Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Гемодинамический эффект ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента у больных инфарктом миокарда и его зависимость от генотипических особенностей

На правах рукописи

ргв од

3 0 ЯН9

АЛЕКСАНДРИЯ Лидия Гивиевна

ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИН - ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА И ЕГО ЗАВИСИМОСТЬ ОТ ГЕНОТИПИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2000

Диссертация выполнена на кафедре внутренних болезней медицинского факультета Российского университета дружбы народов

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ: член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор B.C. Моисеев

Заслуженный деятель наук России, доктор медицинских наук, профессор B.C.Задионченко

доктор медицинских наук, профессор В.Ю. Мареев

Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Защита диссертации состоится 29 ноября 2000 г. в 14 часов на

заседании диссертационного совета в Российском университете дружбы народов (117292, г. Москва, ул. Вавилова, 61, клиническая больница №64).

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6).

Автореферат разослан «_»_2000 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

Кандидат медицинских наук, доцент В.К. АЛЬПИДОВСКИИ

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ: доктор медицинских наук, профессор С.Н. Терещенко

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Общая характеристика работы Актуальность проблемы

Сердечно-сосудистые заболевания, в том числе инфаркт миокарда (ИМ), по-прежнему остаются основной проблемой в медицине развитых стран мира в связи с высокой заболеваемостью, инвалидизацией и смертностью населения по их причине (Чазов Е.И., 1992).

Несмотря на достигнутые за последние десятилетия очевидные успехи в терапии ИМ, в первую очередь благодаря широкому внедрению в клиническую практику тромболитиков и бета-блокаторов, ежегодная смертность среди больных, перенесших ИМ, продолжает оставаться высокой и превышает 30% (Gottlieb, 1999). Результаты крупномасштабных исследований убедительно доказали пользу раннего назначения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) у больных ИМ в связи с их способностью уменьшать смертность, риск развития повторного ИМ и замедлять прогрессирование симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН) (Pfeffer М., Braunwald Е., 1992, Kober L., Trop-Pederson С., 1995). Однако эти исследования в основном касались прогноза больных ИМ, а влияние раннего назначения ИАПФ у больных ИМ на ход развития избыточного постинфарктного ремоделирования левого желудочка (ЛЖ), с которым связывают развитие ХСН в отдаленном периоде, изучено мало (Агеев Ф.Т., Константинова Е.В., 1999, Скворцов A.A., Мареев В.Ю.. 1999).

Однако использование ИАПФ в остром периоде ИМ несколько ограничено в связи возможным развитием гипотонии первой дозы и связанного с ней ишемического повреждения внутренних органов, главным образом, миокарда, головного мозга и почек (Reid J., 1993). Поэтому актуален поиск ИАПФ, обладающих наименьшим эффектом первой' дозы (ЭПД), раннее назначение которых было бы безопасно у больных ИМ.

Последнее время появились сообщения о влиянии генотипа гена АПФ на структурно-функциональное состояние ЛЖ (Samani N., 1997) и на эффективность лечения ИАПФ (Iwai N., 1994, Терещенко С.Н., 1999), но в основном эти исследования проводились у больных с эссенциальной

гипертонией, кардиомиопатией и ХСН. Поэтому аналогичные изучения влияния генотипа гена АПФ у больных ИМ являются актуальными.

Таким образом, сравнение гемодинамического эффекта (эффекта первой дозы) различных ИАПФ, назначенных в остром периоде ИМ, оценка влияния длительной терапии ИАПФ на показатели ремоделирования ЛЖ, а так же изучение связи генотипа гена АПФ с ЭПД и динамикой показателей ремоделирования ЛЖ на фоне лечения ИАПФ представляют научно-практический интерес.

Цель исследования: Сравнить гемодинамический эффект (эффект первой дозы) каптоприла, прериндоприла, фозиноприла и эналаприла у больных острым инфарктом миокарда (ОИМ) с левожелудочковой дисфункцией, выявить зависимость эффекта первой дозы ИАПФ от генотипа гена АПФ, оценить динамику показателей ремоделирования ЛЖ на фоне длительной терапии с добавлением периндоприла, а так же сравнить эффективность этого лечения в зависимости от генотипа гена АПФ.

Задачи доследования:

1. Изучить суточный профиль АД больных ОИМ с зубцом Q.

2. Оценить эффект первой дозы ИАПФ каптоприла, прериндоприла, фозиноприла и эналаприла у больных ОИМ с левожелудочковой дисфункцией.

3. Изучить влияние длительного лечения с добавлением периндоприла на структурно-функциональные показатели ЛЖ (ремоделирование) и клинические проявления ХСН у больных, перенесших ИМ.

4. Уточнить наличие связи генотипа гена АПФ больных ОИМ с эффектом первой дозы ИАПФ и с эффективностью их длительного применения.

Научная новизна:

При изучении суточного профиля АД больных ИМ в острый период выявлены следующие его особенности: преобладание нормального уровня АД (даже у больных с гипертонией в анамнезе) с небольшой вариабельностью и умеренно повышенным индексом времени гипотонии в дневное и ночное время, а так же монофазный характер суточной кривой АД ("non-dipper") у большинства больных.

Впервые проведена сравнительная оценка гипотонии первой дозы различных ИАПФ, назначенных больным ОИМ с левожелудочковой дисфункцией. Полученные при анализе суммарных показателей АД данные свидетельствуют, что ЭПД развивается при приеме каптоприла, ЭПД у периндоприла, фозиноприла, эналаприла практически отсутствует.

Многофакторный корреляционный анализ ЭПД ИАПФ выявил наличие прямой достоверной корреляции ЭПД с функциональным классом недостаточности кровообращения по КПНр и обратной корреляции с ФВ и степенью распространенности ОИМ.

При изучении эффективности б-месячного лечения с добавлением периндоприла у больных ОИМ с левожелудочковой дисфункцией показано благоприятное влияние проводимой терапии в отношении профилактики развития симптомов ХСН и динамики показателей ремоделирования миокарда ЛЖ.

Раннее развитие симптомов ХСН в, постинфарктном периоде ассоциировано с более выраженными нарушениями сократительной функции миокарда исходно, а так же с недостаточной динамикой некоторых кардиогемодинамических характеристик на фоне лечения, частым развитием ЭПД при назначении ИАПФ, преобладанием аллеля Б и генотипов Ш, ББ гена АПФ.

Впервые изучена связь генотипа гена АПФ с ЭПД ИАПФ и эффективностью их длительного применения у больных ОИМ. Продемонстрировано, что у больных с генотипом ЭПД ИАПФ встречался реже, чем с генотипом ГО и II, а эффективность лечения периндоприлом больных с генотипом ОБ такая же, как и больных с генотипом ГО и II.

Практическая значимость: продемонстрирована безопасность назначения ИАПФ у больных в остром периоде ИМ при условии тщательной оценки выраженности нарушения гемодинамики и тяжести клинико-морфо-функциональных изменений миокарда ЛЖ.

Полученные данные свидетельствуют об отсутствии ЭПД ИАПФ пролонгированного действия в минимальных дозах (фозиноприла, периндоприла и эналаприла) у больных ОИМ на 2-3 день. В этот период ИМ

следует воздержаться от назначения каптоприла в связи с его выраженным гемодинамическим действием.

Показана целесообразность длительного лечения с добавлением ИАПФ у больных перенесших ИМ в связи с их благоприятным влиянием на ремоделирование ЛЖ и замедлением развития симптомов хронической сердечной недостаточности. Эффективность лечения ИАПФ у больных ИМ не зависит от генотипа гена АПФ.

Внедрение: материалы диссертации используются при лечении больных ОИМ в отделении интенсивной терапии ГКБ №64, а так же в учебном процессе на кафедре внутренних болезней РУДН.

Апробация работы проведена 6 октября 2000 г. на совместном заседании кафедры внутренних болезней РУДН и городской клинической больницы №64.

Основные положения диссертации доложены на конгрессе «Человек и лекарство» 2000 г. и научно-практической конференции врачей ГКБ №64.

Публикации по теме: По теме диссертации опубликовано пять печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 100 страницах машинописного текста и состоит из введения и 5 глав (литературный обзор, описание материалов и методов, изложение результатов и обсуждения), выводов, практических рекомендаций. В тексте

содержиться 18 таблиц, 7 диаграмм. Список литературы включает 202

Ц

источника, из них на русском 49, и 162 на иностранных языках.

Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю чл.-корр. РАМН, профессору B.C. Моисееву, профессору С.Н. Терещенко, профессору Ж.Д. Кобалава за внимание к работе, а так же заведующей 1-м реанимационным отделением ГКБ №64 И.П. Караваевой и сотрудникам отделения, к.м.н. А.Г. Кочетову за помощь в выполнении практической части работы.

Содержание работы

, Материалы и методы исследования

Общая характеристика больных. В исследование было включено 102 больных ОИМ (средний возраст 57+1,4 лет, 78 мужчин и 24 женщины).

Критерии включения: больные на 2-3 сутки ОИМ зубцом <3 с признаками острой левожелудочковой недостаточности I - III классов по КППр, ФВЛЖ < 40%, которым были отменены диуретики за 24 часа.

В исследование не включались больные с ОИМ в течение 24 часов, нестабильной стенокардией, нестабильной гемодинамикой, с САД<100 мм рт.ст., определяемым аортальным стенозом, К>5 ммоль/л, №<135 ммоль/л, креатинин >200 мкмоль/л, с перенесенным мозговым инсультом в предшествующие 3 месяца, тяжелой соматической патологией. В исследование также не включались больные, получавшие ИАПФ в период менее 5-кратного периода полувыведения.

Основные клинико-демографические данные о больных представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Клиническая и демографическая характеристика больных ОИМ (п=102).

Признак Абсолютное значение (%)

Мужчины/женщины 78/24 (76/24)

Средний возраст, лет 57,9+1,4

ОИМ по глубине

Крупноочаговый 64 (63)

Трансмуральный 58 (37)

ОИМ по локализации

Передний 51 (50)

Задний 43 (42)

Циркулярный 8(10)

НК по КППр при поступлении:

I 61 (60)

II 29 (28)

III 12(12)

Проведенный тромболизис 36 (35)

Фоновые заболевания:

Гипертоническая болезнь 46 (45)

Сахарный диабет П типа 9(16)

Ожирение П-П1 19(15)

Общеклинические методы исследования. Оценка клинического состояния больных проводилась с использованием общепринятых методов (опрос, осмотр, физическое обследование). Количественная оценка тяжести

сердечной недостаточности проводилась по критериям функциональных классов (ФК) по Killip и Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA).

Эхокардиографическос исследование систолической и диастоличсской функции левого желудочка

Систолическая и диастолическая функции ЛЖ оценивались с помощью ультразвукового исследования на ультразвуковом аппарате SSH-160A фирма «Toshiba» (Япония), датчиком 3,5 Мгц.

Определение гена АПФ2.

Анализ I/D полиморфизма гена АПФ проводили с помощью полимеразной цепной реакции с использованием праймеров, синтезированных в НИИ медицинской генетики. Применяли следующую номенклатуру аллелей гена АПФ: аллель I (490 п.н.) - наличие (инсерцня), аллель D (190 п.н.) - его отсутствие (делеция).

Суточное моинторированне АД. Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили с использованием портативной неинвазивной системы «SpaceLabs Medical» 90207 (США).

Мониторирование начиналось в 9-10 часов утра и продолжалось в течение 24 часов, регистрация АД осуществлялась с интервалом 15 минут с 7 до 23 часов и 30 минут - с 23 до 7 часов. Анализировались следующие показатели: средние показатели САД, ДАД за сутки, день и ночь; индекс времени гипертензии САД и ДАД в дневное и ночное время - процент измерений АД, превышающих 140 и 90 мм рт.ст. в период бодрствования и процент измерений АД выше 120 и 80 мм рт.ст. в период сна; индекс времени гипотензии САД и ДАД в дневное и ночное время, учитывались измерения, при которых САД был меньше 110 мм рт.ст. в дневное время и 105 мм рт.ст. в ночное время для ДАД был менее 65 и 60 мм рт.ст. соответственно; вариабельность АД - стандартное отклонение средней величины АД, верхними границами нормы ВСАДд считали 15,7 мм рт.ст.,

1 Исследование выполнено в отделении функциональной диагностики (зав. Борисов Н.Е.) и соискателем в отделении 1 реанимационного отделения (зав. Караваева И.П.) Городской клинической больницы № 64.

1 Исследование выполнено в лаборатории генома человека (проф. Носиков В.В.) в НИИ Генетики.

ВДАДц - 13,1 мм рт.ст., ВСАДд - 15,0 мм рт.ст., ВДАДн -12,7 мм рт.ст. Перепад «день-ночь» (суточный индекс СИ) для САД и ДАД расчитывали по формулам (Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н., 1997).

Схема лечения. Перед включением в исследование у всех больных добивались стабилизации состояния. Больные получали базисную терапию перорапьными нитратами (100%), аспирином (100%), в-блокаторами (35%), гепарином (90%), проводился системный тромболизис (35%).

На фоне базисной терапии ОИМ на 2-3 день назначался ИАПФ:

1 группа (15 больных) получали базисную терапию + каптоприл в начальной суточной дозе 6,25 мг.

2 группа (15 больных) получали базисную терапию + эналаприл в начальной суточной дозе 2,5 мг.

3 группа (15 больных) получали базисную терапию + периндоприл в начальной суточной дозе 2 мг.

4 группа (15 больных) получали базисную терапию + фозиноприл в начальной суточной дозе 5 мг.

По количеству больных и клиническим характеристикам группы больных были сопоставимы между собой.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась методом вариационной статистики на IBM - совместимом персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ Excel 97 для Microsoft.

Результаты исследования

Первая часть работы посвящена изучению суточного профиля АД 42 больных и оценке ЭПД различных ИАПФ у 60 больных в остром периоде ИМ с использованием метода СМАД на фоне традиционной терапии ОИМ (исключались больные, принимающие ИАПФ и получающие постоянную инфузию нитроглицерина).

Показатели мониторирования АД 42 больных ОИМ представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Показатели СМАД у больных ИМ в остром периоде (2-3 сутки) на фоне традиционной медикаментозной терапии (п=42).

Показатели Результаты М +_ш

Сутки

САД, мм рт.ст. 116,5+3,37

ДАД, мм рт.ст. 70,90+2,01

MAP, мм рт.ст. 85,37+2,49

ИВ САД, % 12,13+6,4

ИВ ДАД, % 8,93+6,09

ВСАД, мм рт.ст. 9,55+0,57

ВДАД, мм рт.ст. 8,14+0,39

День

САД, мм рт.ст. 118,20+3,11

ДАД, мм рт.ст. 72,25+1,94

MAP, мм рт.ст. 86,84+2,36

ИВСАД, % 7,05+5,62

ИВ ДАД, % 5,96+5,54

ВСАД, мм рт.ст. 8,59+0,44

ВДАД, мм рт.ст. 7,35+0,43

ИВгСАДд, % 36,04+7,15

ИВгДАДд, % 29,51±5,7

Ночь

САД, мм рт.ст. 112^+4,10

ДАД, мм рт.ст. 67,6+2,42

MAP, мм рт.ст. 81,42+,82

ИВСАД, % 22,74+ 14,2

ИВ ДАД, % 15,31+12^2

ВСАД, мм рт.ст. 8,51+0,74

ВДАД, мм рт.ст. 7,38+0,59

ИВгСАДн, % 30,02+6,18

ИВгДАДн, % 31,25+6,23

СИСАД, % 5,14+1,44

СИДАД. % 6,62+1,83

Согласно полученным данным средние значения АД в обследуемой

группе в пределах нормы с небольшой вариабельностью и умеренно повышенным ИВ гипотонии в дневное и ночное время, а суточный профиль АД носит характер монофазной кривой (СИСАД 5,14+1,44, СИДАД 6,62+1,83%, "non-dipper").

С целью дифференцированного подхода к изучению суточного профиля АД больные были разделены на 2 группы по наличию гипертонической болезни (ГБ) в анамнезе: 1-я - больные без ГБ в анамнезе, 2-я - больные с ГБ в анамнезе, 2-я группа была так же разделена: 2а - больные у которых при

io

мониторировании АД не повышалось и 2в - больные у которых сохранялась гипертония.

У большинства больных (90%) в том числе с ГБ в анамнезе, не отмечено повышения АД при СМАД в первые дни ОИМ.

Отмечено абсолютное преобладание больных с монофазной суточной кривой (СИ<10%, "non-dipper") в 1-й и 2а группах (по САД 70% и 75%, по ДАД 50% и 50% больных соответственно), то есть у больных без гипертонии. У больных 2в суточный профиль АД типа "night-peaker".

Индексы времени гипотонии в дневные и ночные часы в 1-й и 2а группах свидетельствуют о выраженной гипотонии у больных ОИМ в первые дни (артериальная гипотония считается выраженной, когда отмечается более чем в 25% времени при СМАД). В 2в группе существенных эпизодов гипотонии не наблюдалось.

Таким образом, у большинства больных ОИМ, в том числе с ГБ в анамнезе, в первые сутки при СМАД повышения АД не наблюдалось, выявлено умеренное увеличение ИВ гипотонии, а так же отмечено, что суточный профиль АД отличался от такового в популяции: абсолютное преобладание больных с монофазной суточной кривой (СИ<10%, "non-dipper").

Оценка эффекта первой дозы (ЭПД) ИАПФ проводилась у 60 больных ОИМ на 2-3 сутки в острой лекарственной пробе с каптоприлом 6,25 мг, эналаприлом 2,5 мг, периндоприлом 2 мг, фозиноприлом 5 мг на фоне традиционной терапии ОИМ.

При снижении САД более чем на 20 мм рт.ст. и ДАД более чем на 10 мм рт.ст. от исходных в течение первых 6-и часов острая проба считалась положительной.

Анализ полученных данных САД. В острой пробе с периндоприлом от исходного (базового) САД 120,02+1,24 мм рт.ст. максимальное снижение САД 110,3+7,61 мм рт.ст. наблюдалось через 5 часов (Ч 5), что составляет 9,72 мм рт.ст. Острая проба считалась отрицательной, у периндоприла ЭПД САД нет. Острая проба с эналаприлом: САД исходное 115,83+1,93 мм рт.ст. самое низкое значение САД 116,1+4,26 (3,93) мм рт.ст. (Ч 4, Ч 5) превышало исходное базовое АД. Острая проба отрицательная, у эналаприла ЭПД САД

нет. В острой пробе с фозиноприлом: САД исходное 111,8+2,19 мм рт.ст., максимальное снижение САД 101,1+2,15 (Ч 1), что составляет 10,7 мм рт.ст. Острая проба считалась отрицательной, у фозиноприла ЭПД САД нет. В острой пробе с каптоприлом максимальное снижение САД 96,2+5,07 мм рт.ст. наблюдалось через 2 часа (Ч 2), что составляет 21,23 мм рт.ст. от САД базового 117,52+2,12 мм рт.ст. Острая проба считалась положительной, то есть каптоприл ЭПД САД обладает.

На рисунках 1 и 2 приведены графики динамики АД во время проведения острой пробы с ИАПФ.

ЭФФЕКТ ПЕРВОЙ ДОЗЫ СИСТОЛИЧЕСКОГО АД

^^Халтоприл -•-Пвриндоприл

—д-Фошиопрмл Эналапмл

140 130 120 110 100 90 80

40 41 42 43 44 45 46 Время (часы)

Рисунок 1.

Анализ полученных данных ДАД. В острой пробе с периндоприлом: ДАД исходное 72,83+2,68 мм рт.ст., максимальное снижение ДАД 67,2+5,1 68 мм рт.ст. (Ч 6), что составляет 5,63 мм рт.ст. Острая проба отрицательная. В острой пробе с эналаприлом: ДАД исходное 72,35+1,49 мм рт.ст., максимальное снижение ДАД 67,6+2,62 (Ч 4), что составляет 4,75 мм рт.ст., у эналаприла ЭПД ДАД нет. В острой пробе с фозиноприлом: ДАД исходное 74,73+0,2 мм рт.ст., максимальное снижение ДАД 68,0+3,02 (Ч 2), что составляет 6,73 мм рт.ст. Острая проба отрицательная, у фозиноприла ЭПД нет. В острой пробе с каптоприлом: ДАД исходное 71,08+0,39 мм рт.ст., максимальное снижение ДАД 62,0+3,76 (Ч 2), что составляет 9,08 мм рт.ст. Острая проба отрицательная, у каптоприла ЭПД нет.

ЭФФЕКТ ПЕРВОЙ ДОЗЫ ДИАСТОЛИЧЕСКОГО АД

АД

(ММ рт.ст.)

- | Каптоприл 1 -а- Фоэиноприл -В~П*риндоприл | -О-Эиалаприл |

| 62,0

40 41 42 43 44 45 4в Бремя (часы)

Рисунок 2.

Распределение больных с ЭПД САД и ДАД в группах по принимаемому

ИАПФ представлено в таблице 3.

Таблица 3.

Количество больных с ЭПД САД и ДАД в каждой группе (п=60).

Препарат ЭПД САД, п, % ЭПД ДАД, п, %

Каптоприл 4 (26,6) 5 (33,3)

Периндоприл 2(13,3) 2(13,3)

Фозиноприл Нет 2(13,3)

Эналаприл 3 (20) 5 (33,3)

Нами был проведен многофакторный корреляционный анализ ЭПД ИАПФ с некоторыми клинико-морфо-функциональными показателями представленный в таблице 4.

Таблица 4.

Коэффициенты корреляции между ЭПД ИАПФ с некоторыми клинико-морфо-функциональными показателями и факторами риска у больных ОИМ.

Показатель ФВ нк Глубина Распространенность ЭПД

по КПНр ОИМ ОИМ САД

ЭПД САД -0,52 *** 0,42** -0,13 -0,45* -

ЭПД ДАД -0,36** 0,40** 0,09 -0,43** 0,41**

ФВ - -0,40** 0,06 0,23 -0,52,

*** р<0,001, ** р<0,01, * р<0,05

Анализ выявленных взаимосвязей показал наличие прямой корреляции ЭПД САД достоверной, но слабой (г=0,42) с НК по Killip и ЭПД ДАД (г=0,41), обратной корреляции средней силы с ФВ (г=-0,52) и распространенностью ОИМ (чем обширнее зона ОИМ, тем выраженнее ЭПД САД, г=-0,43). Выявлена достоверная прямая слабая корреляция ЭПД ДАД с НК по Killip и ЭПД САД и обратная с ФВ (г=-0,36) и локализацией ОИМ (г=-0,43). Кроме того выявлено наличие обратной слабой корреляции ФВ с НК по Killip.

Таким образом, ЭПД по суммарным показателям САД и ДАД наблюдался только у каптоприла. Выявлена прямая корреляционная связь ЭПД САД с НК по Killip и обратная с ФВ и распространенностью ОИМ. Выявлена прямая корреляция ЭПД ДАД с НК по Killip и ЭПД САД и обратная с ФВ и распространенностью ОИМ.

Можно предположить, что не только особенности фармакодинамики различных классов ИАПФ, тяжесть клинических проявлений и морфо-функциональных изменениий миокарда при ИМ влияют на выраженность ЭПД в ответ на назначение первой дозы. Распределение 40 больных по генотипу гена АПФ показано в таблице 5.

Как видно из диаграмм, ЭПД у больных с генотипом DD встречался значительно реже, чем у больных с генотипами II и ID. Однако в группе больных по наличию ЭПД САД эти различия были достоверными, а в группе больных по наличию ЭПД ДАД можно говорить лишь о тенденции отсутствия гипотонии у больных с генотипом DD.

Таким образом у больных с генотипом DD ЭПД ИАПФ менее выражен, чем у больных с II и ID.

Таблица 5.

Распространенность аллелей и генотипов гена АПФ у больных ОИМ.

Генетический маркер Больные ОИМ (п=40)

Абсолютные значения %

Аллель I 12 30

Аллель О 28 70

Генотип II 5 12,5

Генотип Ю 13 32,5

Генотип ОО 22 55

Распределение больных по наличию ЭПД САД и ДАД в зависимости от полиморфизма гена АПФ показано на диаграммах 1 и 2.

Распределение больных по наличию

эффекта первой дозы САД в зависимости от полиморфизма гена АПФ

II Ш 00

генотип

Диаграмма 1.

Вторая часть работы посвящена изучению динамики постинфарктного ремоделирования ЛЖ у 40 больных ОИМ, результаты представлены в таблице 6.

Таблица 6.

Динамика показателей ремоделирования на фоне лечения периндоприлом.

Показатели Исходно Через 6 месяцев Д% Р

КДО, мл 154,8 ±5,68 138,9 ±5,09 -10,27 *

КСО, мл 101,00 ±4,92 69,5 + 3,53 -31,18 ***

УО, мл 54,11 ±2,16 68,15 ±2,53 20,61 ***

КДР, мм 5,44 ± 0,08 5,12 + 0,07 -5,95 **

КСР, мм 4,5 ±0,11 4,01+0,07 -10,95 **

ФВ, % 35,02 ± 1,13 51,4 ±1,37 31,87 ***

»/оДБ, % 16,97 ±0,6 21,07 ±0,76 19,46 **

ТЗС, мм 1,22 ±0,02 1,22 ±0,02 0 нд

ТМЖП, мм 1,21 ±0,02 1,22 ±0,02 0,8 нд

ИММЛЖ, г/м 190,3 ±6,44 184,5 ±9,33 -3,05 нд

Уе/Уа, ед 1,83+0,1 1,39+0,06 -24,0 *»*

Достоверность по критерию Wilkokson: * р<0,05, ** р<0,01, *** р<0,001, нд - не достоверно.

Исходно в группе исследуемых пациентов наблюдалось снижение систолической функции. У всех больных ФВ была < 40% (35,02+1,13%), при этом средние показатели КДО, КСО, КСР исходно были увеличены 154,8+5,68, 101,00+4,92 мл (норма 110-150 и 45-50 мл), 4,4 + 0,11 см (норма 3,4-3,9 см) соответственно и снижены %ДБ иУОдо 16,97+ 1,17 % (норма 2540%) и 54,11 + 2,16 мл (норма 60-80 мл).

Исходно изменений диастолической функции по типу наполнения не наблюдалось, Уе/Уа 1,83+0,1 ед. (в норме 1,5 - 2,0 ед.).

Диаграмма 2.

Распределение больных по наличию

эффекта первой дозы ДАД в зависимости от полиморфизма гена АПФ

о-к-,-,-

II Ш ОЭ

генотип

Исходно отмечен высокий ИММЛЖ, значительно превышающий нормальные значения 190,3 + 6,44 г/м2 (более 134 г/м2 и 110 г/м2 для мужчин и женщин соответственно принимают за ГЛЖ).

При сравнительном анализе полученных результатов в целом выявлена однонаправленная положительная динамика показателей ремоделирования на фоне лечения. Анализируя показатели систолической функции левого желудочка в динамике, отмечено достоверное уменьшение объемов (КДО, КСО) и размеров полостей (КДР, КСР) на 10,27% (р>0,05), 31,18% (р>0,001) и 5,95% (р>0,01), 10,95% (р>0,01) соответственно, достоверное увеличение

УО, ФВ и %as на 20% (р>0,001), 31,87% (р>0,001) и 19,46% (р>0,01) соответственно.

Однако нами была отмечена лишь тенденция к уменьшению ГЛЖ, различия были не достоверными после лечения.

Анализируя показатели диастолической функции левого желудочка в динамике, отмечено достоверное снижение Ve/Va на 24,0% (р> 0,001).

Таким образом, на фоне длительной традиционной терапии с добавлением периндоприла наблюдались улучшение систолической и диастолической функций сердца, достоверное уменьшение полости ЛЖ и прирост ряда инотропных индексов, а так же не достоверное уменьшение гипертрофии миокарда, то есть периндоприл оказывал положительное влияние на ремоделирование ЛЖ.

Всем больным в конце периода наблюдения определяли клинический статус по наличию признаков ХСН по NYHA. Из 40 больных клинические проявления ХСН через 6 месяцев развились у 7 (17,5%), средний ФК по NYHA у последних составил 2,57±0,2. Умерших больных за время наблюдения не было.

Мы попытались проанализировать причины раннего развития симптомов ХСН у этих больных. Для этого, обследуемые пациенты были разделены на 2 группы по наличию клинических признаков ХСН через 6 месяцев, 7 больных вошли в 1-ю группу с прогрессированием признаков ХСН, NYHA II-ÜI, остальные 33 больных - во 2-ю группу - без прогрессирования признаков ХСН, NYHA I. Результаты представлены в таблице 7.

Таблица 7.

Клиническая характеристика обследуемых больных ОИМ (п=40) по группам в зависимости от клинических признаков ХСН в конце исследования.

Признак Абсолютное значение и %

Все больные 1-я группа 2-я группа

п=40 п=7 п=33

Мужчины/женщины 30/10 (75/25) 4/3 27/6(81/19)

Средний возраст, лет 61,4+1,94 65,43+3,32 59,23+2,26

ОИМ по глубине

Крупноочаговый 20 (50) 4 16 (48%)

Трансмуральный 20 (50) 3 17 (52%)

ОИМ по локализации

Передний 24 (60) 4 20 (60)

Задний 12 (30) 2 10(30)

Циркулярный 4(10) 1 3(Ю)

НК по КПНр при поступлении:

I 21 (52,5) 0 21(64)

II 13 (32,5) 6 7(21)

III 6(15) 1 5(15)

НК по КУНА через 6 месяцев

I 33 (82,5) 0 33 (100)

II 3 (7,5) 2 0

III 4(10) 5 0

Проведенный тромболизис 14 (35) 1 13 (40)

Фоновые заболевания:

Гипертоническая болезнь 21 (52,5) 5 16 (48)

Сахарный диабет II типа 7(17,5) 1 6(18)

Средний ФК по КУНА в конце периода 6-и месячного наблюдения в 1-й группе составил 2,57+0,2, во 2-й у всех больных был I ФК по КУНА.

Таким образом, больные с признаками ХСН в конце наблюдения отличались исходно по клиническим характеристикам. Это больные с выраженными явлениями НК при поступлении, ГБ в анамнезе, большинству из которых не проводился тромболизис и они были старше по возрасту.

Для решения вопроса о влиянии структурно-функционального состояния ЛЖ на выраженность клинических проявлений ХСН по МУНА мы провели сравнительный анализ показателей ремоделирования до лечения и в конце периода наблюдения.

При анализе полученных результатов приходится говорить лишь о тенденциях в различиях между группами, в связи с малочисленностью 1-й группы больных. При сравнении показателей систолической функции по группам исходно объемы полости ЛЖ (КДО, КСО) превышали нормальные в обеих группах, но в 1-й были больше, чем во 2-й (на 6,4% и на 13,1% соответственно), %ДБ в обеих группах была снижена, больше в 1-й группе на 3,1%. УО и ФВ были снижены в обеих группах, в 1-й группе были несколько

ниже, чем во 2-й (на 8,1% и на 10,6% соответственно). Существенных различий размеров полости ЛЖ (КДР, КСР) по группам не было, КСР в обеих группах был больше нормы, КДР в пределах нормы. В обеих группах исходно отмечался высокий ИММЛЖ, 187+8,09, 191,92 9,1 г/м2 в 1-й меньше, чем во 2-й, хотя толщина стенок ЛЖ в 1-й группе была больше, чем во 2-й.

Проведен сравнительный анализ динамики показателей систолической функции левого желудочка по группам до и после лечения. Обращало на себя внимание, что увеличение некоторых изометрических индексов во 2-й группе (УО, %Д 8) было более значимое, чем в 1-й, УО (прирост во 2-й на 21,8%, а в 1-й на 18%), %Д Б (прирост во 2-й на 22,9%, а в 1-й на 7,3%), хотя уменьшение полости ЛЖ (снижение КДО, КСО и КДР) более значимо было в

1-й группе (на 18,3%, 37% и 9,2% соответственно), чем во 2-й (5,6%, 27,5% и 4% соответственно).

На фоне лечения было отмечено уменьшение ИММЛЖ на 5,6% во 2-й группе, по-видимому, как за счет сокращения полости ЛЖ, так и за счет уменьшения ГЛЖ (как отмечено снижение на 0,8% ТМЖП и ТЗС). А в 1-й группе наблюдалось даже увеличение ИММЛЖ, больше за счет увеличения толщины стенок ЛЖ (увеличение ТМЖП и ТЗС на 3,88 и 3,1% соответственно), так как размеры полости ЛЖ уменьшились значительно.

Анализируя показатели диастолической функции левого желудочка в динамике, отмечено снижение УеЛ/а в обеих группах на 31,7 и 19,3% в 1-й и

2-й группах соответственно.

Таким образом, исходно у больных 1-й группы нарушения систолической функции были выражены больше, чем во 2-й. На фоне лечения периндоприлом в этой группе наблюдалось в целом улучшение систолической функции ЛЖ. Выявлены некоторые особенности динамики показателей ремоделирования в 1-й группе, так, несмотря на более значимое уменьшение полости ЛЖ, чем во 2-й группе, прирост инотропных индексов в 1-й группе все же был ниже, чем во 2-й группе. ИММЛЖ в 1-й группе в конце лечения увеличился, тогда как во 2-й - уменьшился.

Мы сравнили эффективность лечения (по динамике показателей ремоделирования ЛЖ) в двух группах.

Достоверной разница в эффективности лечения периндоприлом оказалась только по влиянию на ТЗС, в 1-й группе ТЗС увеличилась на фоне лечения на 3,88%, а во 2-й - уменьшилась на 0,8%. Разница между остальными исследуемыми показателями была не достоверной. То есть можно сказать, что периндоприл благоприятно влияет на ремоделирование ЛЖ, практически одинаково в обеих группах.

Таким образом, эффективность лечения периндоприлом была практически одинаковой в группах у больных с ХСН по NYHA 11-1П и у больных с ХСН по NYHA I.

Существует мнение, что выраженность ЭПД влияет на ближайший прогноз больных ОИМ. Однако влияет ли ЭПД на отдаленный прогноз, в частности на раннее развитие признаков ХСН, не известно. При распределении больных в зависимости от наличия ЭПД САД и ЭПД ДАД в группах с прогрессированием ХСН (1-я группа больных, NYHA II-III) и без прогрессирования ХСН (2-л группа больных, NYHA I) получены следующие результаты, представленные в виде круговой диаграммы.

Как видно из диаграммы, у больных в 1-й группе ЭПД САД и ДАД наблюдался у большинства больных, у 53% и 86% соответственно, тогда как у больных во 2-й группе только у 8% и 15% соответственно.

Распределение больных по наличию ЭПД САД и ДАД в группах в зависимости от наличия ХСН

Без признаков ХСН

ш

С признаками ХСН

• '-' Есть ЭПД САД ^б.....\

Нет ЭПД САД

Диаграмма 3.

Таким образом, у больных с прогрессированием ХСН в конце наблюдения, ЭПД САД и ДАД в остром периоде ИМ наблюдался чаще, чем у больных с минимальными проявлениями ХСН.

Одной из причин раннего развития ХСН у обследуемых больных может быть ее генетическая предрасположенность у этих больных. Среди больных обеих групп преобладал аллель О и генотипы ГО, БЭ.

Для решения вопроса о влиянии генотипа гена АПФ на структурно-функциональное состояние ЛЖ и динамику показателей ремоделирования на фоне лечения ИАПФ мы провели сравнительный анализ в 2-х группах (ГО и II - 1-я группа, БЭ - 2-я).

При сравнении показателей систолической функции по группам исходно объемы полости ЛЖ (КДО, КСО) превышали нормальные в обеих группах, но во 2-й были больше, чем в 1-й (на 7,2% и 5,0% соответственно), %Д8, УО и ФВ были снижены в обеих группах одинакого. Существенных различий размеров полости ЛЖ не было.

В обеих группах исходно отмечался высокий ИММЛЖ, во 2-й группе больше, чем во 1-й (на 2,3%), толщина стенок ЛЖ в 2-й группе была не значительно больше.

На фоне лечения с добавлением периндоприла наблюдалось улучшение систолической функции ЛЖ в обеих группах. Уменьшение КДО было достоверно значимее в 1-й, чем во 2-й (на 15,9% и 5,9% соответственно), увеличение ФВ больше в 1-й, чем во 2-й, но не достоверно (на 34,5% и 29%). Отношения Уе/Уа одинакого снизились. Более значимое, но не достоверное уменьшение ИММЛЖ наблюдалось во 2-й группе.

Таким образом, на фоне лечения с добавлением периндоприла отмечено улучшение показателей ремоделирования, но достоверным оказалось уменьшение КДО в группе больных с генотипом П/ГО.

Мы сравнили эффективность лечения периндоприлом (по сравнению динамики показателей ремоделирования ЛЖ) в зависимости от генотипа гена АПФ. Эффективность лечения периндоприлом больных с генотипом ОО оказалась такой же, как и у больных с генотипом ГО и II.

Таким образом, раннее назначение периндоприла у больных ОИМ будет способствовать профилактике и замедлению развития постинфарктного

ремоделирования ЛЖ и симптомов ХСН в отдаленном периоде. Анализ генотипа гена АПФ может быть использован для прогноза больных в постинфарктном периоде, а так же определения тактики профилактики и лечения осложнений этого заболевания.

ВЫВОДЫ

1. У больных инфарктом миокарда в острый период при суточном мониторировании не выявлено достоверных различий суточного профиля АД в группах с артериальной гипертонией и без артериальной гипертонии в анамнезе. Кривая суточного АД характеризовалась: нормальным уровнем АД с незначительной вариабельностью и повышенным индексом времени гипотонии в дневное и ночное время, у большинства больных она имела монофазный вид ("non-dipper").

2. Эффект первой дозы ИАПФ достоверно чаще наблюдался в группе больных, принимающих каптоприл, реже в группах, где назначались эналаприл, периндоприл и фозиноприл. Выявлена достоверная прямая корреляция эффекта первой дозы ИАПФ с ФК недостаточности кровообращения по Killip и обратная с ФВ и степенью распространенности инфаркта миокарда. У больных с генотипом DD эффект первой дозы ИАПФ менее выражен, чем у больных с генотипами II и ГО.

3. Генотип DD гена АПФ и развитие эффекта первой дозы ИАПФ в остром периоде инфаркта миокарда могут являться достоверными критериями развития симптомов хронической сердечной недостаточности у этих больных в отдаленном периоде.

4. У больных с прогрессированием симптомов хронической сердечной недостаточности и генотипом DD наблюдались более выраженные изменения структурно-функционального состояния левого желудочка, чем у больных с генотипом ID/II, однако эффективность лечения периндоприлом у больных с DD и ID/II генотипами гена АПФ была одинаковой.

5. Комплексная терапия с добавлением периндоприла в остром периоде инфаркта миокарда с левожелудочковой дисфункцией, положительно влияет на процесс постинфарктного ремоделирования, что подтверждается достоверным уменьшением размеров левого желудочка, увеличением

фракции выброса, и замедляет развитие симптомов хронической сердечной недостаточности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным ОИМ показано раннее (2-3 сутки) назначение ИАПФ с учетом продемонстрированного в работе их благоприятного влияния на ремоделирование левого желудочка и замедления развития симптомов хронической сердечной недостаточности в дальнейшем.

2. Проведенный сравнительный анализ по степени выраженности эффекта первой дозы позволяет рекомендовать ИАПФ пролонгированного действия (фозиноприл, периндоприл и эналаприл) в минимальных дозах для назначения больным в остром периоде инфаркта миокарда. Необходим тщательный контроль АД (мониторинг) в первые дни инфаркта миокарда.

3. Для прогнозирования степени риска развития эффекта первой дозы ИАПФ в остром периоде инфаркта миокарда большое значение имеет оценка выраженности левожелудочковой дисфункции по данным ЭХОКГ и функциональному классу недостаточности кровообращения.

4. В качестве предикторов развития у больных инфарктом миокарда симптомов хронической сердечной недостаточности в отдаленном периоде могут выступать: генотип DD гена АПФ и развитие эффекта первой дозы ИАПФ в остром периоде инфаркта миокарда.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Применение ингибитора АПФ периндоприла у больных острым инфарктом миокарда (соавт. Терещенко С.Н., Моисеев B.C.). Тезисы. VI Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство» 1999. - с. 121.

2. Особенности суточного профиля артериального давления у больных острым инфарктом миокарда с дисфункцией левого желудочка (соавт. С.Н. Терещенко, Ж.Д. Кобалава, B.C. Моисеев). Статья. Кардиология. - 2000. -№2.-с. 21-23. :

3. Периндоприл в лечении сердечной недостаточности у больных, перенесших инфаркт миокарда, при различном генотипе АПФ (результаты 6-месячного много центрового исследования) (соавт. B.C. Моисеев, С.Н. Терещенко, Ж.Д. Кобалава, В.В. Носиков, А.Г. Кочетов, Ю.И. Гринштейн, В.В. Шабалин, А.Д. Куимов, Л.И. Хомякова, В.П. Терентьев, Н.В. Хайло,

2 Ъ

В.А. Марков, А.Н. Репин). Клиническая фармакология и терапия. - 2000. -№4. - с. 22-26.

4. Систолическая и диастолическая функции левого желудочка у больных тяжелой постинфарктной сердечной недостаточностью: связь с генотипом гена АПФ (соавт. С.Н. Терещенко, И.В. Демидова, В.В. Носиков, B.C. Моисеев). Статья. Сердечная недостаточность. - 2000. - №2. - с. 51-53.

5. Диастолическая дисфункция левого желудочка и ее роль в развитии хронической сердечной недостаточности (соавт. Терещенко С.Н., Демидова И.В., Агеев Ф.Т). Статья. Сердечная недостаточность. 2000. - №2. - с. 61-65.

Аннотация на диссертацию Александрии Лидии Гивиевны по теме: «Гемодинамический эффект ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента у больных инфарктом миокарда и его зависимость от генетических особенностей».

Цель представленной работы - сравнить гемодинамический эффект различных ИАПФ (эффект первой дозы (ЭПД)) у больных острым инфарктом миокарда (ИМ) и его зависимость от генотипа гена АПФ, оценить динамику показателей ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) на фоне длительной терапии с добавлением периндоприла, а так же сравнить эффективность этого лечения в зависимости от генотипа гена АПФ. Обследовано 102 больных острым ИМ.

Наиболее выраженный гемодинамический эффект наблюдался в острой пробе с каптоприлом. Эналаприл, периндоприл и фозиноприл в минимальных дозах ЭПД практически не обладают и их можно рекомендовать для назначения на 2-3 день ОИМ.

Комплексная терапия с добавлением периндоприла в остром периоде ИМ, положительно влияет на процесс ремоделирования ЛЖ и замедляет развитие симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН).

Генотип DD гена АПФ и ЭПД ИАПФ могут быть предикторами раннего развития симптомов ХСН у больных ИМ. Эффективность лечения ИАПФ не зависит от генотипа гена АПФ.

Summary Lidiya Alexandria's thesis: «Hemodynamic effect of angiotensin-converting inhibitors in patients with myocardial infarction and its relations fiom genetic property».

The purpose of the presented work - to compare first-dose blood-pressure response various ACE inhibitors (first dose hypotention (FDH)) in patients with acute myocardial infarction (MI) and its relations from genotip gen's ACE, to estimate dynamic indices of remodeling left ventricular (LV) at long-term treatment with perindopril, as well as to evaluate the efficacy this treatment in according to genotip gen's ACE. In total it is surveyed 102 patients with acute MI.

The more expressed FDH observed in acute test with captopril. Enalapril, Perindopril and Fosinopril in minimal doses practically have not FDH and these medications can be recommended for treatment MI on 2-3 days.

Long-term treatment with perindopril results to positively influencesin on the remodeling LV and decelerates development of symptoms chronic heart failure (CHF). Genotip DD gen's ACE and FDH can be predictions early development of symptoms CHF in patients with MI. The efficacy treatment with ACE inhibitors does not depend on genotip gen's ACE.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВДАД - вариабельность диастолического артериального давления

ВСАД - вариабельность систолического артериального давления

ГБ - гипертоническая болезнь

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИВ ДАД - индекс времени гипертонии диастолического артериального давления

ИВСАД - индекс времени гипертонии систолического артериального давления

ИВгДАД - индекс времени гипотонии диастолического артериального давления

ИВгСАД - индекс времени гипотонии систолического артериального давления

ИМ - инфаркт миокарда

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ЛЖ - левый желудочек

MAP - среднее артериальное давление

ММЛЖ - массы миокарда левого желудочка

НК - недостаточность кровообращения

NYHA - Нью-Йоркской ассоциации кардиологов

ОИМ - острый инфаркт миокарда

САД - систолическое артериальное давление

СИ - суточный индекс

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

ФК - функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЭПД - эффект первой дозы