Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клинико-фармакокинетическое обоснование применения мифепристона при медикаментозном аборте

На правахрукописи

ЖЕРДЕВ ДАНИЛА ВЛАДИМИРОВИЧ

КЛИНИКО-ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ МИФЕПРИСТОНА ПРИ МЕДИКАМЕНТОЗНОМ АБОРТЕ

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 2004 г.

Работа выполнена в Государственном учреждении Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН и в Государственном учреждении Научно-исследовательском институте фармакологии им. В.В. Закусова РАМН

Научные руководители:

Доктор медицинских наук Н. И. Волков

Доктор медицинских наук А. К. Сариев

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Е. В. Уварова

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Р. У. Островская

Ведущая организация: Московский государственный медико-стоматологический университет

диссертационного совета К.О0Ю53.0Г1 при ГУ Научный центр акушерства,

гинекологии и перинатологии РАМН

Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, дом 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН Автореферат разослан «_»_2004 г.

Защита с о с

4 г. в.

ч. на заседании

Ученый секретарь

диссертационного совета доктор медицинскихнаук

Е.А. Калинина

2005-4 12588

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Профилактика абортов, как и планирование семьи в целом, в последние годы рассматриваются как важнейшие составляющие комплекса проблем охраны репродуктивного здоровья [В.И. Кулаков, 1993, 1997; ВОЗ, 1999]. Проблема репродукции в России и состояние здоровья набеления становится в настоящее время одним из факторов национальной безопасности государства. Несмотря на широкое распространение в России современных способов контрацепции, число абортов в последние годы практически не уменьшается. В структуре материнской смертности около 30 % составляет смертность женщин, связанная с абортами и возникшими осложнениями [В.И. Кулаков, В.Н. Серов, Н.Н. Ваганов, 1997; А.Д. Липман и соавт., 2002].

Аборт является одной из частых причин гинекологических заболеваний и нарушения детородной функции (возможность возникновения вторичного бесплодия из-за спаечного процесса в малом тазу, трубной беременности, самопроизвольных абортов, привычного невынашивания). Наибольшую опасность представляет, несомненно, инфицированный аборт. Среди поздних осложнений аборта отмечаются различные нарушения менструальной функции. Таким образом, являясь самой частой акушерской операцией, искусственный аборт может ухудшить репродуктивное здоровье женщины [В.И. Кулаков, 1997; О.Г. Фролова и соавт., 2003].

Все это обуславливает не только медицинскую, но и социальную значимость вопроса профилактики аборта, а так же делает актуальным проблему разработки новых способов искусственного прерывания непланируемой беременности, уменьшающих риск осложнений. Одним из современных щадящих методов является медикаментозное прерывание ранней беременности и связано это, прежде всего, с созданием в 1980 году исследовательской компанией «Roussel Uclaf» (Франция) лекарственного средства мифепристон, который представляет собой синтетический стероидный препарат для перорального применения и является антогонистом прогестерона и глюкокортикоидов. Клинический эффект применения этого антипрогестина обусловлен блокированием действия прогестерона на уровне рецепторов [J.H. Pinter et al.,1996; O.D. Slayden, R.M. Breuner, 1994; LM. Spitz et al., 1996].

В последние годы в России также проводятся исследования по изучению действия мифепристона при прерывании ранней беременности у женщин [И.К. Богатова и соавт., 2001; Г.Б. Дикке, 2003; Р.А. Манушарова, Э.И. Черкезова, 2004] и уже разрешены для медицинского применения мифегин (иннаватор, Франция), пенкрофтон (Россия) и мифепристон («Мир-Фарма», Россия). Однако, таких работ крайне мало и недостаточно освещены вопросы, связанные с изучением фармакодинамики и побочных эффектов мифепристона и практически фармакокинетике

I 'библиотека

i

препарата. Хотя известно, что фармакокинетические исследования лекарственных препаратов, в особенности при беременности, во многом могут объяснить различные изменения в эффективности их действия и способствовать более обоснованному их применению в клинической практике [А.К. Сариев, 1993].

Цель исследования.

Повышение эффективности применения мифепристона при медикаментозном прерывании ранней беременности.

Задачи исследования.

1. Изучить клиническую эффективность и побочные эффекты препарата мифепристон при прерывании нежелательной ранней беременности.

2. Разработать высокочувствительную и селективную методику экстракции "мифепристона из плазмы крови и его количественного определения с использованием ВЭЖХ.

3. Исследовать фармакокинетику мифепристона у беременных женщин после его перорального приема в дозе 600 мг.

4. Изучить кинетику Р-субъединицы хорионического гонадотропина (Р-ХГ), прогестерона и эстрадиола при медикаментозном прерывании ранней беременности мифепристоном.

5. Выявить корреляционные взаимосвязи между фармакокинетическими параметрами мифепристона у беременных женщин и кинетикой уровней гормонов, отражающих состояния гестации.

6. Изучить взаимосвязь между фармакокинетическими параметрами мифепристона и различными проявлениями его основного и побочных эффектов в процессе прерывания беременности.

Научная новизна.

На основании клинико-фармакокинетических исследований выявлена высокая эффективность (95 %) и безопасность мифепристона при прерывании нежелательной беременности раннего срока.

Разработана высокочувствительная и селективная методика экстракции и количественного определения мифепристона в биологическом материале на основе ВЭЖХ.

Впервые установлены достоверные корреляции между фармакокинетическими показателями мифепристона у беременных женщин, ответственными за скорость снижения концентраций препарата в плазме крови и уровнями гормонов Р-ХГ и прогестерона, отражающих состояния гестации. Впервые установлено, что такие фармакокинетические параметры, как период полувыведения, среднее время удержания и плазменный клиренс

мифепристона могут рассматриваться в качестве предикторов его клинической эффективности при прерывании ранней беременности.

Выявлен значительный межиндивидуальный разброс значений концентраций мифепристона в плазме крови беременных женщин после однократного перорального приема препарата в дозе 600 мг.

Впервые обнаружен высокий уровень корреляции между периодом полувыведения гормонов (3-ХГ и прогестерона после приема мифепристона при прерывании нежелательной беременности.

Впервые установлена зависимость между такими фармакокинетическими параметрами, как максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой, с одной стороны, и временем наступления медикаментозного аборта, - с другой.

Практическая значимость.

Результаты клинического изучения действия таблеток мифепристона фирмы «Мир-Фарма» явились основанием для получения разрешения его к медицинскому применению в РФ в качестве средства для медикаментозного прерывания нежелаемой беременности на ранних сроках.

Разработанный метод количественного определения мифепристона в биоматериале может быть использован как для изучения фармакокинетических и биофармацевтических проблем в учреждениях, где этот препарат применяется, так и для фармацевтической и биологической оценки качества лекарственной формы мифепристона.

Установленные корреляционные зависимости между

фармакодинамическими и фармакокинетическими характеристиками могут быть в дальнейшем использованы для разработки оптимальных дозировок мифепристона, оказывающих желаемый эффект при минимальном проявлении побочного действия препарата.

Положения, выносимые на защиту.

1. Применение мифепристона в дозировке 600 мг является высокоэффективным и безопасным средством прерывания беременности ранних сроков (до 42 дней аменореи)

2. С увеличением максимальной концентрации и площади под фармакокинетической кривой мифепристона требуется меньше времени для наступления медикаментозного аборта.

3. Фармакокинетические параметры, отражающие скорость снижения концентраций мифепристона, с одной стороны, и скорости снижения гормонов Р-ХГ и прогестерона, но не эстрадиола - с другой, указывают на то, что период полувыведения, среднее время удержания препарата и плазменный клиренс могут рассматриваться в качестве предикторов клинической эффективности мифепристона при прерывании ранней беременности.

4. Разработанная в работе методика количественного определения мифепристона в биологическом материале позволяет отделить хроматографический пик неизмененного препарата от пиков коэкстрактивных эндогенных веществ, обладает высокой чувствительностью и позволяет проводить как фармакокинетические и биофармацевтические исследования, так и работы по оценке биоэквивалентности мифепристона разных производителей.

Апробация работы.

Результаты работы докладывались и обсуждались на X и XI Российском национальном конгрессе «Человек и Лекарство», Москва, 2003, 2004гг; семинарах лаборатории фармакокинетики ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, 2003-2004 гг.; II съезде Российского научного общества фармакологов, Москва, 2003; научно-практической конференции «Медико-биологические науки для теоретической и практической медицины», Москва, 2003 г; на конференции Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва, 2004;

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ.

Структуру и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3-х глав с результатами собственных исследований и их обсуждением, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 104 стр. машинописного текста, содержит 25 таблиц, 29 рисунков. Список литературы включает 137 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Методы исследования

Для выполнения поставленных задач было проведено комплексное обследование и медикаментозное прерывание беременности препаратом мифепристон у 80 пациенток с нежелательной беременностью на ранних сроках (до 49 дней аменореи с первого дня последней менструации), обратившихся в НЦ АГ и П РАМН в период с 2001 по 2004 гг.

Обследование впервые обратившихся беременных женщин начиналось со сбора анамнеза, подтверждающих возможность участия пациентки в испытании. При этом особое внимание уделялось данным анамнеза: возраст женщины, характеристика детородной функции, а также числу абортов и их осложнений, регулярности менструального цикла, наличие гинекологических заболеваний и дата последней менструации. Клиническое обследование включало в себя — влагалищное исследование (оценивались размеры матки, состояние шейки матки, придатков и характер выделений).

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза (наличие плодного яйца в полости матки, отсутствие внематочной беременности) производилось влагалищным датчиком с частотой 7,5 Мгц с помощью прибора «Siemens Sonoline sienna» (Германия), в лаборатории функциональной диагностики НЦ АГ и П РАМН (руководитель доктор медицинских наук, профессор В.Н. Демидов). Результаты УЗИ сравнивали с нормативными показателями.

Для оценки срока беременности у всех женщин проводилось определение уровня Р-ХГ, прогестерона и эстрадиола в сыворотке крови. Гормоны измеряли с использованием твердофазного иммуноферментного анализа на автоматическом анализаторе «Cobas Core», применяя комплект реактивов ЗАО «Рош-Москва». Полученные данные сопоставлялись с нормативными сроками беременности. Исследования проводились в лаборатории эндокринологии НЦ АГ и П РАМН (руководитель доктор биологических наук, профессор Н.Д. Фанченко).

Для оценки состояния беременной проводили общий осмотр женщины, а также измерение артериального давления и пульса.

Клинико-лабораторное обследование включало в себя: анализ крови на ВИЧ, RW, гепатиты, определение группы крови и резус-фактора, гемостазиограмму, общий анализ крови, исследование влагалищного мазка на степень чистоты.

Далее проводили подробную беседу с пациенткой, в которой ей излагали основные цели и задачи исследования, имеющиеся в распоряжении данные о результатах применения препарата или его аналога ранее, ожидаемый клинический и возможные побочные эффекты, действия в случае, если положительный эффект использования препарата не будет

достигнут. Согласие пациентки участвовать в клиническом исследований препарата закрепляли ее подписью на документе, называемом «информированное согласие».

Контроль состояния пациентки осуществляли на 8-10 день после приема мифепристона (1 визит), 14-16 день (2 недели) после приема препарата (2 визит), 35-37 день (5 недель) после приема препарата (3 визит) и 63-65 день (9 недель) после приема препарата (4 визит). В первые 2 визита состояние пациентки оценивали с точки зрения и по схеме оценки эффективности действия препарата, а также с точки зрения и по схеме оценки побочных эффектов, вызванных применением мифепристона. Проведение УЗ-исследования, а также определение Р-ХГ, прогестерона и эстрадиола в крови при первом (на 8-10 день) контроле состояния пациентки проводили или не проводили по усмотрению врача. У 10 пациенток, у которых проводились фармакокинетические исследования мифепристона, определение -ХГ, прогестерона и эстрадиола в крови проводили через 0,5; 24,0; 48,0; 72.0 часа; 1,2, и 3 недели после приема препарата.

В случае отсутствия эффекта от применения мифепристона на 14 день (не полный аборт или продолжающаяся беременность), пациентке была произведена вакуум-аспирация с последующим гистологическим исследованием аспирата.

Таким образом, основным параметром эффективности действия мифепристона являлся положительный исход прерывания нежелательной беременности, который подтверждали клиническим обследованием (размер матки и ее консистенция, характер выделений, болезненные ощущения, температура, пульс, давление), УЗ-исследованием (М-ЭХО, наличие плодного яйца или его элементов в полости матки, состояние эндометрия) и уровнем Р-ХГ в крови.

При возникновении любых побочных эффектов наблюдение за пациенткой продолжали пока ее состояние не стабилизировалось или не улучшилось. 3 и 4 визиты (через 5 и 9 недель после приема мифепристона соответственно) наносили только пациентки, перенесшие медикаментозный аборт. В этот период контролировали восстановление нормального менструального цикла. Контроль осуществляли на основании интервью пациентки о ее состоянии в период между осмотрами (характер выделений), клинического осмотра (размер матки и ее консистенция, шейка матки, придатки, характер выделений, болезненные ощущения), измерения температуры, артериального давления и пульса, определения уровня гемоглобина в крови, в некоторых случаях УЗ-исследования и определения уровня гормонов.

Оценку безопасности применения мифепристона производили по частоте побочных эффектов, динамике клинического состояния и лабораторных показателей, таких как маточное кровотечение, абдоминальные боли, слабость, головокружение, тошнота, диарея, отсутствие аппетита, нарушение менструального цикла, а также на

основании отклонения лабораторных показателей клинического анализа крови от нормы (гемоглобин, лейкоциты, скорость оседания эритроцитов).

Методики количественного определения мифепристона. 8-ХГ. прогестерона и эстрадиола в плазме крови пациенток

Мифепристон экстрагировали из 1,0 мл плазмы крови 5,0-ю мл диэтилового эфира. Смесь интенсивно встряхивали в течении 15 минут. После разделения слоев отбирали органическую фазу и переносили в упарительные пробирки. Процедуру экстракции проводили дважды. Органические фазы объединяли и упаривали досуха. Остаток растворяли в 350 мкл мобильной фазы для ВЭЖХ (метанол : глициновый буфер рН 3,6 в соотношении 4 : 1) и 200 мкл вводили в инжектор хроматографа «Gold System» (Beckman), колонка «Waters Spherisorb» 5 мкм (4,6 x 250 мм). Скорость потока мобильной фазы составляла 1,6 мл/мин. Определение проводили при длине волны 320 нм. Предел чувствительности метода количественного определения мифепристона составлял 25 нг/мл. Количественное определение мифепристона проводили методом абсолютной калибровки. Калибровку осуществляли следующим образом. К 1,0 мл плазмы, не содержащей препарат, добавляли такие количества стандартного раствора мифепристона (10 мкг/мл), чтобы его концентрация в плазме составляла 0, 50, 100, 250, 500, 750, 1000 и 1500 нг/мл. В указанном диапазоне концентраций калибровочная кривая зависимость была линейной, уравнение регрессии имело вид: Y = 114,63+3,70хХ, где Y - концентрация мифепристона в плазме крови (нг/мл); X - площадь хроматографического пика мифепристона.

Коэффициент корреляции r=0,9991. Предел детектирования мифепристона составил 25,0 нг/мл. Время удерживания мифепристона на хроматограмме в этих условиях составляло 4,1 мин. Процент высвобождения мифепристона из плазмы крови был высоким и составлял 95,1 ± 3,9 % (среднее ± SD).

Концентрации неизмененного мифепристона определяли через 0,5; 1,0; 1,5; 2,0; 3,0; 4,0; 24,0; 48,0; 72,0 часа; 1 неделю и 2 недели после приема препарата.

Концентрации р-ХГ, прогестерона и эстрадиола в плазме крови женщин измеряли с использованием твердофазного иммуноферментного анализа на автоматическом анализаторе COBAS CORE, применяя комплект набора реактивов ЗАО «Рош-Москва». Чувствительность метода обнаружения Р-ХГ составляла 2 МЕ/Л, прогестерона - 0,63 нмоль/л и эстрадиола - 10 пг/мл соответственно.

Различия между анализируемыми параметрами рассчитывали с использованием регрессионного анализа («Statgraph»). Фармакокинетические параметры мифепристона рассчитывали по однокамерной модели с учетом всасывания препарата из ЖКТ, а также внемодельным методом с использованием пакета компьютерных программ («Comstat», «Excel»).

Клиническая эффективность мифепристона при прерывании беременности ранних сроков

В соответствии с поставленными задачами были обследованы 80 женщин, обратившихся в отделение сохранения и восстановления репродуктивной функции НЦАГиП РАМН для прерывания беременности в I триместре (аменорея не более 42-х дней с 1 -го дня последней менструации) в возрасте от 14-40 лет.

Пациентки были распределены следующим образом: в подростковом возрасте (14-18лет) - 3; в раннем репродуктивном (от 19 до 25 лет) - 41; репродуктивном (от 26 до 30 лет) - 18; старше 30 лет — 13 беременных женщин.

Менструальный цикл установился сразу у 75 женщин (93,7 %), в течении 1 года у 5 женщин (6,25 %). Регулярный менструальный цикл был у всех 80 женщин. Возраст наступления менархе колебался от 10 до 16 лет, в среднем составил 12,2±0,8 лет. Регулярность менструального цикла у пациенток принявших участие в исследовании составила от 24-32 дня, в среднем 29,2±1,1 дня. Менструации продолжались от 3-7 дней, что в среднем составило 5,1±0,7 дня. У большинства женщин (83,7%) менструации были умеренными, безболезненными. У 10% женщин менструации были обильными, а у 16,3% болезненными.

Структура репродуктивной функции обследуемых пациенток представлена в табл. 1.

Таблица 1.

Структура репродуктивного анамнеза.

Репродуктивный Анамнез Количество женщин

п %

I. Первобеременные 47 58,8

И. Повторнобеременные:

Нерожавшие 7 8,7

Рожавшие 26 32,5

Всего 80 100

По данным объективного осмотра большинство обследуемых пациенток были нормостенического телосложения. При изучении антропометрических данных было выявлено, что в данной группе

обследуемых рост в среднем составил 164,7+4,4 см, вес - 5б,0±7,1 кг, а показатели ИМТ (индекс массы тела) составил 21,1 ± 2,2.

Таким образом, основную группу пациенток составили 80 беременных женщин со сроком беременности 37+6 дней аменореи. Распределение пациенток по срокам беременности представлен на рисунке 1.

I Срок беременности в неделях

Бер. 3-4 нвд.

Бвр. 4-5 но д.

Вер 5-6мед.

Рис. 1. Распределение пациенток по срокам беременности в (%) (п=80).

Всем женщинам назначался препарат мифепристон в форме монотерапии в дозе 600 мг (3 таблетки по 200 мг однократно).

В результате анализа клинического течения медикаментозного аборта у данной группы пациенток было показано, что полный выкидыш произошел у 76 беременных женщин, что составило 95 %. Показанием к хирургическому вмешательству явилась развивающаяся беременность у 2-х пациенток (2,5 %), неполный выкидыш у 2-х пациенток (2,5%). У данных 4-х пациенток срок беременности составлял 5-6 недель. Срочное хирургическое вмешательство, вследствие кровотечения, не понадобилось ни в одном случае. Эффективность действия препарата и осложнения медикаментозного аборта представлены на рис.2.

Рис. 2. Эффективность действия препарата и медикаментозного аборта (п=80).

осложнения

Медикаментозное прерывание беременности у исследуемых женщин протекало по типу менструально-подобной реакции. Кровянистые выделения появлялись через 24-48 часов (в среднем 33,2+2,5 часа) от момента приема мифепристона, и продолжались от 3 до 15 дней (в среднем

7,0±2,0 дня). У большинства пациенток 90 % интенсивность кровянистых выделений была равной или незначительно превышала объем обычной менструации и только у 10 % интенсивность кровянистых выделений в первые 3-4 дня была больше, чем обычная менструация, в связи с чем проводилась дополнительная гемостатическая терапия в виде назначения кровоостанавливающих и сокращающих средств (викасол, дицинон, окситоцин, отвар крапивы, водяной перец), хирургическое вмешательство или переливание компонентов крови по поводу кровотечения не проводилось ни в одном случае. Статистически достоверного снижения уровня гемоглобина в крови обследуемых пациенток выявлено не было. Уровень гемоглобина в крови до и после прерывания беременности составлял 120,2±2,1 г/л и 115,0±3,5 г/л соответственно, лейкоциты, СОЭ изменялись в пределах нормы. Температура тела, пульс, систолическое и диастолическое артериальное давление в динамике медикаментозного pаборта были без отклонений.

Большинство пациенток (75%) предъявляли жалобы на незначительные болезненные ощущения внизу живота, у 20 % были умеренные болезненные ощущения, и только у 5 % женщин в динамике медикаментозного аборта отмечались выраженные болезненные ощущения внизу живота, в связи с чем, назначались обезболивающие препараты предпочтительно центрального действия (анальгин, парацетамол)

Течение медикаментозного аборта можно условно разделить на 2 клинических периода:

I -й период (отсутствия клинических проявлений)- с момента приема препарата до начала кровянистых выделений, характеризуется отсутствием клинических проявлений в течении 24-48 часов, в среднем (33,2±2,5 часа);

И-й период (клинических проявлений) - с момента начала кровянистых выделений, до момента их окончания. Характеризуется кровотечением по интенсивности соответствующим или незначительно превышающим обычную менструацию и продолжающимся от 3-15 дней (7,0±2,0 дня).

По данным УЗ-исследования органов малого таза в динамике медикаментозного аборта показало, что у большинства женщин 64 (80 %) в первые сутки после приема мифепристона плодное яйцо в полости матки визуализировалось и отмечалась некоторая неоднородность эндометрия.

У 78 женщин (97,5%) к моменту 1-го контрольного осмотра (7-8 дней после приема мифепристона) плодное яйцо в полости матки не визуализировалось, и только у 2-х женщин (2,5%) было выявлено плодное яйцо, в связи с чем была произведена вакуум-аспирация.

Остатки хориальной ткани в полости матки к моменту 1-го контрольного осмотра были выявлены у 32 женщин (40%) женщин. К моменту 2-го контрольного осмотра (14-16 день после приема мифепристона) остатки хориальной ткани были выявлены у 2-х женщин, им была произведена вакуум-аспирация с последующим гистологическим исследованием аспирата, подтвердившим наличие остатков хориальной

ткани. У 76 женщин (95%) при 2-ом контрольном ультразвуковом исследовании (14 дней после приема препарата) остатков хориалыгай ткани выявлено не было.

Определение концентрации В-ХГ в сыворотке крови до и в динамике медикаментозного прерывания беременности показало, что до приема препарата концентрация гормона составила от 241 - 150000 МЕ/л и к моменту 2-го контрольного осмотра (через 14 дней после приема препарата) составила от 20-2707 МЕ/л, что свидетельствует об эффективности действия препарата.

У 2-х пациенток с наличием плодного яйца в полости матки концентрация -ХГ у первой пациентки до приема препарата составила 10849 МЕ/л, а к моменту 1-го контрольного осмотра составила 27874 МЕ/л, у 2-й пациентки 14406 и 18500 МЕ/л соответственно. У 2-х пациенток с остатками хориальной ткани концентрация -ХГ до приема препарата у 1-й пациентки составила 4558 МЕ/л , к моменту 1-го осмотра 877 МЕ/л , при 2-м контроле 707 МЕ/л. У 2-й пациентки до приема препарата 5467 МЕ/л и к моменту 2-го контрольного осмотра 457 МЕ/л.

Побочные реакции в виде незначительной тошноты, болевых ощущений внизу живота, слабости, отсутствие аппетита, лихорадки, диареи представлены на рис.3.

Я Умеренные боли ■ Боли сильные

□ Тошнота

□ Слабость

■ Отсутствие аппетита

И Лихорадка

■ Диарея

Рис. 3. Проявления побочных эффектов мифепристона

По данным динамического наблюдения в течении первых 2-х менструальных циклов после медикаментозного аборта установлено что, у большинства пациенток (76 из 80) по данным УЗ-исследования органов малого таза эндометрий был однородный, остатков хориальной ткани

выявлено не было, состояние матки и яичников было без изменений. Уже в первом менструальном цикле у 74 пациенток отмечено восстановление овуляторного менструального цикла. Второй менструальный цикл у всех пациенток был двухфазный.

Фармакокинетика и фармакодинамика мифепристона

Клиническая характеристика женщин, участвующих в исследовании фармакокинетики мифепристона представлена в таблице 2, из которой следует, что средний возраст составил 23,2 ± 4,9 лет, средний срок беременности - 4,2 ± 0,6 недели, средняя масса тела - 57,9 ± 9,6 кг. У 6-ти из 10-ти беременных была первая беременность. У 4-х оставшихся ранее были 1,2,4 или 6 беременности.

Таблица 2.

Клиническая характеристика женщин.

Возраст Рост Вес Сроки Количество

наблюдения (лет) (см) (кг) беременности предыдущих

(неделя) беременностей

1 32 169 70 5 1

2 29 163 57 4 4

3 19 165 54 4 0

4 23 158 55 4 0

5 19 172 54 4 0

6 16 168 63 4 0

7 21 155 45 3 2

8 21 170 52 4 0

9 29 170 79 5 6

10 23 168 50 5 0

X 23,2 165,8 57,9 4,2 1,3

SD 4,9 5,3 9,6 0,6 2,0

Sx 1,6 1,7 3,0 0,2 0,6

C.V% 21,2 3,2 16,6 14,3 154,0

Кинетические кривые содержания неизмененного мифепристона в плазме крови женщин при прерывании беременности после приема 600 мг препарата представлены на рис. 4. Как видно из материалов рисунка, наблюдается существенный разброс в концентрациях препарата в плазме крови женщин, несмотря на одну и ту же дозировку мифепристона. В отдельные интервалы времени этот разброс достигает более 10 раз, что находится в соответствии с данными некоторых других исследователей [Н. Honkanen et al., 2002; Y.-E. Shi et al., 1993]. Из данных усредненной кривой (рис. 5) мифепристона видно, что основная часть неизмененного препарата

выводится в течении первых 24 часов, затем наблюдается медленное монофазное снижение концентрации на протяжении 72 часов. Через 1 неделю после приема препарата у некоторых женщин регистрировались в плазме следовые количества мифепристона.

Рис. 4. Уровни концентраций мифепристона в плазме крови беременных женщин после его однократного приема внутрь в дозе 600 мг (п = 10).

Рис. 5. Усредненная кривая концентрации мифепристона в плазме крови беременных женщин (х ±8Б) после его однократного приема внутрь в дозе 600 мг.

В таблице 3 представлены индивидуальные и усредненные фармакокинетические параметры мифепристона. Как видно из материалов таблицы, препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, поступает в системный кровоток (период полувсасывания, Im&i в среднем составляет 1,14 ± 0,33 часа) и достигает максимальной концентрации (Стах) через 2,1 ± 0,3 часа (Ттах). Мифепристон длительное время циркулирует в крови и выводится с периодом полувыведения (Ti/2Ci) 17,43 ± 7,47 часа, что позволяет отнести этот препарат к так называемым «долгоживущим» препаратам, на что указывает также параметр среднее время удерживания, MRT (33,88 + 11,62 часа). В различные интервалы времени после приема препарата наблюдается существенный разброс в таких фармакокинетических параметрах как СШах> площадь под фармакокинетической кривой (AUCo-> t>)> плазменный клиренс (С1арр), также как и для концентраций мифепристона.

Таблица 3.

Фармакокинетические параметры мифепристона в плазме крови беременных женщин в ранние сроки беременности после его однократного приема внутрь в дозе 600 мг.

Фармакокинетические параметры и их размерность

п/п Kabs T]/2ab3 Ке) Tißel Clapp MRT* l'max ^max AUCo_»t

час" 1 час tt 1 час" час л/час час час нг/мл часхнг/м л

1 0,65 1,07 0,250 2,75 0,710 3,11 2,0 134,0 369,8

2 1,76 0,39 0,030 23,21 0,035 36,53 2,0 660,0 14830,0

3 0,52 1,33 0,099 7,04 0,029 32,61 2,0 1567,0 23901,8

4 0,81 0,86 0,067 10,30 0,116 26,32 3,0 379,0 4473,5

5 1,33 0,52 0,028 24,61 0,045 38,41 2,0 520,0 11176,0

6 0,82 0,85 0,039 17,80 0,010 35,83 2,0 2150,0 56917,5

7 0,44 1,58 0,029 24,02 0,017 49,27 2,0 998,0 31301,8

8 0,72 0,96 0,033 20,96 0,018 37,86 2,0 1100,0 30400,0

9 0,63 1,10 0,030 23,35 0,007 39,70 2,0 2400,0 68900,0

10 0,61 1,14 0,034 20,24 0,008 39,13 2,0 2550,0 68077,5

X 0,83 0,98 0,064 17,43 0,100 33,88 2,10 1245,8 31034,8

SD 0,39 0,33 0,066 7,47 0,206 11,62 0,30 830,3 24145,4

S* 0,12 0,11 0,021 2,36 0,065 3,68 0,09 262,8 7641,0

c.v% 46,7 34,2 102,8 42,9 206,8 34,3 14,3 66,7 77,8

• - параметры, рассчитанные внемодельным методом

Существенные индивидуальные различия в концентрациях мифепристона и его фармакокинетических параметрах могут быть обусловлены различными факторами. В ряде работ показано, что мифепристон в организме подвергается выраженной биотрансформации с образованием 3-ех основных метаболитов препарата — дезметильного,

дездиметильного и гидроксилированного продуктов превращения [Y.-E. Shi et al., 1993]. Полиморфизм ферментов, участвующих в инактивации мифепристона, может быть одним из существенных факторов, объясняющих полученные различия. В соответствии с данными литературы препарат в крови интенсивно (на 95%, и более) связывается с гликопротеинами и альбуминами крови [О. Heikinheimo et al., 1987] и, по-видимому, существует предел насыщения этого связывания, что может быть также причиной существенных межиндивидуальных различий в кинетике мифепристона. На наш взгляд эти основные причины (пресистемный метаболизм и интенсивное связывание) могут играть важную роль в обнаруженных межиндивидуальных колебаниях концентраций неизмененного препарата.

С целью исследования взаимосвязей между фармакокинетикой мифепристона и его эффективностью при прерывании ранней беременности у исследуемых пациенток параллельно регистрировались желаемый эффект препарата (время наступления медикаментозного аборта) и его побочные эффекты (слабость, тошнота, абдоминальные боли, отсутствие аппетита). Кроме того фиксировали продолжительность и выраженность маточного кровотечения.

При проведении многофакторного корреляционного анализа между различными фармакокинетическими параметрами мифепристона и его эффективностью была обнаружена отрицательная зависимость между максимальной концентрацией и площадью под фармакокинетической

кривой (AUC) препарата, с одной стороны, и временем наступления медикаментозного аборта, - с другой (г = -0,86 при Р < 0,006 для Стах и г = -0,85 при Р < 0,008 для AUC). Эти зависимости графически представлены на рис. 6 и 7. Выявленная зависимость указывает на то, что с увеличением и AUC мифепристона время наступления медикаментозного аборта ускоряется. Хотя отрицательные коэффициенты корреляции достаточно высокие и достоверные, однако учитывая малую выборку можно говорить лишь о выявленной тенденции установленных зависимостей. Следует отметить, что подобной зависимости между вышеуказанными фармакокинетическими параметрами и временем наступления медикаментозного аборта после приема мифепристона ранее обнаружено не было.

Поскольку плазменный клиренс находится в обратной

зависимости от AUC, обнаружена положительная корреляция между мифепристона и скоростью наступления аборта (г = 0,80 при Р < 0,02). Эта зависимость означает, что чем больше скорость «очищения» плазмы крови беременных женщин от препарата, тем больше требуется времени для осуществления медикаментозного аборта. Выявленная зависимость позволяет с большей долей вероятности утверждать о существовании корреляций между фармакокинетикой и эффективностью мифепристона при прерывании ранней беременности.

Вместе с тем, не было обнаружено никакой зависимости между фармакокинетическими параметрами, характеризующими скорость всасывания и элиминации мифепристона и временем наступления аборта.

При проведении анализа также не было обнаружено никакой взаимосвязи между различными фармакокинетическими параметрами и побочными эффектами мифепристона, а также между фармакокинетическими характеристиками препарата и продолжительностью или выраженностью маточного кровотечения, вызванного препаратом.

Наблюдения (№/№)

Рис. 6. Зависимость между максимальной концентрацией (Стм) мефипристона и временем наступления медикаментозного аборт.

4523876 10 9 Наблюдения (№/№)

Рис. 7. Зависимость между площадью под фармакокинетической кривой (AUC) мефипристона и временем наступления медикаментозного аборта

При визуальном анализе концентрации мифепристона у разных беременных женщин, а также параметров Сгаах и AUC можно отметить, что искусственный аборт произведенный у пациенток № 1 и 4 сопровождается самыми низкими показателями вышеперечисленных фармакокинетических характеристик. Причем, в одном случае, как было отмечено выше искусственный аборт был произведен по причине обнаружения остатков хориальной ткани, а в другом - по причине не наступления медикаментозного аборта, что подтверждалось данными УЗИ и содержания р-ХГ.

Таким образом, можно констатировать, что низкие значения концентраций мифепристона в различные интервалы времени после приема препарата Стах (< 400 нг/мл) и AUC (< 5000 час х нг/мл) не обеспечивают медикаментозного аборта.

Кинетика 6-субъединицы хорионического гонадотропина ( @-ХГ), прогестерона и эстрадиола в плазме крови беременных женщин при прерывании ранней беременности мифепристоном и взаимосвязь с фармакокинетикой Для установления индивидуальной эффективности действия мифепристона с позиции фармакокинетических различий нами проведены исследования по изучению кинетики Р-ХГ, прогестерона и эстрадиола у тех же женщин, у которых проводили фармакокинетические исследования. Известно, что эти гормоны отражают состояния гестации, а мифепристон, как показано, является антагонистом прогестероновых и глюкокортикоидных рецепторов [P.P Van Look, H. Hertzen, 1995]. Именно поэтому мы попытались найти взаимосвязь между фармакокинетикой мифепристона и концентрациями р-ХГ, прогестерона и эстрадиола в процессе прерывания ранней беременности. Данные по кинетике гормонов (р-ХГ, прогестерона и эстрадиола) на протяжении 2-х недель представлены на рис. 8. Как видно из рисунка как для прогестерона, так и для -ХГ и эстрадиола наблюдается существенное снижение их содержания начиная с 2-х суток после приема мифепристона. Максимальное снижение отмечено к 3-м суткам, что согласуется с данными литературы [Н. Honkanen et al., 2002]. У одной беременной (наблюдение 4) не происходило падения -ХГ, прогестерона и эстрадиола на протяжении 2-х недель и данные УЗИ показали, что у нее не произошло отторжения плодного яйца. Поэтому в этом случае был проведен искусственный аборт. Искусственный аборт также был проведен и в случае наблюдения № 1 по причине обнаружения остатков хориальной ткани, как уже отмечалось ранее. Параметры, характеризующие скорость элиминации гормонов и AUC представлены в таблице 4. Из данных видно, что отмечаются существенные межиндивидуальные различия как в скорости снижения -ХГ, прогестерона и эстрадиола, так и фармакокинетического параметра AUC, что согласуется с данными литературы [Н. Honkanen et al., 2002].

Бега-ХГ

Т (дни)

Погестерон

Т (дни)

Эстрадиол

Т(дни)

Рис. 8. Уровни гормонов в плазме крови беременных женщин после однократного приема 600 мг мифепристона.

Таблица 4.

Скорость элиминация в плазме крови прогестерона и р-ХГ у беременных в ранние сроки беременности после однократного приема внутрь 600 мг мифепристона

№№ п/п ПРОГЕСТЕРОН (3-ХГ ЭСТРАДИОЛ

AUCW Tl/2el (час) AUCo^t Tl/2el (час) AUCo^t Tl/2el (час)

1 6400,6 192,4 666870,0 113,5 327612 105,0

2 7382,5 90,6 470898,0 42,9 209544 237,0

3 7735,2 56,5 560052,0 37,3 368496 83,7

4 - - - - - -

5 8054,4 62,6 6914320,0 34,5 836316 49,0

6 2009,5 31,2 303832,0 26,2 116988 73,3

7 8823,1 69,3 479831,0 40,7 236006 1415,0

8 12466,1 70,5 1030667,0 39,9 235308 110,5

9 4488,4 63,8 1056775,0 53,6 144792 98,6

10 10021,9 62,2 4795798,0 35,3 573504 54,2

X 7486,9 77,7 1808782,6 47,1 338729,6 247,4

SD 2859,1 43,1 2232188,0 24,5 218184,2 416,1

Sx 953,0 14,4 744062,7 8,2 72728,1 138,7

C.V% 38,2 55,5 123,4 52,0 64,4 168,2

При проведении корреляционного анализа между фармакокинетическими параметрами мифепристона и гормонов ß-ХГ и прогестерона были установлены достоверные обратные корреляции между MRT мифепристона и Ti/2ei ß-ХГ (г = -0,87, Р < 0,002), а также между T[/2ei мифепристона и Ti/jei ß-XT (г = -0,64, Р < 0,05). Близкие закономерности обнаружены и для прогестерона: MRT мифепристона - TiQei прогестерона (г = -0,85, Р < 0,004); TiQei мифепристона и Т\ал прогестерона (г = -0,59, Р < 0,08). Полученные данные указывают на то, что чем быстрее мифепристон исчезает из системного кровотока, тем медленнее падение уровней гормонов. Близкие величины корреляций обнаружены между С1арр мифепристона и Tj^ei ß-ХГ (г = 0,96, Р<0,0006), а также между С1арр мифепристона и Ti/2ei прогестерона (г = 0,95, Р<0,0001). То есть, чем больше С1црр (быстрее организм освобождается от препарата), тем больше Тц/м гормонов (медленнее снижаются уровни гормонов). Вместе с тем, не было выявлено корреляционных зависимостей между фармакокинетическими параметрами мифепристона и кинетическими характеристиками эндогенного эстрадиола. Также между такими интегральными параметрами как AUC мифепристона и AUC гормонов достоверных корреляций не обнаружено.

Таким образом, впервые установлена четкая взаимосвязь скорости снижения концентраций мифепристона с одной стороны, и

скорости снижения ß-ХГ и прогестерона - с другой. Выявленные

закономерности указывают на то, что вышеуказанные фармакокинетические параметры мифепристона могут рассматриваться в качестве предикторов его клинической эффективности при прерывании ранней беременности.

Кроме того, установлен достоверно высокий уровень корреляции между Т|/2е1 Р-ХГ и прогестерона (г = 0,96, Р < 0,00001). В последние годы такая же зависимость обнаружена [Н. Нопкапеп й а1., 2002], однако уровень корреляции значительно ниже (г = 0,34, Р < 0,05).

ВЫВОДЫ;

1. Применение мифепристона с целью прерывания беременности ранних сроков (до 42 дней аменореи с 1-го дня последней менструации) является высокоэффективным (95%) и безопасным методом.

2. Разработанная методика количественного определения мифепристона в биологическом материале на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии является высокочувствительной (нижний предел определения 25 нг/мл), селективной и воспроизводимой методикой, что позволяет использовать ее для определения концентрации мифепристона в динамике медикаментозного аборта.

3. Скорость наступления медикаментозного аборта после приема мифепристона зависит от максимальной концентрации и площади под фармакокинетической кривой. Для прерывания беременности раннего срока необходимо, чтобы уровень максимальной концентрации мифепристона был не ниже 400 мкг/мл, а значение площади под фармакокинетической кривой -не менее 5000 час х нг/мл.

4. В процессе медикаментозного прерывания беременности ранних сроков существует достоверная обратная коррелятивная зависимость между периодом полувыведения мифепристона, средним временем удержания мифепристона и уровнями Р -субъединицы хорионического гонадотропина и прогестерона в плазме крови: чем быстрее мифепристон исчезает из системного кровотока, тем медленнее происходит падение уровней гормонов,

5. В процессе прерывания беременности ранних сроков плазменный клиренс мифепристона находится в прямой зависимости со скоростью наступления аборта (г=0,80 при р<0,02), т.е. чем больше скорость «очищения» плазмы крови беременных женщин от препарата, тем больше требуется времени для осуществления медикаментозного аборта, что указывает на возможность использования этого фармакокинетического параметра в качестве предиктора клинической эффективности мифепристона при прерывании беременности ранних сроков.

6. После приема мифепристона с целью прерывания беременности ранних сроков, снижение уровня - субъединицы хорионического гонадотропина и прогестерона происходит в строго коррелятивной зависимости (г=0,96 при р<0,00001). Отсутствие падения этих гормонов

указывает на продолжающуюся беременность и соответственно отсутствие эффекта мифепристона.

7. Частота осложнений в процессе прерывания беременности ранних сроков с помощью мифепристона составляет 5%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Для прерывания беременности раннего срока (до 42 дней аменореи) эффективным и безопасным является применение мифепристона в дозе 600 мг однократно. С целью оценки адекватности терапевтического воздействия показано проведение гормонального мониторинга (на 3-е сутки, 7 сутки, 14 сутки) после применения мифепристона. УЗ-исследование органов малого таза показано на 7, 14 сутки и после первой менструации. Данные гормонального мониторинга , наряду с данными УЗ-исследования органов малого таза, позволяют оценить эффективность действия препарата и своевременно определить дальнейшую тактику прерывания нежелательной беременности.

2. Установленная зависимость между такими фармакокинетическими параметрами как максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой (ЛИС) и скоростью наступления медикаментозного аборта позволяет прогнозировать эффективность действия мифепристона после его однократного приема. Если Стах < 400 мкг/мл через 2 часа после приема препарата, а ЛИС меньше 5000 час* нг/мл - велика вероятность отсутствия эффекта. Это указывает на необходимость проведения фармакокинетического мониторинга мифепристона по этим параметрам.

3. После приема 600 мг мифепристона у беременных женщин, начиная со вторых суток отмечается резкое падение уровня р - субъединицы хорионического гонадотропина, эстрадиола и прогестерона, к третьим суткам среднее содержание гормонов соответственно падает на 79,3 %; 55,6 %; 12,5 %, к первой неделе - на 82,5 %; 83,7 %; 72,4% и к 2-ой неделе - на 98,5%; 89,6%; 88,1%. В случае если не отмечается снижение содержания гормонов в эти интервалы времени беременность продолжает развиваться и необходимо хирургическое прерывание беременности.

4. Показатели уровней гормонов - субъединицы хорионического гонадотропина и прогестерона , а также фармакокинетические параметры -время полувыведения, среднее время удержания и плазменный клиренс мифепристона - свидетельствуют о том , что уровни гормонов тесно зависят от скорости выведения препарата из организма, т.е чем быстрее мифепристон исчезает из системного кровотока, тем медленнее падение уровней гормонов. Соответственно, эти показатели могут рассматриваться в качестве предикторов клинической эффективности препарата при прерывании беременности ранних сроков.

5. Метод количественного определения мифепристона на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии может использоваться не только в фармакокинетических исследованиях препарата при прерывании ранней беременности после однократного его приема, но и при его длительном приеме по другим показаниям. Кроме того, данный метод может применяться при оценке фармацевтической и биологической эквивалентности мифепристона различных производителей.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Сариев А.К., Жердев В.П., Жердев Д.В., Волков Н.И., Вихляева Е.М. Стратегия и тактика фармакокинетических исследований лекарственных препаратов в акушерской практике // Тез. докл. X Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство», Москва. 2003. - С. 55-56

2. Сариев А.К., Жердев Д.В., Жердев В.П. Фармакокинетический мониторинг лекарственных препаратов при беременности // Тез. докл. 2 съезда Рос. научн. общества фармакол. «Фундаментальные проблемы фармакологии», Москва. 2003, часть 2. - С. 142

3. Астахова Т.М., Лысая Т.Н., Жердев Д.В. Сравнительная оценка различных методов восстановительного лечения послеабортном периоде // Тез. 2 научно-практ. конф. «Традиционные методы лечения в акушерско-гинекологической практике», Москва. 2003. - С. 72

4. Жердев В.П., Сариев А.К., Литвин А.А., Колыванов Г.Б., Жердев Д.В., Бойко С.С., Кравцова О.Ю., Жердев А.В. Фармакокинетические подходы создании и применении лекарственных средств // Тез. научно-практ. конф. «Медико-биологические науки для теоретической и практической медицины», Москва. 2003. - С. 23

5. Жердев Д.В., Волков Н.И., Прилепская В.Н., Астахова Т.М., Гатина ТА, Куземин А.А., Сариев А.К. Применение препарата мифегин для прерывания беременности на ранних сроках // Тез. докл. X Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство», Москва. 2003. - С. 184

6. Жердев Д.В., Волков Н.И., Астахова Т.М., Гатина Т.А., Куземин А.А., Лысая Т.Н. Применение препарата мифепристон для медикаментозного прерывания беременности на ранних сроках // Тез. V Российского форума «Мать и дитя», Москва. 2003. - С. 336

7. Жердев Д.В., Волков Н.И., Астахова Т.М., Гатина Т.А., Куземин А.А., Сариев А.К. Применение препарата мифегин для прерывания беременности на ранних сроках // Тез. Межд. конгр. «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний», Москва. 2003. -С. 104

8. Прилепская В.Н., Волков Н.И., Жердев Д.В., Куземин А.А., Астахова Т.М. Медикаментозное прерывание беременности с помощью препарата мифепристон // Планирование семьи. 2004. № 3. С. 28-31

9. Жердев В.П., Жердев Д.В., Сариев АХ, Колыванов Г.Б., Волков Н.И., Колодько В. Г. Фармакокинетика и фармакодинамика мифепристона при прерывании беременности ранних сроков // Тез. докл. XI Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство», Москва. 2004. - С. 520-521.

Ю.Кулаков В.И., Жердев Д.В., Сариев А.К., Колыванов Г.Б., Волков Н.И., Колодько В. Г., Жердев В. П. Фармакокинетика мифепристона и кинетика Р-субъединицы хорионического гонадотропина и прогестерона в плазме крови беременных женщин при медикаментозном прерывании ранней беременности // Эксперим. клин, фармакол. 2004. № 2. С 55-58. 11.Жердев Д.В., Волков Н.И., Колодько В.Г., Астахова Т.М., Куземин А.А., Перминова С.Г., Сариев А.К. Критерии эффективности медикаментозного прерывания беременности при применении препарата мифепристон // Тез. Росс. Конгр. «Генитальные инфекции и патологии шейки матки», Москва. 2004.-С. 103.

Подписано в печать 15.09.2004 г. Формат 60x90, 1/16. Объем 1,75 п.л. Тираж 100 экз. Заказ №391

Отпечатано в ООО "Фирма Блок" 107140, г. Москва, ул. Русаковская, д.1. т. 264-30-73 ^^^.ЫоЮ 1 centre.narod.ru Изготовление брошюр, авторефератов, печать и переплет диссертаций.

»18239

РНБ Русский фонд

2005-4 12588