Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИШЕМИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ У ДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ,НАХОДЯЩИХСЯ В КРИТИЧЕСКОМ СОСТОЯНИИ(механизмы формирования, прогнозирование,ранняя диагностика, профилактика, ко

На правах рукописи

<»048981

КУЛИКОВА Нелли Юрьевна

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИШЕМИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ У ДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ, НАХОДЯЩИХСЯ В КРИТИЧЕСКОМ СОСТОЯНИИ (механизмы формирования, прогнозирование, ранняя диагностика, профилактика, коррекция)

14.01.08 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 ИЮЯ

Иваново 2011

4848981

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В. Н. Городкова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный консультант:

заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук,

профессор Чаша Татьяна Валентиновна

Официальные оппоненты:

заслуженный деятель науки РФ,

заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук,

профессор Рыбкин Аркадий Исаакович

доктор медицинских наук,

профессор Длин Владимир Викторович

доктор медицинских наук,

профессор Дашичев Валериан Валерианович

Ведущая организация - Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр здоровья детей РАМН.

Защита диссертации состоится «15» июня 2011 г. в 12.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.027.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 153012, г. Иваново, просп. Ф. Энгельса, д. 8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздравсоц-развития России.

Автореферат разослан —е— 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор Жданова Л. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность научного исследования

Рост почечной патологии у детей и взрослых, истоки которой уходят в раннее детство, обусловил возросший интерес к изучению частоты и характера поражения органов мочевой системы у новорожденных (Игнатова М. С., Вельтищев Ю. Е., 1989; Папаян А. В., Савенкова Н. Д., 1997; Маковецкая Г. А., Козлова Т. В., 2000; Таболин В. А. и др., 2000, 2006). Очевидно, что ряд заболеваний почек, ярко проявляющихся в дошкольном или школьном возрасте, берет начало в антенатальном и перинатальном периодах (Маковецкая Г. А., 1996; Игнатова М. С., 1998). По данным В. А. Таболина и соавт., у 50% новорожденных, лечившихся по поводу пневмонии, сепсиса, гемолитической болезни и др. в отделении реанимации и выживших, выявлены признаки почечной патологии (Таболин В. А. и др., 1994).

Среди заболеваний почек у новорожденных пристального внимания заслуживает ишемическая нефропатия и крайнее ее проявление -острая почечная недостаточность. По данным Е. Н. Байбариной (1999), среди новорожденных, находящихся в критических состояниях, обусловленных дыхательными нарушениями, ишемическая нефропатия встречается в 95,6% случаев. Нарушения функции почек, возникающие при ишемической нефропатии, важны для здоровья ребенка сами по себе и могут привести к различным осложнениям, например к массивным внутрижелудочковым кровоизлияниям, явиться причиной инвалидности, летальности. Летальность при ишемической нефропатии I степени составляет 3%, при II - 24%, а при III - 61% (Байбари-наЕ. Н., 1999; Антонов А. Г., Байбарина Е. Н., 2003). По другим источникам, несмотря на накопленный опыт ведения новорожденных в критическом состоянии, летальность при острой почечной недостаточности остается от 51 до 90%, а у 80% выживших развивается хроническая почечная недостаточность (Папаян A.B. и др., 2001, 2002; Чугунова О. JI., 2001, 2003; Шабалов Н. П., 2004; Airede A., Bello М., Weerasinghe Н. D., 1997; Seri I. et al., 1998).

Неспецифичность клинической симптоматики, а также низкая информативность существующих методов исследования затрудняют своевременную диагностику почечной патологии в неонатальном пе-

риоде, что способствует хронизации процесса из-за отсутствия своевременной терапии (Таболин В. А. и др., 2000, 2001; Антонов А. Г., Байбарина Е. Н., 2003).

Несмотря на достаточно изученные факторы риска, прогнозирование ишемической нефропатии весьма затруднительно. Актуальна проблема предупреждения развития нефропатий (Игнатова М.С., 2005). Требуют дальнейшей разработки вопросы ранней диагностики нефропатий у новорожденных (Таболин В. А. и др., 2000). Необходимо своевременное прогнозирование и активное раннее выявление почечной патологии у новорожденных с применением современных не-инвазивных информационных диагностических тестов, что позволит добиться положительных результатов в реабилитации данного контингента детей (Чугунова О.Л., Панова Л.Д., 2010). Неизвестен прогноз у пациентов, перенесших острую почечную недостаточность в неонатальном периоде, что необходимо знать для выработки тактики дальнейших терапевтических и реабилитационных мероприятий (Чугунова О. Л., 2001).

Высокая частота встречаемости ишемической нефропатии у новорожденных, находящихся в критическом состоянии, ее значение в жизни ребенка, тяжелые осложнения и высокая летальность обусловили необходимость дальнейшего углубленного изучения патогенеза данной патологии и разработку методов ее прогнозирования, профилактики, диагностики и лечения.

Цель научного исследования - выявить механизмы формирования ишемической нефропатии у доношенных новорожденных, находящихся в критическом состоянии, и разработать систему мероприятий по прогнозированию, диагностике, профилактике и коррекции данной патологии с учетом особенностей ферментурии, почечной гемодинамики, эндотелиальной дисфункции и эндогенной интоксикации.

Задачи исследования

1. Установить частоту ишемической нефропатии у новорожденных отделения реанимации и интенсивной терапии, а также особенности состояния здоровья этих детей на первом году жизни.

2. Выявить особенности морфологических параметров плацент и функции эндотелия у матерей, родивших детей с ишемической нефропатией.

3. Оценить локализацию и степень повреждения структурно-функциональных элементов нефрона у новорожденных с ишеми-ческой нефропатией различной степени тяжести в неонатальном периоде и на первом году жизни.

4. Дать характеристику состояния почечной гемодинамики и функции эндотелия у новорожденных при ишемической нефропатии и установить сопряженность их параметров со структурно-функциональными изменениями нефрона.

5. Доказать роль эндогенной интоксикации в возникновении ишемической нефропатии у новорожденных.

6. Обосновать систему мероприятий по предупреждению, диагностике, антенатальной профилактике и немедикаментозной терапии ишемической нефропатии у новорожденных.

Научная новизна исследования

Сформулирована концепция о патогенетических механизмах формирования ишемической нефропатии у новорожденных, включающих наличие дисфункции эндотелия, патологических и компенсаторных изменений в плаценте у матери, а также нарушения почечного кровотока, функции эндотелия и эндогенную интоксикацию, сопряженные со структурно-функциональными повреждениями нефрона, у детей, находящихся в критическом состоянии.

Показаны различный спектр ферментурии, свидетельствующий об уровне повреждения нефрона (при нефропатии I степени - проксимальных и дистальных канальцев, при II и III - также клубочка нефрона), выраженность и динамика активности ферментов в моче у новорожденных с ишемической нефропатией различной тяжести в неонатальном периоде, в 6 месяцев и 1 год.

Выявлено, что при ишемической нефропатии I спектр повышающихся канальцевых ферментов различен, что отражает разную степень выраженности повреждения нефроэпителия.

Выделены энзимонефрологические синдромы у детей с ишемической нефропатией различной степени тяжести на основании количественной оценки активности ферментов нефротелия в моче, имеющих различную субклеточную локализацию.

Показано, что у новорожденных с ишемической нефропатией имеет место дисфункция эндотелия, о чем свидетельствует повышение в крови содержания нитритов, эндотелина-1, натрийуретического

пептида В-типа и изменение количества десквамированных эндоте-лиоцитов.

Определены фазы эндотоксикоза у новорождённых с ишемиче-ской нефропатией разной тяжести, сочетающиеся с различными степенями нарушения выделительной функции почек.

Установлена сопряженность нарушений почечной гемодинамики, функции эндотелия сосудов, эндогенной интоксикации с нарушением почечных функций и ферментурией у новорожденных с ишемической нефропатией.

Установлено, что ишемическая нефропатия новорожденных является фактором риска развития заболеваний мочевыделительной системы и хронизации процесса, а ее тяжелая степень сочетается с нарушением физического, нервно-психического развития, высокой заболеваемостью и летальностью детей на первом году жизни.

Доказано положительное влияние антенатального применения препарата антигипоксического действия, плазмафереза на снижение частоты и тяжести ишемической нефропатии, уровня эндотоксикоза в крови и активности ферментов в моче у новорожденных.

Установлено позитивное влияние немедикаментозного метода мягкого вибромассажа с моделированием невесомости на длительность мочевого синдрома и активность ферментов нефротелия у новорожденных с ишемической нефропатией в позднем неонатальном периоде.

Практическая значимость исследования

Разработана система мероприятий по прогнозированию, профилактике, диагностике и коррекции ишемической нефропатии у новорожденных начиная с антенатального этапа, внедрение которой в последние пять лет способствовало снижению частоты и тяжести данной патологии.

Показана высокая частота ишемической нефропатии у новорожденных, находящихся в критическом состоянии, что следует учитывать при выборе методов их обследования.

Разработаны новые объективные критерии для прогнозирования и оценки эффективности лечения ишемической нефропатии; прогнозирования и ранней диагностики острой почечной недостаточности у новорожденных, находящихся в критическом состоянии.

Представлена формализованная таблица для прогнозирования ишемической нефропатии у новорожденных в первый день жизни.

Установлены выраженность и длительность отечного и мочевого синдромов при ишемической нефропатии, что имеет значение для определения степени тяжести данной патологии.

Определены границы диапазона референтных значений активности ферментов нефротелия в моче у здоровых детей в раннем неона-тальном периоде (на 1-й и 5-7-й день жизни).

Предложено определять уровень активности ферментов в моче у новорожденных, находящихся в критическом состоянии, для ранней диагностики острой почечной недостаточности и оценки эффективности лечения ишемической нефропатии.

Рекомендовано выделять среди пациентов с ишемической нефро-патией I степени подгруппы, отражающие различную выраженность повреждения нефроэпителия канальцев.

Обоснована необходимость пролонгированного наблюдения детей, перенесших ишемическую нефропатию в неонатальном периоде, с включением в план обследования определения уровня ферментурии.

Разработана новые способы антенатальной профилактики ишемической нефропатии у новорожденных с использованием препарата антигипоксического действия или метода плазмаферез, предложены объективные критерии оценки их эффективности.

Обосновано применение метода мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости для лечения ишемической нефропатии у новорожденных и объективные критерии его оценки.

Положения, выносимые на защиту

Развитие ишемической нефропатии у доношенных новорождённых, находящихся в критическом состоянии, связано с патоморфоло-гическими изменениями в плаценте и дисфункцией эндотелия у матери, снижением почечного кровотока, развитием эндотелиальной дисфункции, нарастанием эндогенной интоксикации и изменениями структурно-функциональных элементов нефрона у ребенка, сопряженными с нарушением почечных функций, что имеет информационную значимость для прогнозирования, ранней диагностики и контроля эффективности лечения данной патологии.

Внедрение усовершенствованной системы мероприятий по наблюдению за новорожденными с ишемической нефропатией начиная с

антенатального этапа, включающей выявление беременных группы риска, антенатальную профилактику с использованием препарата ан-тигипоксического действия или плазмафереза, постнатальное прогнозирование, раннюю диагностику, оценку эффективности лечения и постнатальную коррекцию с применением немедикаментозного метода сухой иммерсии, - привело к снижению частоты ишемической нефропатии и острой почечной недостаточности.

Внедрение результатов в практику

Получены патенты на изобретение «Способ прогнозирования олигурической острой почечной недостаточности у новорожденных» (№2352944 от 20.04.2009); «Способ ранней диагностики тяжелой ишемической нефропатии у новорожденных детей» (№ 2404429 от 20.11.2010); «Способ оценки эффективности лечения ишемической нефропатии у новорожденных» (№ 2412446 от 20.02.2011).

Результаты исследования внедрены в практику работы ФГУ «Ивановский НИИ материнства и детства им. В. Н. Городкова» Мин-здравсоцразвития России, ГУЗ «Перинатальный центр» г. Хабаровска, ГОУ ДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» Министерства здравоохранения Хабаровского края, ГУЗ «Тамбовская областная клиническая больница».

Апробация работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 75-летию со дня рождения основателя Ивановского НИИ материнства и детства проф. В. Н. Городкова (Иваново, 2007); научно-практической конференции студентов и молодых учёных ГОУ ВПО ИвГМА «Неделя науки» (Иваново, 2007, 2008, 2010); Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы профилактики социального сиротства» (Иваново, 2008); 10 и 11-м Всероссийских научных форумах «Мать и дитя» (Москва, 2009, 2010); II Всероссийском конгрессе «Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатоло-гии» (Москва, 2009); научно-практической конференции Центрального федерального округа Российской Федерации с международным участием «Инновации и информационные технологии в диагностической, лечебно-профилактической и учебной работе клиник» (Тверь, 2009); на IV и V Ежегодных конгрессах специалистов перинатальной

медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество» (Москва, 2009, 2010); VIII и IX Российских конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2009, 2010); IV Региональном научном форуме «Мать и дитя» (Екатеринбург, 2010); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «От фундаментальных исследований -к инновационным медицинским технологиям» (Санкт-Петербург, 2010).

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 33 работы, из них 8 -в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ, а также 2 патента на изобретения.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 340 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием методов исследования, 5 глав результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 230 отечественных и 126 иностранных источников. Работа содержит 58 таблицы, иллюстрирована 31 рисунком.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Отбор детей проводился в отделениях новорожденных акушерской клиники, реанимации и интенсивной терапии и патологии новорожденных ФГУ «Ивановский НИИ материнства и детства им. В. Н. Городкова» Минздравсоцразвития России. Всего под наблюдением находились 472 доношенных новорожденных, в том числе 118 - с ишемической нефропатией (ИН), получавших лечение в детском реанимационном отделении: 60 детей - с ИН I степени тяжести (I группа), 35 - с ИН II степени (И группа), 23 - с ИН III степени (III группа). IV (контрольную) группу составили 40 соматически здоровых новорожденных. Критериями исключения были гестационный возраст менее 38 недель, врожденные пороки развития мочевыделительной системы и инфек-ционно-воспалительные поражения почек. Обследование детей проводилось в периоде новорожденное™ и на первом году жизни (в 1, 6 и

12 месяцев). Кроме того, проводился анализ архивных историй болезни детей, проходивших лечение в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных в период с 2005 по 2009 гг.

Для установления механизмов формирования ИН на антенатальном этапе и разработки методов их прогнозирования и антенатальной профилактики были обследованы 314 женщин в Ш триместре беременности и их дети в раннем неонатальном периоде:

исследовалось содержание нитритов в плазме крови 76 женщин с высокой степенью риска рождения детей с ИН, родивших детей с ишемической патологией почек и без нее;

60 женщин получали препарат «Актовегин»; в группу сравнения вошли 60 пациенток, медикаментозная терапия которых была традиционной, их дети составили две группы сравнения; плазмаферез проводили 38 беременным; в группу сравнения вошли 38 пациенток, у которых применялась только общепринятая медикаментозная терапия, их дети также составили две группы сравнения.

Деление беременных на группы осуществляли рандомизированным методом; подбор женщин осуществлялся по принципу копий-пар.

Для оценки эффективности лечения ИН дополнительно было обследовано 42 новорожденных с этой патологией: 21 из них получал стандартную терапию, а 21 - в дополнение к ней - курс мягкого вибромассажа с моделированием невесомости с использованием кроватки «Сатурн-90».

В работе применялся индивидуальный лонгитудинальный метод исследования здоровья детей. Для решения поставленных задач использовались клинические, лабораторные и функциональные методы исследования.

Клинические методы включали оценку факторов биологического анамнеза (состояние здоровья матери, характеристика беременностей и родов), социального анамнеза и оценку состояния здоровья детей. Оценка общего состояния детей при рождении и ежедневно в течение неонатального периода проводилась по методике Н. П. Шабало-ва (2004). Особое внимание уделялось особенностям течения постна-тальной адаптации и оценке функции мочевыделительной системы. Диагностика, классификация и лечение ишемической нефропатии проводились с использованием методических рекомендаций «Острая

почечная недостаточность у новорожденных: стандарты диагностики и лечения» (Байбарина Е. Н., Буркова А. С., ЕвтееваН. В., 2000). Диагностика и лечение перинатальных поражений ЦНС проводились совместно с неврологом с использованием методических рекомендаций «Классификация перинатальных поражений нервной системы у новорожденных» (2000). Физическое развитие оценивалось с использованием региональных таблиц центильного типа, представленных в информационно-методических материалах «Комплексная оценка здоровья детей» (под ред. А. И. Рывкина, 1995). Оценка нервно-психического развития детей осуществлялась по методике Э. Л. Фрухт,

H. М. Шелованова, М. О. Кистяковской, С. М. Кривиной.

Анализировались факторы риска развития ИН у новорождённых. Для этого анамнестические факторы получали путём опроса матери и выкопировки данных из истории родов.

Катамнез обследованных детей изучался по результатам наблюдения в консультативно-диагностической поликлинике ФГУ «Ивановский НИИ материнства и детства им. В. Н. Городкова» Минздравсоц-развития России на протяжении первого года жизни.

Лабораторные исследования проводились в лаборатории клинической биохимии и генетики ФГУ «Ивановский НИИ материнства и детства им. В. Н. Городкова» Минздравсоцразвития России и включали общий анализ крови, общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко, биохимический анализ крови, биохимическое исследование мочи, определение парциальных функций почек (клиренс эндогенного креати-нина, относительная реабсорбция натрия, индекс почечной недостаточности).

Для уточнения преимущественной локализации процесса в почках и оценки степени повреждения структурно-функциональных элементов нефрона устанавливали активность ферментов в моче в раннем неонатальном периоде (1-й и 5-7-й дни жизни) и в возрасте 1, 6 и 12 месяцев: щелочной фосфатазы (ЩФ) (КФ 3.1.3.1), у-глутамил-трансферазы (ГГТ) (КФ 2.3.2.2), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) (КФ

I.1.1.27), Р-глюкуронидазы (КФ 3.2.1.31) и холинэстеразы (ХЭ) (псев-дохолинэстеразы, КФ 3.1.1.8). Активность ГГТ, ЛДГ, ЩФ и ХЭ определяли кинетическим и фотометрическим методами при температуре 37°С на биохимическом анализаторе «Сапфир 400» (Япония) с использованием наборов реактивов фирмы 01а8уз (Германия). Актив-

ность ß-глюкуронидазы оценивали на спектрофотометре «SOLAR PV 125 ТС» (Беларусь). Активность ферментов в моче определяли в расчете на 1 мг выделенного с мочой креатинина (в мЕ/мг креатинина).

Для выявления эндогенной интоксикации и установления ее фазы определяли концентрацию молекул средней массы (МСМ) в плазме крови и эритроцитах, для оценки выделительной функции почек -концентрацию МСМ в плазме крови и моче по методу Н. И. Габри-элян (1984) в модификации М. Я. Малаховой (1995) с использованием спектрофотометра «СФ-46». Содержание МСМ выражали в единицах оптической площади (е. о. п.), количественно равных показателям экс-тинции спектрофотометра при длине светового луча в 1 см. Исследование проводилось на 1-е и 5-7-е сутки, в 1 месяц жизни.

Для оценки фильтрационной функции почек использовали определение концентрации р2-микроглобулина в сыворотке крови, для оценки функции реабсорбции - концентрации р2-микроглобулина в моче методом иммунохемилюминесценции с использованием диагно-стикума фирмы «Siemens» (Германия) на иммунохемилюминесцент-ном анализаторе «Immulite» (США); результат выражался в мг/л. Исследование проводили в неонатальном периоде (на 1-й и 5-7-й дни жизни, в 1 месяц).

Функциональное состояния эндотелия сосудов оценивали по содержанию оксида азота (N0), эндотелина-1 (ЭТ-1), натрийуретическо-го пептида B-типа (BNP), числа десквамированных эндотелиоцитов в венозной крови в раннем неонатальном периоде (на 1-й и 5-7-й день жизни):

- содержание N0 оценивали по уровню нитрит-ионов в плазме крови методом Грисса, результат выражался в мкмоль/л;

- концентрацию ЭТ-1 в плазме крови определяли методом иммуно-ферментного анализа с помощью набора «Biomedica» (Австрия), результат выражался в фмоль/мл;

содержание BNP оценивали по уровню устойчивого в кровотоке N-терминального proBNP (8-29) в сыворотке крови методом им-муноферментного анализа, результат выражался в фмоль/мл; количество десквамированных эндотелиоцитов в крови определяли по методу J. Hladovec (1978), результат умножали на 104/л. Иммуноферментные исследования выполнялись на автоматическом анализаторе EL-808 («BIO-ТЕК Instruments Inc.», США).

Для определения содержания МСМ, р2-микроглобулина, N0, ЭТ-1, BNP и числа десквамированных эндотелиоцитов в крови одномоментно перед первым кормлением ребенка осуществляли забор венозной крови в количестве 2 мл; сбор мочи для исследования количества МСМ, р2-микроглобулина и активности ферментов проводили с 6:00 до 9:00 в пластиковый пакет (для предупреждения абсорбции ферментов на стекле).

Функциональные методы. Всем детям проводилась нейросоно-графия, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, эхо-кардиография, по показаниям - рентгенограмма органов грудной клетки. Состояние мочевыделительной системы оценивали при помощи ультразвукового исследования почек и доплерографии сегментарной почечной артерии. Двумерную эхографию и импульсную допле-рографию выполняли на ультразвуковом диагностическом аппарате «SSD-4000» фирмы «Aloka» (Япония) секторальным датчиком 5 МГц. Исследование почечного кровотока проводили в правой и левой сегментарных почечных артериях. Определяли следующие показатели почечной гемодинамики: ТАМХ - усредненную по времени максимальную скорость кровотока (см/с); Ved - конечную диастолическую скорость (см/с); RI - индекс резистентности.

Патоморфологическое исследование последов включало макроскопическое, с определением органометрических параметров, и гистологическое исследования.

Статистический анализ полученных данных осуществляли с использованием пакетов приложений Microsoft Office ХР для статистической обработки материала - Microsoft Excel (версия 9.0) и программы статистической обработки материала Statistica (версия 6.0) с учетом вычислительных методов, рекомендованных для биологии и медицины. Из совокупности данных рассчитывались средняя арифметическая вариационного ряда (М), ошибка средней арифметической (m). При расчете достоверности различий полученных данных использовался t-критерий Стьюдента. Для выявления взаимоотношений между изучаемыми показателями в зависимости от распределения применялся корреляционный анализ но методике Пирсона и Спирмена.

При составлении формализованных таблиц для прогнозирования ИН у новорожденных использовался последовательный анализ Вальда с определением информативной значимости отдельных признаков по информационной мере Кульбака.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Частота ИН в структуре заболеваемости отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных ФГУ «Ивановский НИИ материнства и детства им. В. Н. Городкова» в 2005 г. составила 95%. К 2009 г. отмечено ее постепенное снижение до 72%. В структуре ИН преобладала ИН I степени (более 60%). Тяжелая ИН отмечалась более чем у четверти (28%) детей в 2005 г. и менее чем у 5% - в 2009 г.

Анализ анамнестических данных показал, что у всех обследованных новорождённых имелись факторы риска, связанные с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом, экстрагенитальной патологией, патологическим течением беременности и родов у матерей, ведущие к развитию антенатальной гипоксии плода. Однако у матерей, родивших детей с ИН, достоверно чаще выявлялись: соматическая патология (52,5 и 75,4%, р < 0,01) в виде вегетососудистой листании и заболеваний мочевыделительной системы; инфекционно-воспалительная патология гениталий (7,5 и 29,7%, р< 0,001); беременность, осложнялась гестозом (40,0 и 62,7%, р < 0,05), угрозой прерывания (7,5 и 22,0%, р < 0,05), фетоплацентарной недостаточностью (20,0 и 36,4%, р < 0,05), хронической внутриутробной гипоксией плода (20,0 и 55,9%, р< 0,001) и внутриутробной инфекцией (12,5 и 33,1%, р <0,01). К тому же патология родов в виде патологического преламинарного периода (0 и 9,3%, р < 0,01), несвоевременного излитая околоплодных вод (20,0 и 48,3%, р < 0,01), слабости потужного периода (0 и 19,7%, р < 0,001), преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (0 и 7,6%, р <0,01) вели к развитию острой интранатальной гипоксии (0 и 91,5%, р< 0,001), которая усугубляла внутриутробную гипоксию плода.

Известно, что заболевания матери и осложнения беременности опосредуют свое влияние на плод через нарушения в фетоплацентарной системе и, в том числе, через изменение строения и функции плаценты (Савельева Г. М. и др., 1991; Радзинский В. Е., 1999; Шаба-лов Н. П., 2004).

Анализ результатов патоморфологического исследования последов показал, что у всех женщин, родивших детей с ИН, были обнаружены острые и хронические нарушения материнского и плодового кровообращения, воспаление вирусно-бактериальной этиологии с преимущественным поражением базальной и париетальной оболочек,

сосудов и стромы ворсин, а также дистрофические изменения эпителия и стромы ворсин.

При этом у большинства женщин, родивших детей с ИН I и II степени, эти патологические изменения в плаценте сочетались с удовлетворительно сформированными компенсаторно-адаптационными процессами: полнокровием капилляров промежуточных и терминальных ворсин, гиперплазией терминальных ворсин, развитием синцитиока-пиллярных мембран и синцитиальных почек (рЦ1_ш < 0,05). Тогда как у 2/3 женщин, родивших детей с тяжелой ИН, компенсаторно-адаптивные реакции отсутствовали вообще или были развиты неудовлетворительно (р1дни < 0,05).

По данным литературы, наличие плацентарного воспаления и нарушения кровообращения в плаценте обусловливает эндотелиальную дисфункцию у матери и ее новорожденного ребенка (Мозговая Е. В., Малышева О. В., Иващенко Т. Э., 2003; Айламазян Э. К. и др., 2007; Сергеева В. А. и др., 2010). Эндотелиальная дисфункция у матери способствует развитию перинатальной патологии у новорожденного (Блощинская И. А., 2003; Попова И. Г. и др., 2009; Friedman S. А. et al., 1995; Purcell Т. L. et al., 1999; Wheeler Т. et al., 1999).

По нашим данным, повышение содержания нитритов в плазме крови беременных, родивших детей с ишемической патологией почек (19,1 ± 1,3 мкмоль/л, р <0,01), свидетельствовало о наличии дисфункции эндотелия в организме беременной.

Анализ состояния здоровья детей с ИН показал, что большинство из них родились в тяжелом и крайне тяжелом состоянии (63,3; 74,3; 78,3% - с ИН I, II и III степени соответственно, piv-i,n,ni <0,01). Тяжесть состояния детей с ИН с рождения определялась перенесенной асфиксией, дыхательными нарушениями, патологией ЦНС и инфек-ционно-воспалительной патологией. В критическом состоянии находились 53,3 и 77,1% детей с ИН I и II степени и все (100,0%) новорожденные- с III. Критическое состояние было обусловлено дыхательными и сердечно-сосудистыми нарушениями.

Все дети с ИН имели тяжелую перинатальную патологию. Подавляющее большинство детей с ИН родились в состоянии асфиксии: 83,3% новорожденных с ИН I степени и все дети с ИН II (35-100%) и III (23-100%) (piv-i,iliii < 0,001, pi_[i,in < 0,01). У всех новорожденных с ИН диагностировано перинатальное поражение ЦНС. Причем церебральная ишемия III степени чаще встречалась у новорожденных с ИН

III степени (28,3; 48,6; 82,6%, p,_„<0,05; р,_ш< 0,001; Рп-ш <0,05). Внутричерепные кровоизлияния имели место у большинства новорожденных с ИН (83,3; 88,6; 87,0%, piV-i,ii,m < 0,001).

Генерализованная внутриутробная инфекция достоверно чаще выявлялась у новорожденных с ИН III степени (11,7; 11,4; 47,8%, рцЬШ < 0,01) и проявлялась энцефалитом, гнойным менингитом, менингоэнцефали-том, пневмонией, кардитом, гепатитом, энтероколитом и перитонитом. У одного (4,3%) ребенка с ИН III степени диагностирован врожденный сепсис, септикопиемия (гнойный менингит, некротический энтероколит, пневмония).

У большинства (70,0; 77,1; 100,0%, piv-шп <0,01, р,_ш <0,001, Рп-ш <0.01) детей с ИН имели место дыхательные нарушения, которые были представлены врожденной пневмонией (70,0; 77,1; 100,0%, Piv-i,n,in< 0,001, pi_iu< 0,001, рп-ш<0,01) и реактивным трахеобронхи-том (11,7; 14,3; 17,4%, р1Уч < 0,01; piv-n.ni < 0,05).

Дети с ИН чаще рождались с синдромом задержки развития плода (10,0; 11,4; 17,4%, p]V-i <0,01; piv-u,iii <0,05). Достоверно чаще при тяжелой ИН развивался ДВС-синдром (1,7; 2,9; 21,7%, pivjji-ni < 0,05), анемия смешанной этиологии (33,3; 40,0; 65,2%, piv-ццц < 0,001, рНц < 0,05).

Анализ результатов обследования мочевыделительной системы новорожденных свидетельствовал о том, что ИН I характеризовалась отечным синдромом I степени и легкой (0,100-0,500 г/л) протеинури-ей с 1-3-го дня жизни, с максимумом проявлений на 1 -й неделе жизни и сохраняющимися до конца 1-2-й недели жизни; микрогематурией у каждого третьего ребенка в раннем неонатальном периоде; достаточным диурезом при сниженной клубочковой фильтрации и каналь-цевой реабсорбции и концентрации креатинина в плазме крови 90130 мкмоль/л и/или мочевины 8-16,7 ммоль/л.

ИН II степени проявлялась отечным синдромом I—II степени и легкой (0,130-0,990 г/л) или умеренной (1,000-2,990 г/л) протеинурией с первых дней жизни, с максимумом проявлений на 1-2-й неделе и сохраняющимися до конца 2-3-й недели жизни; микрогематурией у каждого второго ребенка и цилиндрурией у 14,3% детей в раннем неонатальном периоде; достаточным, повышенным или сниженным диурезом (олигурия менее 24 часов), при сниженной клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции и концентрации креатинина и мочевины плазмы крови выше 130 мкмоль/л и 16,7 ммоль/л, соответственно.

ИН III степени характеризовалась олигурией более 24 часов или анурией, отечным синдромом с первых дней жизни, с максимумом проявлений (II-III степени) на высоте олигоанурии и сохраняющимся до 2-3-х недель; протеинурией с первых дней жизни от легкой (0,1300,990 г/л) до выраженной (3,000-9,900 г/л) с максимумом проявлений на высоте олигоанурии, сохраняющейся до 3-4-й недель; гематурией -у 2/3 детей; цилиндрурией - у 21,7%; сниженной клубочковой фильтрацией и канальцевой реабсорбцией при концентрации креатинина и/или мочевины плазмы крови выше 130 мкмоль/л и 16,7 ммоль/л, соответственно; наличием гиперкалиемии и гипонатриемии.

Азотовыделительная функция почек страдала при ИН всех степеней и была максимальной при III. Средний уровень мочевины и креатинина в плазме крови у новорожденных с ИН I степени был повышенным с 1—2-го дня жизни (соответственно 9,13 ± 0,1 ммоль/л и 123,0 ± 1,9 мкмоль/л) и сохранялся на этом уровне до 5-7-го дня (8,5 ±0,2 ммоль/л и 96,4 ± 1,9 мкмоль/л). Нормализация показателей наблюдалась к концу 2-й недели жизни.

У всех детей с ИН II степени повышенный уровень креатинина (192,2 ±4,5 мкмоль/л) и мочевины (12,3 ±0,02 ммоль/л) отмечался с 1-го дня жизни, с максимальным значением креатинина (194,6 ± 4,5 мкмоль/л) на 3-4-й день, мочевины (13,4 ± 0,4 ммоль/л) - на 5-7-й день жизни. Высокий уровень сохранялся на протяжении всего раннего неонаталь-ного периода. Нормализация средних значений показателей отмечалась к концу 2-й недели жизни. У 20,6% новорожденных показатели нормализовались только после 1 месяца жизни.

Средний уровень мочевины (13,8 ±0,4 ммоль/л) и креатинина (204,4 ± 6,3 мкмоль/л) в плазме крови при ИН III степени в 1-й день жизни был выше, чем при I и II. К 5-7-му дню жизни средний уровень мочевины и креатинина достигал максимума (20,2 ± 0,9 ммоль/л и 272,4 ± 6,6 мкмоль/л соответственно). Снижение средних значений отмечалось к концу 2-й недели, нормализация - к концу 3-й. У 26,3% новорожденных показатели нормализовались только после 1 месяца жизни. Нарушения азотовыделительной функции почек отмечались до, во время олигоанурии и после восстановления диуреза. Максимальный уровень мочевины и креатинина у детей с тяжелой ИН отмечался на пике олигоанурии.

Скорость гломерулярной фильтрации была сниженной на высоте клинических проявлений: в 2,2 раза при ИН I степени, в 3,5 раза - при II

и в 7,1 раза - при III. Канальцевая реабсорбция была сниженной по сравнению с нормой: при ИН I степени - на 4,6%, при II - на 8,3%, при III-на 10,8%.

Электролитные нарушения (гипо- и гиперкалиемия, гипонатрие-мия) в раннем неонатальном периоде имели большинство (65,2%) новорожденных с ИН III степени. У детей с ИН I и II степени изменений средних значений электролитов не наблюдалось, хотя те или иные электролитные нарушения имели место у 15,0 и 45,7% новорожденных с ИН I и II степени соответственно (р[_ш < 0,001, pi_n < 0,01).

Известно, что развитию ИН у новорожденных предшествует снижение почечного кровотока, а степень гипоперфузии определяет тяжесть нефропатии (Байбарина Е. Н., 1999). У всех обследованных новорожденных с ИН отмечались признаки гипоперфузии почек (снижение ТАМХ) и нарушения внутрипочечной гемодинамики (патологические типы кровотока, снижение Ved), признаки повышенной сосудистой резистентности (повышение RI).

У новорожденных с ИН I сразу после рождения регистрировался сниженный объемный (ТАМХ - 9,54 ±0,17 см/с) и внутрипочечный (Ved - 5,48 ± 0,23 см/с, «диастолическое обкрадывание») кровоток, высокое сосудистое сопротивление (RI - 0,80 ± 0,01), к концу раннего неонатального периода все значения нормализовались.

У новорожденных с ИН II степени сразу после рождения регистрировался низкий объемный (ТАМХ - 8,61 ± 0,23 см/с) и внутрипочечный (Ved - 2,09 ± 0,30 см/с, «диастолическое обкрадывание») кровоток, высокое сосудистое сопротивление (RI - 0,85 ±0,02), к концу раннего неонатального периода объемный кровоток улучшился, но не достиг нормы (ТАМХ - 12,40± 1,35 см/с), внутрипочечный кровоток и сосудистое сопротивление нормализовались.

При ИН III степени в течение всего раннего неонатального периода объемный (ТАМХ на 1-й день - 6,08 ± 0,24 см/с, на 5-7-й день -8,90 ± 0,27 см/с) и внутрипочечный (Ved на 1-й день - 1,6 ± 0,14 см/с, на 5-7-й день - 7,2 ± 0,56 см/с, «диастолическое обкрадывание» на 1-2-й день и «маятникообразный» тип кровотока - на 5-7-й день жизни) кровоток был низким, внутрипочечное сосудистое сопротивление -высоким (RI на 1-й день - 0,95 ± 0,03, на 5-7-й день - 0,82 ± 0,02).

Патологический тип кровотока в виде «диастолического обкрадывания» регистрировался на 1-2-й день жизни у новорожденных с ИН I, II и III степени в 3,3; 14,3 и 69,6% случаев соответственно (piv-n < 0,05,

Piv-m < 0,001). «Маятникообразный» тип кровотока отмечался только у детей с ИН III степени (30,4%) на 5-7-й день жизни (piv,i.n-in < 0,01).

Длительность нарушений почечного кровотока была связана с тяжестью патологии. При ИН I степени показатели были снижены только на 1-й день жизни, при II - ТАМХ оставалась сниженной до конца раннего неонатального периода. У обследованных детей, перенесших ИН I и II степени в неонатальном периоде, в возрасте 1, 6 и 12 месяцев показатели объемного и внутрипочечного кровотока соответствовали возрастным нормам. При ИН III степени все показатели были снижены в течение всего неонатального периода, к 1 месяцу жизни показатели объемного (ТАМХ - 12,90 ±0,51 см/с, piv-ш < 0,001) и внутрипочечного (Ved - 10,3 ± 1,2 см/с, piv-m <0,001) кровотока оставались сниженными, RI - высоким (0,82 ± 0,03, piv-m < 0,001); в 6 и 12 месяцев все значения были в норме.

Определение активности ферментов в моче позволяет оценить степень повреждения структурно-функциональных элементов нефро-на, уточнить преимущественную локализацию процесса и судить о прогнозе заболевания. Так, повышение активности ГГТ, ЩФ и ЛДГ свидетельствует в первую очередь о поражении проксимальных канальцев, ß-глюкуронидазы - дистальных канальцев нефрона, холинэ-стеразы- клубочкового аппарата почек (Длин В. В., 1985; Чугунова О. Л., 1995; Намазова О. С., 1996).

Нами установлено, что развитие ИН у новорожденных сопровождается изменением активности ферментов в моче, отражающих фазо-вость морфологических повреждений структурно-функциональных элементов нефрона: при ИН всех степеней тяжести с 1-х суток жизни происходит повреждении проксимальных и дистальных канальцев нефрона, о чем свидетельствует повышение активности ГГТ, ЛДГ, ЩФ и ß-глюкуронидазы в моче; при ИН II и III степени имеет место также повышение активности ХЭ в моче (при II - умеренное с 5-х суток, при III - выраженное с 1-х суток жизни), что указывает на повреждение клубочкового аппарата почек. Гиперферментурия тем продолжительнее, чем тяжелее ИН.

При индивидуальном анализе ферментурии было выявлено, что даже при ИН I степени почти у половины новорожденных уже с 1-х суток жизни отмечается повышение активности всех канальцевых ферментов (ГГТ, ЩФ, ЛДГ, ß-глюкуронидаза) у остальных детей повышается активность только 1 или 2 ферментов, расположенных в

мембране клеток (ГГТ и ЩФ). Причем, к концу периода новорожденное™ активность ферментов нефротелия в моче нормализуется лишь у тех детей, у которых происходило повышение активности только 1 или 2 ферментов. Это может свидетельствовать о различной степени повреждения канальцевого эпителия при легкой ИН. Следовательно, дети, перенесшие ИН I степени и имевшие повышение активности всех канальцевых ферментов в первые сутки жизни, требуют более тщательного и длительного наблюдения на 1-м году жизни, как дети с риском развития почечной патологии.

При тяжелой ИН повреждения всех структур нефрона (проксимальных и дистальных канальцев, клубочка) значительные (в количественном выражении) отмечаются с рождения и сохраняются длительно - до 1 месяца включительно (клубочков), до полугода (дистальных) и 1 года (проксимальных канальцев).

Изменения, характеризующие поражение нефрона, при ИН II и I степени менее выражены, возникают позже и менее продолжительные. При ИН II степени поражение канальцев отмечается с рождения, ферментурия, характеризующая повреждение проксимальных канальцев, продолжается до года, а дистальных канальцев - до конца неона-тального периода; поражение клубочка выявляется позже - с конца раннего неонатального периода и продолжается до конца неонаталь-ного периода. Значительные канальцевые повреждения в раннем не-онатальном периоде сменяются умеренными уже к 1 месяцу. При ИН I степени поражение канальцев выявляется с рождения, ферментурия, характеризующая поражение проксимальных канальцев, продолжается длительно - до 1 года, а характеризующая поражение дистальных -лишь до конца раннего неонатального периода; изменений клубочко-вого аппарата по холинестеразе не отмечено. Значительные канальцевые повреждения в раннем неонатальном периоде сменяются умеренными уже в неонатальном периоде и незначительными в 1 год.

Учитывая неравномерное внутриклеточное распределение ферментов, в НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ и МП РФ на основании клинико-морфологического исследования была разработана энзимоморфологическая посиндромная характеристика степени повреждения нефрона (Длин В. В., 1985; Фокеева В. В. и др., 1989). В нашем исследовании использован этот подход для оценки глубины повреждения нефротелия. Выявлено, что при ИН I степени в течение раннего неонатального периода отмечалось повреждение щеточной

каемки нефроэпителия, повышение проницаемости цитомембран и цитолиз нефротелия III степени. К 1-му месяцу сохраняется лишь менее выраженное (II степени) повышение активности ферментов, характеризующих повреждение щеточной каемки нефроэпителия.

При ИН II степени с 1 -х суток жизни выявлено повреждение щеточной каемки нефроэпителия, повышение проницаемости цитомембран и цитолиз нефротелия III степени, к 5-7-м суткам жизни к этому присоединяется повышение гломерулярной проницаемости I степени. У детей, перенесших ИН II степени, к концу неонатального периода сохранялось повышение проницаемости цитомембран и цитолиз нефротелия III степени, повреждение щеточной каемки нефроэпителия

II степени, повышение гломерулярной проницаемости III степени.

Для ИН III степени уже с первых суток жизни характерно выраженное (III степени) повышение гломерулярной проницаемости, повреждение щеточной каемки нефроэпителия, повышение проницаемости цитомембран и цитолиз нефротелия, которое сохраняется в течение всего неонатального периода.

Таким образом, структурно-функциональные повреждения неф-рона у детей, перенесших ИН в неонатальном периоде, сохраняются длительно, особенно при III и II степени (до года жизни включительно), глубина повреждения нефрона связана с тяжестью ИН.

При клиническом обследовании детей выявлено, что к 1-му месяцу жизни клинические симптомы ИН сохранились более чем у половины (57,9%) новорождённых с III степенью, почти у половины (41,2%) - со II, у четверти (25,0%) - с I: повышение уровня мочевины и креатинина - у 20,6% с ИН II степени и у 26,3% с ИН III; протеину-рия (47,4%) и снижение почечного кровотока (56,3%) у детей с ИН

III степени; снижение скорости гломерулярной фильтрации у 25,0; 41,2 и 57,9% детей с ИН I, II и III степени соответственно.

На 1-м году жизни у половины (48,0%, р < 0,001) детей, перенесших ИН в неонатальном периоде, возникает патология мочевыдели-тельной системы в виде интерстициального нефрита (2,7%, р > 0,05), дисметаболической нефропатии (8,2%, р < 0,05) и острого пиелонефрита (35,6%, р< 0,001), с хронизацией процесса у каждого второго ребенка (24,7%, р< 0,001). Острая почечная недостаточность у новорожденных ассоциируется с тяжелыми исходами перинатальной патологии ЦНС (органическим поражением), задержкой физического и нервно-психического развития (двигательными нарушениями, отста-

ванием речевого развития и формирования навыков и задержкой развития эмоциональной сферы), длительной и частой острой респираторной заболеваемостью (у половины детей) и высокой летальностью (34,8%) детей на первом году жизни.

Выявлено достоверное повышение в неонатальном периоде уровня р2-микроглобулина в сыворотке крови (р < 0,05) и моче (р < 0,001) у новорожденных с ИН III степени по сравнению со здоровыми детьми. У новорожденных с ИН II степени установлено повышение уровня р2-микроглобулина в сыворотке крови на 5-7-й день жизни (р < 0,05) и в 1 месяц (р < 0,01), повышение его уровня в моче -в течение всего неонатального периода начиная с 1-го дня жизни (р <0,001). У детей с ИН I степени выявлено увеличение содержания р2-микроглобулина только в моче в течение всего неонатального периода (р < 0,05, р < 0,001, р < 0,001 ). Эти результаты свидетельствуют о поражении проксимальных канальцев нефрона с нарушением реаб-сорбционной функции почек у новорожденных с ИН I, II и III степени в неонатальном периоде начиная с 1-го дня жизни. Уровень (32-микроглобулина в сыворотке крови указывает на поражение клубочков нефрона и снижение скорости клубочковой фильтрации в неонатальном периоде у новорожденных с тяжелой ИН (с 1-го дня жизни) и с ИН II степени (на 5-7-й день и в 1 месяц). Результаты сопоставимы с выводами о локализации поражения нефрона, полученными при изучении содержания ферментов в моче.

Значимым фактором формирования ИН у новорожденных, находящихся в критическом состоянии, является эндотелиальная дисфункция, которая проявляется повышенным содержанием ЭТ-1, нитритов, BNP и изменением количества десквамированных эндотелиоцитов в крови в раннем неонатальном периоде. Эндотелиальная дисфункция наиболее выражена при тяжелой ИН.

Среднее содержание ЭТ-1 в плазме крови у здоровых детей на 1-й день жизни составило 0,3 ± 0,02 фмоль/мл, на 5-7-й день -0,6 ± 0,04 фмоль/мл. У новорожденных с ИН концентрация ЭТ-1 была повышена: на 1-й день при ИН всех степеней - в 2 раза (piv—i,ii,iii < 0,05); на 5-7-й день при I степени - в 1,8 раза (piv-i <0,001), при II - в 1,5 раза (piv-u < 0,01), при III - в 1,7 раза (piv-ш < 0,001).

Повышение содержания ЭТ-1 в плазме крови приводит к сокращению афферентных и эфферентных артерий, снижению почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации, блокирует реабсорб-

цию ионов натрия в канальцах почек. Эти процессы в первые дни жизни имеют физиологический смысл - позволяют экономить жидкость в организме, обеспечивать достаточный уровень артериального давления и перфузию жизненно важных органов (Окороков А. Н., 2004; Титов В. Н„ 2006, 2009).

Также установлено, что по мере повышения степени тяжести ИН возрастает активность ХЭ и ЛДГ в моче и увеличивается сила корреляционных взаимосвязей с уровнем ЭТ-1 (ХЭ: ^ = 0,5, р < 0,05; гп = 0,8, р <0,05; гш = 0,95, р<0,05; ЛДГ: ri = 0,5, р<0,05; r„ = 0,7, р < 0,05; гш = 0,8, р < 0,05). Это позволяет предположить, что длительная вазо-констрикция почечных сосудов у новорожденных с ИН вызывает ишемические изменения в клубочках и канальцах почек, что приводит к нарушению их структуры и функции.

Средний уровень нитритов в плазме крови у здоровых детей на 1-й день жизни составил 11,6 ±0,2 мкМ/л, на 5-7 день - 12,1 ±0,2 мкМ/л. У новорожденных с ИН 1 и II степени уровень нитритов на 1 -й и 5-7-й день жизни был выше в 1,4 раза (pIV-i.n <0,001), а при III - в 1,6 раза (Piv-iii <0,001). Причем у детей при III степени он был достоверно выше, чем при I и II (pi,п-ш < 0,01).

Среднее содержание BNP в сыворотке крови у здоровых новорожденных составило на 1-й день жизни 140,4 ± 5,8 фмоль/мл, на 5-7-й день — 89,1 ± 4,3 фмоль/мл. У новорожденных с ИН в раннем неона-тальном периоде уровень BNP был достоверно выше, чем у здоровых детей, причем на 1 -й день жизни при II и III степени он был достоверно выше, чем при I (pi_u <0,01, р^щ < 0,001), а на 5-7-й день - выше при III, чем при I и II (Pui-iii < 0,05).

При ИН I и II степени были выявлены отрицательные корреляционные взаимосвязи между концентрацией NO и BNP и активностью ферментов в моче (ЩФ: гг = -0,5, р < 0,05; Гц =-0,5, р < 0,05), что дает основание предположить компенсаторную роль NO и BNP. Их повышение, по-видимому, обеспечивало вазодилататорный эффект почечных сосудов в условиях гипоперфузии почек. При ИН III, наоборот, положительная корреляционная взаимосвязь (ЩФ: гш = 0,5, р <0,05; ХЭ: Гш = 0,9, р < 0,05) свидетельствовала о повреждающей роли NO и BNP в отношении структур нефрона.

Среднее содержание десквамированных эндотелиоцитов в крови у здоровых новорожденных на 1-2-й день жизни составило 8,8 ± 0,2-104/л, на 5-7-й день - 10,9 ± 0,4-104/л, что достоверно отлича-

лось от значений у детей с ИН I и II степени: при I - 12,3 ± 1,7-104/л, при II - 16,2 ± 1,8-104/л (Piv-iji < 0,001). Это можно объяснить повышенной десквамацией эндотелиоцитов в условиях выраженной гипоксии. Содержание десквамированных эндотелиоцитов в крови у новорожденных с ИН III степени было достоверно ниже, чем у детей с I и И, что свидетельствует о недостаточной регенерации эндотелия при тяжелой ИН (рын < 0,05, р„_ш < 0,001).

У новорожденных с ИН повышение содержания ЭТ-1, нитритов, BNP и изменение числа десквамированных эндотелиоцитов в крови может быть связано с перенесенной хронической внутриутробной гипоксией, интранатальной асфиксией, ишемией, врожденной инфекци-онно-воспалительной патологией и эндотоксикозом.

Согласно современным представлениям, содержание МСМ в жидкостях организма отражает степень выраженности эндогенной интоксикации, а распределение МСМ между плазмой крови и мочой позволяет более достоверно оценить выделительную функцию почек (Габриэлян Н. И., 1985; Егорова А. Е., 2001; Козлова Е. М., 2003).

Изучено влияние эндотоксемии на развитие ИН и выявлено значительное повышение уровня МСМ в плазме крови и эритроцитах у новорожденных с ИН всех степеней тяжести в раннем неонатальном периоде, напрямую связанное с тяжестью нефропатии (piv-uuii < 0,001).

Индивидуальный анализ характера спектрограмм плазмы крови и эритроцитов в динамике у каждого ребенка в раннем неонатальном периоде позволил установить фазу эндогенной интоксикации: при ИН I степени преобладала первая фаза эндотоксикоза, при II - более тяжелая фаза накопления продуктов из очага агрессии; при III - чаще выявлялись фазы накопления продуктов из очага агрессии и обратимой и необратимой декомпенсации органов функциональной системы детоксикации, последняя встречалась только у новорожденных с тяжелой ИН (23,5%, Pi,ii_ih < 0,05), это были умершие дети с острой почечной недостаточностью.

Повышенный уровень МСМ в плазме крови и эритроцитах у новорожденных с ИН, находящихся в критическом состоянии, свидетельствует о наличии эндогенной интоксикации. На наш взгляд, это является следствием анте-, неонатальной гипоксии и инфекционно-воспалительной патологии новорожденных, а также непосредственного поражения почек, что согласуется с данными литературы: причинами повышения МСМ являются перенесенная гипоксия и инфек-

ция (Папаян А. В. и др., 1997; Ерюхин И. А., 2000; Ветров В. В. и др., 2000, 2005).

При изучении взаимоотношения уровней МСМ в плазме крови и моче, установлено, что при ИН I и II степени высокий уровень МСМ в плазме крови сопровождался их достаточным выведением с мочой, а при тяжелой нефропатии - не компенсировался их выведением, нарушение функции почек было выражено в большей степени и работа почек по выведению токсинов не обеспечивала устранения сильной эндогенной интоксикации. Получена достоверная прямая корреляционная взаимосвязь между уровнем МСМ в плазме крови и моче при ИН I и II степени (п = 0,5, pi < 0,05; Гц = 0,6, рп < 0,05) и отрицательная - при ИН III (гш = -0,7, рш < 0,05).

Высокий уровень МСМ в плазме и эритроцитах крови у детей с ИН I и II степени можно объяснить повышенным образованием МСМ в организме, а при ИН III - еще и сниженным выведением их из организма в связи с тяжелым поражением почек.

К 1-му месяцу жизни уровень МСМ в плазме крови и эритроцитах у выживших детей с ИН всех степеней тяжести достоверно снизился, при этом содержание МСМ в плазме крови не отличалось от данного показателя у здоровых детей, а в эритроцитах - был достоверно выше, чем у здоровых (piv-i,ii,ni < 0,001). И уровень МСМ в моче у детей, перенесших ИН, был достоверно выше значения данного показателя у здоровых детей (piV-i < 0,05, piv-n,iii < 0,001). Это объясняется длительно сохраняющимся эндотоксикозом и компенсаторными возможностями почек по выделению МСМ с мочой у выживших детей.

Синдромы почечной гипоперфузии, эндотелиальной дисфункции и эндогенной интоксикации имеют патогенетическую значимость в развитии ИН у новорожденных, что подтверждается количеством, выраженностью и направленностью их корреляционных взаимосвязей с основными функциями почек и активностью ферментов в моче.

Сниженная ТАМХ при ИН всех степеней была взаимосвязана с активностью ферментов в моче, характеризующих изменения почечных канальцев - ЛДГ = -0,3, р <0,05; r„=-0,3, р < 0,05; гш = -0,4, р < 0,05); ГГТ (г, = -0,5, р < 0,05; щ = -0,6, р < 0,05; гш = -0,6, р < 0,05), а при тяжелой ИН - еще и клубочка (ХЭ: гш=-0,3, р<0,05). Наличие взаимосвязи между показателями эндотелиальной дисфункции (ЭТ-1, NO и BNP) и активностью ферментов нефротелия (описанной выше), дает основание предположить значимость эндотелиальной дисфунк-

ции в процессах развития клубочковых и канальцевых нарушений. Деструктивное влияние на почечные структуры оказывала и эндогенная интоксикация: при ИН II и III степени она влияла на структуру канальца и клубочка (ЛДГ: ru = 0,5, р<0,05; гш = 0,8, р<0,05; ЩФ: гш = 0,7, р < 0,05; ХЭ: ru = 0,6, р < 0,05; гш = 0,7, р < 0,05), а при I - на каналец (ГТТ: ri = 0,6, р < 0,05). Кроме того, при ИН II и III степени высокий уровень эндотоксемии был взаимосвязан со сниженным почечным кровотоком (Гц = -0,7, р < 0,05; Гщ — —0,9, р < 0,05), тогда как при I эндоток-сикоз был менее выражен и не имел такого действия.

Результаты лонгитудинальных исследований системы мать -плацента - новорожденный позволили дополнить представление о патогенетических механизмах формирования ИН. Нарушения почечных функций у детей с ИН начинают формироваться еще в антенатальном периоде. Биологические факторы со стороны матерей опосредуют свое влияние на плод через нарушения в фетоплацентарной системе. Сочетание патологических процессов в плаценте с недостаточно развитыми компенсаторно-адаптационными реакциями и эндотелиальной дисфункцией приводит к развитию хронической плацентарной недостаточности, которая является одной из основных причин развития хронической гипоксии плода, приводящей к поражению всех систем жизнеобеспечения неродившегося ребенка. Внутриутробно гипоксия вызывает комплекс нейроэндокринных изменений, которые приводят к централизации почечного кровотока, вазоконстрикции и нарушению перфузии почек.

Постнатально в патогенезе ИН принимают участие: почечная ги-поперфузия, эндотелиальная дисфункция и эндогенная интоксикация. Развитие ИН связано со снижением объемного почечного кровотока, которое определяет степень гипоперфузии почек и тяжесть нефропа-тии. Эндотелиальная дисфункция проявляется повышенным содержанием в крови ЭТ-1, нитритов, BNP, изменением количества десквами-рованных эндотелиоцитов и влияет на структуру нефрона по мере усугубления патологического процесса. В соответствии с тяжестью ИН нарастают явления эндогенной интоксикации, которая при ИН I и II степени сопровождается удовлетворительной выделительной функцией почек, а при тяжелой нефропатии - не компенсируется выделением МСМ. Эндогенная интоксикация при ИН II и III степени усугубляет нарушения почечного кровотока и влияет на уровень эндотелиальной дисфункции. Патогенетические синдромы влияют на струк-

турно-функциональные изменения нефрона - проксимальных и дис-тальных канальцев, а при ИН II и III - еще и клубочков. В конечном итоге, нарушаются основные функции почек.

Как показали наши исследования, формирование нарушений почечных функций у детей с ИН начинается еще в антенатальном периоде. Поэтому профилактические мероприятия необходимо начинать уже во время беременности. С этой целью мы использовали препарат антигипоксического действия «Актовегин», применяемый в акушерской практике для лечения фетоплацентарной недостаточности, повышающий потребление кислорода тканями, активизирующий обмен веществ, усиливающий кровоснабжение тканей (Радзинский В. Е., 1998; Громыко Г. Л., 2002; Касабулатов Н. М., 2004, 2005; Храмова Л. С., 2004; Стрижаков А. Н., 2005).

Лечение женщин по поводу осложнений беременности, сопровождающихся фетоплацентарной недостаточностью и хронической гипоксией плода, проводили при сроке гестации 32-34 недели. «Актовегин» назначался (вместе с общепринятой медикаментозной терапией) ежедневно в дозе 160 мг в 400 мл физиологического раствора внутривенно капельно, курс лечения составил 10 дней.

После использования «Актовегина» в 2,4 раза чаще рождались здоровые дети (р < 0,001), в 1,8 раза сокращалась частота и тяжесть асфиксии (р < 0,01), в 1,7 раза - перинатальных поражений ЦНС (р < 0,001), в 4,2 раза - внутричерепных кровоизлияний (р < 0,01), в 2 раза - синдрома задержки развития плода (р < 0,05).

Также в 2,5 раза реже диагностировалась ИН (10,0 и 25,0% р < 0,05), снижалась ее тяжесть (тяжелая ИН имела место только в группе сравнения - 8,3%, р<0,05), ниже была активность ЛДГ и ХЭ в моче (в 4,8 и 1,5 раза, р <0,05) и уровень эндогенной интоксикации (р < 0,001), выше способность к выведению продуктов эндотоксикоза с мочой (р <0,01).

По нашему мнению, «Актовегин» благоприятно влиял на внутриутробное состояние плода, улучшал переносимость плодом родового акта и тем самым способствовал сокращению частоты ИН, ее тяжелых форм, эндотоксемии и нарушения функции почек у новорожденных.

При осложненном течении беременности, соматической и инфек-ционно-воспалительной патологии в крови беременной накапливаются токсичные вещества, которые нарушают плацентарное кровообращение, что приводит к гипоксии плода и нарушению процессов разви-

тия его органов и систем, в том числе мочевыделительной (Ветров В. В., Воинов В. А., 1996, 1999, 2002, 2005; Радзинский В. Е., 1999). Наши исследования показали, что и у новорожденных, развивавшихся в подобных условиях, был повышен уровень эндотоксемии.

В настоящее время в комплексную терапию гестозов и плацентарной недостаточности включают эфферентный метод лечения -плазмаферез, применение которого может привести к улучшению условий внутриутробного развития плода и уменьшить отрицательное влияние повреждающих факторов на почки плода и новорожденного (Ветров В. В., Воинов В. А., 1996, 1999, 2002, 2005; Касабула-тов Н. М„ 2004).

Дискретный среднеобъемный плазмаферез проводили беременным с признаками внутриутробной инфекции, компенсированной фе-топлацентарной недостаточности и хронической внутриутробной гипоксии плода наряду с общепринятой медикаментозной терапией во II триместре беременности (18-26 недель), используя центрифугу «МиШЛще 4 К11» фирмы «Негаеиэ» (Германия). Центрифугирование крови проводили при скорости 2 500 об ./мин в течение 15 минут. За один сеанс удалялось 30-40% объема циркулирующей крови, плазмо-замещение осуществлялось коллоидными и кристаллоидными препаратами в отношении 1:2. Курс состоял из 3-4 процедур, которые выполнялись через 1-2 дня.

Применение плазмафереза способствовало рождению здоровых детей (в 2,4 раза чаще, р < 0,001), снижению частоты асфиксии (в 2,2 раза, р < 0,05), задержки развития плода (в 5 раз, р < 0,01), перинатальных поражений ЦНС (в 2 раза, р < 0,001), постгипоксической кардиопатии (в 4,5 раза, р< 0,001) и инфекционно-воспалительной патологии (отмечалась только у новорожденных, матери которых не получали плазмаферез, р < 0,01).

После проведения плазмафереза не было ни одного случая развития ИН (23,7 и 0%, р < 0,01), уровень МСМ в плазме крови был достоверно ниже (р < 0,001).

Таким образом, включение «Актовегина» или плазмафереза в комплекс терапии женщин с высоким риском развития ИН у их детей способствует снижению частоты и тяжести ИН, эндотоксемии и активности ферментов нефротелия у новорожденных, что дает возможность использовать эти методы для антенатальной профилактики ИН у новорожденных.

Для улучшения результатов лечения ИН важно своевременно прогнозировать данную патологию в первые часы жизни ребенка с помощью информативных социально-биологических и клинико-лабораторных показателей. Важно получить объективную оценку значимости как отдельных факторов риска, так и их комплекса в вероятном прогнозе возникновения ИН. Такую возможность дает разработанная нами на основе последовательного анализа Вальда формализованная таблица оценки риска возникновения ИН. Для прогнозирования ИН информативными являются: факторы антенатального анамнеза (осложнения беременности и родов, ОРВИ и инфекционно-воспалительные заболевания матери, хроническая внутриутробная гипоксия плода), состояния при рождении (асфиксия, наличие критического состояния, ИВЛ), тяжелая перинатальная патология (церебральная ишемия II и III степени, внутрижелудочковое кровоизлияние, пневмония, инфекционно-воспалительные заболевания), показатели азотовыделительной функции почек (концентрация креатинина в плазме крови), почечного кровотока (ТАМХ в сегментарной почечной артерии ниже 11 см/с), эндогенной интоксикации (уровень МСМ в плазме крови более 0,500 е. о. п.), активности ферментов в моче (ЛДГ, ЩФ, ГГТ, ß-глюкуронидаза и ХЭ) и эндотелиальной дисфункции в крови (ЭТ-1, нитритов, BNP) на 1-е сутки жизни.

Как показали наши исследования, при использовании традиционного медикаментозного лечения ИН у 1/3 новорожденных длительно сохраняются признаки данной патологии, поэтому для повышения эффективности терапии предложен новый немедикаментозный неива-зивный метод мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости с использованием лечебно-реабилитационной кровати «Сатурн-90».

Лечение новорожденных осуществлялось начиная с 15-17-го дня жизни на фоне общепринятой медикаментозной терапии, курс состоял из 7-10 сеансов, процедуры проводились ежедневно, длительность их составляла первоначально 10 минут, с ежедневным 5-минутным увеличением до максимальной - 30 минут.

До начала терапии у 2/3 новорожденных обеих групп сохранялся отечный синдром I степени, у всех детей - мочевой синдром, уровень креатинина и активность ферментов в моче были выше нормы, допле-рографические показатели почечного кровотока - ниже нормы.

К окончанию курса лечения у всех детей, получавших комплексную терапию, полностью купировались отечный и мочевой синдромы

и отмечалось снижение активности ферментов в моче (ЛДГ, ГГТ, р-глюкуронидаза, р < 0,01), тогда как у 1/3 детей, пролеченных по стандартной схеме, сохранялся мочевой синдром и не наблюдалось достоверного снижения активности ферментов.

Немедикаментозный метод вибромассажа способствовал улучшению морфофункционального состояния проксимального и дисталь-ного отделов канальцев нефрона: купированию клинической симптоматики и улучшению активности ферментов нефротелия.

В результате проведенных исследований дополнена система мероприятий по предупреждению возникновения ИН у новорожденных, наблюдения за новорожденными с ИН и повышения эффективности ее лечения, которая включает:

I. Выявление у беременных риска развития ИН у их новорожденных детей на основании анализа клиническо-анамнестических данных. Отбор беременных в группу риска осуществляет акушер-гинеколог женской консультации или стационара акушерской клиники.

II. При выявлении у беременной риска развития ИН у ее новорожденного ребенка для профилактики данной патологии целесообразно еще до родов использовать методы, уменьшающие влияние гипоксии и инфекционного фактора (прием препарата антигипоксического действия или плазмаферез). Назначение осуществляет акушер-гинеколог стационара акушерской клиники.

П1. Патоморфологическое исследование плаценты у женщин из группы риска развития ИН, при котором оцениваются наличие патологических изменений в плаценте и степень развития компенсаторно-адаптационных реакций.

IV. Для прогнозирования ИН у новорожденных, находящихся в критическом состоянии или с риском его развития, рекомендуется использовать прогностическую таблицу.

V. Стандарт обследования новорожденных, находящихся в критическом состоянии, предложено дополнить определением в 1-й день жизни содержания МСМ в плазме крови и моче и активности ферментов в моче (в частности, ХЭ).

При уровне МСМ в плазме крови, равном или более 0,500 е. о. п., и отношении уровня МСМ в плазме крови к уровню МСМ в моче, равном или более 0,8 (исследованным в разовой порции мочи спектрофо-тометрически при длине волны 254 нм), прогнозируют возникновение острой почечной недостаточности у новорожденных.

С учетом активности ХЭ в разовой порции мочи предложено проводить раннюю диагностику тяжелой ИН у новорожденных, находящихся в критическом состоянии, на 1-й день жизни, когда клинические проявления данной патологии сочетаются с анатомо-физио-логическими особенностями почек новорожденного и скрыты проявлениями другой патологии. При значении активности фермента, равном 10 мЕ/мг креатинина и более, диагностируют тяжелую ИН.

VI. В схему лечения ИН предложено включить метод мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости с использованием кровати «Сатурн-90».

VII. Оценку эффективности лечения ИН у новорожденных рекомендовано проводить с учетом динамики активности ферментов - ГГТ и ХЭ в моче. При снижении активности данных ферментов относительно исходного уровня лечение оценивается как эффективное, а при отсутствии такового - как неэффективное. Этот метод дает возможность врачу своевременно провести коррекцию терапии, улучшить исход заболевания и снизить летальность.

Внедрение системы мероприятий по наблюдению за новорожденными с ИН начиная с антенатального этапа, включающей формирование беременных группы риска, антенатальную профилактику, пост-натальное прогнозирование возникновения данной патологии, в том числе острой почечной недостаточности, новые критерии ранней диагностики, немедикаментозную коррекцию и оценку эффективности лечения, за последние пять лет способствовало снижению частоты ИН с 95 до 72% и острой почечной недостаточности - в 5,8 раза.

ВЫВОДЫ

1. У большинства (95%) доношенных новорожденных, находящихся в критическом состоянии, развивается ишемическая нефропатия, у трети из них ее проявления сохраняются до конца неонатального периода, у половины возникает патология мочевыделительной системы (интерстициальный нефрит, дисметаболическая нефропатия, острый и хронический пиелонефрит); острая почечная недостаточность, формирующаяся у каждого четвертого новорожденного отделения реанимации, ассоциируется с тяжелыми исходами перинатальной патологии центральной нервной системы, задержкой физического и нервно-психического развития, длительной и

частой острой респираторной заболеваемостью и высокой летальностью детей на первом году жизни.

У матерей детей с ишемической нефропатией отмечаются явления дисфункции эндотелия; в плацентах - острые и хронические нарушения материнского и плодового кровообращения и/или воспаление вирусно-бактериальной этиологии, дистрофические изменения эпителия и стромы ворсин; возникающие при этом компенсаторно-приспособительные реакции имеют обратную взаимосвязь с тяжестью нефропатии у детей.

Развитие ишемической нефропатии у новорожденных сопровождается повышением активности ферментов в моче, отражающих фазовость морфологических повреждений структурных элементов нефрона: с 1 -х суток жизни происходит повреждение проксимальных и дистальных канальцев, о чем свидетельствует повышение активности у-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы и ß-глюкуронидазы, коррелирующие с тяжестью данной патологии; при нефропатии II и III степени также имеет место повышение активности холинэстеразы (при III - с 1-х суток, при II - на 5-е сутки жизни), что указывает на повреждение клу-бочкового аппарата почек; продолжительность гиперферментурии зависит от тяжести патологии.

У детей с ишемической нефропатией отмечается снижение объемного почечного кровотока, нарушение внутрипочечной гемодинамики и повышение сосудистой резистентности сегментарной почечной артерии: при нефропатии I степени показатели снижены в 1-й день жизни, при II - до конца раннего неонатального периода, при III - в течение всего неонатального периода. Эндотелиальная дисфункция при ишемической нефропатии у новорожденных проявляется повышенным содержанием в крови эн-дотелина-1, нитритов, натрийуретического пептида В-типа и изменением количества десквамированных эндотелиоцитов. Различный характер взаимосвязи уровня нитритов и натрийуретического пептида B-типа с активностью ферментов в моче показывает, что при нефропатии I и II степени данные маркеры функции эндотелия выступают в роли компенсаторных, а при нефропатии III степени - повреждающих нефрон факторов.

В соответствии с тяжестью ишемической нефропатии у новорожденных нарастают явления эндогенной интоксикации, о чем сви-

детельствует повышенный уровень молекул средней массы в плазме крови и эритроцитах в раннем неонатальном периоде; при нефропатии I степени преобладает первая фаза эндотоксикоза, при II - фаза накопления продуктов из очага агрессии, которые сопровождаются удовлетворительной выделительной функцией почек; при нефропатии III степени чаще выявляются фазы накопления продуктов из очага агрессии, обратимой и необратимой декомпенсации, которые не компенсируются выделением молекул средней массы с мочой.

7. Патогенетическую значимость в развитии ишемической нефропатии у новорожденных имеют синдромы почечной гипоперфузии, эндотелиальной дисфункции и эндогенной интоксикации, что подтверждается количеством, выраженностью и направленностью их взаимосвязей с основными функциями почек и активностью ферментов в моче.

8. Значимыми прогностическими критериями возникновения ишемической нефропатии являются как факторы неблагоприятного антенатального анамнеза и наличие тяжелой перинатальной патологии при рождении, так и показатели азотовыделительной функции почек, почечного кровотока, эндогенной интоксикации, активности ферментов в моче и эндотелиальной дисфункции в крови на первые сутки жизни.

9. Использование плазмафереза или препарата антигипоксического действия в комплексе лечения женщин с фетоплацентарной недостаточностью из группы риска развития ишемической нефропатии у их детей, способствуя снижению активности ферментов нефро-телия в моче и содержания среднемолекулярных протеинов в плазме крови, определяет меньшую частоту и тяжесть данной патологии у новорожденных.

10. Включение мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости с использованием лечебно-реабилитационной кроватки «Сатурн-90» в комплекс лечения новорожденных с ишемической нефропатией приводит к более раннему исчезновению клинико-лабораторных проявлений ишемической нефропатии у новорожденных.

11. Внедрение системы мероприятий по наблюдению за новорожденными с ишемической нефропатией, начиная с антенатального этапа, включающей выделение беременных группы риска, антена-

тальную профилактику, постнатальное прогнозирование возникновения данной патологии, в том числе острой почечной недостаточности, новые критерии ранней диагностики и оценки эффективности лечения и постнатальную коррекцию, привело к снижению за последние пять лет частоты ишемической нефропатии с 95 до 72% и острой почечной недостаточности - в 5,8 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для прогнозирования возникновения ишемической нефропатии у новорожденных в 1-й день жизни рекомендуется использовать прогностическую таблицу.

2. Прогнозирование острой почечной недостаточности у новорожденных, находящихся в критическом состоянии, рекомендуется проводить с учетом концентрации молекул средней массы в плазме крови и моче в 1-й день жизни: при значении данного показателя в плазме 0,500 е. о. п. или более и отношении уровня молекул средней массы в крови к их содержанию в моче, равном 0,8 и более, прогнозируют данную патологию.

3. Диагностику ишемической нефропатии у новорождённых следует проводить с учетом активности ферментов (холинэстеразы, ■у-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфата-зы и ß-глюкуранидазы) в моче на 1-й день жизни.

4. Раннюю диагностику острой почечной недостаточности у новорожденных, находящихся в критическом состоянии, рекомендуется осуществлять с учетом активности холинэстеразы в разовой порции мочи (в пересчете на 1 мг выделенного с мочой креатинина) на 1-е сутки жизни, при значении активности фермента, равной 10 мЕ/мг креатинина и более, диагностируют тяжелую ишемиче-скую нефропатию.

5. Оценку эффективности лечения ишемической нефропатии у новорожденных следует проводить путем определения активности у-глутамилтрансферазы и холинэстеразы в моче в динамике лечения: при снижении активности данных ферментов относительно исходного уровня лечение оценивается как эффективное, а при повышении или неизменении активности — как неэффективное.

6. Беременным группы риска возникновения ишемической нефропатии у их детей с целью ее антенатальной профилактики в комплекс терапии фетоплацентарной недостаточности в III триместре

беременности (в 32-34 недели) рекомендуется включать «Актове-гин» в дозе 160 мг/сут курсом 10 дней.

7. Для антенатальной профилактики ишемической нефропатии у новорожденных беременным с признаками внутриутробной инфекции в комплекс терапии фетоплацентарной недостаточности во втором триместре беременности рекомендуется включать сеансы плазмафереза, курсом 3—4 процедуры, через 1—2 дня.

8. Детям с ишемической нефропатией в комплекс лечения рекомендуется включать метод мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости с использованием лечебно-реабилитационной кроватки «Сатурн-90», курсом 7-10 процедур, длительность их составляла первоначально 10 минут, с ежедневным 5-минутным увеличением до максимальной - 30 минут.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

В журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ

1. Молекулы средней массы как критерий эндогенной интоксикации и показатель выделительной функции почек у новорожденных детей с ишемической нефропатией, находящихся в критическом состоянии / Н, Ю. Куликова, Т. В. Чаша, Н. В. Сахарова // Вестн. новых медицинских технологий. - 2008. - Т. 15, № 3. - С. 169-171.

2. Клинические проявления тяжелой ишемической нефропатии доношенных новорожденных, находящихся в критическом состоянии / Н. Ю.Куликова, Т. В. Чаша, Н. В. Сахарова // Вопр. практической педиатрии. - 2008. - Т. 3, № 5. - С. 31.

3. Определение молекул средней массы в плазме крови и моче новорожденных с ишемической нефропатией / Н. Ю. Куликова, Т. В. Чаша, Н. В. Сахарова, Г. Н. Кузьменко, О. Г. Ситникова // Клин. лаб. диагностика. - 2009. - № 10. - С. 13-15.

4. Клинико-лабораторная характеристика ишемиической нефропатии у доношенных новорожденных, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии / Н. Ю. Куликова, Т. В. Чаша, Н. В. Сахарова, Г. Н. Кузьменко, О. Г. Ситникова // Рос. педиатрический журн. - 2009. - № 5. - С. 8-12.

5. Ферменты мочи при ишемической нефропатии у новорожденных / Н. Ю. Куликова, А. Н. Можаева, Т. В. Чаша, Г. Н. Кузьменко // Врач-аспирант. - 2010. - № 4.2 (41). - С. 325-331.

6. Изменения активности ферментов нефротелия при ишемической нефропатии у новорожденных детей / Н. Ю. Куликова, Т. В. Чаша, А. Н. Можаева, Г. Н. Кузьменко, О. Г. Ситникова // Рос. педиатрический журн. - 2010. - № 5. - С. 22-25.

7. Определение активности ферментов нефротелия в моче у новорожденных с ишемической нефропатией / Н. Ю. Куликова, А. Н. Можаева, Т. В. Чаша, О. Г. Ситникова // Вестн. новых медицинских технологий. - 2010. - Т. 17, № 4. - С. 43-45.

8. Активность холинэстеразы в моче у доношенных новорожденных с ишемической нефропатией, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии / Н. Ю. Куликова, Т. В. Чаша, А. Н. Можаева, Г. Н. Кузьменко, О. Г. Ситникова // Клин. лаб. диагностика.-2011.-№ 1.-С. 10-12.

Прочие публикации

9. Опыт доплерографического исследования почек у новорожденных детей, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию / Н. Ю. Куликова, Т. В. Чаша, Н. В. Сахарова, В. К. Полякова, Т. В. Любимцева // Актуальные проблемы лабораторной и функциональной диагностики в акушерстве, гинекологии и перинато-логии : матер. Всерос. науч.-практ. конф., посвящ. 70-летию со дня рождения основателя института проф. В. Н. Городкова. - Иваново, 2002.-С. 229-231.

10. Уровень молекул средней массы при различной степени тяжести ишемической нефропатии у новорожденных детей / Т. В. Чаша, Н. Ю. Куликова, Н. В. Сахарова, Г. Н. Кузьменко // Мать и дитя : матер. 8-го Всерос. науч. форума. - М., 2006. - С. 609-610.

11. Уровень молекул средней массы и активность холинэстеразы при ишемической нефропатии у новорожденных / Н. Ю. Куликова, Т. В. Чаша, Н. В. Сахарова, Г. Н. Кузьменко // Материалы XI Конгресса педиатров России. - М., 2007. - С. 112.

12. Дополнительные критерии тяжести ишемической нефропатии у новорожденных детей / Н. Ю. Куликова, Т. В.Чаша, Н. В. Сахарова, Г. Н. Кузьменко, М. Э. Беликова // Мать и дитя : матер. 9-го Всерос. науч. форума. - М., 2007. - С. 606.

13. Показатели ферментурии у новорожденных детей с ишемической патологией почек / Н. Ю. Куликова, А. Н. Можаева, Н. В. Сахарова // Неделя науки — 2008 : матер, науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых ИвГМА. - Иваново, 2008. - С. 146.

14. Эндогенная интоксикация у новорожденных с ишемической неф-ропатией, находящихся в критическом состоянии / А. Н. Можаева, Н. В. Сахарова, Н. Ю. Куликова // Неделя науки - 2008 : матер, науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых ИвГМА. - Иваново, 2008.-С. 149.

15. Эндогенная интоксикация у новорожденных с ишемической неф-ропатией, находящихся в критическом состоянии / Н. Ю. Куликова, Т. В. Чаша, Н. В. Сахарова, Г. Н. Кузьменко, Т. Г. Кулагина // Материалы IV Съезда акушеров-гинекологов России. - М., 2008. -С. 550-551.

16. Клинико-анамнестическая характеристика матерей новорождённых с ишемической нефропатией / II. Ю. Куликова, Т. В. Чаша, Н. В. Сахарова // Материалы III международного конгресса по репродуктивной медицине // Пробл. репродукции. - 2009. - Спец. вып. - С. 95-96.

17. Использование препарата «Актовегин» для профилактики ишемической нефропатии у новорожденных / Н. Ю. Куликова, Т. В. Чаша, Н. В. Сахарова, Н. Ю. Борзова // Современная перина-тология: организация, технологии и качество: матер. IV Ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины // Вопр. практической педиатрии. - 2009. - Т. 4. - Прилож. № 1. - С. 36-37.

18. Влияние плазмафереза на снижение перинатальной патологии у новорожденных / Н. Ю. Куликова, Т. В. Чаша, Н. В. Сахарова, В. Ю. Колпаков, Н. Ю. Борзова // Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии: матер. II Всероссийского конгресса. - М., 2009.-С. 175-176.

19. Активность лактатдегидрогеназы и холинэстеразы в моче у новорожденных с ишемической нефропатией / Н. Ю. Куликова, Т. В. Чаша, А. Н. Можаева, Г. Н. Кузьменко, О. Г. Ситникова // Мать и дитя : матер. X юбилейного Всерос. науч. форума. - М., 2009.-С. 461-462.

20. Ишемическая нефропатия у доношенных новорожденных, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии, клини-ко-лабораторная характеристика / Н. Ю. Куликова, Т. В. Чаша, А. Н. Можаева, Г. Н. Кузьменко, О. Г. Ситникова // Современные перинатальные медицинские технологии в решении проблем демографической безопасности : сб. науч. тр. и матер, республ. науч.-практ. конф. - Минск, 2009. - С. 302-306.

21. Активность холинэстеразы в моче у новорожденных с ишемиче-ской нефропатией / Н. Ю. Куликова, Т. В. Чаша, А. Н. Можаева, Г. Н. Кузьменко, О. Г. Ситникова // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии : матер. Восьмого Рос. конгр. - М., 2009.-С. 142-143.

22. Показатели ферментурии для оценки эффективности лечения ише-мической нефропатии у новорожденных, находящихся в критическом состоянии / Н. Ю. Куликова, Т. В. Чаша, А. Н. Можаева // Инновации и информационные технологии в диагностической, лечебно-профилактической и учебной работе клиник : матер, науч,-практ. конф. ЦФО РФ с междунар. участием. - Тверь, 2009. -С. 312-313.

23. Показатели эндотелиальной дисфункции у новорожденных с ише-мической нефропатией / Н. Ю. Куликова, Т. В. Чаша, И. Г. Попова // От фундаментальных исследований - к инновационным медицинским технологиям : матер. Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием // Бюл. Федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова. - 2010. - № 4. - С. 45-46.

24. Активность ферментов нефротелия в моче у новорожденных с ишемической нефропатией / Н. Ю. Куликова, Т. В. Чаша, А. Н. Можаева, Г. Н. Кузьменко, О. Г. Ситникова // Актуальные проблемы педиатрии : сб. матер. XIV Конгр. педиатров России с междунар. участием. - М., 2010. - С. 465.

25. Особенности ферментурии при ишемической нефропатии у новорожденных детей / А. Н. Можаева, Н. Ю. Куликова // Неделя науки - 2010 : матер, науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых ИвГМА. - Иваново, 2010. - С. 157.

26. Некоторые показатели ферментурии при ишемической нефропатии у новорожденных детей / Н. Ю. Куликова, А. Н. Можаева, Т. В. Чаша, Г. Н. Кузьменко // Таврический медико-биологический вестн. - 2010. - Т. 13, № 4 (52). - С. 266-267.

27. Применение мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости для лечения ишемической нефропатии у новорожденных / Н. Ю. Куликова, Т. В. Чаша, А. Н. Можаева // Современная перинатология: организация, технологии и качество : матер. V Ежегодного конгр. специалистов перинатальной медицины // Вопр. практической педиатрии. - 2010. - Т. 5, прилож. № 1. — С. 37.

28. Ферменты нефротелия в моче при ишемической нефропатии у новорожденных / Н. Ю. Куликова, А. Н. Можаева, Т. В. Чаша И Мать и дитя : матер. IV Регион, науч. форума. - Екатеринбург, 2010.-С. 168-169.

29. Прогнозирование ишемической нефропатии у новорожденных / Н. Ю. Куликова, Т. В. Чаша, Н. В. Сахарова // Мать и дитя : матер. XI Всерос. науч. форума. - М., 2010. - С. 592-593.

30. Ишемическая нефропатия у новорожденных, клинико-лабораторная характеристика, прогнозирование и ранняя диагностика / Н. Ю. Куликова, Т. В. Чаша, А. Н. Можаева, Г. Н. Кузьменко, О. Г. Сит-никова // Здоровье ребенка. - 2010. - № 2 (23). - С. 104-107.

31. Некоторые показатели функции эндотелия у новорожденных с ишемической нефропатией / Н. Ю. Куликова, Т. В. Чаша, И. Г. Попова // Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии : матер. IX Рос. конгресса. - М., 2010. - С. 194.

32. Пат. 2352944 РФ, МПК G 01 N 33/52. Способ прогнозирования олигурической острой почечной недостаточности у новорожденных / Т. В. Чаша, Н. Ю. Куликова, Н. В. Сахарова, Г. Н. Кузьменко, О. Г. Ситникова; Заявл. 16.07.07; Опубл. 20.04.09; Бюл. № 11 (III ч.). - 1 с.

33. Пат. 2404429 РФ, МПК G 01 N 33/48. Способ ранней диагностики тяжелой ишемической нефропатии у новорожденных детей / Т. В. Чаша, Н. Ю. Куликова, А. Н. Можаева, О. Г. Ситникова; Заявл. 13.04.09; Опубл. 20.11.10; Бюл. № 32 (III ч.) - 1 е..

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ГГТ у-глутамилтрансфераза

ИН ишемическая нефропатия

ЛДГ лактатдегидрогеназа

МСМ молекулы средней массы

NO оксид азота

BNP натрийуретический пептид В-типа

ХЭ холинэстераза

ЦНС центральная нервная система

ЩФ щелочная фосфатаза

ЭТ-1 эндотелии-1

ТАМХ усредненная по времени максимальная скорость кровотока

Ved конечная диастолическая скорость

КУЛИКОВА Нелли Юрьевна

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИШЕМИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ У ДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ, НАХОДЯЩИХСЯ В КРИТИЧЕСКОМ СОСТОЯНИИ

(механизмы формирования, прогнозирование, ранняя диагностика, профилактика, коррекция)

Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 09.02.2011. Формат 60 х 84 '/16. Печ. л. 2,5. Усл. печ. л. 2,3. Тираж 100 экз.

ГОУ ВПО ИвГМА Минздравсоцразвития России 153012, г. Иваново, просп. Ф. Энгельса, д. 8

Актуальность научного исследования

Рост почечной патологии у детей и взрослых, истоки которой* уходят в раннее детство, обусловил возросший интерес к изучению частоты, и характера поражения органов мочевой системы у новорожденных (Игнатова М: С., Вельтищев Ю. Е., 1989; Папаян А. В., Савенкова Н». Д., 1997; Маковецкая Г. А., Козлова Т. В., 2000; Таболин В. А. и др., 2000, 2006). Очевидно, что ряд заболеваний почек, ярко проявляющихся в дошкольном или школьном возрасте, имеет свои истоки в антенатальном и перинатальном периодах (Маковецкая Г. А., 1996; Игнатова М. С., 1998). По данным В.А. Таболина и соавторов, у 50% новорожденных, лечившихся по поводу пневмонии, сепсиса, гемолитической болезни и др. в отделении реанимации и выживших, выявлены признаки почечной патологии (Таболин В. А. и др., 1994).

Среди заболеваний почек у новорожденных пристального внимания заслуживает ишемическая нефропатия и крайнее ее проявление - острая почечная недостаточность. По данным Е.Н.Байбариной (1999) среди новорожденных, находящихся в критических состояниях, обусловленных дыхательными нарушениями, ишемическая нефропатия встречается в 95,6% случаев. Нарушения функции почек, возникающие при ишемической нефропатии, важны для здоровья ребенка сами по себе и могут привести к различным осложнениям, например, массивным ВЖК, явиться причиной инвалидности, летальности. Летальность при ишемической нефропатии I степени тяжести составляет 3%, при ишемической нефропатии II - 24%, а при ишемической нефропатии III - 61% (Байбарина Е. Н., 1999; Антонов А. Г., Байбарина Е. Н., 2003). По другим источникам, несмотря на накопленный опыт ведения новорожденных в. критическом состоянии, летальность при острой почечной недостаточности остается от 51 до 90%, а у 80% выживших развивается хроническая почечная недостаточность (Папаян А. В. и др., 2001, 2002; Чугунова

О. Л., 2001, 2003; Шабалов Н. П., 2004; Airede A., Bello М., Weerasinghe Н. D:, 1997; Seri I. et al., 1998).

Клинические проявления ишемической нефропатии обычно маскируются общим тяжелым состоянием ребенка, и часто дмгностируются лишь при максимальных степенях тяжести, в то время- как исход заболевания напрямую зависит от своевременности и адекватности терапии (Чугунова О.Л. и др., 2001, Антонов А.Г., Байбарина E.H., 2003). Неспецифичность клинической симптоматики, а также низкая информативность существующих методов исследования затрудняют своевременную диагностику почечной патологии в неонатальном периоде, что способствует хронизации процесса из-за отсутствия своевременной терапии (Таболин В. А. и др., 2000, 2001; Антонов А. Г., Байбарина Е. Н., 2003).

Несмотря на достаточно изученные факторы риска, прогнозирование ишемической нефропатии весьма затруднительно. Актуальна проблема предупреждения развития нефропатий (Игнатова М.С., 2005). Требуют дальнейшей разработки вопросы ранней диагностики нефропатий у новорожденных (Таболин В. А. и др., 2000). Отсутствие заметных клинических признаков нефропатий у новорожденных требует поиска новых информативных диагностических тестов, указывающих на развитие патологического процесса в почечной ткани (Таболин В.А., Вербицкий В.И., Чугунова О.Л. и др., 2000). Необходимо своевременное прогнозирование и активное раннее выявление почечной патологии у новорожденных с применением современных неинва-зивных информационных диагностических тестов, что позволит добиться положительных результатов в реабилитации данного контингента детей (Чугунова О.Л., Панова Л.Д., 2010). Недостаточно данных о результатах катам-нестического наблюдения за детьми, перенесшими острую почечную недостаточность. Неизвестен прогноз пациентов, перенесших ОПН в неонатальном периоде, что необходимо знать для выработки тактики дальнейших терапевтических и реабилитационных мероприятий (О.Л.Чугунова, 2001).

Высокая частота встречаемости ишемической нефропатии у новорожденных, находящихся в критическом состоянии, ее значение в жизни ребенка, тяжелые осложнения и высокая летальность обусловили необходимость дальнейшего углубленного изучения патогенеза данной патологии^ и разработку методов прогнозирования, диагностики, профилактики и лечения.

Цель научного исследования - выявить механизмы формирования-ишемической нефропатии у доношенных новорожденных, находящихся в критическом состоянии, и разработать систему мероприятий по прогнозированию, диагностике, профилактике и коррекции данной патологии с учетом особенностей ферментурии, почечной гемодинамики, эндотелиальной дисфункции и эндогенной-интоксикации.

Задачи исследования

1. Установить частоту ишемической нефропатии у новорожденных отделения реанимации и интенсивной терапии, а также особенности состояния здоровья этих детей на первом году жизни.

2. Выявить особенности морфологических параметров плацент и функции эндотелия у матерей, родивших детей с ишемической нефропатией.

3. Оценить локализацию и степень повреждения структурно-функциональных элементов нефрона у новорожденных с ишемической нефропатией различной степени тяжести в неонатальном периоде и на первом году жизни.

4. Дать характеристику состояния почечной гемодинамики и функции эндотелия у новорожденных при ишемической нефропатии и установить сопряженность их параметров со структурно-функциональными изменениями нефрона.

5. Доказать роль эндогенной интоксикации в возникновении ишемической. нефропатии у новорожденных.

6. Обосновать систему мероприятий по предупреждению, диагностике, антенатальной профилактике и немедикаментозной терапии ишемической нефропатии у новорожденных.

Научная новизна исследования

Сформулирована концепция о патогенетических механизмах формирования ишемической нефропатии у новорожденных, включающих наличие дисфункции эндотелия, патологических и компенсаторных изменений в плаценте у матери, а также нарушения почечного кровотока, функции эндотелия и эндогенную интоксикацию, сопряженные со структурно-функциональными повреждениями нефрона, у детей, находящихся в критическом состоянии.

Показаны различный спектр ферментурии, свидетельствующий» об уровне повреждения нефрона (при нефропатии I степени - проксимальных и дистальных канальцев, при II и III - также клубочка нефрона), выраженность и динамика активности ферментов в моче у новорожденных с ишемической нефропатией различной тяжести в неонатальном периоде, в 6 месяцев и 1 год.

Выявлено, что при ишемической нефропатии I спектр« повышающихся канальцевых ферментов различен, что отражает разную степень выраженности повреждения нефроэпителия.

Выделены энзимонефрологические синдромы у детей с ишемической нефропатией различной степени тяжести на основании количественной оценки активности ферментов нефротелия в моче, имеющих различную субклеточную локализацию.

Показано, что у новорожденных с ишемической нефропатией имеет место дисфункция эндотелия, о чем свидетельствует повышение в крови содержания нитритов, эндотелина-1, натрийуретического пептида В-типа и изменение количества десквамированных эндотелиоцитов.

Определены фазы эндотоксикоза у новорождённых с ишемической нефропатией разной тяжести, сочетающиеся с различными степенями нарушения выделительной функции почек.

Установлена сопряженность нарушений почечной гемодинамики, функции эндотелия» сосудов, эндогенной интоксикации с нарушением почечных функций и ферментурией у новорожденных с ишемической" нефропатией.

Установлено, что ишемическая нефропатия новорожденных является* фактором риска развития заболеваний мочевыделительной системы и хрони-зации процесса, а ее тяжелая степень сочетается с нарушением физического, нервно-психического развития, высокой заболеваемостью и летальностью детей на первом году жизни.

Доказано положительное влияние антенатального применения препарата антигипоксического действия, плазмафереза на снижение частоты и тяжести ишемической нефропатии, уровня эндотоксикоза в крови и активности ферментов в моче у новорожденных.

Установлено позитивное влияние немедикаментозного метода мягкого вибромассажа с моделированием невесомости на длительность мочевого синдрома и активность ферментов нефротелия у новорожденных с ишемической нефропатией в позднем неонатальном периоде.

Практическая значимость исследования

• Разработана система мероприятий по прогнозированию, профилактике, диагностике и коррекции ишемической нефропатии у новорожденных начиная с антенатального этапа, внедрение которой в последние пять лет способствовало снижению частоты и тяжести данной патологии.

• Показана высокая частота ишемической нефропатии у новорожденных, находящихся в критическом состоянии, что следует учитывать при выборе методов их обследования.

Разработаны новые объективные критерии для прогнозирования и оценки эффективности лечения ишемической нефропатии; прогнозирования и ранней,диагностики острой почечной недостаточности у новорожденных, находящихся^ критическом состоянии.

Представлена формализованная1 таблица для прогнозирования ишемической нефропатии у новорожденных в первый день жизни. Установлены выраженность и длительность отечного и мочевого синдромов при ишемической нефропатии, что имеет значение для определения степени тяжести данной патологии.

Определены границы диапазона референтных значений активности ферментов нефротелия в моче у здоровых детей в раннем неонатальном периоде (на 1-й и 5-7-й день жизни).

Предложено определять уровень активности ферментов в моче у новорожденных, находящихся в критическом состоянии; для ранней диагностики ишемической нефропатии и оценки эффективности лечения данной патологии.

Рекомендовано выделять среди пациентов с ишемической нефропатией I степени подгруппы, отражающие различную выраженность повреждения нефроэпителия канальцев.

Обоснована необходимость пролонгированного наблюдения детей, перенесших ишемическую нефропатию в неонатальном периоде, с включением в план обследования определения уровня ферментурии. Разработана новые способы антенатальной профилактики ишемической нефропатии у новорожденных с использованием препарата антигипокси-ческого действия или метода плазмаферез, предложены объективные критерии оценки их эффективности.

• Обосновано применение метода мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости для лечения ишемической нефропатии у новорожденных и объективные критерии его оценки.

Положения, выносимые на защиту

Развитие ишемической нефропатии у доношенных новорождённых, находящихся в критическом состоянии; связано с патоморфологическими изменениями в плаценте и дисфункцией эндотелия у матери, снижением почечного кровотока, развитием эндотелиальной дисфункции, нарастанием эндогенной интоксикации и изменениями структурно-функциональных элементов нефрона у ребенка, сопряженными с нарушением почечных функций, что имеет информационную значимость для прогнозирования, ранней диагностики и контроля эффективности лечения данной патологии.

Внедрение усовершенствованной системы мероприятий по наблюдению за новорожденными с ишемической. нефропатией начиная с антенатального этапа, включающей выявление беременных группы риска, антенатальную профилактику с использованием препарата антигипоксического действия или плазмафереза, постнатальное прогнозирование, раннюю диагностику, оценку эффективности лечения и постнатальную коррекцию с применением немедикаментозного метода сухой иммерсии, - привело к снижению частоты ишемической нефропатии и острой почечной недостаточности.

Апробация работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 75-летию со дня рождения основателя Ивановского НИИ материнства и детства, профессора В.Н. Городкова (Иваново, 2007); на научно-практической конференции студентов и молодых учёных ГОУ ВПО ИвГМА «Неделя науки» (Иваново, 2007, 2008, 2010); на Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы профилактики социального сиротства» (Иваново, 2008); на 10 и 11-м Всероссийском научном форумах «Мать и дитя» (Москва,

2009, 2010); на II Всероссийском Конгрессе «Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии» (Москва, 2009); на научно-практической, конференции Центрального федерального округа Российской Федерации с международным участием «Инновации и информационные технологии в диагностической, лечебно-профилактической и учебной работе клиник» (Тверь, 2009); на IV и V Ежегодном Конгрессах специалистов перинатальной медицины« «Современная перинатология: организация, технологии и качество» (Москва, 2009, 2010); на VIII и IX Российском Конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2009, 2010); на IV Региональном научном форуме «Мать и дитя» (Екатеринбург, 2010); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «От фундаментальных исследований - к инновационным медицинским технологиям» (Санкт-Петербург, 2010).

Публикации, внедрение результатов работььв практику По материалам диссертации опубликованы 33 печатные работы, в т.ч. 8 работ в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ, и 2 патента на изобретения. Результаты исследований и вытекающие* из них рекомендации внедрены в работу отделений патологии беременных, отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных, отделения патологии новорожденных и II этапа выхаживания недоношенных детей, консультативно-диагностической поликлиники ФГУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н.Городкова» Министерства здравоохранения и социального развития РФ.*

Получены патенты на изобретения: «Способ прогнозирования олигу-рической острой почечной недостаточности у новорожденных» № 2352944 от 20.04.2009, «Способ ранней диагностики тяжелой ишемической нефропатии у новорожденных детей» № 2404429 от 20.11.2010, «Способ оценки эффективности лечения ишемической нефропатии у новорожденных» № 2412446 от 20.02.2011.

Результаты исследования внедрены в практику работы ФГУ «Ивановский НИИ материнства и детства им. В. Н. Городкова» Минздравсоцразвития России, ГУЗ «Перинатальный центр» г. Хабаровска, ГОУДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» Министерства здравоохранения Хабаровского края, ГУЗ «Тамбовская областная клиническая больница».

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 340 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием методов исследования, 5 глав результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 230 отечественных и 126 иностранных источников. Работа содержит 58 таблиц, иллюстрирована 31 рисунком.

ВЫВОДЫ

1. У большинства (95%) доношенных новорожденных, находящихся в< критическом состоянии, развивается ишемическая нефропатия, у трети из них ее проявления сохраняются до конца неонатального периода, у половины возникает патология мочевыделительной системы (интерстициальный нефрит, дисметаболическая нефропатия, острый и хронический пиелонефрит); острая почечная недостаточность,. формирующаяся у каждого четвертого новорожденного отделения реанимации, ассоциируется с тяжелыми исходами перинатальной патологии центральной нервной системы, задержкой физического и нервно-психического развития, длительной и частой острой респираторной заболеваемостью и высокой летальностью детей на первом году жизни.

2. У матерей детей с ишемической нефропатией отмечаются явления дисфункции эндотелия; в плацентах - острые и хронические нарушения материнского и плодового кровообращения и/или воспаление вирусно-бактериальной этиологии, дистрофические изменения эпителия и стромы ворсин; возникающие при этом компенсаторно-приспособительные реакции имеют обратную взаимосвязь с тяжестью нефропатии у детей.

3. Развитие ишемической нефропатии у новорожденных сопровождается повышением активности ферментов в моче, отражающих фазовость морфологических повреждений структурных элементов нефрона: с 1-х суток жизни происходит повреждение проксимальных и дистальных канальцев, о чем свидетельствует повышение активности у-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы и р-глюкуронидазы, коррелирующие с тяжестью данной патологии; при нефропатии II и III степени также имеет место повышение активности холинэстеразы (при III- с 1-х суток, при II - на 5-е сутки жизни), что указывает на повреждение клубоч-кового аппарата почек; продолжительность гиперферментурии зависит от тяжести патологии.

4. У детей с ишемической нефропатией отмечаетсяхнижение объемного почечного кровотока, нарушение внутрипочечной гемодинамики и повыше, ние сосудистой резистентности сегментарной почечной артерии: при нефропатии I степени показатели снижены в-1-й день жизни, при II - до конца раннего неонатального периода, при ИР— в течение всего неонатального периода.

5. Эндотелиальная дисфункция при ишемической нефропатии у новорожденных проявляется повышенным содержанием в крови эндотелина-1, нитритов, натрийуретического пептида В-типа и изменением количества десквамированных эндотелиоцитов. Различный характер взаимосвязи уровня нитритов и натрийуретического пептида В-типа с активностью ферментов в моче показывает, что при нефропатии I и II степени данные маркеры функции эндотелия выступают в роли компенсаторных, а при нефропатии III степени - повреждающих нефрон факторов.

6. В соответствии! с тяжестью ишемической нефропатии у новорожденных нарастают явления эндогенной интоксикации, о чем свидетельствует повышенный уровень молекул средней массы в плазме крови и эритроцитах в раннем неонатальном периоде; при нефропатии I степени преобладает первая фаза эндотоксикоза, при II - фаза накопления продуктов- из очага агрессии, которые сопровождаются удовлетворительной выделительной функцией почек; при нефропатии III степени чаще выявляются фазы накопления продуктов из очага агрессии, обратимой и необратимой декомпенсации, которые не компенсируются выделением молекул средней массы с мочой.

7. Патогенетическую значимость в развитии ишемической нефропатии у новорожденных имеют синдромы почечной гипоперфузии, эндотелиальной дисфункции и эндогенной интоксикации, что подтверждается количеством, выраженностью и направленностью их взаимосвязей с основными функциями почек и активностью ферментов в моче.

8. Значимыми прогностическими критериями возникновения; ишемической нефропатии являются как факторы неблагоприятного антенатального анамнеза и; наличие тяжелой перинатальной, патологии при рождении, так и- показатели азотовыделительной функции почек, почечного кровотока, эндогенной интоксикации, активности • ферментов нефротелия в моче и эидотелиальной дисфункции в крови на первые сутки жизни.

9. Использование плазмафереза или препарата антигипоксического действия в комплексе лечения женщин с фетоплацентарной недостаточностью из группы риска развития ишемической нефропатии у их детей, способствуя снижению активности ферментов нефротелия в моче и содержания сред-немолекулярных протеинов в плазме крови, определяет меньшую частоту и тяжесть данной патологии у новорожденных.

10. Включение мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости с использованием лечебно-реабилитационной: кроватки «Сатурн-90» в комплекс лечения новорожденных с ишемической; нефропатией приводит к более раннему исчезновению клинико-лабораторных проявлений ишемической нефропатии у новорождённых.

11. Внедрение системы мероприятий по наблюдению за новорожденными с ишемической нефропатией, начиная с антенатального этапа, включающей выделение беременных группы риска, антенатальную профилактику, по-стнатальное прогнозирование возникновения данной патологии, в том числе острой почечной недостаточности, новые критерии ранней диагностики и оценки эффективности лечения и постнатальную коррекцию, при-' вело к снижению за последние пять лет частоты ишемической нефропатии с 95 до 72% и острой почечной недостаточности - в 5,8 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для- прогнозирования возникновения ишемической нефропатии у новорожденных в 1-й день жизни'рекомендуется использовать прогностическую таблицу.

2. Прогнозирование- остро» почечной недостаточности у новорожденных, находящихся^ критическом состоянии, рекомендуется проводить с учетом концентрации молекул средней массы в плазме крови и моче- в 1-й день жизни: при значении данного* показателя в плазме 0;500 е. о. п. или более и отношении уровня молекул средней массы в крови к их содержанию в моче, равном 0,8 и более, прогнозируют данную патологию.

3. Диагностику ишемической нефропатии у новорождённых следует проводить с учетом активности ферментов (холинэстеразы, у-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы и р-глюкуранидазы) в моче на 1-й день жизни.

4. Раннюю диагностику острой почечной недостаточности у новорожденных, находящихся в критическом состоянии, рекомендуется осуществлять с учетом активности холинэстеразы в разовой> порции мочи (в пересчете на 1 мг выделенного с мочой креатинина) на 1-е сутки жизни, при значении активности, фермента, равной 10 мЕ/мг креатинина и более, диагностируют тяжелую ишемическую нефропатию.

5. Оценку эффективности лечения ишемической нефропатии у новорожденных следует проводить путем определения активности у-глутамилтрансферазы и холинэстеразы в моче в динамике лечения: при снижении активности данных ферментов относительно исходного уровня лечение оценивается как эффективное, а при повышении или неизменении активности - как неэффективное.

6. Беременным группы риска возникновения ишемической нефропатии у их детей с целью ее*антенатальной профилактики в комплекс терапии фетоп-лацентарной недостаточности в III триместре беременности (в 32-34 недели) рекомендуется включать «Актовегин» в дозе 160 мг/сут курсом 10 дней.

7. Для антенатальной профилактики ишемической нефропатии у новорожденных беременным с признаками внутриутробной инфекции в комплекс терапии фетоплацентарной недостаточности во втором триместре беременности рекомендуется включать сеансы плазмафереза, курсом 3-4 процедуры, через 1-2 дня.

8. Детям с ишемической нефропатией в комплекс лечения рекомендуется включать метод мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости с использованием лечебно-реабилитационной кроватки «Са-турн-90», курсом 7-10 процедур, длительность их составляла первоначально 10 минут, с ежедневным 5-минутным увеличением до максимальной - 30 минут.