Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-фармакологические подходы к совершенствованию эрадикационной терапии больных язвенной болезнью, ассоциированной с инфекцией Helicobacter pylori

На правах рукописи

Елохнна Елена Васильевна

Клинико-фармакологические подходы к совершенствованию эрадикационной терапии больных язвенной болезнью, ассоциированной с инфекцией Helicobacter pylori

14.01.04 - внутренние болезни 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

~ 3 ИЮЛ 2014

Омск 2014

005550319

005550319

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

Доктор медицинских наук Костенко Марина Борисовна Кандидат медицинских наук, доцент Скальский Сергей Викторович

Официальные оппоненты.

Д.м.н., профессор Курилович Светлана Арсентьевна, профессор кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки врачей ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской федерации, г. Новосибирск.

Д.м.н., профессор Мазина Надежда Константиновна, заведующая кафедрой фармакологии ГБОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Киров.

Ведущая организация Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Волгоград.

Защита состоится «30» сентября 2014 г. в 12.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.065.04 при Омской государственной медицинской академии по адресу: 644043, Омск, ул. Ленина, 12, тел. (3812) 2313-32.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии и на сайте http://omsk-osma.ru.

Автореферат разослан ¿^-е^^х^р 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Повышение эффективности и безопасности лекарственной терапии язвенной болезни (ЯБ) - одна из важнейших проблем современной медицины в связи с распространенностью, высокими рисками осложнений заболевания и инвалидизации. При ассоциации ЯБ с Helicobacter pylori (HP) эрадикационная терапия (ЭТ) позволяет добиться всех целей лечения (Баранская Е.К., 2000; Минушкин О.Н., Аронова О.В., 2002): купировать симптомы заболевания, уменьшить частоту и продолжительность обострений, снизить число осложнений. Для полной оценки эффективности ЭТ с применением многокомпонентных схем и выбора наиболее предпочтительных из них важно учитывать не только классические клинические критерии эффективности и стоимость включенных в схемы препаратов, но и все составляющие клинико-экономического анализа (Кашникова С.Н., 2008). По рекомендациям IV Маастрихтского соглашения (2010 г.) и стандартов диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с HP заболеваний (V Московское соглашение, 2013 г.) предпочтение отдается трехкомпонентной схеме ЭТ ЯБ, в составе которой два антибактериальных препарата (амоксициллин и кларитромицин) и одно из антисекреторных средств, среди которых предпочтение отдается ингибиторам протонной помпы (ИПП) (Sooll А., 1996; Malfertheiner Р., Meagraud F., O'Morain С., 2005). Эффективность эрадикации HP варьирует в разных регионах мира от 30 до 90% (Жербун А.Б., Сварваль A.B., Ферман P.C., 2008; Саблин O.A., 2009), что может быть связано с различными причинами: свойствами HP (Лапина Т.Л., 2008), компетентностью специалистов, занятых лечением пациентов с ЯБ, комплаентностью больных (Давыденко М.Н., 2003; Graham D., Lew G., Malaty H. et al., 1992; Cutler A., Schubert T., 1993), неоднородностью человеческой популяции по способности метаболизировать лекарственные средства (Исаков В.А., 2003; Петров В.И., 2008) и пр. Последнее требует проведения исследований, позволяющих обеспечить персонифицированный подход к лечению (Ивашкин В.Т., 2007).

Метаболизм ингибиторов протонной помпы (ИПП) осуществляется преимущественно ферментом CYP2C19 суперсемейства цитохрома Р450. Известно 17 изоформ данного фермента, определяющих быстрый, промежуточный и замедленный метаболизм препаратов (Desta Z. et al., 2000; Blaisdell J. et al., 2002). Скорость метаболизма ИПП у быстрых и промежуточных метаболизаторов выше, что приводит к ослаблению клинической эффективности (менее значимому снижению желудочной секреции) (Yang JC, Lin CJ., 2010) и ухудшает результаты ЭТ в целом (Tytgat G., 2000; Miyoshi M. et al. 2001 ; Furuta T. et al., 2001 ; Graham D„ 2002).

Необходимость получения информации об особенностях полиморфизма гена CYP2C19 в регионе во взаимосвязи с эффективностью ЭТ у пациентов с разной скоростью метаболизма ИПП позволили сформулировать цель нашего исследования.

Цель исследования

Определение клинических и фармакогенетических критериев персонифицированного подхода к выбору антисекреторного препарата для повышения клинической и экономической эффективности эрадикационной терапии пациентов с язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori.

Задачи исследования

1. Провести оценку полиморфизма гена CYP2C19 у пациентов с язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori.

2. Изучить динамику клинической картины язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori, на фоне проводимой эрадикационной терапии в зависимости от генотипа метаболизма ингибиторов протонной помпы.

3. Изучить динамику эндоскопической картины и эффективность эрадикации Helicobacter pylori у больных язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori, на фоне проводимой эрадикационной терапии в зависимости от генотипа метаболизма ингибиторов протонной помпы.

4. Разработать персонифицированный подход к выбору антисекреторного препарата в составе эрадикационной терапии больных язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori, с учетом полиморфизма гена CYP2C19 и фармакоэкономической целесообразности.

Научная новизна

В работе представлены фармакоэпидемиологические характеристики лекарственной терапии больных ЯБ в регионе. У представителей населения Омска и Омской области, страдающих язвенной болезнью желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК), ассоциированной с HP, изучен полиморфизм гена CYP2C19 и проведен анализ распространенности мутантаых аллелей. Установлено, что генетический полиморфизм CYP2C19 является самостоятельным независимьм фактором, определяющим скорость редукции клинических проявлений и эффективность ЭТ пациентов с ЯБ, ассоциированной с HP. Выделены клинические и генетические критерии персонифицированного выбора антисекреторных средств. Изучена фармакоэкономическая обоснованность включения исследования полиморфизма гена CYP2C19 в схемы обследования больных ЯБ, ассоциированной с HP, и доказана целесообразность увеличения разовых доз омепразола в схемах ЭТ, что приводит к увеличению эффективности ЭТ.

Практическая значимость

Разработан и внедрен алгоритм персонифицированного назначения ИПП больным ЯБ, ассоциированной с HP, в учреждениях здравоохранения (УЗ) региона с учетом распространенности генных мутаций CYP2C19. Рекомендовано проведение генотипирования пациентам, имеющим низкую эффективность первоначально назначенных схем терапии, или пациентам, имеющим частые обострения ЯБ, ассоциированной с HP.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Среди представителей населения Омской области, страдающих язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori, преобладают быстрые и промежуточные метаболизаторы ингибиторов протонной помпы.

2. У пациентов быстрых и промежуточных метаболизаторов ингибиторов протонной помпы скорость редукции клинической и эндоскопической картины на фоне лечения ниже, а частота и длительность обострений, риски осложнений язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori, выше, чем у медленных метаболизаторов.

3. Персонификация антисекреторной терапии больных язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori, включая выбор ингибитора протонной помпы и режим его дозирования, должна осуществляться в зависимости, от генотипа лекарственного метаболизма с учетом фармакоэкономических преимуществ.

Внедрение в клиническую практику

Результаты работы используются в учебном процессе на кафедрах фармакологии с курсом клинической фармакологии и факультетской терапии с курсом профессиональных болезней ГБОУ ВПО ОмГМА Минздрава России, в работе БУЗ ОО «Городская поликлиника №4», БУЗ ОО «Городская больница №17», БУЗ ОО «Городская больница №1 им. А.Н. Кабанова».

Публикации

По теме диссертации опубликованы 9 работ, из них 5 в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации материалов диссертационных работ, 1 методические рекомендации регионального уровня.

Апробация работы

Основные положения работы представлены на II международном конкурсе научных работ молодых ученых журнала «Лечащий врач» (Москва, 2005), юбилейной научной сессии, посвященной 85-летию Омской государственной медицинской академии (Омск, 2006), научно-практической конференции с международным участием, посвященной 10-летию фармацевтического факультета «Роль провизора в современной системе здравоохранения» (Омск, 2013), научно-техническом совете Омской государственной медицинской академии (Омск, 2013), проблемной комиссии Омской государственной медицинской академии «Актуальные проблемы лекарствоведения в Сибирском регионе» (Омск, 2013).

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов . исследования, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа напечатана на 158 страницах иллюстрирована ,30 таблицами, 17 рисунками, 4 схемами. Библиографический указатель содержит 346 источников, в том числе 206 отечественный и 140 зарубежный.

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации

Автором проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации, предложена цель и задачи исследования, разработана методология его выполнения. Личное участие автора заключалось в анализе историй болезни и амбулаторных карт пациентов, анкетировании гастроэнтерологов и терапевтов, наборе пациентов для определения полиморфизма гена СУР2С19, их клиническом обследовании, ведении медицинской документации, создании электронной базы данных, проведении фармакоэкономических расчетов. Лично автором проведена математическая обработка и статистический анализ всего клинического материала, проведена систематизация полученных результатов, сформулированы положения, выносимые на защиту, выводы, практические рекомендации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

На первом этапе проведен анализ компетентностиых характеристик врачей гастроэнтерологов и терапевтов, работающих в УЗ Омской области, методом анкетирования специалистов областных (18 гастроэнтерологов и 27 терапевтов) и муниципальных (18 гастроэнтерологов и 27 терапевтов) УЗ. Оценка фармакотерапии пациентов с ЯБ осуществлялась при ретроспективном исследовании путем сплошной выборки историй болезней и амбулаторных карт пациентов с верифицированным клиническим диагнозом ЯБ (К25 и К26 по МКБ-10) за 2 года (2009-10 гг.) в УЗ разного уровня: муниципальных (МУЗ), областных (ОУЗ), УЗ частной формы собственности (УЗЧФС). По результатам анализа заполнено 335 анонимных карт.

На втором этапе в открытом проспективном когортном исследовании оценивалась клинико-инструментальная эффективность ЭТ в зависимости от генотипа лекарственного метаболизма ИПП у пациентов с ЯБ, ассоциированной с НР, проживающих на территории Омской области (рис. 1).

Критерии включения: возраст старше 18 лет, принадлежность к европеоидной расе (по фенотипу), верифицированный результатами фиброгастродуоденоскопии (ФЭГДС) диагноз ЯБ, ассоциированной с НР (по данным быстрого уреазного теста и гистобактериоскопии), согласие пациента на участие в исследовании.

Критерии исключения: наличие осложнений ЯБ на момент включения в исследование, аллергия на препараты, входящие в состав ЭТ, в анамнезе; низкая комплаентность (прием менее 80% доз назначенных лекарственных средств и/или отказ от эндоскопического контроля после проведенной терапии); прием лекарственных препаратов, способных повлиять на результаты исследования (нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикосгероиды, цитостатики), прием противоязвенных препаратов (ИПП, Н2-гистаминоблокаторов, антацвдов и пр.) в течение недели до включения в исследование, сопутствующие заболевания, требующие приема

лекарственных средств, метаболизируемых СУР2С19, кроме препаратов, назначенных в рамках проводимого исследования; ранее проведенная ЭТ первой линии.

Формирование когорты больных на основании критериев включения и исключения

-I- I-

определение полиморфизма гена СУР2С19*2 -1 ]-

распределение на группы

БМ/ПМ

ттг

мм

анализ динамики клинических данных на 3,7, 14,28 и 42 дни; оценка эндоскопической картины (через 14 дней от начата ЭТ) и контроль эрадикации НР (через 4 недели после окончания ЭТ)

статистический анализ

ТТГ

выводы и практические рекомендации

Рис. 1. Дизайн открытого сравнительного проспективного когортного исследования по выявлению ассоциаций клинических, инструментальных и генетических факторов с особенностями течения язвенной болезни

Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом Омской государственной медицинской академии (протокол № 53 от 13.01.2013 г.). Каждый пациент получал подробную информацию о проводимом исследовании и подписывал форму информированного согласия на участие в исследовании

Исследование включало сбор анамнеза с уточнением даты дебюта заболевания, частоты обострений, особенностей течения, наличия осложнений, проведенной терапии; эффективность назначенной терапии еженедельно оценивали по динамике регресса симптомов заболевания в течение шести недель.

На этапе установления диагноза и контроля эффективности фармакотерапии выполнялись ФЭГДС и верификация НР с помощью гистобактериоскопии и быстрого уреазного теста до начала и через 4 недели после окончания ЭТ. Всем пациентам на этапе включения в исследование выполнялось определение полиморфизма гена СУР2С19.

Для выявления ассоциаций клинических, лабораторных и инструментальных факторов со скоростью метаболизма ИПП и оценки эффективности ЭТ пациенты были разделены на две группы в соответствии с результатами определения полиморфизма гена СУР2С19*2: 1-я группа -пациенты быстрые и промежуточные метаболизаторы (БМ/ПМ) ИПП, п=264; 2-я группа — пациенты медленные метаболизаторы (ММ) ИПП, п=30.

Набор клинического материала проведен на базах гастротерапевтического отделения БУЗ 00 «ОКБ» (заведующая отделением - врач-гастроэнтеролог высшей квалификационной категории Т.В. Третьякова), гастрохирургического отделения БУЗ ОО «ОКБ» (заведующий отделением, врач-хирург высшей квалификационной категории А.Р. Пропп); в частной клинике г. Омска (врач-гастроэнтеролог высшей квалификационной категории, к.м.н. С.Ф. Медведева, врач-гастроэнтеролог В.Б. Левахин).

В состав когорты вошли 294 пациента, из которых 198 мужчины (67,35%) и 96 - женщины (32,65%). Средний возраст включенных в исследование - 51,8 (45,0; 60,0)' года. 17 пациентов находились на лечении в гастротерапевтическом отделении, 15 - в гастрохирургическом, 262 - в амбулатории частной клиники. Возраст дебюта заболевания у пациентов - 39,25 (25,0; 49,0) лет. Длительность язвенного анамнеза - 12,57 (4,0; 20,0) лет.

На этапе включения в исследование пациентов чаще всего беспокоили симптомы диспепсии: боль в эпигастральной области (89,12%), дискомфорт в эпигастральной области (8,16%), отрыжка (25,17%); кроме этого в 56,8% беспокоила тошнота. Несмотря на то, что изжога не является патогномоничным признаком ЯБ, тем не менее, ее отмечали 51,4% пациентов.

Всем пациентам, включенным в исследование, была назначена ЭТ первой линии, включавшая ИПП, амоксициллин (по 1000 мг 2 раза в сутки) и кларитромицин (по 500 мг 2 раза в сутки), длительностью 10 суток.

Из группы антисекреторных препаратов пациенты анализируемых групп получали омепразол (252 пациента, 85,72%), эзомепразол (21 пациент, 7,14%), рабепразол (21 пациент, 7,14%) в стандартных дозах. Кратность назначения всех ИПП два раза в сутки, длительность - 14 суток. В случае сохранения язвенного дефекта при контрольной ФЭГДС терапия ИПП была продолжена до рубцевания язвы.

Молекулярно-генетический метод. Определение полиморфизма гена CYP2C19 проводилось в лаборатории фармакогеномики Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, г. Новосибирск (зав. группой, к.б.н. М.Л. Филипенко) совместно с лабораторией ДНК-диагностики кафедры патологической анатомии ГБОУ ВПО ОмГМА Министерства здравоохранения Российской Федерации (зав. кафедрой, заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор A.B. Кононов).

Всем пациентам выполняли молекулярно-генетическое исследование венозной крови, полученной путем пункции локтевой вены и стабилизированной 2,5% раствором ЭДТА в соотношении 10:1 в стерильных пробирках типа «Вакутейнер», с последующим получением взвеси лейкоцитов, из которой выделяли ДНК методом фенол-хлороформной экстракции с этанольным осаждением (М. Johns, J. Paulus-Thomas, 1989). Полученные амплификационные фрагменты осаждали спиртом и сдавали для анализа в Межинститутский центр секвенирования ДНК (http://sequesLniboch.nsc.ru/index.html).

1 Здесь и далее приведены значения медианы и ингерквартильного интервала. В качестве статистической нормы признака приведена Ме (Р25; Р75).

Фармакоэкон омический метод. Фармакоэкономический расчет целесообразности включения методики определения полиморфизма гена CYP2C19 в региональные алгоритмы ведения больных ЯБ, ассоциированной с HP, проводился при помощи анализа минимизации затрат в фармакоэкономических моделях.

Статистические методы. Применены методы описательной статистики, проверка характера распределения определена визуально и методом Шапиро-Уилка. В связи с тем, что распределение большинства изучаемых параметров отличалось от нормального, полученные данные представлены в виде медианы и верхнего и нижнего квартиля - Me (Р25; Р75). Для проверки статистических гипотез использовали непараметрические критерии: для сравнения двух независимых групп - критерий Манна-Уитни(и), трех и более независимых групп - критерий Краскела-Уоллиса (Н). В ходе сравнения категориальных переменных для оценки статистической значимости различий между группами применялся критерий %2. Расчеты и графический анализ данных проводился на базе пакетов прикладных программ Microsoft Excel и STATISTICA 6.0 (русифицированная версия). Значимость результатов выражалась в виде р = 0,000... Результаты считались значимыми при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Фармакоэпидемиологический анализ лечения больных язвенной болезнью на территории Омской области

Среди антисекреторных средств в составе ЭТ первой линии большинство гастроэнтерологов и терапевтов выбирали омепразол в стандартных разовых, суточных и курсовых дозах. В качестве альтернативы омепразолу анкетируемые специалисты выбирали рабепразол с разовых и суточных дозах, сопоставимых со стандартными. Из антихеликобакгерных препаратов абсолютно предпочитаемыми гастроэнтерологами и терапевтами в качестве средств первой линии были кларитромицин и амоксициллин в дозах, сопоставимых с отраслевым стандартом.

Фармакоэпидемиологический анализ лекарственной терапии больных ЯБЖ и ЯБДПК в УЗ Омской области показал, что в составе комбинированной противоязвенной терапии, реализуемой во всех УЗ, присутствовали антисекреторные средства, в первую очередь - ИПП. Среди ИПП безусловным лидером по частоте назначения был омепразол (например, в МУЗ - 98,1%, в ОУЗ - 92,1%). Альтернативу ему составляли рабепразол (преимущественно в УЗЧФС), эзомепразол (не более чем в 9% случаев) и пантопразол (не более чем в 10% случаев).

Резюмируя вышеизложенное, можно сделать следующий вывод: самым часто назначаемым ИПП у больных ЯБ является омепразол, что делает актуальным изучение региональных особенностей распространенности вариантов генотипа его метаболизма цитохромом CYP2C19.

2. Клиническая характеристика пациентов с ЯБ, ассоциированной с НР, проживающих на территории Омской области -участников изучения полиморфизма гена СУР2С19

Жалобы, беспокоившие пациентов, включенных в исследование, представлены в таблице 1. Самой частой жалобой, предъявляемой пациентами с ЯБ, ассоциированной с НР, при включении в исследование была боль в эпигастрии. Через 3 дня от начала терапии боль продолжала беспокоить 85,37% больных; через 1 неделю - чуть менее половины; через 2 недели - каждого пятого, а через 4 и 6 недель каждого десятого больного.

На момент включения в исследование дискомфорт в эпигастрии беспокоил 8,17% больных, через 3 дня от начала терапии - 8,5%, к окончанию 2-ой недели - 13,61%, через 6 недель - 18,71% больных. Увеличение частоты жалобы на дискомфорт вероятнее всего связано с трансформацией боли по мере уменьшения ее интенсивности.

Таблица 1.

Динамика симптомов, беспокоивших больных ЯБ, ассоциированной с НР

Симптом Частота, абс. (%)

при включении в исследование через 3 ДНЯ через 7 дней через 2 недели через 4 недели через 6 недель

боль в эпигастрии 262 (89,12) 251 (85,37) 139 (47,28) 62 (21,09) 26 (8,84) 23 (7,82)

дискомфорт в эпигастрии 24(8,16) 25 (8,5) 9 (3,06) 40 (13,61) 53 (18,03) 55 (18,71)

изжога 151 (51,36) 121 (41,16) 91 (30,95) 26 (8,84) 26 (8,84) 21 (7,14)

тошнота 167 (56,8) 145 (49,32) 93 (31,63) 44 (14,97) 10(3,4) -

При проведении ФЭГДС выявлены язвы желудка у 105, язвы ДПК - у 189 больных. Локализация язвенных дефектов в желудке: 79 случаев - на малой кривизне желудка, 1 - на большой кривизне желудка, 10 - в антральном отделе, 6 - в теле желудка, 7 - в кардиальном отделе, 2 - множественные поражения отделов желудка (одна язва в антральном отделе, вторая - в теле). В ДПК все 189 язв были локализованы в луковице. Средние размеры язвенных дефектов на малой кривизне желудка - 0,86 (0,7; 1,0) см, на большой кривизне желудка - 0,5 (0,5; 0,5) см, множественные поражения отделов желудка - 0,4 (0,35; 0,45) см, в антральный отделе - 0,96 (0,7; 0,95) см, в теле желудка - 0,7 (0,43; 0,95) см, в кардиальном отделе желудка - 0,5 (0,4; 0,6) см, в луковице ДПК - 0,80 (0,6; 1,0) см. При проведении гистобактериоскопии НР слабая степень обсемененности установлена у 74 (25,17%), средняя-у 196 (66,67%), выраженная - у 24 (8,16%) больных. В быстром уреазном тесте резкоположительный результат получен у 110 (37,41%), положительный - у 175 (59,52%), слабоположительный - у 9 (3,06%) больных.

Через 4 дня после окончании ЭТ на контрольной ФЭГДС рубцевание язвенных дефектов было получено у 220 пациентов (74,8%). Не зарубцевались

10

41 язва желудка (39,05% от общего количества язв желудка и 13,95% от общего количества язв), 44 язвы ДПК (23,28% от общего количества язв ДПК и 14,97% от общего количества язв). Средние размеры сохранившихся язв на малой кривизне желудка - 0,82 (0,6; 0,8) см, в антральном отделе - 0,83 (0,58; 1,05) см, в теле желудка - 0,33 (0,3; 0,35) см, в луковице ДПК - 0,67 (0,6; 0,7) см.

Через 4 недели после завершения ЭТ при гистобактериоскопии слабая степень обсемененности сохранялась у 32 (10,88%), средняя - у 36 (12,24%), выраженная - у 5 (1,7%) больных. В контрольном уреазном тесте положительный результат получен у 72 (24,49%), слабоположительный - у 1 (0,34%) пациента. Таким образом, эрадикация была достигнута у 75,2% пациентов, при этом оба теста на верификацию HP были отрицательными. Если результаты хотя бы одного из тестов были положительными, эрадикация считалась не достигнутой (14 пациентов, 4,8% от общего числа больных).

На следующем этапе была сформулирована рабочая гипотеза об определяющей роли генетически обусловленных различий фармакокинетики ИПП (омепразола) в эффективности эрадикационной терапии в целом.

3. Оценка полиморфизма гена CYP2C19 у пациентов с ЯБ, ассоциированной с HP, проживающих на территории Омской области

При исследовании полиморфизма CYP2C19*2 было выявлено, что 71,4% пациентов имели генотип быстрых (G/G), 18,4% - промежуточных (G/A), 10,2%

- медленных метаболизаторов (AJA). Таким образом, основная часть пациентов относилась к БМ и ПМ, реже - к ММ. Ввиду схожей скорости метаболизма ИПП и ассоциацией скорости с эффективностью антисекреторной терапии у БМ и ПМ, эти пациенты были объединены в одну группу. В результате все пациенты, включенные в исследование, были разделены на две группы: первая

- БМ и ПМ, вторая - ММ.

Группы БМ/ПМ и ММ были сопоставимы по полу, возрасту и срокам начала заболевания. Обострения в группе БМ/ПМ встречались статистически чаще - 2,6 раз в год (2,0; 3,0), а в группе ММ - 1,5 раза в год (1,0; 2,0) (U = 1432,5, р = 0,000..). Продолжительность обострений в группе БМ/ПМ была статистически значимо длительнее - 5,7 недель (4,0; 6,0), а в группе ММ- 2,5 недель (2,0; 3,0) (U = 131,0, р = 0,000..). Различия в частоте возникновения осложнений в анализируемых группах статистически не значимы.

Анализ динамики клинических и эндоскопических данных у пациентов БМ/ПМ и ММ проводился раздельно для принимавших омепразол, рабепразол и эзомепразол.

4. Динамика клинической картины язвенной болезни, ассоциированной с HP, на фоне проводимой эрадикационной терапии у пациентов быстрых/промежуточных и медленных метаболизаторов ингибиторов протонной помпы

Анализ клинической картины у пациентов, получавших в составе ЭТ рабепразол или эзомепразол

Анализ кинической картины у пациентов, получавших в качестве антисекреторных препаратов рабепразол и эзомепразол, показал, что при включении в исследование боль в эпигастрии беспокоила практически всех пациентов (94,4% БМ/ПМ и 100% ММ). На фоне проводимой терапии на 3 сутки данная жалоба беспокоила 92% БМ/ПМ и 83% ММ (х2 = 0,02, р = 0,884), через неделю - половина больных БМ/ПМ и 16,7% ММ отмечали боль (%2 = 1,05, р = 0,306). Спустя 2 недели от начала лечения 11% из группы БМ/ПМ сохраняли данную жалобу (х2 = 0,66, р = 0,418). Через 4 недели боль не беспокоила пациентов анализируемых групп.

Изжога при включении в исследование беспокоила около 60% больных БМ/ПМ и всех ММ (х2 = 0,72, р = 0,396). Через 3 дня 47% БМ/ПМ и 50% ММ жаловались на изжогу ¿С2 = 0,01, р = 0,941), через неделю - 41,7% БМ/ПМ и 33,3% ММ отмечали данный симптом (х2 = 0,07, р = 0,798). Через 2 недели пациенты анализируемых групп данную жалобы не отмечали.

При включении в исследование 64% пациентов из группы БМ/ПМ и все пациенты ММ отмечали тошноту (х2 = 0,5, р = 0,479). Через 3 дня половина пациентов из группы БМ/ПМ и 83% ММ продолжали предъявлять жалобу на тошноту (х2 = 0,37, р = 0,541), через неделю только 11% из группы БМ/ПМ отмечали данный симптом (х2 = 0,66, р = 0,418). Начиная со второй недели, данная жалоба не беспокоила пациентов анализируемых групп.

Отрыжка при включении в исследование беспокоила каждого десятого пациента из группы БМ/ПМ и всех из группы ММ (х2 = 9,51, р = 0,02), на третий день лечения — 8,3% пациентов БМ/ПМ и половину из группы ММ (х2 = 4,40, р = 0,036), через неделю - один пациент из группы БМ/ПМ и 2 - из группы ММ предъявляли данную жалобу (х2 = 5,26, р = 0,022). Через 2 недели жалобу на отрыжку пациенты анализируемых групп не предъявляли.

Таким образом, различий в скорости редукции симптомов у пациентов БМ/ПМ и ММ в группе принимавших рабепразол и эзомепразол не было, что, по-видимому, связано с тем, что указанные препараты метаболизируются вне ферментной системы CYP2C19.

Анализ клинической картины у пациентов, получавших в составе ЭТ омепразол

Безусловно, наиболее распространенной жалобой, предъявляемой пациентами с ЯБ в анализируемых группах при включении в исследование была боль в эпигастрии (табл. 2), которая одинаково часто беспокоила больных из групп БМ/ПМ и ММ - в 88,5% и 87,5% случаев соответственно (х2 = 0,00, р = 0,981). При сравнении динамики боли в эпигастрии у пациентов БМ/ПМ и ММ установлено, что через 3 дня от начала терапии боль продолжала беспокоить 85,5% пациентов БМ/ПМ и 75% - ММ (х2 = 0,16, р = 0,688). Через неделю данный симптом беспокоил 50% больных из группы БМ/ПМ, а в группе ММ -25% пациентов (х2 = 2,24, р = 0,134); через 2, 4 и 6 недель боль в эпигастрии не беспокоила пациентов из группы ММ, тогда как больные из группы БМ/ПМ предъявляли данную жалобу в 25,44% (х2 = 5,99, р = 0,014), 11,4% (х2 = 2,71, р = 0,1) и 6,58% случаев (х2 = 1,57, р = ОД 10) соответственно.

При включении в исследование дискомфорт в эпигастрии беспокоил только пациентов из группы БМ/ПМ (х2 = 2,50, р = 0,114), а через 3 дня от начала терапии 10,53% пациентов БМ/ПМ и 4,17% пациентов ММ (х2 = 0,85, р = 0,358) предъявляли данную жалобу. Через неделю пациенты ММ на дискомфорт не жаловались, тогда как 3,95% больных, из группы БМ/ПП, он продолжал беспокоить (х2 = 0,94, р = 0,331), через 2, 4 и 6 недель данный симптом беспокоил 17,54% (х2 = 4,15, р = 0,042), 23,25% (х2 = 5,48, р = 0,019) и 20,61 % (х2 = 4,87, р = 0,027) пациентов соответственно.

Изжога беспокоила половину пациентов анализируемых групп до начала терапии (х2 = 0,22, р = 0,643). Через 3 дня данный симптом беспокоил 24,54 и 1,75% пациентов из групп БМ/ПМ и ММ (х2 = 3,06, р = 0,080). Через неделю изжога достоверно чаще беспокоила пациентов из группы БМ/ПМ 32,02% (х2 = 5,40, р = 0,020). Спустя 2 и 4 недели данный симптом беспокоил только больных из группы БМ/ПМ в 11,4% случаев (х2 = 2,71, р = 0,100), через 6 недель - 7,02% пациентов (х2 = 1,67, р = 0,196).

При включении в исследование 56,14% БМ/ПМ и 41,67% ММ предъявляли жалобу на тошноту (х2 = 0,58, р = 0,446). Спустя 3 дня от начала терапии она беспокоила 49,12% БМ/ПМ и 33,33% ММ (х2 = 0,84, р = 0,358). Через неделю данную жалобу предъявляли 36,84% пациентов БМ/ПМ и 20,83% ММ (х2= 1,29, р = 0,256). Через 2 и 4 недели на тошноту жаловались только больные из группы БМ/ПМ в 19,3 и 4,39% случаев соответственно (х2 = 4,56, р = 0,033, х2 = 1,05, р = 0,306). Спустя 6 недель пациенты анализируемых групп не предъявляли жалобы на тошноту.

Таблица 2.

Сравнительная характеристика динамики клинических симптомов ЯБ, ассоциированной с НР, на фоне проводимой эрадикационной терапии (в качестве ИПП - омепразол) у пациентов с быстрым

и медленным метаболизмом ИПП_

Симптом Контроль Частота, абс. (%) X2 Величина значимости (Р)

БМ/ПМ, п=228 ММ, п=24

боль в эпигастрии при включении в исследование 201 (88,16) 21 (87,5) 0,00 0,981

через 3 дня 195 (85,53) 18 (75,0) 0,16 0,688

через 7 дней 114 (50,0) 6 (25,0) 2,24 0,134

через 2 недели 58 (25,44) - 5,99 0,014

через 4 недели 26(11,4) - 2,71 0,100

через 6 недель 15 (6,58) - 1,57 0,210

дискомфорт в эпигастрии при включении в исследование 24 (10,53) 2,50 0,114

через 3 дня 24 (10,53) 1 (4,17) 0,85 0,358

через 7 дней 9 (3,95) - 0,94 0,331

через 2 недели 40 (17,54) - 4,15 0,042

через 4 недели 53 (23,25) - 5,48 0,019

через 6 недель 47 (20,61) - 4,87 0,027

изжога при включении в исследование 114 (50,0) 10 (41,67) 0,22 0,643

через 3 дня 97 (42,54) 4 (1,75) 3,06 0,080

через 7 дней 73 (32,02) 1 (4Д7) 5,40 0,020

через 2 недели 26 (11,40) - 2,71 0,100

через 4 недели 26 (11,40) - 2,71 0,100

через 6 недель 16(7,02) - 1,67 0,196

тошнота при . включении в исследование 128 (56,14) 10(41,67) 0,58 0,446

через 3 дня 112 (49,12) 8 (33,33) 0,84 0,358

через 7 дней 84 (36,84) 5 (20,83) 1,29 0,256

через 2 недели 44 (19,30) - 4,56 0,033

через 4 недели 10 (4,39) - 1,05 0,306

через 6 недель - - -

Отрыжка не беспокоила пациентов из группы ММ, тогда как пациентов БМ/ПМ при включении в исследование в 28,07% (х2 = 6,60, р = 0,010), через 3 дня - в 21,93% (х2 = 5,17, р = 0,023), через неделю - 7,46% (х2 = 1,78, р = 0,182). Спустя 2 недели от начала лечения отрыжка не беспокоила пациентов из группы БМ/ПМ.

Таким образом, скорость регресса симптомов заболевания выше у пациентов ММ. Различия становятся очевидными через 1 неделю от начала терапии, а через 2 недели - они уже достоверны. Так, различия по частоте предъявления жалобы на изжогу достоверны через неделю от начала терапии (X2 = 5,40, р - 0,020); различия по остальным симптомам у БМ/ПМ были выражены к окончанию второй недели лечения: боль в эпигастральной области (X2 = 5,99, р = 0,014), дискомфорт в эпигастрии (х2 = 4,15, р = 0,042), тошнота (Х.2 = 4,56, р = 0,033).

5. Динамика эндоскопической картины язвенной болезни, ассоциированной с НР, на фоне проводимой эрадикационной терапии у пациентов быстрых/'промежуточных и медленных метаболизаторов ИПП

Анализ эндоскопической картины у пациентов, получавших в составе ЭТ рабепразол или эзомепразол

При анализе эндоскопической картины у пациентов, получавших рабепразол или омепразол в составе ЭТ, установлено, что 24 язвенных дефекта локализованы в луковице ДПК. В желудке определены 18 язвенных дефектов, из них на малой кривизне - 13, в антральном отделе - 1, в теле желудка - 2, в кардиапьном отделе - 2.

Размеры язвенных дефектов у пациентов БМ/ПМ и ММ были сопоставимы, так в луковице ДПК они составили 0,7 (0,53; 1,0) см у БМ/ПМ и 0,72 (0,5; 0,98) см у ММ. У БМ/ПМ язвенные дефекты также были локализованы на малой кривизне (0,83 (0,7; 1,0) см), в теле желудка (0,55 (0,43; 0,68) см), в антральном (0,7 см) и кардиапьном (0,45 (0,38; 0,53) см) отделах.

Слабая степень обсемененности при гистобактериоскопии установлена у каждого пятого БМ/ПМ и у 16,7% ММ (х2 = 0,02, р = 0,894), средняя у 75% БМ/ПМ и 83,3% ММ (х2 = 0,03, р = 0,873), выраженная - только у 2 пациентов БМ/ММ (х2 = 0,33, р = 0,565). При проведении верификации НР с помощью уреазного теста были получены следующие результаты: у ММ - в 3 случаях получен резкоположительный, еще в 3 - положительный. Среди БМ/ПМ резкоположительный результат у 10 (х2 = 0,56, р = 0,454), положительный у 25 (X2 = 0,19, р = 0,662), слабоположительный у 1 больного (х2 = 0,17, р = 0,684).

При контрольной ФЭГДС рубцевания язвенных дефектов удалось добиться у всех пациентов анализируемых групп. При контрольной гистобактериоскопии и проведении уреазного теста получены отрицательные результаты.

Анализ эндоскопической картины у пациентов, получавших в составе ЭТ омепразол

При анализе исходной эндоскопической картины установлено, что 165 язвенных дефектов локализованы в луковице ДПК. В желудке определены 87 язвенных дефектов, из них на малой кривизне - 66, на большой кривизне - 1, множественные язвы желудка (антральный отдел и тело желудка) - 2, в антральном отделе - 9, в теле желудка - 4, в кардиальном отделе - 5.

Таблица 3.

Средние размеры язвенных дефектов на момент включения в исследование у _пациентов, получающих омепразол в составе ЭТ _

Локализация язвенных дефектов Средние размеры, см Ме (Р25; Р75) и Величина значимости (Р)

БМ/ПМ, п=228 ММ, п=24

луковица ДПК 0,83 (0,7; 1,0) 0,69 (0,5; 0,9) 901,0 0,056

малая кривизна желудка 0,87 (0,7; 1,0) 0,78 (0,58; 1,0) 161,0 0,672

большая кривизна желудка 0,5 - 0,0 1,0

множественное поражение желудка 0,5 0,3 0,0 1,0

антральный отдел 0,99 (0,7; 1,0) - 0,0 1,0

тело желудка 0,6 (0,3; 0,85) - 0,0 1,0

кардиальный отдел 0,52 (0,4; 0,6) - 0,0 1,0

Из данных, приведенных в таблице 3, очевидно, что размеры язвенных дефектов у пациентов БМ/ПМ и ММ были сопоставимы.

При гистобактериоскопии чаще была выявлена средняя степень обсемененности: у 66,67% пациентов БМ/ПМ и у 50% пациентов ММ (х2 = 0,61, р = 0,434), реже - слабая в 25% и 37,5% (х2 = 0,95, р = 0,329) и выраженная в 8,33% и 12,5% (х2 = 0,39, р = 0,535) случаев соответственно, статистически значимых различий выявлено не было. Достоверных различий не было получено и при проведении верификации НР с помощью уреазного теста.

При проведении контрольной ФЭГДС у пациентов из группы БМ/ПМ язвенные дефекты сохранялись в луковице ДНК у 42 пациентов (средние размеры 0,67 (0,6; 0,7) см) (табл. 4), на малой кривизне - у 34 (средние размеры - 0,85 (0,6; 0,95) см), в антрапьном отделе - у 4 (0,83 (0,58; 1,05) см), в теле желудка - у одного (средние размеры - 0,3 см) пациента. У пациентов ММ язвенные дефекты сохранились на малой кривизне желудка лишь у 2 пациентов (средние размеры (0,65 (0,58; 0,73) см). Таким образом, рубцевания язвенных дефектов статистически значимо чаще удалось добиться в группе ММ (х2 = 4,59, р = 0,032).

Таблица 4.

Средние размеры сохранившихся язвенных дефектов у пациентов по окончании

ЭТ, включавшей омепразол

Локализация язвенных дефектов Средние размеры, см Ме (Р25; Р75) и Величина значимости (Р)

БМ/ПМ, п=228 ММ, п=24

луковица ДПК 0,67 (0,6; 0,7) - 0,0 1,0

малая кривизна желудка 0,85 (0,6; 0,95) 0,65 (0,58; 0,73) 22,5 0,43

антральный отдел 0,83 (0,58; 1,05) - 0,0 1,0

тело желудка 0,3 - 0,0 1,0

При контрольной гистобактериоскопии у одного пациента ММ установлена слабая степень обсемененности. Среди БМ/ПМ слабая степень обсемененности установлена у 13,6%, средняя - у 15,79%, выраженная - у 2,19%. При проведении уреазного теста у одного больного ММ получен слабоположительный результат, у 23 - отрицательные. У 72 больных БМ/ПМ получены положительные результаты (х2 = 5,30, р = 0,021), у 156 -отрицательные результаты уреазного теста (х2 = 1,19, р = 0,275). То есть по результатам гистобактериоскопии и быстрого уреазного теста у БМ/ПМ эрадикация HP была неэффективной чаще, чем у ММ (х2 = 5,30, р = 0,021).

Таким образом, на фоне лечения омепразолом в составе ЭТ установлено, что клиническая и эндоскопическая эффективность выше у пациентов ММ ИПП. Учитывая тождественность исходной клинической и эндоскопической картины, идентичность проводимой ЭТ, различия темпов регресса симптомов заболевания, вероятнее всего, объясняются различной скоростью метаболизма омепразола: эффективность минимальна у пациентов БМ/ПМ вследствие максимальной скорости метаболизма ИПП.

б. Построение фармакоэкономических моделей ведения больных язвенной болезнью, ассоциированной с HP, с учетом полиморфизма гена CYP2C19

Для разработки персонифицированного подхода к выбору антисекреторного препарата в составе ЭТ больных ЯБ, ассоциированной с HP, было проведено клинико-экономическое исследование по определению целесообразности включения методики определения полиморфизма гена CYP2C19 в алгоритм обследования пациентов с данной патологией. Построены 4 экономические модели фармакотерапии больных ЯБ, ассоциированной с HP, с учетом фармакогенетического профиля и посчитаны прямые затраты на лечение с учетом абсолютной комплаентности пациентов. В связи с достаточно низким уровнем резистентности HP к кларитромицину в России определение чувствительности к нему в расчетах не учитывалась. Резистентность HP к амоксициллину не развивается или же встречается очень редко.

Согласно модели №1 лечение всех пациентов осуществляется согласно стандартам ЭТ. До начала терапии и после проведения эрадикации всем пациентам выполняется ФЭГДС с верификацией HP. ЭТ I линии назначается на

10 дней с дальнейшим долечиванием антисекреторными препаратами в половинных дозах в течение 4 недель. В случае неэффективности назначается ЭТ

11 линии. Согласно результатам проведенного нами фармакоэпидемиологического исследования эффективность терапии I линии у больных ЯБ, ассоциированной с HP, на территории Омской области составляет 78%, т.е. в каждом четвертом случае будет необходима терапия П линии. Даже при реализации ЭТ II линии средний показатель эрадикации составит около 76% (60-100%).

Модель №2 предполагает исходно следование стандарту ЭТ. До начала и после проведения эрадикации выполняется ФЭГДС с верификацией HP. Продолжительность терапии I линии 10 дней с дальнейшим долечиванием антисекреторными препаратами в половинных дозах в течение 4 недель. В

случае неэффективности - ЭТ II линии. В качестве альтернативной была рассмотрена тройная терапия с левофлоксацином: ИПП в сочетании с амоксициплином (2000 мг/сут) и левофлоксацином (1000 мг/сут). В качестве эрадикационной терапии II линии после неудачной стандартной тройной терапии эта схема дает высокий результат. Согласно результатам фармакогенетического исследования 89,8% пациентов ЯБ на территории Омской области являются БМ и ПМ, в связи с чем в схемах терапии II линии дозы омепразола и увеличиваем в 2 раза, рабепразола и эзомепразола оставляем без изменений. По окончании курса терапии II линии пациентам вновь проводим ФЭГДС с верификацией НР. В случае неудовлетворительного результата определяем чувствительность НР.

В модели №3лечение осуществляется в соответствии со стандартами ЭТ. До начала терапии и после проведения эрадикации всем пациентам выполняется ФЭГДС с верификацией НР и генотипирование с определением полиморфизма гена СУР2С19. Согласно результатам генотипирования пациентам БМ и ПМ ИПП назначаются двойные дозы омепразола, дозы эзомепразола и рабепразола - стандартные; ММ - все ИПП в стандартных дозировках. В случае неэффективности терапии I линии - определение чувствительности НР.

Лечение всех пациентов согласно модели №4 осуществляется согласно стандартам ЭТ. До начала терапии и после проведения эрадикации всем пациентам выполняется ФЭГДС с верификацией НР. Назначается терапия I линии на 10 суток с дальнейшим долечиванием антисекреторными препаратами в половинных дозах в течение 4 недель. Учитывая результаты фармакогенетического исследования пациентов ЯБ на территории Омской области, на старте назначаются двойные дозы метаболизируемого СУР2С19 омепразола, дозы эзомепразола и рабепразола - стандартные. В случае неэффективности терапии I линии - определение чувствительности НР.

Результаты фармакоэкономических расчетов представлены в сводной таблице (табл. 5).

Таблица 5.

Сводные результаты фармакоэкономических расчетов представленных моделей

Варианты лечения Средняя стоимость 1 случая эффективной терапии, руб.

омепразол лансопразсш эзомепразол рабепразол

модель №1 4237,3 5152,8 9484,28 10155,38

модель №2 альтернативная схема • тетрациклин+ метронидазол+ВТД • амоксициллин+левофло ксацин 4288,94 4464,77 5620,09 5545,11 9484,28 9660,1 10155,38 10331,2

модель №3 4642,7 5550,7 8732,72 9282,8

модель №4 4016,64 5517,12 8632,8 8082,72

Модель №4 реализуется редко, но она является самой экономически выгодной. Тем более что пациенты получат лишь один курс ЭТ, что, безусловно, повысит комплаентность, а также снизит риски побочных эффектов.

Нами была набрана контрольная группа пациентов с ЯБ, ассоциированной с НР, в количестве 20 человек для клинического и инструментального доказательств эффективности экономически обоснованной модели. Тендерный состав контрольной группы: четыре женщины и 16 мужчин. Состав и клиническая картина пациентов контрольной группы не отличались от таковых в основной части исследования.

Всем пациентам было выполнено ФЭГДС с верификацией НР с помощью быстрого уреазного теста и гистобактериоскопии. По результатам ФЭГДС во всех случаях были выявлены язвенные дефекты: 16 - в луковице ДПК, 3 - на малой кривизне, 1 - в теле желудка. Средние размеры язв в луковице - 0,68 (0,58; 0,8), на малой кривизне - 0,8 (0,7; 0,9), в теле - 0,7 см. Результаты уреазного теста - положительные во всех анализируемых случаях, по данным гистобактериоскопии средняя степень обсемененности установлена у 4 пациентов с ЯБЖ и 11 - с ЯБДПК (х2 = 0Д2, р = 0,642), выраженная степень обсемененности у 5 пациентов с ЯБДПК (х2 = 1,19, р = 0,275). По результатам определения полиморфизма гена СУР2С19 все пациенты были БМ.

Была назначена ЭТ I линии. В качестве антисекреторного препарата -омепразол в дозе 40 мг 2 раза в сутки. Среди антихеликобактерных препаратов были назначены амоксициллин по 1000 мг в сочетании с кларитромицином по 500 мг 2 раза в сутки. Продолжительность терапии - 10 дней. Затем лечение было продолжено половинными дозами омепразола по 40 мг один раз в сутки в течение 4 недель.

Динамика жалоб пациентов контрольной группы: через 3 дня от начала терапии боль в эпигастральной области продолжала беспокоить одного пациента с ЯБЖ и 4 - с ЯБДПК; дискомфорт в эпигастрии - 3 и 10 пациентов соответственно. Изжога, тошнота, отрыжка на третий день терапии пациентов не беспокоили. Через неделю от начала лечения жалобы на дискомфорт в эпигастральной области сохранялись у 1 пациента с ЯБЖ и 2 пациентов с ЯБДПК; боль в эпигастрии сохранялась у 1 пациента с ЯБДПК.

На контрольной ФЭГДС через 14 дней от начала ЭТ было получено рубцевание язвенных дефектов в 100% случаев. Контроль уреазного дыхательного теста и гистобактериоскопии через 4 недели поведен с отрицательными результатами.

Таким образом, в контрольном исследовании нами было доказано, что удвоение дозы ИПП (омепразола) повышает эффективность ЭТ в популяции пациентов с ЯБ, ассоциированной с НР, проживающих на территории Омской области и являющихся БМ. В сочетании с результатами анализа минимизации затрат данная модель фармакотерапии является оптимальной.

Выводы:

1. Среди пациентов, страдающих язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori, проживающих на территории Омской области, преобладают быстрые (71,4%) и промежуточные метаболизаторы (18,4%).

2. У пациентов быстрых и промежуточных метаболизаторов ингибиторов протонной помпы, получавших в составе эрадикационной терапии омепразол в стандартных дозах, скорость динамики клинических симптомов на фоне лечения ниже, а частота и длительность обострений язвенной болезни выше, чем у медленных.

3. У пациентов быстрых и промежуточных метаболизаторов ингибиторов протонной помпы, получавших в составе эрадикационной терапии омепразол в стандартных дозах, скорость рубцевания язвенных дефектов ниже, чем у медленных (р = 0,022).

4. У пациентов быстрых и промежуточных метаболизаторов ингибиторов протонной помпы, получавших в составе эрадикационной терапии омепразол в стандартных дозах, эффективность эрадикации Helicobacter pylori ниже, чем у медленных (р = 0,021).

5. Наибольшую экономическую эффективность комплексной эрадикационной терапии обеспечивает использование двойных доз омепразола, что подтверждено методами фармакоэкономического моделирования и клинического наблюдения за ограниченной когортой пациентов.

Практические рекомендации

1. В связи с преобладанием в популяции омских пациентов с язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori, быстрых и промежуточных метаболизаторов ингибиторов протонной помпы, при формировании региональных алгоритмов фармакотерапии дозы омепразола должны быть удвоены относительно стандартных. Такой технологический прием позволит повысить клиническую эффективность эрадикационной терапии при доказанной экономической целесообразности.

2. При неэффективности стандартных схем эрадикационной терапии, высокой частоте и длительности обострений язвенной болезни необходимо проводить генотипирование пациентов, проживающих на территории Омской области, по CYP2C19 с целью персонификации антисекреторной терапии как в части выбора ингибитора протонной помпы, так и режима дозирования.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Елохина Е.В. Состояние терапии больных язвенной болезнью в городе Омске и Омской области / Елохина Е.В., Костенко М.Б., Скальский С.В. // Сибирский вестник гепатологии и гастроэнтерологии. - 2008. - №22. - С. 2831.

2. Елохина Е.В. Фармакоэкономический анализ как методологическая основа оптимизации лекарственных технологий в гастроэнтерологии / Елохина Е.В., Скальский С.В. // Сибирский вестник гепатологии и гастроэнтерологии. - 2009. - №23. - С. 103-106.

3. Елохина Е.В. Соблюдение стандартов эрадикационной терапии - основной предиктор эффективности лечения язвенной болезни, ассоциированной с инфекцией Н. pylori / Елохина Е.В., Скальский С.В. // Омский научный вестник. - 2010. - № 1(94). - С. 50-53.

4. Елохина Е.В. Анализ эрадикационной терапии больных язвенной болезнью / Елохина Е.В., Скальский С.В., Костенко М.Б. // Омский научный вестник. - 2012. - № 1(108). - С. 20-26.

5. Елохина Е.В. Компетентностные характеристики врачей, занятых лечением пациентов с язвенной болезнью, ассоциированной с Н. pylori / Елохина Е.В., Скальский С.В., Костенко Mi. // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 5; URL: http://www.science-education.ru/105-7184.

6. Елохина Е.В. Генетический полиморфизм лекарственного метаболизма как предиктор клинической эффективности фармакотерапии больных язвенной болезнью, ассоциированной с Н. pylori / Елохина Е.В., Скальский С.В., Костенко М.Б. // Современные проблемы науки и образования. - 2012. -№ 6; URL: http://www.science-education.ru/106-7865.

7. Елохина Е.В. Генотипирование по CYP2C19 пациентов с кислотозависимыми поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки как основа персонифицированной фармакотерапии / Елохина Е.В., Скальский С.В., Гудинова Ж.В. // Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2013. - №1. - С.57-62.

8. Елохина Е.В. Пример оценки эффективности медицинской инновации: включение определения полиморфизма гена CYP2C19 в региональные алгоритмы ведения больных язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori / Елохина Е.В., Скальский С.В., Гудинова Ж.В. // Сборник статей международной научно-практической конференции «Инновационное развитие современной науки». - Уфа. - 2014. - С.20-28.

9. Елохина Е.В. Эффективность эрадикационной терапии у пациентов с быстрым и медленным метаболизмом ингибиторов протонной помпы / Елохина Е.В., Скальский С.В., Костенко М.Б. // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 2; URL: http://www.science-education.ru/116-12518.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БМ - быстрые метаболизаторы ИПП

БУЗ ОО - бюджетное учреждение здравоохранения Омской области

ДПК - двенадцатиперстная кишка

ВТД - висмута трикалия дицитрат

ИПП - ингибиторы протонной помпы

ММ - медленные метаболизаторы ИПП

МУЗ - муниципальные учреждения здравоохранения

ОУЗ - областные учреждения здравоохранения

ПМ - промежуточные метаболизаторь1 ИПП

УЗ - учреждения здравоохранения

УЗЧФС - учреждения здравоохранения частной формы собственности

ФЭГДС - фиброэзофагогастродуоденоскопия

ЭТ - эрадикационная терапия

ЯБ - язвенная болезнь

ЯБЖ - язвенная болезнь желудка

ЯБДПК - язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки

HP - Helicobacter pylori

На правах рукописи

Блохина Елена Васильевна

Клинико-фармакологические подходы к совершенствованию эрадикационной терапии больных язвенной болезнью, ассоциированной с инфекцией Helicobacter pylori

14.01.04 - внутренние болезни 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 20.06.2014 Формат 60x84/16 Бумага офсетная П.л.- 1,0 Способ печати - оперативный Тираж 100

Издательско-полиграфический центр ОмГМА 644050, г. Омск, пр. Мира, 30, тел. 60-59-08