Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Клинико-фармакологическое обоснование дифференцированной психофармакотерапии больных с астеническими расстройствами

Р г Й ()/}

— п

о

На правах рукописи

САФАРОВА Татьяна Петровна

КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С АСТЕНИЧЕСКИМИ РАССТРОЙСТВАМИ

14.00.25- Фармакология 14.00.18 - Психиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА -1997

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте фармакологии РАМН (директор - академик РАМН С.Б. Середенин)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Г.Г. Незнамов

Научный консультант:

кандидат медицинских наук С. А. Сюняков

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Т.А. Воронина доктор медицинских наук, профессор A.A. Недува

Ведущая организация:

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Защита диссертации состоится "_ ¿У" 1997 г.

в_час на заседании диссертационного совета Д 001.25.01 в Научно-

исследовательском институте фармакологии РАМН по адресу: 125315, Москва, ул. Балтийская, д. 8.

С диссертацией можно ознакомиться в Ученой части НИИ фармакологии РАМН.

Автореферат разослан "_"_1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Е. А. Вальдман

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Значительная распространенность, этиологическая и патогенетическая гетерогенность, полиморфизм клинических проявлений астенических состояний, их выраженности и продолжительности, неоднозначность представлений о механизмах их формирования и развития определяют сложность и актуальность для экспериментальной, клинической психофармакологии и психиатрии проблемы поиска новых средств и обоснования современных способов их адекватной и дифференцированной терапии.

Представления о фармакотерапевтических подходах к лечению астенических состояний различной природы постоянно изменяются в соответствии с углублением исследований о клинических особенностях и механизмах развития астении, а также с разработкой принципиально ,новых лекарственных средств.

В терапевтической практике для коррекции и лечения астенических расстройств применяются практически все основные группы психофармакологических препаратов (психостимуляторы, транквилизаторы, антидепрессанты, нейролептики, ноотропы) [Ю.А. Александровский, 1973; Б.И. Ласков, B.C. Лобзин, Н.К. Липгард, 1981; Г.Я. Ав-руцкий, A.A. Недува, 1981; А.Б. Смулевич, 1983; А.И. Нисс, И.Г. Ав-руцкая, Т.В. Серебрякова, 1993]. Адекватные подходы к лечению указанного контингента больных определяются реальным соответствием спектра фармакологической активности препаратов основным проявлениям астенического синдрома. В последнее время преимущество отдается препаратам, оказывающим терапевтическое влияние на весь комплекс астенических расстройств: раздражительную слабость, эмоциональную лабильность, повышенную истощаемость и утомляемость, вегетативные дисфункции. Прежде всего, к ним относятся транквилизаторы и препараты стимулирующего типа действия, а также средства "метаболической терапии" [Г.Я. Авруцкий, A.A. Недува,

1988; Т.А. Воронина, 1989; А.П. Музыченко, 1989; Ю.А. Александровский, 1993]. Вместе с тем, при недостаточно дифференцированном назначении этих препаратов может возникать углубление проявлений повышенной истощаемости психической деятельности (слабости, вялости, утомляемости) под влиянием типичных бензодиазепиновых транквилизаторов с седативно-гиинотическим действием [Ю.А. Александровский, Ю.Б. Тарнавский, Г.Г.' Незнамов и др., 1982; JI.C. Мехи-лане 1987; H.A. Князева, 1989] или развитие признаков избыточной стимуляции с усилением эмоционально-гиперэстетического компонента астенического синдрома (напряженности, раздражительности, тревожности), нарушений сна и вегетативных расстройств при использовании классических психостимуляторов и ноотропов [М.Д. Машков-ский, P.A. Альтшулер, Г.Я. Авруцкий и др., 1971; Ю.А. Александровский, 1976; Г.Я. Авруцкий, A.A. Недува, 1981; Г.Г. Незнамов, 1987; В.Н. Краснов, 1996].

Вместе с тем, в последние годы все большее распространение получают новые лекарственные средства, сочетающие в спектре психотропной активности как анксиолитические, так и стимулирующие свойства, что значительно расширяет потенциальные возможности их применения для лечения различных астенических состояний. Спектральные характеристики этих препаратов соответствуют «клинической мишени» астенических расстройств, включающих выраженные в разных соотношениях два основных компонента - повы-! шенную истощаемость и эмоционально-гиперэстетические нарушения.

Изложенное выше определяет целесообразность проведения сравнительного комплексного клинико-фармакологического исследования основных закономерностей терапевтического действия континуального ряда препаратов, обладающих психостимулирующими, ан-ксиолитическими свойствами или их сочетанием, включающего психостимуляторы, актопротекторы, типичные и новые атипичные тран-

квилизаторы для обоснования перспективных направлений психофармакотерапии астенических расстройств.

Настоящее исследование проведено в соответствии с Федеральной целевой научно-технической программой «Исследование и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники гражданского назначения» - Государственная научно-техническая подпрограмма России "Создание новых лекарственных средств методами химического и биологического синтеза", направление 02 "Изыскание новых лекарственных средств на основе рецепторных- механизмов их действия", темы НИР "Создание новых лекарственных средств с пси-хоактивирующим, иммунокорректорным и регулирующим энергетический метаболизм действием на основе соединений-модуляторов свойств липидной фазы и рецепторов биологических мембран", "Диссоциация анксиолитического и гипноседативного действия транквилизаторов на основе фармакогенетического анализа ГАМК-бензодиазепинового рецепторного комплекса". Является клинико-фармакологическим фрагментом темы НИР "Облик-4" и комплексной темы НИИ фармакологии РАМН «Изучение молекулярных и клеточных механизмов эндо- и экзогенной регуляции функций ЦНС, создание нейрохимических основ для разработки новых оригинальных ней-ропсихотропных средств», № гос. регистрации 01.960.008094.

Целью исследования является обоснование и разработка дифференцированной терапии больных с астеническими расстройствами, основанная на результатах клинико-фармакологического изучения основных закономерностей действия психостимуляторов, актопротекто-ров, типичных и атипичных транквилизаторов.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительное клинико-фармакологическое изучение спектра психотропного действия и эффективности сиднокарба,

бемитила, мексидола, гидазепама и феназепама при астенических состояниях.

2. Выявить зависимость терапевтического действия и эффективности изучаемых препаратов от уровня доз, клинической картины астенических расстройств и личностно-типологических особенностей больных.

3. Изучить влияние сиднокарба, бемитила, мексидола, гидазепама и феназепама на показатели операторской работоспособности (психофизиологическое состояние) у больных с астеническими расстройствами.

4. Изучить возможность прогнозирования терапевтического действия и эффективности препаратов по клиническим, психологическим и фармакокинетическим параметрам.

5. Обосновать оптимальные направления дифференцированного применения психостимуляторов (сиднокарб), актопротекторов (бемитил), атипичных (мексидол, гидазепам) и типичных (феназепам) транквилизаторов для терапии астенических состояний.

Научная новизна работы заключается в полученных результатах сравнительного исследования фармакодинамики (психотропное действие и терапевтическая эффективность) психостимулятора сиднокарба, актопротектора бемитила, транквилизатора феназепама и новых атипичных анксиолитиков, обладающих стимулирующим компонентом на "клинической мишени" астенических расстройств. Установлена зависимость антиастенического действия препаратов от выраженности в спектре их психотропной активности стимулирующих и транквилизирующих свойств.

Показано, что оптимальным для терапии астенических расстройств является сочетание стимулирующих и анксиолитических свойств, выявленных у бемитила, мексидола и гидазепама.

Установлены дозовые зависимости действия препаратов при астенических состояниях. Подтверждено наличие различий в проявлении психофармакологических эффектов изучаемых средств от индивидуально-типологических особенностей больных.

Получены данные сравнительного анализа влияния препаратов на психофизиологическое состояние больных и операторскую работоспособность.

Практическая ценность работы.

Определены терапевтические возможности при астенических состояниях препаратов, обладающих психостимулирующим (сиднокарб), транквилизирующим (феназепам) действием или сочетанием стимулирующего и анксиолитического эффектов (бемитил, мек-сидол, гидазепам). Разработаны рекомендации по использованию для лечения больных с астеническими расстройствами новых препаратов мексидола и гидазепама.

По результатам клинического изучения мексидола в таблетиро-ванной лекарственной форме в качестве транквилизатора с ноотроп-ным компонентом действия получено положительное решение Фармакологического Государственного комитета МЗ РФ с рекомендацией его применения в медицинской практике. Рекомендации по применению изученных препаратов при лечении больных с астеническими расстройствами внедрены и используются в лечебной практике лаборатории клинической психофармакологии НИИ фармакологии РАМН, Клинической психиатрической больницы N 12 Департамента здравоохранения г. Москвы, Государственном научном центре психиатрии и наркологии МЗ РФ, Казанской областной клинической психиатрической больницы МЗ Татарстана, Центральной Московской областной клинической психиатрической больницы.

Основные сведения об апробации работы. Результаты работы доложены на 2-й международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 1993г.), на конференциях «Клинические и организационные вопросы пограничной психиатрии» (Ставрополь, 1993г, Москва - Кисловодск, 1994г.), на международной конференции «Современные методы биологической терапии психических заболеваний» (Москва, 1994г.), на конференции «Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы» (Санкт-Петербург, 1994г.), на I съезде Российского научного общества фармакологов (Волгоград, Москва, 1995г.), на 12-м съезде психиатров России (Москва, 1995г.), на И , III и IV Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1995, 1996, 1997гг.).

Публикации. Основные материалы диссертации опубликованы в 12 печатных работах.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав с результатами собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Работа содержит 29 таблиц и 19 рисунков. Библиографический указатель включает отечественных и ино-

странных источников.

Материалы и методы исследования.

Исследование проводилось в 1993 - 1997гг. на базе клинических отделений Московской городской клинической психиатрической больницы № 12.

Для исследования отбирались больные в возрасте от 18 до 45 лет, без текущей соматической и неврологической патологии, с клинически сформированным астеническим синдромом различной структу-

ры. Всего исследовано 102 больных. В качестве основного принципа рандомизации было использовано случайное распределение больных по группам для изучения бемитила, феназепама, гидазепама, сидно-карба и мексидола.

Изучение препаратов проводилось по стандартной схеме, включающей 7- дневный период постепенной отмены ранее принимаемых препаратов и недельный прием плацебо препарата. Контрольными периодами исследования являлись: фон (за сутки до начала терапии), 1 сутки приема препарата (исследование действия тестовой дозы), 3, 7 и 14 дни курсовой терапии. Психотропные препараты применялись в виде монотерапии внутрь в таблетированной лекарственной форме в стандартных суточных дозах на протяжении 14 дней.

Сиднокарб применялся в тестовой дозе 10мг и курсовой - 20мг в сутки. Бемитил - в тестовых дозах 250, 375 и 500мг, курсовых суточных - 250 и 500мг. Мексидол - в тестовых дозах 250 и 500мг, курсовой суточной дозе - 500мг. Тестовые дозы гидазепама составляли 10, 20 и 50мг, курсовые 20, 40 и 100мг в сутки. Феназепам использовался в тестовых дозах 1 мг и курсовых - 2мг.

Для характеристики действия тестовых доз, курсового применения препаратов и их терапевтической эффективности применялись стандартизованные клинические, психологические и психофизиологические методики исследования.

- Методика клинической оценки действия тестовых доз психотропных препаратов [G.G. Neznamov, V.K. Bochkarev, S.B. Seredenin, 1994];

-"Унифицированная система оценки клинико-фармакологического действия психотропных препаратов у больных с пограничными нервно-психическими расстройствами" позволяющая определять терапевтическую динамику психопатологических рас-

стройств и эффективность терапии в баллах [Ю.А. Александровский, Г.М. Руденко, Г.Г. Незнамов и др., 1984];

- шкала тревоги Гамильтона [М. Hamilton, 1959], ориентированная на оценку выраженности клинических параметров тревоги;

- шкала реактивной и личностной тревоги Спилбергера-Ханина [Ю.Л. Ханин, 1976];

- тест дифференцированной самооценки состояния (САН), предложенный В.А. Доскиным и соавт. [В.А. Доскин, H.A. Лаврентьев, Н.П. Мирошников и др., 1973], позволяющий количественно охарактеризовать субъективную оценку самочувствия, активности и настроения;

- Минесотский многопрофильный личностный тест MMPI в модификации Л.Н. Собчик [Л.Н. Собчик, 1990] для оценки личностно-типологических особенностей исследованных больных;

- комплексная программа психофизиологического исследования [И.С. Морозов, E.H. Жирнов и др., 1992], реализованная на IBM PC AT. Программа включает валидные тесты для оценки отдельных наиболее важных психофизиологических показателей: времени простой двигательной реакции, объема и устойчивости внимания, реакции выбора, объема кратковременной зрительной памяти, реакции на движущийся объект, интегрального параметра эффективности операторской деятельности в баллах. Полученные с помощью указанной программы данные позволяют получить дополнительную информацию о терапевтической динамике состояния больных, а также о влиянии препаратов на показатели работоспособности в условиях деятельности, моделирующей операторскую.

Исследования клинической фармакокинетики бемитила проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с

использованием УФ - детектора при 254 нм. Хроматографическое разделение бемитила от биологических компонентов плазмы проводили на колонке "Ультрасфера-ОДС". Фармакокинетические исследования выполнены совместно со старшим научным сотрудником, канд. биол. наук С.С. Бойко.

Результаты исследования.

Одним из основных параметров сравнительной характеристики терапевтического действия различных фармакологических препаратов является оценка спектра их специфической активности.

Анализ спектра психотропной активности препаратов проведен на основе изучения действия тестовых доз и курсовой терапии.

В действии тестовых доз сиднокарба (10мг) у 70% больных преобладали проявления психостимулирующего эффекта, в отдельных случаях сопровождавшегося усилением тревоги и раздражительности. У 20% - отмечалось развитие седативных реакций. Указанные разнонаправленные эффекты сиднокарба соответствуют данным о спектре действия препарата и о возможности развития «парадоксальных» проявлений в виде седации и заторможенности [Э.Б. Арушанян, Ю.А. Бе-лозерцев, 1979]. При курсовом применении в традиционных терапевтических дозах (20мг) для препарата было характерно выраженное психостимулирующее действие у 60% больных проявлявшееся в постепенной редукции астенического синдрома, а у 40% в интенсификации тревоги, расстройств сна, усилении вегетативных нарушений, обусловленном симпатомиметическими свойствами сиднокарба. Полученные данные подтверждают результаты исследований, свидетельствующих об ограниченных возможностях применения сиднокарба только при гипостенических расстройствах и негативном его влиянии на имеющиеся в структуре состояния тревогу, расстройства сна и другие показатели, -характеризующие гиперергические расстройства

[М.Д Машковский, P.A. Альтшулер, Г.Я. Авруцкий и др., 1971; Ю.А. Александровский, 1976; Г.Я. Авруцкий, A.A. Недува, 1981; Г.Г. Не-знамов, 1987].

Спектр действия бемитила, исследованного в терапевтическом диапазоне доз (тестовых 250, 375 и 500мг и курсовых суточных 250 и 500мг), характеризовался у больных с астеническими нарушениями сочетанием психостимулирующих и транквилизирующих (анксиолитических) свойств. В отличие от сиднокарба, стимулирующий эффект бемитила проявлялся прежде всего в антиастеническом действии, не сопровождавшемся актуализацией тревоги и усилением нарушений ночного сна. Выявлена зависимость между дозой препарата и его преобладающими эффектами - транквилизирующим при применении малых и стимулирующим - больших доз. Полученные данные в значительной мере подтверждают результаты ранее проведенного клинического изучения бемитила [ Ю.А. Александровский, Ю.Г. Бобков, Г.Г. Незнамов и др., 1988]. Однако, установлено, что в дозе 250мг в сутки, ранее считавшейся недостаточно эффективной, препарат обладает отчетливым транквило-активирующим действием, достаточно адекватным структуре астенических нарушений.

В действии мексидола также сочетаются проявления анксиоли-тического и стимулирующего эффектов, что соответствует клиническим данным о спектре действия препарата [ K.M. Дюмаев, Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнов, 1995 ]. Однако, в отличие от бемитила, у мексидола преобладает анксиолитический компонент, что реализуется в более выраженном влиянии на показатели тревоги. Полученные данные при изучении новой (таблетированной) лекарственной формы препарата подтверждают ранее полученные результаты об аналогичных свойствах мексидола, исследованного в ампулированной лекфор-ме [ Г.Г. Незнамов, В.К. Бочкарев, С.И. Лыгалов, 1992 ].

При изучении гидазепама, наряду с ранее исследованным в клинике диапазоном доз (тестовые 20-50мг, курсовые суточные 40-100мг) [Г.Г. Незнамов, С.И. Лыгалов, В.К. Бочкарев и др., 1992; Н.В. Коло-тилинская, 1995], проведен анализ спектра действия «малых» доз препарата (соответственно 10 и 20мг). Установлено, что в отличие от действия гидазепама при тревожных расстройствах, у больных с астеническими состояниями в указанных «больших» дозах его активность приближается по спектральным характеристикам к типичным бензо-диазепиновым транквилизаторам. Но имеются и различия, проявляющиеся в наличии стимулирующего компонента действия препарата. Наиболее полно указанные свойства реализуются в виде транкви-ло-активирующего эффекта при применении у больных с астеническими расстройствами «малых» дох гидазепама, о чем свидетельствуют результаты психологического (методика САН) и клинического исследования.

Анализ действия бензодиазепиновых транквилизаторов гидазепама и феназепама указывает на повышенную чувствительность больных с астеническими нарушениями к препаратам этой группы. Она проявляется прежде всего в тенденции к быстрому развитию у них транквило-седативных и побочных миорелаксантных эффектов. В этом плане спектр действия феназепама превосходит гидазепам по указанным проявлениям, вызывая усиление астенических расстройств и психомоторной заторможенности.

В отличие от негативного влияния феназепама на структуру астенического синдрома, установлено его отчетливое терапевтическое действие на факультативные проявления астении, ассоциированной с тревожными расстройствами.

На рис. 1 представлены данные о спектре действия изученных препаратов у больных с астеническими расстройствами.

Установлено, что в действии препаратов, имеющих в спектре стимулирующий компонент (сиднокарб, бемитил, мексидол, гидазепам в малых дозах) проявляется преимущественная «тропность» к повышенной истощаемости психической деятельности у больных с астеническими нарушениями. Гидазепам в больших (40-100мг) дозах и фена-зепам вызывают диссоциацию изменений эмоционально-гиперэстетических расстройств и истощаемости (рис. 2).

Исследование влияния изучаемых препаратов на психофизиологическое состояние больных было ориентировано на уточнение и объективизацию терапевтической динамики астенических расстройств, так как время реакции, показатели памяти и внимания могут косвенно отражать выраженность клинических проявлений невротических расстройств [Б.И. Бенькович, О.В. Маршак, 1993], и, в том числе астении. Кроме того, представлялось перспективным изучение возможности применения оцениваемых препаратов для коррекции деятельности операторов, при развитии у них астенических состояний.

Установлено позитивное влияние при курсовом применении мек-сидола, бемитила и гидазепама в малых дозах на показатели внимания, памяти и сенсомоторной координации. Мексидол и бемитил (в дозе 250мг) также улучшают показатели сенсомоторного реагирования. Приведенные данные соответствуют высокой терапевтической эффективности перечисленных препаратов у больных с астеническими расстройствами и указывают на их нормализующее влияние на состояние функциональных систем, обеспечивающих психофизиологические параметры деятельности, существенно нарушающиеся у больных с расстройствами невротического уровня.

Кроме того, данные о положительном изменении эффективности операторской деятельности позволяют констатировать возможность использования бемитила и мексидола для коррекции состояния и качества профессиональной деятельности при развитии астенических состояний у операторов (рис. 3).

Сиднокарб

Гидазепам20мг

Бемитип 250мг

" -2

чг-13

ь Гидазепам40-100мг

~ • 2

Бемитил 500мг 2

(астенические к расстройства) ' 2

1 Мексидол * .2

Феназепам " 1 (тревожные ' е расстройства)

Рис. 1. Терапевтическая динамика выраженности клинических эффектов препаратов на 14 день курсового применения у больных с астеническими расстройствами.

Примечания: Фоновые значения исследуемых показателей - 100%, значения меньше 100% -лучше, больше 100%-хуже фоновых.,* - от мечены достоверные различии (р<0.05) с показателями фона. Номера осей соответствуют следующим клиническим эффектам препаратов: 1-а11кснолигический, 2-«антидепрессивный»,3-влияние на показатели психической активности («антмастеничсскии»), 4-пеихостимулирующий, 5-гипнотический, 6-антиневротический, 7-чиорелаксангный. 8-вегетотропный. ** представлены данные на 7 день терапии.

3 день 7 день 14 день

100 80 6040 20 0-

3 день 7 день 14 день

3 день 7 день 14 день

Здень 7 день 14 день

3 день 7 день 14 день

Здень 7 день 14 день

□ Гиперэстетические расстройства В Проявления истощаемости

Здень 7 день 14 день

Рис. 2. Влияние курсовой терапии снднокарбом (А), бемитилом(Б), мексцдолом (В), гидазепамом ( Г-20мг, Д-40-100мг) и феназепамом (Е - астенические расстройства, Ж - тревожные расстройства) на основные проявления астенического симптомокомплекса (эмоционально-пшерэстетические расстройства и проявления истощаемости психической деятельности). Примечания: по оси ординат-изменение показателей в % по отношению к фону, по оси абсцисс-дии терапии.

В настоящее время является общепризнанным, что терапевтическое действие психотропных препаратов и достигаемая при их применении эффективность лечения больных зависят от сочетания множества факторов. Прежде всего к ним относится соответствие спектра фармакологической активности применяемых средств клиническим особенностям психического состояния [Г.Я. Авруцкий, A.A. Недува, 1988, 1981].

Анализ эффективности терапии изученными препаратами астенических состояний показал, что высокие результаты лечения (полное или значительное улучшение) достигались в большинстве случаев при использовании бемитила, мексидола и гидазепама (соответственно в 82,1%, 81,3% и 85,7% ). Высокая эффективность терапии сиднокарбом отмечалась у 50%, а феназепамом у 40% больных. При анализе эффективности феназепама важно отметить, что при лечении больных с тревожными расстройствами, включающими астенический компонент, достигались более высокие терапевтические результаты (более чем в 2 раза).

Терапевтическая эффективность бемитила не различалась в пределах применяемых уровней доз (250 и 500мг). При лечении больных с астеническими расстройствами гидазепамом более высокая эффективность, в виде полной редукции симптоматики, достигалась при использовании малых доз препарата (рис. 4).

ВВысокая эффективность ПНизкая эффективность

Рис. 4. Терапевтическая эффективность щученных препаратов у больных с астеническими расстройствами

Примечания: 1-сидиокарб; 1,3 -бемигил 250 и 500мг; 4-мексидол;

5, 6 - пиазепам 20 и 40-100мг; 7-феназепам(астенические расстройства);

8-феназепам (тревожные расстройства).

Рис.3. Влияние изученных препаратов на психофизиологические показатели у больных с астеническими расстройствами.

Примечания: 1) Время простой двигательной реакции на световой сигнал (ВПДР), 2) Объем внимания (ОВн), 3) Устойчивость внимания (УВн), 4) Реакция выбора на световой сигнал (РВ), 5) % ошибок в реакции выбора (%РВ), 6) Объем кратковременной зрительной памяти (ОКЗП), 7) Реакция на движущийся объект (отклонение от цели) ( РДО ), 8) Реакция на движущийся объект (% точных попаданий) (% РДО), 9) Интегральный показатель операторской деятсльности.Фоиовые значения исследуемых показателей - 100%. Данные представлены в зависимости от физиологического смысла изменения показателей: значения меньше 100% - лучше, больше 100%-хуже фоновых. А-сиднокарб, Ь-бемити.1 250мг, В-бемитнл-500мг, Г-мексидол, Д-гндазепам 20мг, Е-гидазепам 40-100мг, Ж-феназепам.

При оценке зависимости эффективности препаратов от клинической картины астенических расстройств прежде всего учитывались структурные характеристики синдрома в виде их разделения на простые и сложные. При этом подразумевалось, что такое деление в значительной мере отражает «тяжесть» и выраженность патологического состояния.

Для всех препаратов, применявшихся для лечения больных с астеническими нарушениями (за исключением феназепама) отмечалась общая тенденция в виде высокой эффективности при структурно простых синдромах и ее значительное снижение (до 10-60%) при сложных.

Для определения прогностического значения структуры психического состояния больных для терапевтической динамики отдельных клинико-фармакологических эффектов препаратов был проведен соответствующий корреляционный анализ. Установлено, что на «модели» астенических расстройств невротического уровня выявляется общая закономерность: чем больше выражены расстройства до начала терапии, тем отчетливее проявляются реализующиеся в их редукции клинико-фармакологические эффекты препаратов. Но эта связь неодинакова для различных препаратов, отражает особенности их действия и позволяет по отдельным показателям прогнозировать отдельные эффекты.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют об определенном значении структуры астенического синдрома для возможного прогноза направленности и выраженности отдельных клинико-фармакологических эффектов изученных препаратов.

Анализ соотношений эффективности курсовой терапии изученными препаратами с нозологией астенических нарушений показал, что имеется общая тенденция к более высоким результатам лечения при психогенных расстройствах.

Учитывая выявленную в экспериментальных и клинических исследованиях зависимость действия психотропных препаратов от индивидуально-типологических особенностей животных и человека [ HJ. Eysenck, 1963; A.B. Вальдман, М.М Козловская, О.С. Медведев, 1979; С.Б. Середенин, A.A. Ведерников, 1980; Ю.А. Александровский, Н.В. Хруленко-Варницкий, Л.Г. Уварова, 1984; Н.В. Коло-тилинская, 1995.] был проведен такой анализ для оценки прогностической терапевтической значимости типологических параметров.

Установлено, что препараты стимулирующего типа действия (сиднокарб и бемитил) проявляют более выраженный активирующий эффект у больных с возбудимыми чертами, что соответствует результатам экспериментальных исследований [S.A. Mironov, В.А. Badychtov, 1993]. У мексидола выявилась достаточно типичная для анксиолитиков зависимость в проявлении транквило-активирующего эффекта у больных с тормозимыми и транквилизирующего с позитивным влиянием на показатели ночного сна - с возбудимыми индивидуально-типологическими особенностями [Ю.А. Александровский, Н.О. Хруленко-Варницкий, Л.Г. Уварова, 1984; Н.В. Колотилинская, 1995].

Для изучения возможности прогнозирования терапевтического действия препаратов по фармакокинетическим показателям при однократном приеме, было проведено соответствующее исследование бемитила.

Подтверждены ранее установленные закономерности соотношений фармакокинетических параметров и преобладающей направленности действия бемитила (психостимулирующей или транквилизирующей) [С.С. Бойко, Ю.Г. Бобков, Г.Г. Незнамов и др., 1986; Ю.А. Александровский, Ю.Г. Бобков, Г.Г. Незнамов и др., 1988]. Кроме того, выявлено, что показатели константы элимина-

ции, периода полувыведения препарата, площади под фармакокине-тической кривой, клиренса, а также концентрации бемитила в плазме крови в отдельные интервалы времени являются информативными для индивидуальной предикции отдельных клинико-фармакологических эффектов (анксиолитического, антигипотимно-го, антиастенического и других). Выявлена положительная связь анксиолитического действия препарата и его влияния на показатели сна с константой элиминации (коэффициент корреляции соответственно 0,87 и 0,64) отрицательная связь с периодом полувыведения (0,82, 0,78) и площадью под фармакокинетической кривой (0,76, 0,68), а антиастенического действия - прямая корреляция с концентрацией препарата в плазме крови (0,83).

Выводы

1. При сравнительном исследовании фармакодинамики (спектра фармакологической активности и терапевтической эффективности) психостимуляторов, актопротекторов, атипичных и типичных транквилизаторов установлено, что наиболее адекватными для терапии больных с астеническими расстройствами являются препараты (бемитил, мексидол, гидазепам), обладающие в терапевтических дозах сочетанием анксиолитических и стимулирующих свойств.

2. Бемитил, мексидол и гидазепам проявляют наиболее гармоничное влияние на основные компоненты астенического синдрома - повышенную истощаемость и эмоционально-гиперэстетические расстройства. Применяемые в монотерапии, психомоторные стимуляторы (сиднокарб) оказывают позитивное терапевтическое действие на астенические состояния с преобладающей в структуре повышенной истощаемостью психической деятельности, при тенденции к усилению эмоционально-гиперэстетического компонента синдрома.

Транквилизаторы гипно-седативного действия (феназепам) усиливают проявления астенических расстройств.

3. Показаны закономерности изменения спектра психотропной активности от применяемых доз бемитила (250 и 500мг) и гида-зепама (20 и 40-100мг). При увеличении доз бемитила отмечено усиление психостимулирующего, а гидазепама - транквило-седативного эффектов. Установлено, что в связи с повышенной чувствительностью больных с астеническими расстройствами к действию препаратов, оптимальной для этого контингента является доза гидазепама 20мг в сутки.

4. Установлена зависимость клинико-фармакологического действия сиднокарба, бемитила и мексидола от индивидуально-типологических особенностей больных. Более выраженное психостимулирующее действие сиднокарба и бемитила проявляется у больных с возбудимыми чертами. Преобладание транквило-активирующего эффекта мексидола выявлено при наличии тормозимых, а транквилизирующего - возбудимых индивидуально-типологических черт.

5. Обнаружена зависимость в проявлении спектра действия и терапевтической эффективности препаратов от сложности астенического синдрома. Высокая эффективность терапии изученными препаратами достигается при структурно простых астенических состояниях.

6. Курсовое применение бемитила и мексидола улучшает большинство исследованных показателей психофизиологического состояния и операторской деятельности (сенсорного и сенсомотор-ного реагирования, сенсомоторной координации, внимания, кратковременной зрительной памяти, интегральных параметров работоспособности), что указывает на перспективность их использования

при развитии астенических состояний у профессиональных операторов. Сиднокарб и гидазепам отличает менее выраженная, фрагментарная и разнонаправленная тенденция к изменению отдельных психофизиологических показателей.

7. Установлена возможность прогнозирования клинико-фармакологических эффектов препаратов от выраженности отдельных структурных компонентов астенического синдрома. Показана информативность фармакокинетических параметров для индивидуальной предикции терапевтического действия бемитила.

Практические рекомендации

1. Бемитил (в дозах 250-500мг), мексидол (500мг) и гидазепам (20-100мг) целесообразно применять для терапии больных с астеническими расстройствами, преимущественно с простой структурой астенического синдрома.

2. Сиднокарб является препаратом выбора при лечении больных с гипоергическими проявлениями астенических нарушений.

3. Феназепам нецелесообразно применять для монотерапии больных с астеническими расстройствами, в связи с усилением при его назначении повышенной истощаемости. При факультативной астенической симптоматике, представляющей собой структурный компонент тревожных расстройств, феназепам является эффективным терапевтическим средством.

4. Бемитил и мексидол могут применяться в качестве средств коррекции состояния и профессиональной деятельности при развитии астенических расстройств у операторов.

5. Фармакокинетические параметры тестовой дозы бемитила (концентрация препарата в плазме крови больных, площадь под фармакокинетической кривой, период полувыведения, клиренс, константа элиминации) следует учитывать в качестве информативных предикторов индивидуальных особенностей отдельных клини-ко-фармакологических эффектов препарата (психостимулирующего, антиастенического, анксиолитического) при терапии больных с астеническими расстройствами.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Сюняков С.А., Телешова Е.С., Сафарова Т.П., Рогачева И.Г., Колотилинская Н.В., Незнамов Г.Г. - Индивидуальная вариабельность клинических эффектов транквилизаторов у больных с психическими нарушениями невротического уровня. // Материалы конференции: Клинические и организационные вопросы пограничной психиатрии. Ставрополь.-1993.-С. 154-157.

2. Sjunjakov S.A., Teleshova E.S., Vankina I.G., Safarova T.P. -The individual differences of clinico-pharmacological effects by dibunol.//Abstracts.Second International Conference.Biological Basis of Individual Sensitivity to Psychotropic drugs. Moscow, - 1993,- P. 144.

3. Сюняков C.A., Телешова E.C., Сафарова Т.П., Кошелев В.В., Колотилинская Н.В., Рогачева И.Г. - Индивидуальные различия кли-нико-фармакологических реакций на действие транквилизаторов. // Материалы международной конференции: Современные методы биологической терапии психических заболеваний. М.- 1994,- С.57.

4. Сюняков С.А., Телешова Е.С., Сафарова Т.П., Колотилинская Н.В., Середенин С.Б., Незнамов Г.Г. Терапевтическая динамика тревожно-астенических расстройств при применении транквилизаторов и препаратов психоактивирующего типа действия // Материалы конференции: Клинические и организационные вопросы пограничной психиатрии. Москва-Кисловодск.-1994. - С.169-171.

5. Серебрякова Т.В., Сюняков С.А., Сафарова Т.П., Князева Н.А., Бойко С.С., Молодавкин Г.М., Александровский Ю.А., Незнамов Г.Г. Психотропное действие и перспективы применения бемитила в психиатрической практике // Материалы конференции: Антигипок-санты и актопротекторы: итоги и перспективы. С-П. - 1994. Вып. 111.-С.221.

6. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Телешова Е.С., Колотилинская Н.В., Сафарова Т.П. Транквилизаторы: индивидуальная чувствительность и терапевтическая эффективность / Тез. II Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- М.-'1995.

7. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Сафарова Т.П., Телешова Е.С., Давыдова И.А. Клинико-фармакологический анализ психотропного действия бемитила. // Фундаментальные исследования как основа

создания лекарственных средств / Сб. Тезисов I Съезда Росс, научного общества фармакологов. Волгоград, М., 1995. - С. 433.

8. Незнамов Г.Г., Бойко С.С., Жердев В.П., Сафарова Т.П., Сюняков С.А. Оптимизация применения бемитила на основе данных его фармакокинетики у больных неврозами и неврозоподобными состояниями // Материалы 12 съезда психиатров России. М.- 1995. -С.501.

9. Сафарова Т.П., Сюняков С.А., Давыдова И.А., Кошелев В.В. Применение транквилизаторов и препаратов активирующего типа действия при лечении астенических нарушений. // III Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М.- 1996. - С.200.

10. Сюняков С.А., Телешова Е.С., Сафарова Т.П., Давыдова И.А. Терапевтическая эффективность бензодиазепиновых транквилизаторов при тревожно-фобических и соматоформных расстройствах. // III Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М. - 1996.-С.218.

11. Сюняков С.А., Телешова Е.С., Давыдова И.А., Сафарова Т.П., Рогачева И.Г. Применение мексидола для лечения больных с тревожными расстройствами. // IY Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М,- 1997. - С.297.

12. Незнамов Г.Г., Морозов И.С., Барчуков В.Г., Сафарова Т.П. и др. Терапевтическая эффективность и влияние гидазепама и феназе-пама на психофизиологическое состояние и результативность деятельности у операторов с психическими нарушениями невротического уровня. // Журн. эксперимент, и клинич. фармакология - 1997. - N (в печати).