.И., 2002, Дедов И.И., 2004].

Весомое место среди висцеральных поражений при СД занимают изменения органов пищеварения, встречающиеся с частотой от 30 до 83% [Геллер Л.И., 1982; Генес B.C., Генес С.Г., 1985; Рафальский Я.Д., 1986; Keshavarsian a., Iber F.L., 1987].

Эндокринная и пищеварительная системы в организме тесно взаимосвязаны. Физиологическая роль печени, поджелудочной железы и кишечника в регуляции гликемии и инсулинемии общеизвестна.

Целый ряд исследователей обращают внимание на частое поражение ге-патобилиарной системы у больных СД с развитием жирового гепатоза и атонии желчного пузыря [Генес B.C., Генес С.Г., 1985; Геллер Л.И. и соавт., 1993; Ка-новский И.М., Королева Т.В., 1993]. Остается малоизученным вопрос о лито-генности желчи у данной категории больных. Не в полной мере ясен патогенез поражения печени при СД. Инициация процессов перекисного окисления липи-дов приводит к формированию синдрома цитолиза, холестаза, хронизации поражения печени [Туркина СВ., 1999], а также гликозилированию белков, что ведет к развитию сосудистых осложнений, «ответственных» за тяжесть СД и инвалидизацию больных [Никифоров О.Н. и соавт., 1997].

Цель работы

Оценить клинико-функционально-морфологическое состояние гепатоби-лиарной системы у больных сахарным диабетом и обосновать эффективность курсового лечения препаратом урсодезоксихолевой кислоты - урсосан.

i *ос национальная! I библиотека I

!

Задачи исследования

1. Изучить клиническую картину поражения гепатобилиарной системы у больных сахарным диабетом.

2. Уточнить функциональное и морфологическое состояние печени при сахарном диабете и выявить возможные патогенетические механизмы поражения печени и прогрессирования диабетической микроангиопатии. Представить ультраструктурный анализ микрососудов печени и икроножной мышцы нижних конечностей и выявить зависимость степени диабетической микроангиопа-тии от длительности и тяжести сахарного диабета.

3. Оценить функциональное состояние желчевыводящей системы в зависимости от ряда клинических характеристик сахарного диабета (типа, тяжести, длительности, поздних осложнений, состояния компенсации) с помощью фракционного хроматического дуоденального зондирования, ультрасонографии и динамической гепатобилисцинтиграфии, изучить биохимический состав и индексы литогенности желчи.

4. Дать характеристику состояния клеточного и гуморального звеньев иммунитета на фоне поражения гепатобилиарной системы у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа.

5. Оценить эффективность использования препаратов урсосан и энкада на состояние гепатобилиарной системы у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная клинико-функционально-морфологическая характеристика состояния гепатобилиарной системы у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа. Выявлено: выраженная гипотония желчного пузыря, стеатоз печени с дистрофией гепатоцитов смешанного генеза, синдром вторичного иммунодефицита, приводящий к развитию хронических очагов воспаления в органах пищеварения, способствующий декомпенсации сахарного диабета.

Впервые на ультраструктурном уровне выявлено поражение ядер гепа-тоцитов у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа, проявляющееся в их дистрофии смешанного генеза с гликогенизацией и деградацией, отражающее изменения белково-липидно-углеводного обмена у данной категории больных.

Впервые у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа на основании биохимического исследования желчи проведен расчет индексов литогенности в зависимости от типа, тяжести и длительности заболевания. Показана высокая лито-генность желчи у больных сахарным диабетом 2 типа, увеличивающаяся при длительности заболевания

При изучении иммунного статуса отмечалось наличие вторичного иммунодефицита, зависящее не только от типа и длительности сахарного диабета, но и от поражения гепатобилиарной системы.

Доказано положительное влияние препарата энкад на нормализацию моторики желчного пузыря у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа.

Впервые исследовано курсовое лечение урсосаном у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа, свидетельствующее об эффективности данного лекарственного средства на функциональное состояние гепатобилиарной системы.

Практическая значимость

На основании единого комплексного методологического анализа, разработан алгоритм обследования больных с сахарным диабетом с целью своевременной диагностики и лечебной коррекции поражения гепатобилиарной системы у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов.

Дополнительное использование энкада и урсосана к базисной терапии сахарного диабета, позволило улучшить состояние гепатобилиарной и иммунной систем, что отразилось положительной динамикой на клиническое течение сахарного диабета.

Внедрение в клиническую практику

Предлагаемый алгоритм обследования больных сахарным диабетом I и 2 типа и лечебная тактика внедрены в практику работы эндокринологического, гастроэнтерологического и поликлинического отделений областной клинической больницы г. Томска, включены в материалы лекционного курса и практические занятия на кафедре терапии ФПК и ППС СибГМУ.

По результатам исследования получен 1 патент «Лекарственное средство и способ коррекции дискинезии ЖВС и тонкой кишки»: №2163484 от 27.02.2001 г., соавтор 1 монографии «Патология органов пищеварения при соче-танных заболеваниях: сахарный диабет и хронический описторхоз».

Апробации работы

Основные положения работы были доложены и обсуждены на 6, 7, 8, 9 и 10 научно-практических конференциях «Актуальные вопросы гастроэнтерологии» (г. Томск, 1994-2004); на заседаниях общества гастроэнтерологов, терапевтов и эндокринологов в г. Томске (2001, 2002, 2003, 2004); на заседании экспертной комиссии по терапии Сибирского медицинского университета (2004).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Положения, выносимые на защиту

1. Поражение печени при сахарном диабете характеризуется диффузными изменениями в виде стеатоза с дистрофией гепатоцитов смешанного генеза, отражающее изменения белкового, липидного и углеводного обменов.

2. Функциональное состояние желчевыводящей системы при сахарном диабете 1 и 2 типа проявляется в виде дискенезии желчного пузыря по гипотоническому типу, высокой литогенностью желчи и зависят от типа, тяжести и длительности сахарного диабета.

3. Эффективное применение энкада и урсосана способствует улучшению функционального состояния гепатобилиарной системы, что положительно влияло на компенсацию СД у больных 1 и 2 типа.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя использованной литературы, который включает 206 отечественных и 119 иностранных источников.

Диссертация изложена на 159 страницах, иллюстрирована 25 таблицами и 18 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Исследования проводились на кафедре терапии факультета усовершенствования врачей (заведующая - профессор Э. И. Белобородова) Сибирского государственного медицинского университета (ректор - член-корр. РАМН, профессор В. В. Новицкий), на базе эндокринологического и гастроэнтерологического отделений областной клинической больницы (главный врач - заслуженный врач РФ Б. Т. Серых), НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (директор - заслуженный деятель науки РФ, академик РАЕН, профессор Л. М. Непомнящих).

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

В настоящей работе использованы данные полученные при обследовании 164 больных СД. Из них 110 (67,1%) больных 1 типа СД в возрасте 31,22± 1,41 лет, с продолжительностью диабета до 15 лет, в среднем 11,07+1,32 лет, составили 1 группу и 54 (32,9 %) больных 2 типа СД в возрасте 45,2+0,46 лет, со стажем заболевания в среднем 6,08+1,39лет - 2 группу. Для суждения о нормальных параметрах изучаемых показателей исследовано 36 здоровых лиц - 3 группа (контрольная), сопоставимых по возрасту и полу. Среди обследованных больных отмечалось незначительное преобладание женщин - 52,85 %. Наследственность была отягощена в отношении СД у 56 пациентов (34 %), из которых 38 больных 1 типом СД и 18 больных 2 типом СД.

В работе мы пользовались классификацией и диагностическими критериями СД, предложенные Комитетом экспертов ВОЗ в ноябре 1999 г.. Степень тяжести СД и его позднии осложнения верифицировали, руководствуясь критериями, описанными А.С.Ефимовым (1990), В.В.Фадеевым. (1998), М. И. Балаболкиным (2000), И. И. Дедовым (2002).

В зависимости от длительности СД больные были распределены на 3 подгруппы. 1 подгруппа длительность СД до 5 лет - 36,6 % больных, 2 подгруппа длительность СД от 5 до 10 лет - 33,5 % больных, 3 подгруппа длительность СД свыше 10 лет - у 29,9 % больных. Тяжелое течение выявлена у 32 (19,5%) больных 1 типа СД с длительностью заболевания более 15 лет, средняя степень тяжести у 78 (47,6%) больных СД 1 типа при длительности 9±1,83 лет и у 49 (97,2%) больных СД 2 типа при длительности 6,02+2,11 лет, легкая степень тяжести зафиксирована только у 5 (3,1%) больных СД 2 типа при длительности 1,2+0,67 лет.

В состояниии субкомпенсации находились 78,2% больных СД 1 типа, декомпенсации - 5,5%, в состоянии копенсации - 16,4% больных. Среди больных СД 2 типа 81,5% находились в состоянии субкомпенсации, 18,5% больных СД 2 типа в состоянии компенсации. Подтверждалось повышенными значениями гликозилированного гемоглобина (от 6,3+0,5 % до 7,5+1,2 %).

Индекс массы тела (ИМТ) у больных 1 типом СД в среднем составил— 22,5+1,9 кг/м2 и достоверно не отличался от группы здоровых лиц (22,3+0,9 кг/м2), р>0,05. У больных 2 типом СД ИМТ составил -28,3+ 1,7 кг/м2, что достоверно превышало значение данного показателя у здоровых лиц(р<0,01).

Более 75 % больных СД имели поздние осложнения СД. Так, диабетическая сенсомоторная нейропатия диагностирована у 77,3 % больных СД 1 типа и 70,4 % у больных 2 типом СД. Непролиферативная ретинопатия выявлена у 1/3 больных СД, а препролиферативная ретинопатия у 17,3 % больных 1 типом СД и 13 % у больных 2 типом СД. Пролиферативная ретинопатия диагностирована у больных СД в единичных случаях в обеих группах. Диабетическая неф-ропатия у больных СД чаще выявлялась на стадии микроальбуминурии . Стадия протеинурии диагностирована у 24 (21,8 %) больных только 1 типа СД с сохраненной функцией почек. Повышение артериального давления выявлено у 10 (9,1 %) больных СД 1 типа и у 6 (11,1 %) больных СД 2 типа.

Уровень общего холестерина у всех больных СД достоверно превышал показатели группы здоровых лиц (5,3+0,2 ммоль/л), особенно у больных 2 типом СД (р <0,01). Гипертриглицеридемия имела место также у всех больных СД, но наиболее высокие показатели отмечались у больных СД 2 типа и достоверно отличались от этих показателей у больных 1 типом СД (р<0,01). Уровень холестерина ЛПНП также достоверно превышал показатели здоровых лиц у всех больных СД (р<0,01), но особенно высокие показатели отмечались у больных 2 типом СД (р<0,01). Показатели холестерина ЛПВП у большей половины больных 1 типа и почти у всех больных 2 типа СД в обеих сравниваемых группах были ниже нормы, (р<0,01). Лабильное течение СД встречалось у

8,2 % больных 1 типом СД. На диабетические комы в анамнезе указывали 64 (40 %) больных, из них гипогликемические — у 16 (10 %) больных, кетоацидо-тические - у 32 (20 %) больных 1 типа СД. Стабильное течение СД чаще отмечалось у больных 2 типа СД, но было как у I, так и 2 группы (91,8 % и 100 %, соответственно).

Всем больным 1 типа СД проводилась заместительная инсулинотерапия препаратами человеческого инсулина фирмы Novo-Nordisk (Дания) в индивидуально подобранной дозе. Более 70 % больных со 2 типом СД получали препараты сульфонилмочевины. Часть пациентов получала гликлазид (коммерческое название "Диабетон", фирма Servier, Франция). Комбинированную терапию (инсулин и препараты сульфонилмочевины) получали 12 больных. Единичным пациентам (5 больных) с легким течением диабета проводилась только диетотерапия. 42 больным 1 типа СД и 35 больным 2 типа СД при поражении гепатобилиарной системы проводилось лечение урсодезоксихолевой кислотой (УДХК). (препарат «Урсосан», фармацевтическая фирма «ПРО. МЕД. ЦС Прага а.о.», Чешская Республика).

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для более полного и достоверного суждения о патологических изменениях гепатобилиарной системы, учитывая сложность объективной оценки их состояния, нами использован комплекс диагностических методов обследования больных.

Для оценки ЖВС больным проводилось фракционное минутированное дуоденальное зондирование по "уругвайской" методике в модификации В. Л. Галкина и В. А. Максимова, с изучением биохимического состава желчи: концентрации желчных кислот и холестерина по Мирошниченко и соавт.(1978), билирубина по Berg, общих липидов и фосфолипидов проводили с помощью набора реактивов "Общие липиды" (Чехословакия), адаптированной методикой определения этих параметров по Ю. А Тиличенко (1990г.).Для оценки коллоидной стабильности желчи, кроме уровня содержащихся в ней компонентов, решающее значение имеет и определение соотношения этих компонентов между собой. Для расчета этих соотношений предложен ряд индексов, отражающих литогенные свойства желчи: холатохолестериновый коэффициента (ХХК), индекс Thomas-Hofinann, индекса Рубенса и индекс Swell. Изучали основные биохимические показатели, характеризующие состояние печени: аланинами-нотрансферазу (АлАТ), аспартатаминотраснферазу (АсАТ), гаммаглютамил-транспептидазу (ГГТ), щелочную фосфатазу (ЩФ). Пигментный обмен в печени оценивался по уровню общего билирубина и его компонентов в сыворотке крови (по Ендрашику, 1936). Белковосинтезирующая функция печени изучалась по уровню общего белка крови и основных его фракций турбодиметриче-ским методом. Применялась тимоловая проба, чувствительная к повышению у и р - глобулинов и отражающая активность патологического процесса в печени. Определяли уровень фибриногена, а для оценки способности гепатоцитов к

синтезу витамин К-зависимых факторов свертывания крови определяли про-тромбиновый индекс и время свертывания.

Об углеводном обмене судили по содержанию глюкозы в крови. Уровень концентрации глюкозы в капиллярной крови определяли глюкозооксидазным методом с помощью стандартных наборов GOD-POD Glucose (Копе, Финляндия). Определение концентрации гликозилированного гемоглобина в сыворотке крови проводили иммунотурбодиметрическим методом.

Липидиый обмен оценивался по уровню холестерина, триглицеридов, ЛПНП и ЛПВП, ß - липопротеидов в сыворотке крови. Содержание общего холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови определяли энзимати-ческим методом с использованием стандартных наборов фирмы «Сотау» (Польша). Содержание липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) определяли по формуле W. Friedwald. Интерпретацию данных исследования липидного обмена осуществляли согласно практическим рекомендациям, изложенным в руководстве по гиперлипидемии под редакцией Thompson G. R...

Обезвреживающая функция печени оценивалась с помощью атипири-новой пробы спектрофотометрическим методом (В. В. Brodie et al, 1949).

Для исключения вирусного поражения печени проводилось исследование на сывороточные маркеры вирусных гепатитов В и С.

Для оценки состояния ЖВС использовались и инструментальные методы исследования. УЗИ печени и желчного пузыря проводилось по методике А. Г. Зубовского (1986 г.) на аппарате «Kombison-530» с определением размеров желчного пузыря натощак и последующим вычислением его обьема по формуле F.Weill и динамической гепатобилисцинтиграфии с использованием радиофармпрепарата (производное иминодиуксусной кислоты) 99mTc HIDA и применением сцинтиляционной гамма-камеры «Diakan».

С диагностической целью у 18 больных с гепатомегалией была проведена чрескожная биопсия печени, показания к которой соответствовали рекомендациям А. Ф. Блюгера с соавт (1984). Чрескожная пункционная биопсия по Менгени проводилась одноразовым набором для чрескожной биопсии печени (Гепафикс) фирмы В. Braun (Германия). Ультратонкие срезы контрастировали уранилацетатом и цитратом свинца и исследовали в электронном микроскопе JEM 1010. Степень активности процесса определялась согласно индекса гистологической активности (индекс R. G. Knodell).

Для оценки процессов ПОЛ использовалось определение конечного, токсичного продукта липопероксидации — малонового диальдегида по тесту с тио-барбитуровой кислотой.

Всем больным и лицам контрольной группы исследовалась формула крови с определением процентного и абсолютного содержания лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, нейтрофильных гранулоцитов.

Лабораторные методы исследования включали оценку показателей клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев иммунитета. Количество Т-лимфоцитов подсчитывали в тесте спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана (Е-РОК). В-лимфоциты определяли методом непрямого розетко-образования с эритроцитам;: барана (ЕАС-РОК), субпопуляции Т-лимфоцитов с

хелперной и супрессорной активностью в нагрузочном тесте с теофилином: теофилинрезистентные (ТФР Е-РОК) и теофилинчувствительные (ТФЧ Е-РОК).

Состояние гуморального звена иммунитета отражалось уровнем сывороточных иммуноглобулинов. Определение количества иммуноглобулинов (Ig) A, М, G проводили по методу L. Mancini et al., Ig E методом твердофазного имму-ноферментного анализа на полистероловых планшетах фирмы «Titertek» (Великобритания). Уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) определяли методом преципитации раствором полиэтиленгликоля. Для исследования состояния кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов использовался НСТ-тест, основанный на учете внутриклеточных отложений диформазана — нерастворимой формы восстановленного синего тетразолия.

Математическую обработку результатов исследования проводили с использованием критериев Стьюдента, Вилкоксона, Ньюмена-Кейлса, у2 и критерия Z, с расчетом коэффициентов корреляции Пирсона, Спирмена с помощью пакетов статистических программ (Statistika for Windows 5.0 StatSoft, Ink., 1995; Биостатистика 4.03,1998).

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате проведенного нами исследования у 164 больных СД, из них 110 больных СД 1 типа и 54 больных СД 2 типа, было изучено клинико-фуикционально-морфологическое состояние гепатобилиарной системы.

Помимо характерных клинических проявлений сахарного диабета, у больных, при любой длительности диабета наблюдался болевой синдром, преимущественно в правом подреберье у 11,8 % больных СД 1 типа и 22,2 % больных СД 2 типа. Диспептический симптомокомплекс (тошнота, чувство горечи во рту) выявлен у 11,8 % больных СД 1 типа и 18,5 % больных СД 2 типа. При объективном обследовании небольшое увеличение печени было отмечено у 20 % больных СД 1 типа и у 27,8 % больных СД 2 типа. Положительные пузырные симптомы (Ортнера, Кера) встречались у 16,4 % больных с 1 типом СД и у 27,8 % больных с 2 типом СД. Наличие болевого, диспепсического синдромов, увеличения печени, положительных пузырных симптомов и признаков поражения кишечника, говорит о поражении органов пищеварения у больных СД. Данное сочетание приводит к гипогликемическим состояниям у больных и лабильному течению диабета.

Поражение ЖВС наблюдается у большинства больных СД. Имеет место увеличение объема пузырной желчи, так у больных с 1 типом СД объем пузырной желчи составил 60,13 мл (р<0,05), а у больных со 2 типом СД - 83,13 мл (р< 0,01). Изменения ЖВС зависят от длительности диабета. Гипотония желчного пузыря со снижением его концентрационной, эвакуаторной функцией, недостаточность сфинктера Одди, проявляются выраженнее при длительности СД более 10 лет (рис. 1).

70-

ея , 60,3

50- 44,5 |||

мл 40-

3020: 100-

1 группа

2 группа

Рис. 1 Объем желчного пузыря у больных СД по данным УЗИ, мл

Концентрация желчных кислот у больных СД 1 типа до 10 лет оказалась сниженной более в 1,75 раза, чем в группе контроля (р<0,01), а у больных СД 1 типа более 10 лет был ниже контроля в 2,5 раза (р<0,01) (табл. 1). Сниженными оказались и фосфолипиды, также у большинства больных 1типа СД до 10 лет в 1,7 раза меньше, чем в группе контроля (р<0,01). У больных СД 1 типа более 10 лет концентрация фосфолипидов также оказалась сниженной в 2,2 раза (р<0,01). Концентрация холестерина изменялась мало. При анализе показателей литогенных индексов пузырной желчи было выявлено снижение ХХК у всех обследованных больных. Так, у больных СД 2 типа ХХК был в 2,5 раза ниже нормы, а у больных СД 1 типа - в 1,5 раза (р<0,001). Литогенный индекс Thomas-Hofmman, превышал норму у всех обследованных больных, но наиболее высокие показатели отмечались у больных 2 типа СД в 2,5 раза выше нормы, а у больных СД 1 типа был выше в 1,5 раза (р<0,001). Достоверно был изменен и литогенный индекс Рубенса: соотношение холестерина и лецитина в 5 раз превышал норму у больных СД 2 типа, и в 2 раза у больных СД 1 типа (р<0,001). В печеночной желчи изменения касались особенно индексов Thomas-НоЁштап и Рубенса. Оба показателя достоверно превышали результаты, полученные у здоровых лиц, особенно они были выражены у больных СД 2 типа

(р<0,001).

Таблица 1

Биохимический состав и показатели литогенности пузырной и печеночной __желчи у обследованных больных (М±т)_

Показатели ! Здоровые ' (ч=22) СД I типа (п=42) СД 2 типа (п=35)

Желчные кислоты (ммоль/л) Ь 21,45*1,02 11,64*0,78**' 13,78*0,89***

с 7.21 ±0,26 4.18*0,17 *** 4,73*0.21 ***

Холестерин (ммоль/л) Ь 2,23*0,08 2,07*0,06 2.98*0,09***

с 0.78*0,04 0,53*0,02 ♦♦ 1,28*0,08***

Билирубин (мкмоль/л) Ь 665,83*55,50 518,10*42,80 *** 672,61*58,43 *

с 255,17*22,48 227,31*18,59*** 283,48*24,05 ***

Общие липиды (г/л) Ь 7,06*0,56 5,65*0,71 6,57*0,84

с 2,87*0,18 2.26*0,21 * 2,41*0,38

Фосфолипиды (ммоль/л) Ь 4,74*0,22 2.59*0,27 *** 2,93*0,32 ***

с 2,38±0,15 1,01*0,12*** 1,29*0,14 ***

ХХК Ь 11,12*0,30 7,19*0,49*** 435*0,13 ***

с 7,47*0,18 7,12*0,34 5,59*0,18***

Литогенный индекс Рубенса Ь 0,47±0,03 1.25*0,12*** 2,63*0,19 ***

с 0,33*0,21 1;34±0,25 *** 2,92*0,34***

Литогенный индекс ТЬотав-Нойпапп Ь 0.82*0.03 1,49*0,10 *** 2,24*0,11 ***

с 0,57*0,02 0,92*0,05 *** 1,98*0,08***

Примечание * - достоверные различия с группой здоровых (* - р<0,05, ** - р<0,01; ♦** - р<0,001)

Гепатомегалия была выявлена у 21,3 % больных СД. Поражение печени при СД связано с гепатостеатозом, который обусловлен относительной или абсолютной инсулиновой недостаточностью, ведущей к уменьшению содержания гликогена в печени, что мобилизирует жиры из депо и приводит к избыточному поступлению в печень свободных жирных кислот, которые ресинтезируются в триглицериды и при этом нарушается транспорт липидов из печеночных клеток. Жировой гепатоз при СД является прямым следствием нарушения углеводного и жирового обменов. У больных СД частота встречаемости жирового гепатоза имела прямую корреляционную зависимость от величины ИМТ (г=0,682; р<0,01). При объективном осмотре у больных отмечалось диффузное увеличение печени с гладкой поверхностью и тупым краем, на 2-3 см превышающая нормальные размеры по Курлову.

При исследовании биохимических показателей функциональных проб печени отмечалось снижение белковосинтезирующей функции печени. Так, содержание альбуминов было достоверно ниже у больных СД (44,5+2,8 %), чем в группе здоровых лиц (56,12+0,64%), (р<0,001). Было выявлено повышение глобулинов всех фракций у больных СД, но особенно у-глобулинов. У всех наблюдаемых нами больных СД с гепатомегалией отмечалась выраженная гипер-холестеринемия. При этом выявлялось повышение уровня ХЛПНП (р<0,05) и снижение ХЛПВП (р<0,05), а также значительное повышение уровня триглице-ридов (р<0,05).

Нарушение пигментного обмена печени было выявлено лишь у единичных больных СД за счет небольшого повышения общего билирубина и конъю-гированного (связанного) билирубина.

Активность ЩФ, ГГТ и аминотрансфераз у больных СД существенно не отличались от группы контроля. В. В. Фадеевым (1998).

У больных СД отмечено достоверное повышение уровня МДА только при длительности диабета более 10 лет (р<0,05) (табл. 2).

Таблица 2

Уровень МДА у больных СД (МАт)_

Уровень МДА, м км оль/л Подгруппы Группа больных СД 1тип (110 чел) Группа больных СД 2тип (54 чел)

а=43, Ь=34, с=33 а=17, Ь=21, с=16

А 3,65±0,44 4,02±0,38

В 3,88 ±0,37 4,24±0,28*

С 4,19±0,29* 4,49±0,31**

гр.к 3.2±0,2

* ** гр.к. - группа контроля,

Р1 Р2 Р1- уровень значимости отличия от гр. контроля; Р2- уровень значимости отличия от подгруппы а;

уровень значимости р< 0,05; ** - уровень значимости р< 0,01; отсутствие * - означает р > 0,05.

При синдроме гепатомегалии для верификации диагноза чрескожная биопсия печени проведена у 18 больных СД.

При светомикроскопическом исследовании биоптатов печени у больных СД выявлены популяции гепатоцитов с умеренным полиморфизмом; преобладала очаговая клеточно-инволютивная дистрофия (парциальная или тотальная опустошенность цитоплазматического матрикса) со снижением содержания гликогена. Липидная инфильтрация гепатоцитов также имела очаговый характер, липидные включения колебались от мелко- до крупновезикулярных, занимающих весь объем цитоплазмы и формирующих иногда мелкие кисты. В большинстве случаев в цитоплазме гепатоцитов выявлялись скопления крупных гранул бурого пигмента. Главным событием в патологии печени явились изменения ядер: выраженный полиморфизм и трансформация в перстневидные структуры. При колебании размеров и анизохромии ядер отмечалось большое количество крупных гиперхромных ядер и двуядерных клеток, разнообразие перстневидных ядер по размерам и тинкториальным свойствам. Интрануклеар-но выявлялась ШИК-позитивная субстанция различных характеристик: гомогенная, хлопьевидная, рыхлая или достаточно плотная, гликогенизация ядер. Эндотелий сосудов портальных трактов и синусоидов имел признаки дегенерации: истончение эндотелиальной выстилки, уплощение ядер, нечеткая структурированность цитоплазмы. Обращала на себя внимание значительно утолщенная эпителиальная базальная мембрана. Наиболее важными событиями паренхиматозного компартмента печени была дистрофия гепатоцитов смешанного

генеза- клеточная инволютивная (снижение синтеза белка), гетерогенность содержания гликогена и липидная инфильтрация (наиболее выраженная при ожирении). Ядра гепатоцитов подвергались деградации и гликогенизации. В целом все это отражает изменение белково-липидно-углеводного обмена. При пато-морфологическом исследовании биоптатов печени и скелетных мышц нижних конечностей больных СД наиболее выраженные изменения обнаружены в клеточных популяциях микроциркуляторного русла, в первую очередь, эндотелио-цитах и перицитах. Эти изменения в основном коррелировали с длительностью и тяжестью течения СД. Общими светооптически выявляемыми реакциями были утолщение эндотелиальных базальных мембран (или их новообразование в синусоидах печени), дегенерация и пролиферация эндотелиоцитов и перицитов. При длительности СД более 3 лет в артериолах и капиллярах появлялись первые признаки формирования микроангиопатии: слабо и умеренно выраженная пролиферация эндотелиальных клеток. При прогрессировании заболевания и увеличении его продолжительности гипертрофия и гиперплазия эндотелиаль-ных клеток в микрососудах становились все более выраженными, происходило утолщение базальной мембраны.

При исследовании иммунного статуса у обследованных нами пациентов СД I и 2 типов имело место достоверное снижение Т-лимфоцитов, в основном за счет снижения хелперной субпопуляции, при этом отмечалось снижение индекса Тх/Тс. У больных СД в обеих группах повышался только % в, а ^ А повышался только у больных СД 2 типа. У больных СД 1 типа, имелось значительное повышение (в 1,4 раза) ЦИК по сравнению с группой контроля (р<0,01). По данным НСТ-теста, активность кислородозависимого метаболизма иеитрофилов во всех гр>ппах больных была ниже, чем в группе здоровых лиц (р<0,05), причем в большей степени стимулированного (табл. 3).

Таблица 3

Показатели иммунитета в исследуемых группах (М±т)_

Группы исследуемых

Показатели Здоровые лица (п=25) Больные СД 1 типа Больные СД 2 типа

(ч=34) (п=26)

Количество лимфоцитов, 10'/л 2.42±0,18 2,62±0,16 2.43±0,15

Т-лимфоииты. 10У/л 1.58±0.06 1,23±0.05* 1.34±0,08

Тс (супрессоры) 0,3 8±0,04 0,49±0.02* 0.39±0,01

Тх (хелперы) 0,77±0,05 0.46±0.03* 0,56±0.04

Т\Яс 2.02±0.12 0.94±0.04* 1.4±0.07*

В-лимфоциты, 10'/л 0.41 ±0,09 0,53±0.05 0,62±0.04*

А г/л 2.31 ±0,09 2,49±0.04 3.02±0.05*

Иммуноглобулины М г/л 1.37±0,08 1,43±0.08 1.66±0.17

О г/л 12.43±1.12 15,81±1,11* 17.23±1.21*

Е мг/л 41.12±2,3 46,77±3,8 52,14±4.08

ЦИК (уел ед.) 72,4£2,8 98,51 ±3.62* 76.31 ±2.94

НСТ-тест (%) спонтанный 14,84±1,| 10.86±0.5* 12.08±0,7*

НСТ-тест (%) стимулированный 28.13±1,9 17.53±2.3* 20,04±1.5*

Примечание * - достоверные отличия от группы злоровых лиц (р<0,05)

Усиление ПОЛ у больных СД имеет тесную взаимосвязь с клеточным звеном иммунитета, получена обратная корреляционная зависимость между количеством Тх и уровнем МДА (г=-0,591; р<0,01).

Для улучшения функционального состояния гепатобилиарной системы у больных СД 1 и 2 типа была назначена урсодезоксихолевая кислота (урсосан). Показанием для назначения урсосана было наличие у больных стеатоза печени, стеатогепатита или коллоидной дестабилизации желчи с повышением литоген-ных индексов Thomas-Hofmman, Рубенса, а также снижение ХХК. Большинство больных перенесли лечение без побочных явлений. Оценка эффективности курсового лечения проводилась через 1,5-2 месяца после лечения. Оценивалось клиническое течение диабета, функциональное состояние желчевыводящей системы, литогенность желчи, функциональное состояние печени, иммунный статус, ПОЛ.

Клинический эффект от терапии урсосаном выразился прежде всего в уменьшении астеновегетативного, болевого и диспептического синдромов. Кроме того, при этом отмечалось достоверное увеличение скорости напряжения пузырной желчи в 1,4 раза при давности диабета до 10 лет (р<0,05) и в 1,8 раза — более 10 лет (р<0,05). Все это позволило говорить о желчегонном эффекте урсосана, который сопровождался значительным клиническим улучшением состояния больных.

После проведения терапии урсосаном; по данным ДГБСГ, отмечалась отчетливая положительная динамика показателя, отражающего поглотительную функцию печени (Т max печ.). Он снижался у ' больных СД как 1 типа, так и 2 типа. При анализе показателей, отражающих выделительную функцию печени (Т1/2 печ.), отмечалась явная положительная динамика. Так, у больных с 1 типом СД было снижение показателя при длительности до 10 лет (р<0,05). У больных 2 типа СД снижение показателя (Т1/2 печ.) отмечалось при любой длительности диабета (р<0,05). Изменилось время появления желчного пузыря у больных СД 2 типа (Тпоявл. ж. п.), уменьшаясь у большинства при любой длительности диабета (р<0,05). Отмечалось и явное сокращение (Ттах ж. п.) практически у всех больных СД, как 1 типа, так и 2 типа, при любой длительности диабета.

Выявлено и достоверное улучшение сократительной функции желчного пузыря у всех больных СД, как 1типа, так и 2 типа, которая после лечения отмечалась практически у всех больных. Процент опорожнения желчного пузыря достоверно возрастал при любой длительности диабета - в 1,5 раза. Однако, сократительная способность желчного пузыря оставалась сниженной, особенно при длительном течении диабета. Улучшение ее после лечения урсосаном подтверждено и по данным УЗИ, где получено снижение степени гипотонии желчного пузыря у большинства больных, достоверно при длительности диабета до Шлет, особенно у больных 1 типом СД. По данным ДГБСГ, у большинства больных после лечения урсосаном, особенно при длительном течении диабета, сохранялась гипотония сфинктера Одди, что, по-видимому, было связано с неполным восстановлением сократительной способности желчного пузыря.

Для коррекции гипомоторной дискинезии ЖВС у 30 больных СД нами применен принципиально новый прокинетик - энкад (комплекс рибонуклеоти-дов, получаемых из дрожжевой рибонуклеиновой кислоты) в виде 3,5 % раствора по 3 мл внутримышечно ежедневно в течение 10-14 дней. У больных не только улучшались острота зрения и уменьшались клинические признаки диабетической полинейропатии, но и усиливалась сократительная способность желчного пузыря по данным ДГБСГ (р<0,05).

При биохимическом исследовании желчи отмечено повышение концентраций желчных кислот при любой длительности диабета. Отчетливо она повысилась у больных 1 типом СД в 1,4 раза, и в 1,3 раза у больных СД 2типа (р<0,01). Концентрация фосфолипидов также достоверно повысилась у всех больных СД 1 и 2 типа. Концентрация холестерина значительно уменьшилась после курсового лечения урсосаном при любой длительности диабета 2 типа. При 1 типе СД также имело место снижение уровня холестерина, но разница не достоверна. В результате лечения ХХК возрастал у всех больных, при любой длительности СД (р <0,01). Все индексы, особенно Thomas-Hofmann, Рубенса достоверно изменялись в пользу коллоидной стабильности желчи при любой длительности диабета, как при 1 типе СД уменьшался в 1,3 раза, так и при 2 типе СД длительностью до 5 лет - в 1,3 раза, а более 5 лет - в 1,5 раза, свыше 10 лет-1,7 раза (р<0,01).

Выявлено значительное улучшение белковообразующей функции печени за счет увеличения синтеза альбуминов (р <0,05) и уменьшение синтеза глобулинов, особенно а2 и у - глобулинов (р<0,05). Отмечалась нормализация уровня билирубина как общего, так и конъюгированного (связанного) (р <0,01). При этом было выявлено снижение щелочной фосфатазы и ГГТ. Уменьшался и ци-толитический синдром за счет нормализации активности аминотрансфераз. Отмечалось улучшение липидного обмена, что было выражено в снижении показателей Р - липопротеидов. При этом уровень холестерина, ХЛПНП, ХЛПВП и триглицеридов достоверно не изменялся, хотя отмечалась тенденция к нормализации этих показателей.

После терапии урсосаном, при любой длительности диабета наблюдалось отчетливое снижение активности ПОЛ по уровню МДА (р <0,05), что могло способствовать улучшению функций печени, желчевыводящей системы, клиническому течению диабета.

Достоверно улучшились показатели иммунитета, выражающиеся в увеличении Т-лимфоцитов, в основном за счет увеличения его хелперной субпопуляции, что несомненно сказалось на увеличении индекса Тх/Тс (р<0,05). Имело место снижение иммунноглобулинов класса G и уровня ЦИК (р<0,05), достоверно повысилась активность кислородзависимого метаболизма нейтрофилов у больных СД как 1 типа, так и 2 типа.

После проведенного курсового лечения урсосаном 62 (80,5 %) пациента отмечают значительное улучшение состояния в виде уменьшения слабости, утомляемости, недомогания, повышения трудоспособности. Течение СД стало стабильным у 43 (95,5 %) больных 1 типа и у 36 (100 %) больных 2 типа. Лабильное течение диабета сохранялось у 2 (4,4 %) больных СД 1 типа. Увеличи-

лось количество больных в состоянии компенсации до 28 (62,2 %) СД 1 типа и до 30 (83,3 %) больных СД 2 типа. Количество больных в состоянии субкомпенсации стало 26 (57,7%) и 6 (16,6%) больных соответственно. Снизился уровень гликемии натощак до 6,8+1,8 м моль/л у больных СД 1 типа и до 6,2+0,8 ммоль/л у больных СД 2 типа. Уровень гликозированного гемоглобина уменьшился у больных СД 1 типа до 6,9+1,8%, а у больных СД 2 типа до 6,7+0,3 %. Количество глюкозы в моче уменьшилось незначительно до 0,6+0,2 % у больных СД 1 типа и до 0,7+0,2 % у больных СД 2 типа. Улучшились показатели липидного обмена, снижение липопротеидов до 46,4+3,7 ед у больных СД 1 типа и у больных СД 2 типа до 48+3,7 ед. Уменьшилось число больных СД 1 типа до 9 (20 %) и до 8 (22,2 %) больных СД 2 типа на стадии микроальбуминурии. Количество больных с диабетической нефропатией на стадии протеинурии не изменилось. Клинически отмечается уменьшение болевого синдрома, повышение температурной и тактильной чувствительности у больных при сенсомоторной нейропатии.

Таким образом, курсовое лечение урсосаном в дозе из расчета 10мг/кг массы тела в сутки в течение 1,5-2 месяцев больных СД ведет к значительному уменьшению астеновегетативного, болевого, диспептического синдромов, улучшению функционального состояния гепатобилиарной системы, иммунной, что помогает достигнуть продолжительной компенсации СД.

ВЫВОДЫ

1. Состояние гепатобилиарной системы у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа зависит от давности, тяжести и компенсации основного патологического процесса и характеризуется диспептическим, болевым и астеновегетатив-ным синдромами.

2. Морфо-функциональные изменения печени достоверно изменялись с давностью сахарного диабета и проявлялись стеатозом с дистрофией гепатоци-тов сложного генеза, отмечалась гликогенизация и деградация ядер гепатоци-тов при ультраструктурном исследовании, что способствовало нарушению белкового, углеводного и липидного обменов, активации перекисного окисления липидов.

3. У 2/3 больных СД 1 и 2 типа выявлена гипотония желчного пузыря со снижением его концентрационной и эвакуаторной способности, зависящее от длительности и тяжести заболевания. Индексы литогенности желчи характеризовались коллоидной дестабилизацией: в виде снижения холатохолестерино-вого коэффициента, повышения индекса ТЬошаз-Иобшапп, увеличения индекса Рубенса.

4. Иммунный статус у больных сахарным диабетом имел однотипную направленность и характеризовался высоким содержанием иммуноглобулинов класса О и циркулирующих иммунных комплексов, депрессией Т - клеточного иммунитета, снижением метаболической активности нейтрофилов.

5. Курсовое лечение урсосаном и энкадом у всех больных сахарным диабетом 1 и 2 типа способствовало улучшению функционального состояния гепа-

тобилиарной системы, уменьшению литогенности желчи в 1.3 раза, улучшению показателей иммунитета за счет снижения иммуноглобулинов класса в и уровня ЦИК, повышения метаболической активности нейтрофилов, способствующих стабилизации течения сахарного диабета.

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИКУ

1. Больным сахарным диабетом рекомендовано проводить комплексное обследование функционального состояния гепатобилиарной системы с помощью фракционного минутированного дуоденального зондирования и биохимического исследования желчи с подсчетом индексов литогенности, ультразвукового исследования, динамической гепатобилисцинтиграфии.

2. При поражении гепатобилиарной системы у больных СД рекомендовано проведение курсового лечения препаратом урсосан: (препарат фирмы ПРО. МЕД. ЦС Прага а. о., Чешская республика), в курсовой дозе - от 2 до 5 капсул (500-1250 мг/кг массы тела) в течении 1,5 —2 месяцев. Показанием для назначения урсосана является наличие стеатоза печени, стеатогепатита или коллоидной дестабилизации желчи с повышенными литогенными индексами ТЬотаз-Нобтапп, Рубенса и сниженным холато-холестериновым индексом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Патент «Лекарственное средство и способ коррекции дискенезии жел-чевыводящей системы и тонкой кишки», №2163484 от 27 февраля 2001г. (соавтор Калюжина М.И., Калюжин О.В.).

2.Патоморфологическое исследование органов пищеварительной системы у больных сахарным диабетом в сочетании с описторхозом // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. — 2001. — №11. — С.30-33 (соавтор Непомнящих Г.И., Белобородова Е.В.).

3. Особенности функционирования желчевыводящей системы при соче-танной патологии: сахарный диабет с хроническим описторхо-зом.//Медицинская паразитология и паразитологические болезни. Москва,— 2002. — №3. — С.26-29 (соавтор Белобородова Э.И., Павленко О.А., Белоборо-дова Е.В.).

4. Патология органов пищеварения при сочетанных заболеваниях: сахарный диабет и хронический описторхоз. — Томск, — 2001 . — 120с. (под редакцией Павленко О.А., соавтор Непомнящих Г.И., Белобородова Е.В.)

5. Опыт работы кабинета «диабетическая стопа» отделения эндокринологии. // Сборник трудов ОКБ. Выпуск V. Тезисы научно-практической конференции. Томск, — 1998. — С. 141-143 (соавт Милованова ТА, Харахулах М.И., Гулиева Н.Г.).

6. Возможность сочетания диабетического гломерулосклероза с гломе-рулонефритом. // Сборник трудов ОКБ. Выпуск VII. Тезисы научно-практической конференции. Томск,—2002.— С.150-152 (соавтор Зибницкая Л.И., Юнеман Н.Г., Медведева Л.М.).

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АсАТ— аспартатаминотрансфераза

ГГТ - гаммаглютаминтранспептидаза

ДГБСГ - динамическая гепатобилисцинтиграфия

ИМТ — индекс массы тела

ЖВС — желчевыводящая система

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

МАД - малоновый диальдегид

ПЖ — поджелудочная железа

ПОЛ - перекисное окисление липидов

РФП - радиофармпрепарат

СД - сахарный диабет

УЗИ - ультразвуковое исследование

УДХК — урсодезоксихолевая кислота

ХДК — дезоксихолевая кислота

ХК - холевая кислота

XX — хронический холецистит

ХХК - холатохолестериновый коэффициент

ЩФ — щелочная фосфотаза

»12258

Отпечатано в лаборатории оперативной полиграфии СибГМУ Тираж 100 экз.