Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинико-фармакологическая оценка эффективностисредств метаболической коррекции в комбинированной терапии ишемической болезни сердца у лиц пожилого и старческого возраста

\тпстЕРстаоохорош здоров’я України

ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Крайдашенко Олег Вікторович

РГ Б ОД

УДК 615.272.015:616.127.005.4-036.12-053.89

КЛППКО-ФАРМАКОЛОПЧНА ОЦІНКА ЕФЕКТИВНОСТІ ЗАСОБІВ МЕТАБОЛІЧНОЇ КОРЕКЦІЇ В КОМБІНОВАНІЙ ТЕРАПІЇ ІШЕМІЧНОЇ ХВОРОБИ СЕРЦЯ У ОСІБ ПОХИЛОГО ТА СТАРЕЧОГО ВІКУ

14.01.11 — кардіологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Запоріжжя —1997

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Запорізькому державному медичному університеті МОЗ України.

Наукові консультанти:

академік НАН і АМН України, доктор медичних наук, професор Візір Анатолій Дмитрович Запорізький державний медичний університет, ректор університету, завідувач кафедрою пропедевтики внутрішніх хвороб; доктор медичних наук, професор Дунаев Віктор Володимирович Запорізький державний медичний університет, проректор з наукової роботи, завідувач кафедрою фармакології з курсом клінічної фармакології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Полівода Сергій Миколайович, Запорізький державний медичний університет, завідувач кафедрою шпитальної терапії 2;

доктор медичних наук, професор Перцева Тетяна Олексіївна, Дніпропетровська державна медична академія,, рроректор з учбової роботи, завідувач кафедрою факультетської терапії і ендокринології; доктор медичних наук, професор Бабак Олег Якович, Інститут терапії АМН України, завідувач відділом гастроентерології.

Провідна установа: Інститут геронтології АМН України, відділ клінічної геронтології і геріатрії, м. Київ.

Захист відбудеться «______»___________ 1997 р. о___г. на засіданні спе-

ціалізованої вченої ради Д.08.01.01 у Запорізькому державному медичному університеті (330035, м. Запоріжжя, пр. Маяковського, 26).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Запорізького державного медичного університеїу

Автореферат розісланий «_______»___________1997 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

Волошин М.А.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ Актуальність теми.

В структурі загальної смертності та інвалідгоації ішемічна хвороба серця (ІХС) посідає одне з перших місць (Чазов Є.І., 1993; Візір А.Д., 1995). З віком процент хворих на ІХС незмінно збільшується і досягає у чоловіків та жінок похилого і старечого віку 88% та 80% відповідно.

За останні роки накопичено великий матеріал про зміни функцій серця, гемодинаміки при старінні людини. Досліджена роль порушень енергетичних процесів, іонотранспортних систем, електромеханічного сполучення, активації перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) та ін. в механізмі вікового зниження функції міокарда (Фролькіс В.В. та спі-вавт., 1984,1991; Бобров В.О. та співавт, 1993; Tuchweber В., 1985).

Вікові зміни серцево-судинної системи обмежують адаптаційні можливості організму, його працездатність, витривалість, можливість адекватно пристосовуватися до навколишнього середовища. Зниження надійності серцево-судинної системи в старості — основа розвитку вікової патології кровообігу, що створює передумови для розвитку коронарної та серцевої недостатності, артеріальної гіпертензії, атеросклерозу (Аршавський І.А., 1982; Коркушко О.В., 1983).

Неможливість компенсувати гіпоксію, яка виникла в серцевому м’язі в зв’язку з недостатністю коронарного кровообігу, обумовлює появу ішемії міокарда з відповідними структурними та функціональними змінами в серцевому м’язі і клінічними проявами. Чисто вікові особливості старіючого організму вже створюють певні передумови для порушення метаболізму серцевого м’яза (Коркушко О.В., 1980, 7 1983; Horvath S.M., 1981).

Енергоутворення в міокарді здійснюється головним чином аеробним шляхом. При недостатності коронарного кровообігу як компенсація активується анаеробний шлях, що є менш економним. Гіпоксемія, вірніше патологічні метаболіти анаеробного утворення енегії, викликають пригнічення скорочувальної здатності міокарда.

Встановлено, що в основі адаптації до дефіциту кисню лежить активація гліколізу, пентозо-фосфатного циклу, малат-аспартатного човникового механізму, а в основі дезадаптації — пригнічення дихального ланцюга циклу Кребса, ФАД- і пірі- доксальзалежних ферментів, дисбаланс вільних жирних кислот, активація ПОЛ, порушення біосинтезу

білка (Ольбінська JI.I. та співавт, 1986; Фуркало М.К. та співавт., 1986; Опі JI.X., 1988; Дунаєв В.В. та співавт, 1993).

Враховуючи особливості енергетики міокарда у хворих ІХС похилого та старечого віку, можна вважати виправданим застосування засобів, які оптимізують обмін в міокарді, з метою підвищення ефективності традиційної антиангінальної терапії. Однак роль метаболічної корекції при ІХС далеко не повністю вивчена. Тому велике значення мають відомості, одержані при вивченні дії деяких метаболічних засобів на різні функції' організму старіючої людини, в тому числі на серцево-судинну систему. Відмічено, що їх застосування позитивно відбивається на стані організму літніх і старих людей: покращується функціональний стан серцево-судинної системи, підвищується скорочувальна здатність міокарда, нормалізується реактивність та розширюється діапазон її пристосувальних механізмів, підвищується стійкість до стресорних дій (Мєєрсон Ф.З., 1991; Гацура В.В., 1991,1993).

Приймаючи до уваги багатокомпонентність механізму ішемічного пошкодження міокарда, а також фазний характер порушень метаболізму, вельми перспективна розробка метаболічних комплексів, які б впливали на різні ланки процесів обміну, тобто формування рецептур з широким спектром протиішемічної дії (Тіппсін B.C., 1991; Гацура ВІЇ., 1993).

Необхідність комбінованої терапії продиктована і тим, що тривале призначення основних засобів терапії ІХС не зовсім безпечне для організму. В експериментальній та клінічній кардіології накопичується певний досвід раціонального поєднання антиангінальних препаратів та засобів метаболічної корекції (Горчакова Н.О., 1996; Єлісєєв О.М., 1996).

Поступ у напрямку створення нових лікарських комбінацій на основі саме вітчизняних препаратів з метаболічним типом дії, визначення принципів їх застосування на фоні базисного лікування дозволить підвищити ефективність терапії ІХС, особливо у людей старшого віку. Це сприятиме зменшенню кількості ускладнень і рівня летальності від цієї патології в Україні.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Робота виконана у відповідності з планом НДР Запорізького державного медичного університету МОЗ України за темою «Розробити клініко-фармакологічні принципи раціонального застосування антиан-гінальних препаратів та засобів метаболічної корекції хворим ішеміч-

з

ною хворобою серця в похилому віці» (№ державної реєстрації 193 и 009714).

Мета і задачі дослідженпя.

З метою підвищення ефективності лікування ІХС вивчити клінічні, електрофізіологічні, кардіогемодинамічні і деякі біохімічні ефекти метаболічних засобів, запропонувати раціональну систему їх вибору, дозування, комбінування на фоні антиангінальної терапії у хворих похилого та старечого віку.

Для цього необхідно вирішити такі задачі:

1. Вивчити особливості перебігу, характер ішемічних змін, стан кардіогемодинаміки і функціонального резерву міокарда, процеси вільно-радикального перекисного окислення ліпідів у хворих ІХС (стенокардія напруження 2 і З ФК, постінфарктний кардіосклероз) похилого та старечого віку.

2. Оцінити ефективність базисної антиангінальної терапії нітратами і блокаторами кальцієвих каналів при ІХС у осіб старшого віку.

3. В екперименті на моделі ішемії міокарда вивчити протиішеміч-ну дао широкого набору метаболітотрогпшх препаратів та розробити їх раціональні комбінації для застосування на фоні базисної терапії.

4. Дати порівняльну характеристику запропонованим метаболічним комплексам з урахуванням їх впливу на параметри кардіогемодинаміки, електрокардіотопографічні показники та толерантність до фізичних навантажень, а також на процеси ПОЛ і стан антиоксидантної системи.

5. Розробити принципи раціонального і диференційованого застосування метаболічних засобів в комплексній терапії ІХС у осіб похилого та старечого вік}'.

6. Провести клінічну апробацію карнітину хлориду, пікамілону, тіотриазоліну при ІХС у осіб старшого віку.

Наукова новизна одержаних результатів.

Проведено експериментальне обгрунтування доцільності застосування засобів метаболічної корекції в комплексній терапії ІХС.

Проведено комплексне дослідження з вивченням кардіотопогра-ми, показників функціонального резерву міокарда та кардіогемодинаміки, стану ПОЛ у хворих ГХС похилого і старечого віку.

Запропоновано ряд оригінальних субстратно-коферментних комплексів, які впливають на метаболізм, з груп енергодаючих сполук, амі-

нокислот, кофакторів, вітамінів і показана їх висока ефективність в комбінованій терапії ЕХС у осіб похилого та старечого віку.

Вперше розроблені принципи раціонального і диференційованого застосування засобів метаболічної корекції на фоні антиангінальної терапії ЕХС у хворих старшого віку.

Вперше проведена клінічна апробація нових кардіопротекторних препаратів з метаболічним типом дії — карнітину хлориду, пікамілону, тіотриазоліну в лікуванні ІХС у осіб похилого та старечого віку.

Практичне значення одержаних результатів.

Запропоновані для практичного застосування субстратно-коферментні комплекси (ПКС + рибоксин; ГПСС + глутамінова кислота; ГІС + аспаркам глутамінова кислота; глутамінова кислота + метіонін; глутамінова кислота + аспаркам; пірідоксальфосфат + панангін + глутамінова кислота; вітамін Є + кальцію пангамат + глутамінова кислота; кальцію гліцерофосфат + нікотинамід; кальцію гліцерофосфат + аспаркам + галаскорбін; бемітіл + аспаркам + нікотинамід + ліпоєва кислота), які підвищують ефективність терапіі ЕХС у осіб похилого і старечого віку. Запропоновані доступні функціональні (електрокардіо-топографія, ехокардіосколія, тетраголярна грудна реографія, велоер-гометрія) та біохімічні (визначення компонентів ПОЛ) тести для практичного використання їх з метою диференційованого вибору засобів метаболічної корекції. Сформульовані принципи метаболічної терапії при ІХС у осіб старших вікових груп. Показана наявність протиішемі-чішх властивостей у нових препаратів з метаболічним типом дії — карнітину хлориду, пікамілону, тіотриазоліну і дані практичні рекомендації щодо їх застосування при ІХС у осіб похилого та старечого віку.

За матеріалами роботи видані методичні рекомендації, 2 інформаційні листи, отримано патент 17665 А на винахід «Спосіб підвищення ефективності лікування ішемічної хвороби серця», одержані 4 позитивні рішення про видачу патенту.

Практичні рекомендації, сформульовані на підставі одержаних результатів, апробовані і впроваджені в обласній клінічній лікарні м.Запоріжжя (шпитальне і кардіологічне відділення), кардіологічних та терапевтичних відділеннях 1-ї, 6-ї, 10-ї міських лікарень

(м.Запоріжжя), в Центральній клінічній лікарні м.Києва, в Українському НДІ кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска, Українському НДІ геронтології АМН України (м.Київ), Українському НДІ медичної реабілітації та курортології (м.Одеса), в практику роботи лікувальних закладів

Харківській, Херсонській, Миколаївскій, Тернопільській, Дніпропетровській, Вінницькій, Волинській, Чернівецькій областей України, АР Крим.

Положення дисертації використовуються в навчальному процесі кафедр фармакології з курсом клінічної фармакології, пропедевтики внутрішніх хвороб, факультетської та шпитальної терапій Запорізького державного медичного університету, профільних кафедр Запорізького інституту удосконалення лікарів, Вінницького державного медичного університету.

Особистий внесок дисертанта.

Автором особисто сформульовані мета, завдання та проведено планування етапів дослідження. Самостійно проведена первинна обробка матеріалу та статистичний аналіз. Написання огляду літератури, розділів власних досліджень, обговорення результатів, висновки та практичні рекомендації виконані самостійно. Клініко-інструментальне обстеження хворих проведено на клінічній базі (шпитальне відділення 30KJ1) кафедри фармакології з курсом клінічної фармакології (зав. — професор В.В. Дунаєв) сумісно з лікарем О.Є. Березіним. Експериментальне дослідження проведено сумісно з доцентом B.C. Тішкіним. Співавторами робіт є наукові консультанти. В 20 журнальних публікаціях, в тезах і матеріалах з’їздів, конференцій переважна більшість результатів (50—80%) є власними.

Апробація результатів дослідження.

Результати досліджень були викладені та обговорені на 6-му Всесоюзному з’їзді фармакологів (Ташкент, 1988р.); Всесоюзному симпозіумі «Геріатричні засоби: експериментальний пошук та клінічне використання» (Київ, 1990р.); 15-й конференції з клінічної фармакології з міжнародною участю «Актуальні питання клінічної фармакології» (Волгоград, 1990р.); 2-й Всесоюзній конференції «Фармакологічна корекція гіпоксичних станів» (Гродно, 1991р.); 1-й Українській науковій конференції з участю краін СНД «Актуальні проблеми клінічної фармакології» (Вінниця, 1993р.); 4-му з’їзді кардіологів Украіни (Дніпропетровськ, 1993р.); науково-практичній конференції «Реабілітація хворих старшого віку» (Київ, 1993р.); науковій конференції «Фізіологія та патологія перекисного окислення ліпідів, гемостазу та імуногенезу» (Полтава, 1993р., 1995р.); 2-й Українській науково-практичній конференції «Актуальні питання невідкладної допомоги» (Одеса, 1994р.); 2-й науково-практичній конференції з шкамілону (Москва, 1994р.); науко-

вій конференції «Школа академіка 0.1. Черкеса: ідеї, розвиток, перспективи» (Київ, 1994р.); 1-му Міжнародному науковому конгресі «Традиційна медицина і харчування: теоретичні та практичні аспекти» (Москва, 1994р.); 2-му Національному конгресі геронтологів і геріатрів України (Київ, 1995р.); симпозіумі «Фізіологія і патологія органів травлення у осіб похилого і старечого віку» (Чернівці, 1996р.), на 5-му Конгресі кардіологів України (Кшв, 1997р.), на міжкафедральному засіданні в Запорізькому державному медичному університеті (1996р.).

Публікації.

За матеріалами дисертації опубліковано 25 статей в журналах (5

— самостійних), 35 тез матеріалів з’їздів і конференцій. Практичні наслідки досліджень знайшли відображення у методичних рекомендаціях, 2 інформаційних листах, 1 патенту на винахід.

Структура та обсяг дисертації.

Дисертація викладена на 376 аркушах машинопису, містить вступ,

8 розділів основної частини, висновки, список використаних джерел (всього — 447, з яких 151 — іноземних авторів), додаток. Роботу проілюстровано 72 таблицями, 19 рисунками.

ОСНОВНА ЧАСТИНА

Загальна методика і основні методи дослідження.

В роботі наявні експериментальна і клінічна частини. Екперимен-тальна частина виконана на 300 білих щурах лінії Вістар масою тіла 220—240 грамів.

Клінічні спостереження грунтуються на обстеженні 424 хворих ЕХС, в тому числі 364 (85,8%) чоловіків і 60 (14,2%) — жінок. Середній вік — 73,0±5,9 років. Діагноз ІХС ставився на підставі клінічної картини захворювання, даних анамнезу, лабораторних та інструментальних методів дослідження (ЕКГ — критерії Міннесотського коду і дані ВЕМ).

У 246 (58%) хворих була виявлена стенокардія напруження 2 функціонального класу (ФК), у 178 (42%) — стенокардія напруження З ФК. В анамнезі у 64 (15,1%) пацієнтів відмічався перенесений інфаркт міокарда (постінфарктний кардіосклероз). У 229 (54%) хворих при об’єктивному обстеженні виявлена недостатність кровообігу (НК) І стадії, у 195 (46%) — НК ІІА ст.

В залежності від застосованих лікарських засобів хворі були розподілені на 16 груп. Першу, контрольну, групу склали 32 хворих, які одержували базисну антиангінальну терапію: нітрати (нітронг-міте 10,4 мг на добу або нітросорбід 30 мг на добу, або нітрогранулонг 15,6 мг на добу), а також блокатори кальцієвих каналів (коринфар або ніфе-дипін по 30 мг на добу).

Хворі 2—13 груп крім базисноі терапії одержували такі метаболічні комплекси:

2 група (25 хворих) — поляризуючу суміш: 5% розчин глюкози 200 мл, інсулін 6 ОД., хлорид калію 0,6 г (глюкозо-інсулін-калієва суміш — ГІКС) внутрішньовенно краплями щоденно (метаболічний комплекс № 1).

3 група (26 хворих) — ПКС та 10 мл 2% розчину рибоксину внутрішньовенно краплями щоденно (метаболічний комплекс № 2).

4 група (26 хворих) — ГІКС та глутамінову кислоту в таблетках

1,5 г на добу (метаболічний комплекс № 3).

5 група (26 хворих) — 5% розчин глюкози 200 мл, інсулін 6 ОД. (глюкозо-інсулінова суміш — ГІС) внутрішньовенно краплями, а також глутамінову кислоту 1,5 г на добу всередину та аспаркам — 1 таблетка 3 рази на день (метаболічний комплекс № 4).

6 група (27 хворих) — глутамінову кислоту в таблетках 1,5 г на добу та аспаркам по 1 табл. З рази на добу (метаболічний комплекс №5).

7 група (27 хворгос) — глутамінову кислоту 1,5 г на добу, панангін в таблетках (1 табл. З рази на добу), пірідоксальфосфат 0,01 г в/м щоденно (метаболічний комплекс № 6).

8 група (28 хворих) — глутамінову кислоту в таблетках 1,5 г на добу, метіонін в порошках 1,5 г на добу (метаболічний комплекс N° 7).

9 група (26 хворих) — вітамін Є всередину 150 мг на добу, кальцію пангамат всередину 150 мг на добу, глутамінову кислоту 1,5 г на добу (комплекс № 8).

10 група (25 хворих) — кальцію гліцерофосфат в таблетках 0,6 г на добу, нікотинамід (5% розчин 2 мл ) в/м щоденно (метаболічний комплекс № 9).

11 група (26 хворих) — кальцію гліцерофосфат 0,6 г на добу всередину, галаскорбін в таблетках 1,5 г на добу, аспаркам по 1 табл. З рази на добу (метаболічний комплекс № 10).

12 група (23 хворих) — бемітіл в таблетках (0,75 г на добу) всередину (метаболічний комплекс № 11).

13 група (31 хворих) — бемітіл 0,75 г/доб., аспаркам 3 таб/доб., ліпоєву кислоту (0,5% розчин 2 мл) та нікотинамід (5% розчин 2 мл) в/м 2 рази на добу (метаболічний комплекс № 12).

В 14, 15 та 16 групах хворих були проведені клінічні випробування нових лікарських засобів з метаболічним типом дії: ін'єкційних форм карнітину хлориду, піхамілону та тіотриазоліну.

Хворі 14-ї групи (18 осіб) поряд з базисною терапією одержували карнітину хлорид (5 мл 10% розчину) у вигляді в/в крапельних інфузій на ізотонічному розчині хлориду натрія (200 мл) — щоденно.

Хворі 15-ї групи (20 осіб) одержували разом з базисною терапією препарат пікамілон у вигляді 10% розчину для ін’єкцій 2 мл в/м 2 рази на день щоденно.

Хворі 16-ї групи (36 осіб) одержували разом з базисною терапією тіотриазолін (2 мл 1% розчину) в/м 2 рази на день.

Курс лікування — 12—14 днів.

Вищеописані групи хворих були достатньо рівноцінні за такими показниками як стать, вік, тривалість захворювання, ФК стенокардії напруження, стадії недостатності кровообігу, частота постінфарктного кардіосклерозу, АТ і ЧСС. Такий розподіл хворих ІХС на групи спостережень розглядався як необхідна умова для об’єктивної оцінки ефективності варіантів проведеної комбінованої терапії.

Крім того, була обстежена контрольна група з 25 осіб (середній вік — 71,8±4,3 роки), у яких захворювань серцево-судинної системи не було виявлено (негативний ВЕМ-тест).

Дня вирішення поставлених завдань були використані сучасні методики. Екпериментальні дослідження метаболізму міокарда проводилися на пітуітрин-ізадриновій моделі ішемічного пошкодження міокарда з використанням загальноприйнятих в сучасній біохімії методів, які характеризують стан біоенергетичних процесів, обміну білків, амінокислот, вільно-радикальних процесів. Зокрема, в сироватці крові досліджувалися біохімічні показники ішемічного поппсодженя — рівень кардіоспецифічних ізоензимів — лактатдегідрогенази (ЛДГ-1) і креатинфосфокінази (МВ-КФК). В тканинах серця вивчався вміст АТФ, креатинфосфату (КФ), глюкози, пірувату, лактату, креатинфосфокінази, цитохром-с-оксидази, білків, активність ферментів антиоксидантного захисту — супероксиддисмутази, каталази, глутатіонреду-ктази, глутатіонлероксидази, а також рівень проміжних (дієнові кон’югати — ДК), кінцевих (малоновий діальдегід — МДА) продуктів ПОЛ, альфа-токоферолу (альфа-ТФ).

Речовини, що досліджувалися (антиангінальні препарати і засоби метаболічної корекції), вводилися в лікувально-профілактичному режимі, тобто паралельно із формуванням пітуітрин-ізадринового пошкодження міокарда. Режим дозування обирався на підставі даних літератури і результатів попередніх досліджень залежності «доза-ефект». Для інтегральної оцінки протшшемічної дії препаратів застосовувався умовний індекс ефективності — сума відсотків зниження показників ішемії міокарда (Е8Т, МВ-КФК, ЛДГ-1) в порівнянні з контролем.

Клінічні методи дослідження хворих ІХС складалися з визначення частоти та інтенсивності ангінозних приступів, добової потреби в таблетках нітрогліцерину. Інструментальні методи включали проведення електрокардіотопографії (ЕКТГ) відповідно до методики Р. Магоко в 35 грудних відведеннях, при цьому враховувався Т-індекс (кількість відведень з негативним зубцем Т), ЕБТ (сумарне відхилення сегменту БТ відносно ізолінії в мм), N87 (кількість відведень з наявністю відхилення сегменту 81}. Цей же метод був використований і в експерименті ка тваринах із застосуванням 21 грудних електродів і розрахунком показника ЕЗТ. Досліджувалися параметри кардіогемодинаміки за допомогою тетраполярної грудної реографії (метод КиЬісек в модифікації В.Д. Карпмана) і ехокардіоскопії: ударний об’єм (УО), хвилинний об’єм (ХО), ударний індекс (УІ), серцевій індекс (СІ), загальний периферичний опір судин (ЗПОС), питомий периферичний опір судин (ППОС), об’ємна швидкість викиду (ОЙІВ), потужність серцевих скорочень (Р), витрата енергії на переміщення 1 літру хвилинного об’єму (ВЕ), кінцево-систолічний і кінцево-діастолічний об’єми (КСО і КДО) лівого шлуночка (ЛШ), ступінь питомого скорочення малої осі ЛІП (Д8%), фракція викиду (ФВ), швидкість циркулярного укорочення волокон міокарда (Усі), пасивно-еластичні властивості міокарда (показник «шлуночкова» А-хвиля — % уА\У), фракція випорожнення лівого передсердя (ФВЛП), максимальна швидкість скорочення і розслаблення задньої стінки ЛШ (V тах скор. і V тах розс. ЗСЛШ), швидкість раннього діастолічного прикриття передньої стулки мітрального клапана (Уе-і).

Хворим проводилася велоергометрія (ВЕМ) з розрахунком трогової потужності перенесених навантажень (\У), подвійного добутку (ПД), величини хронотропного (ДЧСС) і інотропного (ДАТ сист.) резервів міокарда. Біохімічні дослідження включали визначення активності ПОЛ та антиоксидантної системи. З цією метою вивчався вміст

проміжних (ДК) та кінцевих (МДА) продуктів ПОЛ, а також рівень ендогенного антиоксиданте альфа-ТФ.

Математичну обробку та зберігання інформації проводили з використанням систем створення баз даних Super Calc, Microstat на IBM PC/AT-З 86. Проводився кореляційний аналіз з розрахунком коефіцієнту регресії, а також дисперсійний однофакторний аналіз для малочис-лених груп за допомогою програми SAS.

Результати дослідження, їх аналіз та обговорення.

Експериментальні дослідження показали, що пошкодження міокарда супроводжується типовими для ішемії порушеннями біохімічних процесів — активацією гліколізу з гіперпродукцією лактату і виснаженням вулгеводних резервів, пригніченням ферментів циклу Кребса, патологічним накопиченням вільних жирних кислот і тригліцеридів, активацією ПОЛ з пригніченням антиоксидантної системи, гальмуванням біосинтезу білків. Вивчення вмісту макроергічшіх фосфатів в серцевому м’язі, зниження рівня яких є критерієм ішемічного пошкодження міокарда, виявило, що підйом активності ферментів (ріст MB КФК на 74%, ЛДП — на 64,6%) збігається із зниженням концентрації АТФ (на 47%) і КФ (на 48,5%).

Виходячи з цього, було проведено дослідження ефектів антиангі-нальних препаратів з груп нітратів, бета-блокаторів, блокаторів кальці-єеих каналів з урахуванням їх впливу на узлові патобіохімічні процеси (порушення біоенергетичного метаболізму, протеінсинтезу, активацію ПОЛ) в ішемізованому міокарді. Оцінка протиішемічної дії антиангі-нальних препаратів показало, що при експериментальній ішемії міокарда вони за своєю ефективністю в порядку убування розподілялися таким чином: блокатори кальцієвих каналів (ізоптин, фіноптин), бета-блокатори (обзідан, анаприлін), нітрати (нітронг, сустак). При цьому потенціювання ефекту спостерігалося при поєднанні блокаторів кальцієвих каналів і нітратів (знижувався умовний індекс ефективності на 150,4%). Але дослідження показали, що вони ліквідують далеко не всі і не в повному обсязі патобіохімічні процеси в ішемізованому міокарді. Це обумовлює наявність значних резервів для підвищення ефективності терапії ІХС шляхом комбінування основних засобів з препаратами метаболічної корекції.

Враховуючи ці факти, а також рекомендації в літературі щодо перспективності принципу «наслідування» природним метаболічним системам шляхом введення речовин, які беруть участь в їх функціонуванні, були сформовані комбінації препаратів. В їх склад війшли енер-

годаючі речовини (ПКС, альфа-гліцерофосфат), вітаміни і кофактори (пірідоксальфосфат, нікотинамід, альфа-токоферол), амінокислоти (глутамінова кислота, метіонін, аспартат), рибоксин. Оцінку ефективності було здійснено в два етапи. На першому випробувалися лише комбінації метаболітотропішх засобів, а на другому — оцінювалася ефективність поєднання метаболічних комплексів з антиангінальними препаратами (нітрати, блокатори кальцієвих каналів).

При дослідженні метаболітотропних комплексів з’ясувалося, що їх ефективність залежить від складу комбінації. Зокрема, максимальний ефект спостерігався при поєднанні речовин-компопентів малатно-го шунта: аспартату, глутамату і пірідоксальфосфату — умовний індекс ефективності досягав 146,1%. При застосуванні комбінацій, дія яких спрямована на корекцію порушень балансу вільних амінокислот, досягався значний протиішемічний ефект. Так, глутамат і метіонін при їх спільному призначенні обумовлювали зниження сумарного показника ішемії на 131,9%, в тому числі ЕБТ — на 46,6%.

При дослідженні впливу субстратно-коферментних комплексів на рівень макроергічних фосфатів в міокарді встановлено, що ефективність енергопродукції в умовах ішемії найбільш суттєво підвищувалась при введенні таких комбінацій: ПКС + рибоксин + аспартат + глутамат + пірідоксальфосфат (вміст АТФ був на 25,3% вище, ніж в контролі, КФ — вище на 33,1%); альфа-гліцерофосфат + нікотинамід (АТФ — вище на 19,6%, КФ — на 22,8%).

При порівнянні ефективності метаболічних комплексів і антиангі-нальних препаратів (нітронт та ізоптин) контролем була група тварин, яка одержувала лише нітрати і антагоністи кальцію. Встановлено, що субстратно-коферментні комплекси суттєво підвищували ефективність антиангінальних препаратів. Так, комбінація у складі ПКС, рибоксшіу, панангіну і аспартату знижувала показники ішемії на 152,4% (в контролі — на 131,9%), а поєднання панангіну з глутаматом і пірідоксаль-фосфатом — на 142%.

Таким чином, експериментальні дослідження показали, що призначення субстратно-коферментних комплексів обумовлює суттєве прискорення темпів ліквідації електрокардіотопографічних і біохімічних ознак ішемічного пошкодження міокарда, а також підвищення рівня макроергічних фосфатів. Тобто, одночасною дією на коронаро-гешпій і метаболічний компоненти патогенезу ІХС досягається більш високий рівень корисного результату.

При вивченні електрокардіотопографічних показників у хворих похилого і старечого віку виявлені значні ішемічні зміни в міокарді: Т-

індекс складав в середньому 3,40±0,57 од., NST — 4,60±0,50 од., EST

— 4,20±0,70 мм.

Дослідження параметрів кардіогемодинаміки у хворих ГХС похилого та старечого віку в порівнянні з особами без серцево-судинної патології того ж віку підтверджують дані про те, що з віком знижується скорочувальна здатність міокарда, зростає загальний периферичний опір судин, причому в більшій мірі у хворих ІХС. Так, у них спостерігалося значне зниження УО та ХО і відповідно УІ та СІ, а також ОШВ та потужності серцевих скорочень, пригнічення AS%, ФВ, Vcf при зростанні КСО і КДО. Крім того, у хворих ІХС спостерігалося значне зниження пасивно-еластичних властивостей міокарда (% vAW), його локальної контрактильної і релаксаційної здатності (V max. скор., V max. розс. ЗСЛШ), порушення діастолічної функції (ФВЛП, Ve-f), зменшення толерантності до фізичних навантажень. Якщо особи без серцево-судинних захворювань в умовах велоерготесту виконували навантаження порогової потужності, відповідно до їх віку, статі, зросту, ваги, без виявлення критеріїв неадекватності (при цьому величина ПД відповідала середнім віковим значенням), то в групі хворих ІХС критерії неадекватності навантажувальної проби реєструвалися при величині порогової потужності, достовірно меншій, ніж в контролі. При цьому функціональні резерви міокарда мали достовірно більш низькі значення, ніж контрольні, що свідчить про виражене звуження діапазону адаптаційно-пристосувальних механізмів.

Поряд з цим, у хворих ІХС похилого та старечого віку спостерігалося значне підвищення активності ПОЛ, що проявилося в достовірному збільшенні вмісту ДК і МДА, а також зниженні концентрації альфа-ТФ.

Базисна антиангінальна терапія не призводила до достовірних змін насосної функції серця. Так, в результаті лікування у хворих 1-ї групи спостерігалася тенденція до зростання УО на 7,6% (Р>0,5), ОШВ

— на 5,7% (Р>0,2), ФВ :— на 7,6% (Р>0,5). Крім того, базисна терапія приводила до зростання V max. скор. і V max. розс. ЗСЛШ на 3,9% (Р>0,2) і 13,3% (Р>0,05) відповідно, а також приросту Ve-f на 2,7% (Р>0,5), % vAW на 3,8% (Р>0,5), ФВЛП на 42,9% (Р<0,05), зниженню ЗПОС на 12,3% (Р>0,2), ППОС — на 9,7% (Р>0,2), BE — на 5,0% (Р>0,05). Поряд з цим, відмічалося поліпшення показників ЕКТГ. Так, Т-індекс після лікування знизився на 25,7% (Р>0,2), NST — на 26,2% (Р>0,2), EST — на 30,9% (Р>0,2). При проведенні ВЕМ виявлено, що у хворих 1-ї групи приріст порогової потужності навантажень склав

11,3% (Р>0,2), ПД зріс на 12,6% (Р>0,1), ДАТ сист. — на 27,6%

(Р>0,05), ДЧСС — на 24,7% (Р>0,1). В плазмі крові хворих цієї групи спостерігалося зниження рівня ДК на 15,2% (Р>0,5), МДА — на 14,3% (Р>0,05), а також збільшення вмісту ендогенного альфа-ТФ на 29,7% (Р>0,2).

Таким чином, базисна терапія сприяла певному покращенню кар-діогемодинаміки, локальної релаксації міокарда та його еластичності, прискоренню позитивної динаміки ішемічних змін на ЕКТГ, збільшенню толерантності до фізичних навантажень і зниженню активності процесів ПОЛ. Іншими словами, спектр фармакотерапевтичних ефектів засобів базисної терапії, які вивчалися, принципово відповідав їх фар-макодинамічним властивостям, але з урахуванням особливостей похилого та старечого віку хворих їх дія не проявляла тієї активності, яка фіксується у осіб молодого та середнього віку. Припускалося, що проведення базисної терапії на фоні метаболітотрошшх засобів, які поліпшують адаптаційні можливості серцево-судинної системи, може підвищити ефективність антиангінальної терапії.

Одержані результати свідчать про неоднозначний характер впливу вивчаємих засобів на вираженість ішемії, інтенсивність процесів віль-но-радикальпого окислення ліпідів, стан центральної та периферичної гемодинаміки, толерантність до фізичних навантажень.

В цьому дослідженні виявлено, що вивчаємі метаболічні засоби проявляли різну антиішемічну активність. Так, найбільш виражений вплив на зменшення Т-індексу мали метаболічні комплекси: ПС + аспаркам + глутамінова кислота (зниження на 48,4%); глутамінова кислота + вітамін Є + кальцію пангамат (на 62,7%); бемітіл + аспаркам + нікотинамід + ліпоєва кислота (на 51,5%), а також карнітину хлорид (на 53,0%) і тіотриазолін (на 41,0%).

Максимально знижували N81' і ЕБТ комплекси, які складалися із ГІС, аспаркаму і глутамінової кислоти (зменьшення відповідно на 82,5% і 81,4%); галаскорбіну, аспаркаму і кальцію гліцерофосфату (на 73,1% і 73,1%); бемітілу, аспаркаму, нікотинаміду і ліпоєвої кислоти (на 93,8% і 86,4%), а також тіотриазолін (відповідно на 64% і 71,2%). Важливо зазначити, що зміни №5Т і ЕБТ в усіх групах хворих, які одержували метаболічні засоби, достовірно відрізнялися від контрольних значень. Таким чином, виражене зниження всіх показників ішемії міокарда (за даними ЕКТГ) відмічалося при застосуванні ГІС, аспаркаму і глутамінової кислоти; бемітілу, аспаркаму, нікотинаміду і ліпоєвої кислоти, а також тіотриазоліну.

Встановлено, що в процесі лікування в усіх групах хворих спостерігалося прогресивне зниження рівня ДК і МДА, а також відновлення

вмісту ендогенного альфа-ТФ. Разом з тим, інтенсивність спостерігає-мих явищ була різною і залежала від варіанту лікування. Так, ступінь зниження ДК був найбільший у хворих, які одержували метаболічні комплекси у складі глутамінової кислоти, панангіну і пірідоксальфос-фату (зменьшення на 43,1%); глутамінової кислоти, кальцію пангамату і вітаміна Є (на 35,5%); бемітілу, аспаркаму, нікотинаміду і ліпоєвої кислоти (на 39,7%), а також пікамілону (на 37,4%). Інтенсивність зниження МДА була максимальною в групах хворих, які одержували метаболічні комплекси, що складаються з глутамінової кислоти і метіоніну (на 26,7%); глутамінової кислоти, вітаміну Є і пангамату кальцію (на 37,7%); бемітілу, аспаркаму, нікотинаміду і ліпоєвої кислоти (на 25%), а також карнітину хлорид (на 34,2%) і пікамілон (на 38,9%). В свою чергу, ступінь накопичення ендогенного альфа-ТФ був найвищим в групах хворих, які одержували глутамінову кислоту з вітаміном Є і пангаматом кальцію (підвищення на 46,4%), а також пікамілон (на 41,5%). Слід відзначити, що тільки метаболічний комплекс у складі глутамінової кислоти, вітаміна Є і пангамату кальцію, а також пікамі-лон сприяли достовірному зниженню одночасно як ДК, так і МДА при вираженому прирості рівня ендогенного альфа-ТФ.

За результатами даного дослідження виявлено, що після проведених курсів комбінованої терапії антиагінальними препаратами з засобами метаболічної корекції відмічалося покращення деяких параметрів кардіогемодинаміки. Динаміка У О, УІ, СІ, Р, КДО, ФВ виявилася статистично недостовірною.

Зміна цілого ряду інших параметрів центральної і периферичної гемодинаміки виявилася значущою і залежала від виду метаболічного комплексу. Так, приріст ХО був найбільшим в групах хворих, які одержували метаболічні комплекси: глутамінова кислота + аспаркам + пірідоксальфосфат (збільшення на 19,3%); кальцію пангамат + вітамін Є + глутамінова кислота (на 25%). Збільшення ОПІВ також залежало від виду проведеної терапії і було найбільшим в групі осіб, які одержували комплекси у складі кальцію пангамату, вітаміну Є і глутамінової кислоти (приріст — 23,8%); кальцію гліцерофосфату, галаскорбіну і аспаркаму (на 20,9%).

Зміна деяких показників, які характеризують насосну функцію серця (КСО, Усґ, АБ%), була суттєвою в окремих групах хворих і також залежала від складу метаболічних комплексів. Так, зниження КСО було найбільшим при використанні ГІКС і глутамінової кислоти (12,3%); кальцію гліцерофосфату, галаскорбіну і аспаркаму (-14,6%).

Найбільш значуще підвищення показників Усґ і АБ% спостерігалося при використанні метаболічних комплексів, що складаються з галаскорбіну, аспаркаму і кальцію гліцерофосфату (приріст відповідно на 25,6% і 18,3%); глутамінової кислоти, кальцію пангамату і вітаміу Є (відповідно на 21,8% і 16%).

Таким чином, максимальне збільшення параметрів, які характеризують насосну функцію серця, реєструвалося при використанні метаболічних комплексів у складі пірідоксальфосфату, панангіну і глутамінової кислоти; кальцію пангамату, вітаміну Є і глутамінової кислоти; кальцію гліцерофосфату, галаскорбіну і аспаркаму.

Поряд з цим, величина ВЕ, яка відображає економність витрачення макроергів для забезпечення скорочувальної функції міокарда, мала тенденцію до зменшення в більшості досліджених груп. При цьому, застосування комплексів у складі глутамінової кислоти і метіоніну; кальцію гліцерофосфату, галаскорбіну і аспаркаму призводило до найбільшого зниження цього показника, відповідно на 17,9% і 10,9%.

Слід зазначити, що одна з особливостей впливу метаболічних засобів на характер кардіогемодинаміки — відновлення кошрактшіьної та релаксаційної здатності міокарда. Так, виявлені значні зміни параметрів V шах. скор., V тах. розсл. ЗСЛШ. Максимальний ефект по відношенню цих показників проявляли комплекси у складі кальцію пангамату, вітаміну Є і глутамінової кислоти; кальцію гліцерофосфату, галаскорбіну і аспаркаму, які збільшували їх рівень відповідно на 25% і 19,6% та 16,8% і 27,7%, а також тіотриазолін (відповідно на 38,2% і 15,6%), решта мали помірну активність. Уе-ґ збільшувалась в усіх групах хворих, причому ступінь приросту був приблизно однаковим, проте найбільш ефективними були метаболічні комплекси у складі глутамінової кислоти і метіоніну (приріст на 7,7 %); бемітілу, аспаркаму, нікотинаміду і ліпоєвої кислоти (на 7,9%), а також тіотриазолін (на 8,1%).

Показник % який відображає пасивно-еластичні властивості міокарда, змінювався однонаправлено в усіх групах, а ступінь його приросту залежав від виду застосованої терапії. При' цьому метаболічний комплекс у складі кальцію пангамату, вітаміну Є і глутамінової кислоти збільшував його на 31,4%, ГІКС і рибоксин — на 27,8%), тіот-риазолін — на 32,6%, тоді як решта комплексів сприяли появі лише тенденції до збільшення % vAW.

Динаміка зміни ФВЛП також характеризувалася однонаправлен-ністю в бік збільшення в усіх групах. Комбінації глутамінової кислоти

з метіоніном і з аспаркамом забезпечили найбільше зростання цього

показника (на 49,3% і 45,4% відповідно), але різниця з контролем не була статистично достовірною.

Найбільше зниження показників ЗПОС і ППОС було досягнуте при лікуванні метаболічними комплексами, у склад яких входить кальцію пангамат, вітамін Є і глутамінова кислота (зменьшення відповідно на 32,4% і 32,3%); ГПСС і глутамінова кислота (на 34,9% і 33,1%), а також пікамілоном (на 24,3% і 26,3%). При цьому динаміка цих показників в досліджуваних групах співпадала за направленістю і величиною.

Приріст толерантності до фізичних навантажень, який оцінювався за величиною порогової потужності, відмічався в усіх групах хворих. Ступінь приросту залежав від виду застосованих метаболічних засобів. При цьому найбільшу ефективність проявляли метаболічні комплекси, які складалися з ГІКС в поєднанні з глутаміновою кислотою (приріст показника на 33,7%); ГІС в поєднанні з аспаркамом і глутаміновою кислотою (підвищення \У на 37%), а також тіотриазолін (ріст W — на 33,3%). Динаміка порогової потужності навантаження при застосуванні решти метаболічних комплексів приблизно співпадала. Звертає на себе увагу такий факт, що при використанні ГІКС і глутамінової кислоти; кальцію пангамату, глутамінової кислоти і вітаміну Є спостерігалося не тільки суттєве поліпшення показника \\^, а також достовірне підвищення ПД (відповідно на 28,7% і 27,1%), ДАТ сист. (на 58,2% і 55,5%) і ДЧСС (на 54, 2% і 28,8%), тоді як в інших групах такої динаміки не зареєстровано. Тобто, дані метаболічні комплекси поліпшують толерантність до фізичних навантажень і одночасно збільшують" функціональні резерви міокарда.

В свою черіу, комплекс у складі кальцію гліцерофосфату, галас-корбіну і нікотинаміду проявляв максимальну ефективність у збільшенні іно- і хронотропного резервів міокарда (відповідно на 70,4% і 53,%).

Підсумовуючи вищесказане, слід відмітити, що за основу принципів раціонального комбінування метаболічних засобів нами взято положення про комплексне їх застосування з обов’язковим врахуванням особливостей механізму дії. В зв’язку з цим формування складу метаболічних комплексів здійснювалося в залежності від їх фармакодина-мічного ефекту, роблячи акцент на видалення протонів і вільних радикалів з клітини.

Спосіб комбінування полягав в поєднанні декількох компонентів з високим відновлювальним потенціалом, а також інтермедіатів, кофакторів і вітамінів в очікуванні сумації їх ефектів. Введення в схему ан-

тиокислювачів в поєднанні з інтермедіатами і активаторами «човникових» систем є найбільш перспективним напрямком в пошуку оптимальних комбінацій метаболічних засобів. В сукупності з високою антиоксидантною активністю такі метаболічні комплекси дають значний антиішемічний ефект.

При тенденції до зниження скорочувальної здатності необхідно вводити в схему потужні кардіопротекторні засоби на основі вітаміну Є і глутамінової кислоти, які перешкоджають падінню УО.

Лікування метаболічними засобами повинно бути диференційованим і проводитися з врахуванням глибини ішемії міокарда, активності ПОЛ і вихідного стану кардіогемодинаміки. При глибокій альтерації міокардіальної тканини раціонально вводити в схему терапії антиокис-лювальні системи, які складаються з кофакторів і вітамінів, а також пікамілон або тіотриазолін. Після зниження інтенсивності процесів ПОЛ, зменшення ішемії міокарда можна замінити ці засоби на амінокислотні суміші, субстратно-коферментні комплекси або поєднанім ГІКС з глутаміновою кислотою. Стимуляція скорочувальної здатності міокарда повинна здійснюватися тільки після зниження ступеня ішемії і підвищення енергізації клітини. В зв’язку з цим основним моментом, який визначає напрямок метаболічної корекції, є не коптрактильність міокарда, а глибша і ступінь альтерації міокардіальної тканини і інтенсивність процесів ПОЛ, яка її визначає. Лише після покращення кровопостачання ішемізованої тканини, відновлення її функціональних можливостей можна добиватися стимуляції контрактильності.

Таким чином, лікування метаболічними засобами повинно бути диференційованим і проводитися з врахуванням вихідного стану кардіогемодинаміки, глибини ішеми міокарда та активності зрушень в системі кровообігу, які розвиваються у відповідь на ішемію, і кінцевої мети терапії.

Резюмуючи вищевикладене, можна зробити кілька узагальнень:

— комбінування засобів метаболічної спрямованості повинно бути неодмінною умовою підвищення ефективності антиангінальної терапії;

— використання метаболічних засобів повинно реалізуватися в етапності їх застосування з послідовною дією на найбільш виражений синдром або ознаку;

— підбір засобів метаболічної корекції повинен здійснюватися у напрямку поєднання редокс-систем з високою дегідруючою активністю, інтермедіатів, кофакторів та енергодаючих сполук;

— застосування метаболічних комплексів повинно поєднуватися з використанням базисних антиангінальних засобів.

ВИСНОВКИ

1. Перебіг ГХС (стенокардія напруження 2,3 ФК та постінфаркт-

ний кардіосклероз) у хворих похилого та старечого віку характеризується глибоким пригніченням скорочувальної здатності міокарда та міокардіального резерву, низькою толерантністю до фізичних навантажень, високою активізацією процесів вільно-радикального перекис-ного окислення ліпідів. , '

2. Базисна антиангінальна терапія у хворих 1ХС старшого віку проявляє помірну антиішемічну, антиоксидантну і кардіотонічну активність. Підвищення її ефективності може бути досягнуто через використання засобів метаболічної спрямованості, які відновлюють адаптаційні можливості серцево-судинної системи.

3. Експериментальними дослідженнями обгрунтована доцільність застосування в комбінованій терапії ГХС субстратно-коферментних комплексів, які містять енергодаючі сполуки — глюкозо-інсулін-калієву суміш (ГІКС), кальцію гліцерофосфат; кофермент — пірідок-сальфосфат, нікотинамід, ліпоєву кислоту, кальцію пангамат, галаско-рбін, вітамін Є; амінокислоти — метіонін, аспаркам, глутамінову кислоту; антигіпоксанти—бемітіл; анаболічні препарати—рибоксин.

4. Значному прискоренню ліквідації ЕКТГ-ознак ішемічного пошкодження міокарда сприяє застосування на фоні базисної антиангі-нальної терапії метаболічних комплексів у складі бемітілу, аспаркаму, нікотшіаміду і ліпоєвої кислоти; глюкозо-інсулінової суміші, аспаркаму і глутамінової кислоти, які знижують показники ШТ і ЕБТ відповідно на 93,8% і 82,5% та 86,4% і 81,4%.

5. Значне зниження інтенсивності ПОЛ у хворих ІХС спостерігалося при використанні поряд з антиангінальними засобами метаболічних комплексів у складі бемітілу, аспаркаму, нікотинаміду і ліпоєвої кислоти; глутамінової кислоти, кальцію пангамату і вітаміну Є, які знижували рівень ДК відповідно на 39,7% і 35,5%, МДА — на 25,0% і 37,7%.

6. Застосування в комбінованій терапії ІХС у осіб старшого віку засобів метаболічної корекції забезпечує економізацію міокардіальних енерговитрат на гемодинамічну продуктивність, особливо ефективно при використанні комплексів у складі глутамінової кислоти і метіоні-

ну; кальцію гліцерофосфату, галаскорбіну і аспаркаму, які знижують рівень ВЕ відповідно на 17,9% і 10,9%.

7. Суттєвому підвищенню скорочувальної здатності міокарда сприяє застосування на фоні базисної терапії метаболічних комплексів: глутамінова кислота, панангін і пірідоксальфосфат; кальцію гліцерофосфат, галаскорбін і аспаркам; кальцію пангамат, вітамін Є і глутамінова кислота.

8. Значне зниження постнавантажувальних характеристик викликає застосування поряд з антиангінальними препаратами метаболічних комплексів у складі кальцію пангамату, вітаміну Є і глутамінової кислоти; ГІКС і глутамінової кислоти, які знижують ЗПОС і ППОС відповідно на 32,4% і 34,9% та 32,3% і 33,1%.

9. Підвищенню локальної контрактилмгої та релаксаційної здатності міокарда сприяє застосування на фоні антиангінальних засобів метаболічних комплексів у складі кальцію пангамату, глутамінової кислоти і вітаміну Є; кальцію гліцерофосфату, галаскорбіну і аспаркаму, які підвищують V шах скор. ЗСЛІП відповідно на 25,0% і 16,8% та V шах розс. ЗСЛШ — на 19,6% і 27,7%.

Ю.Значний внесок в підвищення пасивно-еластичних властивостей ішемізованого міокарда мають метаболічні комплекси у складі кальцію пангамату, вітаміну Є і глутамінової кислоти; ГІКС і рибоксину, які поряд із базисною терапією підвищують % vAW відповідно на 31,4% і 27,8%.

11. Призначення в терапії ІХС у осіб старшого віку разом з антиангінальними препаратами метаболічних комплексів підвищує толерантність хворих до фізичних навантажень, особливо ефективно при використанні ГІКС в поєднанні з глутаміновою кислотою; кальцію пангамату, глутамінової кислоти і вітаміну Є, які підвищують порогову потужність навантаження (на 33,7% і 30,0% відповідно) і рівень функціональних резервів міокарда.

12. Порівняльний аналіз позитивних ефектів засобів метаболічної корекції свідчить про доцільність їх застосування в комплексній терапії ІХС у осіб похилого та старечого віку. Найбільшу фармакотерапевтич-ну активність мають комплекси: кальцію пангамат + глутамінова кислота + вітамін Є; кальцію гліцерофосфат + галаскорбін + аспаркам; ГІКС + глутамінова кислота; пірідоксальфосфат + панангін + глутамінова кислота; бемітіл + аспаркам + нікотинамід + ліпоєва кислота.

13. Клінічна апробація тіотриазоліну, який застосовувався на фоні антиангінальної терапії, показала його високу кардіопротективну активність, яка проявлялася покращенням стану центральної і периферич-

ної гемодинамікн, підвищенням функціональних резервів міокарда та порогової потужності навантажень, антиішемічним і антиоксидантним ефектами.

14. Використання пікамілону в комплексній терапії ІХС у осіб старшого віку сприяє зниженню периферичного судинного опору, зменшенню активності ПОЛ, підвищенню толерантності до фізичних навантажень.

15. Застосування карнітину хлориду в терапії хворих ІХС сприяє реверсії ішемічних змін в міокарді, переважно шляхом потенціювання антиоксидантної дії базисної терапії.

Практичні рекомендації.

Метаболічна корекція енергетичного обміну ішемізованого міокарда є реальним резервом підвищення ефективності традиційної анти-ангінальної терапії.

В терапії ІХС у хворих похилого та старечого віку поряд з базисною антиангінальною терапією рекомендується застосовувати такі метаболічні комплекси:

— глюкозо-інсулін-калієва суміш (ПКС);

— ГІКС + рибоксин;

—■ ГІКС + глутамінова кислота; -

—глюкозо-інсулінова суміш + глутамінова кислота + аспаркам;

— глутамінова кислота + аспаркам;

— пірідоксальфосфат + панангін + глутамінова кислота;

— глутамінова кислота + метіонін;

— кальцію пангамат + вітамін Є + глутамінова кислота;

— кальцію гліцерофосфат + нікотинамід;

— кальцію гліцерофосфат + галаскорбін + аспаркам;

— бемітіл + аспаркам + нікотинамід + ліпоєва кислота, а також нові засоби з метаболічним типом дії: ін’єкційні форми карнітину хлориду, пікамілону, тіотриазоліну.

— При застосуванні метаболічних засобів хворим ІХС похилого і старечого віку необхідно дотримуватися диференційованого підходу до їх вибору, враховуючи стан скорочувальної здатності міокарда, постнавантаження, пасивно-еластичних властивостей серцевого м’яза, активності ПОЛ, картини ЕКТГ.

— При стенокардії напруження 2 функціонального класу показано призначення ГІКС і її комбінації з глутаміновою кислотою, амінокислотних сумішей (глутамінова кислота в поєднанні з аспаркамом або метіоніном), тіотриазоліну, пікамілону.

— Хворим ІХС з вираженими ЕКТҐ-ознаками ішемії міокарда (стенокардія напруження З—4 функціональних класів) і достатньо стабільною гемодинамікою в схему терапії показано включення метаболічних комплексів у складі ПС, аспаркаму і глутамінової кислоти; ПКС і глутамінової кислоти; бемітілу, аспаркаму, нікотинаміду і ліпо-євої кислоти; амінокислотні суміші, а також тіотриазоліну.

— При явищах недостатності кровообігу з вираженою ішемією міокарда показано призначення таких метаболічних комплексів: пірі-доксальфосфат + панангін + глутамінова кислота; вітамін Є + кальцію пангамат + глутамінова кислота; кальцію гліцерофосфат + галаскорбін + аспаркам.

— Контролем ефективності комплексної терапії з включенням засобів метаболічної направленості повинні служити функціональні (ЕКТГ, тетраполярна грудна реографія, ехокардіографія, ВЕМ) і біохімічні (інтенсивність процесів ПОЛ) методи дослідження.

СПИСОК ОСНОВНИХ ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ

1. Березин А.Е., Крайдашенко О.В. Аминокислотный метаболический комплекс в лечении больных ишемической болезнью сердца пожилого возраста с явлениями недостаточности кровообращения //Проблемы старения и долголетия. — 1994. — № 3—4. — С. 341— 346.

2. Крайдашенко О.В., Березин А.Е. Оптимизация энергетического обмена миокарда как способ повышения эффективности традиционной антиангинальной терапии у больных хронической ишемической болезнью сердца пожилого возраста //Вестн. пробл. соврем, медиц. — 1994.

— №6. — С. 89—93.

3. Крайдашенко О.В., Березин А.Е. Роль средств метаболической защиты в терапии ишемической болезни сердца у лиц гериатрического возраста //Проблемы старения и долголетия. — 1994. — № 1. — С. 58—62.

4. Регуляция сократительной активности миокарда желудочков сердца у больных ИБС пожилого возраста /Березин А.Е., Крайдашенко О.В., Олейник А.И., Тимошова М.Н. //Вестн. пробл. соврем, медиц. —

1994. — № 9. — С. 84—92.

5. Березин А.Е., Крайдашенко О.В. Повышение эффективности антиангинальной терапии с помощью средств метаболической направленности у больных ишемической болезнью сердца //Вестн. пробл. соврем, медиц. — 1995. — № 3. — С. 34—39.

6. Березин А.Е., Фуштей И.М., Крайдашенко О.В. Влияние метаболического субстратно-коферментного комплекса на постнагрузоч-ные характеристики левого желудочка у больных ишемической болезнью сердца пожилого возраста //Укр. кардюл. журн. — 1995. — № 3.

— С. 60—63.

7. Визир А.Д., Березин А.Е., Крайдашенко О.В. Оптимизация центральной и легочной гемодинамики с помощью средств метаболической направленности у больных ишемической болезнью сердца пожилого возраста //Проблемы старения и долголетия. -— 1995. — № 3—4.

— С. 214—220.

8. Дунаев В.В., Крайдашенко О.В., Березин А.Е. Применение нового кардиопротекторного средства карнитина хлорида в терапии ишемической болезни сердца у лиц пожилого возраста //Архив клин, и эксперим. медиц. — 1995. — Т. 4, № 1. — С. 98—100.

9. Крайдашенко О.В., Фуштей И.М., Березин А.Е. Повышение эффективности антиангинальной терапии с помощью кофакторно-интермедиатной системы у больных ишемической болезнью сердца пожилого возраста //Укр. кардюл. журн. — 1995. — № 2. — С. 48—50.

10. Метаболический комплекс в лечении больных пожилого возраста с ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточностью /Визир А.Д., Дунаев В.В., Березин А.Е., Крайдашенко О.В. //Укр. кардюл. журн.— 1995. — №4. — С. 34—36.

11. Опыт применения пикамилона у больных коронарной и сердечной недостаточностью пожилого возраста /Крайдашенко О.В., Березин А.Е., Олейник А.И., Тимошова М.Н. //Вестн. пробл. соврем, медиц.

— 1995. — №8. — С. 83—89.

12. Сопоставление эффективности поляризующей смеси и метаболических комплексов, созданных на ее основе, у больных ишемической болезнью сердца пожилого возраста /Визир А.Д., Крайдашенко О.В., Березин А.Е., Олейник А.И. //Вестн. пробл. соврем, медиц. —

1995. — № 3. — С. 40—45.

13. Березин А.Е., Крайдашенко О.В. Влияние аминокислотного комплекса на диастолическую функцию левого желудочка у больных ишемической болезнью сердца пожилого возраста //Архив клин, и эксперим. медиц. — 1996. — Т. 5, № 1. — С. 33—35.

14. Березин А.Е., Крайдашенко О.В., Пушин С.Г. Изучение характера взаимосвязи некоторых кардиодннамических параметров и данных велоэрготеста у больных ИБС пожилого возраста с помощью корреляционного и дисперсионного анализов //Вестн. пробл. соврем, медиц.— 1996. — № 1. — С. 38—42.

15. Визир А.Д., Березин А.Е., Крайдашенко О.В. Влияние тиотри-азолина на состояние кардиогемодинамики у больных ишемической болезнью сердца с явлениями недостаточности кровообращения //Укр. кардюл. журн. — 1996. — № 4. — С. 15—17.

16. Визир А.Д., Крайдашенко О.В., Березин А.Е. Перспективы клинического применения средств метаболической направленности у больных ишемической болезнью сердца //Веста, пробл. биол. и медиц.

— 1996.—-С. 98—103.

17. Дунаев В.В., Крайдашенко О.В., Березин А.Е. Применение нового кардиопротекторного средства тиотриазолина в терапии ишемической болезни сердца у лиц старшего возраста //Эксперим. и клин, фармакол. — 1996. — Т. 59, № 1. _ с. 21—23.

18. Крайдашенко О.В. Влияние карнитина хлорида на интенсив-

ность перекисного окисления липидов у больных ишемической болезнью сердца //Вестн. пробл. биол. и медиц. — 1996. —№ 5.— С. 71— 73. ■

19. Крайдашенко О.В. Применение тиотриазолина в комплексной терапии ишемической болезни сердца //Вест пробл. биол. и медиц. —

1996.—№ 5. — С. 67—70.

20. Крайдашенко О.В., Березин А.Е., Молодан А.В. Роль метаболической коррекции в комплексной терапии больных ишемической болезнью сердца пожилого и старческого возраста /Шкарська справа.

— 1996. —№ 10—12— С. 114—116.

21. Крайдашенко О.В., Березин А.Е., Олейник А.Е. Использование метаболического аминокислотного комплекса в терапии ишемической болезни сердца у больных пожилого возраста //Харьковский мед. журнал. —1996. — № 1—2. — С. 72—76.

22. Оптимизация гемодинамических характеристик правого желудочка сердца с помощью кофакторно-интермедиатной системы у больных коронарной недостаточностью /Визир А.Д., Дунаев В.В., Березин А.Е., Крайдашенко О.В. //Вестн. пробл. биол. и медиц. — 1996. — № 5.

— С. 54—58.

23. Крайдашенко О.В. Повышение эффективности антиангиналь-ной терапии с помощью субстратно-коферментного комплекса у больных ИБС старшего возраста //Вестн. пробл. биол. и медиц. — 1997. — №2,— С. 55—59.

24. Крайдашенко О.В. Применение пикамилона в терапии ИБС у лиц пожилого и старческого возраста //Вестн. пробл. биол. и медиц. —

1997. — № 2. — С. 45—49.

25. Крайдашенко О.В. Роль засобів метаболічної корекції в терапії ішемічної хвороби серця у осіб похилого та старечого віку //Вестн. пробл. биол. и медиц. — 1997. — № 2. — С. 50—54.

26. Пат. 17665 А Україна. МКВ6 А 61 К 31/00. Спосіб підвищення: ефективності лікування ішемічної хвороби серця /0-В.Крайдашенко, О.Є.Березін (Україна). — Заявл. 22.03.94; Опубл. 20.05.97. — Бюл. №2. —1с.

27. Візір А.Д., Крайдашенко О.В., Березін О.Є. Засоби метаболічної корекції у терапії ішемічної хвороби серця //Метод, рекоменд. — Запоріжжя, 1995. —13 с.

28. Крайдашенко О.В., Березін О.Є. Затосування метаболічного комплексу в терапії хронічної ішемічної хвороби серця НІнформ. лист.

— Київ, 1995. —2 с.

29. Крайдашенко О.В., Березін О.Є. Спосіб підвищення ефективності антиангінальної терапії у хворих на хронічну ішемічну хворобу серця /Лнформ. лист. — Київ, 1995. — 2 с.

30. Крайдашенко О.В., Емец В.И. Исследование фармакобиохи-мических механизмов противошпемического действия антагонистов кальция у лиц старших возрастних групп //Тез. докл. 6 съезда фармакологов Украинской ССР «Фармакология: состояние и перспективы исследований». — Харьков. —1990. — С.165.

31. Крайдашенко О.В., Емец В.И., Беленичев И.Ф. Особенности фармакодинамики коринфара в гериатрии //Тез. докл. 15 Междунар. конф. «Актуальные вопросы клинической фармакологии». -— Волгоград.— 1990. — С. 65.

32. Исследование эффективности противошпемического действия метаболических комплексов при ИБС /Данильченко М.Н., Крайдашенко О.В., Емец М.Н., Тишкин В.С. //Матер. 2-й Всесоюз. конф. «Фармакологическая коррекция гипоксических состояний». — Т. 1. — Гродно.

— 1991. —С. 144—145.

33. Березин А.Е., Калинина Н.Н., Крайдашенко О.В. Прогностическая оценка метаболической терапии с помощью вариационной пуль-сометрии у больных ИБС гериатрического возраста //Тези. доп. 1 Української наук. конф. за уч. країн СНД «Актуальні проблеми клінічної фармакології». — Вінниця. — 1993. — С. 85—86.

34. Вплив метаболічних коректорів на стан функції релаксації міокарду у хворих ІХС геріатричного віку /Березін О.Є., Крайдашенко О.В., Білай І.М., Рибак І.Р. //Тези дон. 4 з’їзду кард. України. — Київ.

— 1993. —С.4.

35. Крайдашенко О.В., Березін О.Є. Дослідження впливу засобів терапії ІХС на перекисне окислення ліпідів //Труды конф. «Физиология и патология переписного окисления липидов, гемостаза и иммуногенеза».— Полтава.— 1993. — С. 99.

36: Крайдашенко О.В., Калініна Н.М. Глутамінова кислота та метіонін у комплексному лікуванні ІХС у осіб літнього та похилого віку //Тези доп. 4 з’їзду кард. України. — Київ. —1993. — С. 17.

37. Крайдашенко О.В., Калинина Н.Н., Березин А.Е. Методы контроля эффективности терапии ИБС у лиц гериатрического возраста //Тези доп. 1 Української наук. конф. за уч. країн СНД «Актуальні проблеми клінічної фармакології». —Вінниця. ■— 1993. — С. 107—108.

38. Березін О.Є., Крайдашенко О.В. Вплив субстратно-коферментного комплексу на фазово-об’ємні співвідношення кардіо-динамічних показників у хворих на ішемічну хворобу серця похилого та старечого віку //Тези доп. 2-го Націон. конгр. геронт, і геріат. України.— Київ. — 1994. — С. 70.

39. Березин А.Е., Крайдашенко О.В. Применение витаминов с электронноакцепторными свойствами в качестве модуляторов биохимической адаптации //Труды Междунар. конф. «Традиционная медицина и питание: теоретические и практические аспекты». — Москва. — 1994. —С. 264.

40. Вплив карніпгау на ефективність антиангшальної терапії при ІХС у осіб похилого віку /Дунаев В.В., Крайдашенко О.В., Березін О.Є., Рибак І.Р., Ємець В.І., Багма І.А. //Тези доп. 2-го Націон. конгр. геронт, і геріат. України. Київ. — 1994. — С. 231.

41. Клинико-фармакологическая оценка эффективности субстрат-но-коферментиого комплекса при нестабильной стенокардии у больных пожилого возраста /Березин А.Е., Крайдашенко О.В., Рыбак И.Р., Васильев А.Н. //Укр. кардіол. журн. — 1994. — № 4. — С. 25.

42. Крайдашенко О.В., Березін О.Є. Застосування нового протектора ішемічного пошкодження тіотриазоліну у комплексній терапії нестабільної стенокардії //Тези доп. 2-ї Україн. наук.-практ. конф. з невідкл. допом. «Актуальні питання невідкладної допомоги». — Одеса. —1994, — С. 125.

43. Крайдашенко О.В., Березін О.Є. Порівняльна клінікофармако-логічна оцінка ефективності засобів метаболічної корекції при ішемічній хворобі серця у осіб похилого та старечого віку //Тези доп. 2-го Націон. конгр. геронт, і геріат. України. — Київ. — 1994. — С. 355.

44. Оцінка ефективності субстратно-коферментного комплексу в лікуванні нестабільної стенокардії у хворих похилого віку /Березін

О.Є., Крайдашенко О.В., Рибак І.Р., Ємець В.І. //Тези доп. 2-ї Україн. наук.-практ. конф. з невідкл. допом. «Актуальні питання невідкладної допомоги». — Одеса. — 1994. — С. 120.

45. Фармакологическая коррекция нарушений метаболизма миокарда при нестабильной стенокардии у больных пожилого возраста /Крайдашенко О.В., Березин А.Е., Евдокимов Е.И., Рыбак И.Р., Емец В .И. //Укр. кардіол. жури. — 1994. — № 4. — С. 31.

46. Березин А.Е., Крайдашенко О.В. Корреляционная оценка взаимосвязи степени интенсивности ПОЛ и некоторых миокардиальных параметров //Матер.наук. конф. «Фізіологія і патологія перекисного окислення ліпідів, гемостазу та імуногенезу». — Полтава. — 1995. — С. 6.

47. Березин А.Е., Крайдашенко О.В. Применение интермедиатов и электронно-акцепторных систем в качестве антиоксидантных средств в комплексной терапии ишемической болезни сердца //Матер, наук, конф. «Фізіологія і патологія перекисного окислення ліпідів, гемостазу та імуногенезу». — Полтава. — 1995. -— С. 6—7.

48. Использование метаболического комплекса в антиоксидантной терапии хронической ишемической болезни сердца у больных пожилого возраста /Крайдашенко О.В., Березин А.Е., Рыбак И.Р., Емец В.И. //Матер, наук. конф. «Фізіологія і патологія перекисного окислення ліпідів, гемостазу та імуногенезу» — Полтава. — 1995. — С. 32.

49. Сравнительная оценка антиоксидантной активности метаболических средств при ИБС /Крайдашенко О.В., Березин А.Е., Рыбак И.Р., Емец В.И. //Матер, наук. конф. «Фізіологія і патологія перекисного окислення ліпідів, гемостазу та імуногенезу». — Полтава. — 1995. — С. 31—32.

50. Визир А.Д., Крайдашенко О.В. Оптимизация кардиогемодинамики с помощью метаболического комплекса у больных ИБС //Укр. кардіол. журн. — 1996. — Додаток до № 3. — С. 8.

51. Дунаев В.В., Крайдашенко О.В., Березин А.Е. Оптимизация функционального состояния печени с помощью средств метаболической направленности у больных коронарной недостаточностью //Матер, симп. «Актуальні питання реабілітації гастроентерологічних хворих». —Чернівці.—-1996. — С. 134.

52. Крайдашенко О.В., Березин А.Е. Влияние тиотриазолина на интенсивность процессов ПОЛ у больных ИБС пожилого возраста //Укр. кардіол. журн. — 1996. — Додаток до № 3. — С. 24.

Анотація

Крайдашенко О.В. Клініко-фармакологічна оцінка ефективності засобів метаболічної корекції в комбінованій терапії ішемічної хвороби серця у осіб похилого та старечого віку. — Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.11 — кардіологія. — Запорізький державний медичний університет МОЗ України, Запоріжжя, 1997.

Дисертація присвячена питанням підвищення ефективності терапії ІХС у осіб старшого віку. В екперименті на моделі ішемії міокарда показана висока кардіопротективна активність засобів метаболічної спрямованості. Здійснено комплексне дослідження кардіогемодинамі-ки, електрокардіотопографії, даних велоергометри та стану перекисно-го окислення ліпідів у 424 хворих ІХС (стенокардія напруження 2,3 функціональних класів і постінфарктний кардіосклероз) похилого та старечого віку. В лікуванні їх поряд із антиангінальними засобами використовувалися оригінальні субстратно-коферментні комплекси і нові препарати з метаболічним типом дії — карнітину хлорид, пікамі-лон, тіотриазолін. Отримані нові дані щодо можливості підвищення ефективності традиційної терапії ІХС шляхом застосування засобів метаболічного захисту міокарда, розроблені принципи їх раціонального призначення.

Ключові, слова; ішемічна хвороба серця, похилий і старечий вік, метаболічні засоби, лікування.

Аннотация

Крайдашенко О.В. Клинико-фармакологическая оценка эффективности средств метаболической коррекции в комбинированной терапии ишемической болезни сердца у лиц пожилого и старческого возраста. — Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.11 — кардиология. —-Запорожский государственный медицинский университет М3 Украины, Запорожье, 1997.

Диссертация посвящена вопросам повышения эффективности терапии ИБС у лиц старшего возраста. В эксперименте на модели ишемии миокарда показана высокая кардиопротективная активность средств метаболической направленности. Проведено комплексное исследование кардиогемодинамики, электрокардиотопографии, данных велоэргометрии и состояния перекисного окисления липидов у 424 больных ИБС (стенокардия напряжения 2,3 ФК и постинфарктный

кардиосклероз) пожилого и старческого возраста. В лечении их наряду с антиангинальными препаратами использовались оригинальные суб-стратно-коферментные комплексы и новые препараты с метаболическим типом действия — карнитина хлорид, ликамилон и тиотриазолин. Получены новые данные о возможности повышения эффективности традиционной терапии ИБС путем использования средств метаболической защиты миокарда, разработаны принципы их рационального назначения.

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, пожилой и старческий возраст, метаболические средства, лечение.

Summary

Krajdashenko O.V. Clinic and pharmacologic research of efficiency of metabolical means in combinative therapy of ischemic heart disease in elderly persons. —■ Manuscript.

Thesis for a doctor's degree by speciality 14.01.11 — cardiology. — Zaporozhye state medical university of the Ministry of Health of the Ukraine, Zaporozhye, 1997.

The dissertation is devoted to the actual problem of optimisation of therapy of ischemic heart disease in elderly patients. In experiment on the ischemic myocardial model the high cardioprotective activity of metabolic drugs was shown. The complex investigation of cardiohaemodinamics, electrocardiotopography, exercise tolerance and lipid peroxydative state in 424 elderly patients with IHD (angina pectoris 2,3 FC and old myocardial infarction) was performed. In their treatment together with antianginal drugs the original metabolic complexes and new remeadies with metabolic activity

— camitin chlorid, picamilon and tiotriazolin were used. The new dates about the possibility of increasing of the efficiency of conventional treatment of ischemic heart disease using metabolic drugs were obtained. The principles of their rational prescribing were formulated.

Key words: ischemic heart disease, olderly patients, metabolic drugs, treatment.