Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Клинико-фармакокинетическое обоснование лечения острых хламидийных уретритов у мужчин макролидными антибиотиками

РГ Б Ой - 3 ИЮП 1995

На правах рукописи

МАРИНОВИЧЕВ Игорь Александрович

КЛИНИКО-ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ ХЛАМИДИЙНЫХ УРЕТРИТОВ У МУЖЧИН МАКРОЛИДНЫМИ АНТИБИОТИКАМИ

14.00.25 - фармакология

14.00.11 - кожные и венерические болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

■у СМОЛЕНСК - 1995

? ± г- С/ \ /

Работа выполнена в Смоленской государственной медицинской академии.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор А.Л. МАШКИЛЛЕЙСОН доктор медицинских наук, профессор Л.С. СТРАЧУНСКИЙ

Научный консультант - доктор медицинских наук, профессор В.А. ЛОСЕВА

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор К.К. БОРИСЕНКО доктор медицинских наук, профессор П.И. СИЗОВ

Ведущая организация - Российский университет Дружбы народов

Защита состоится "_"_ 1995г. в "_" часов

на заседании Диссертационного совета К 084.34.01 в Смоленской государственной медицинской академиии по адресу (214019 г.Смоленск, ул. Крупской, д.28)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Смоленской государственной медицинской академии.

Ученый секретарь

Диссертационного совета К 084.34.01 доктор медицинских наук, профессор

Н.Ф. ФАРАЩУК

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

ктуальность темы.

Постоянно возрастающий уровень заболеваний, передающихся оловым путем, в том числе и острых уретритов, принял весьма ерьезный характер (Ильин И.И., 1991; Bowie W.R. et al., 1990; erman S.M. et al., 1993). Вопросам диагностики, лечения и рофилактики острых уретритов придается большое значение в эвременной венерологии (Машкиллейсон A.J1., 1990; Орлова O.E., этова И.Ф., 1990; Машкиллейсон A.J1. и др., 1994; Berman S.M. et al., 593). Острые уретриты у мужчин занимают ведущее место в структуре гнерологической заболеваемости (Ильин И.И., 1991; McNagny S.E. et ., 1991). Наряду с острым гонорейным уретритом, который в настоящее эемя относят к одному из самых распространенных- 'бактериальных аболеваний, исследователи большое внимание уделяют негонококковым эетритам (НГУ). Это объясняется трудностями диагностики и выбора репаратов для терапии, что часто приводит к еудовлетворительным результатам лечения, рецидивам заболе-ания и хронизации процесса (Ильин И.И., 1991; Stamm WE. et ., 1989). Среди острых негонококковых уретритов все наибольший нтерес привлекает хламидийный уретрит, это связано с широким аспространением заболевания, разнообразием проявлений, трудностями ;рапии и в ряде случаев серьезными осложнениями (Ильин И.И. и др., 394; Машкиллейсон A. J1. и др., 1994; Ridgwan G.L., 1986; Berman S.M. al., 1993). В структуре НГУ, хламидийные уретриты занимают первое ;сто и составляют 35-40% (Ильин И.И., 1991; Масюкова С.А. и др., 394; Stamm W.E. et al., 1989). В ряде случаев (8,3-23,5%), при микробило-[ческом исследовании выделяют ассоциации гонококков, трихомонад и 1амидий, это затрудняет диагностику и терапию хламидийной инфекции Селекторский В.В. и др., 1990; Bowie W.R. et al., 1990).

В комплексном лечении острого хламидийного уретрита :дущую роль играет антибактериальная терапия. Препаратами >i6opa для терапии данной патологии являются макролиды и !трациклины (Скрипкин Ю.К., Шарапова Г.Я., Селисский Г.Д.,

1985; Ильин И.И. и др., 1994). По данным литературы клиническа! эффективность эритромицина, который широко используется ДЛ1 лечения острого хламидийного уретрита, составляет 86,8-93,6% микробиологическая - 88,4-96,5% (Pedreira \V. et al., 1988; Stamm WE. e al., 1989; Lassus A., 1990). В настоящее время наибольший интере* венерологов привлекают макролиды новой генерации: мидекамицин джосамицин, рокситромицин, азитромицин для терапии хламидийно! инфекции. Это связано с высокой активностью препаратов в отношенш хламидий, высокой клинической и микробиологической эффективностью хорошей переносимостью, короткими курсами лечения, что имее' большое значение при применении антибиотиков у амбулаторньп больных. Однако, макролидные антибиотики новой генерации изучены недостаточно. Отечественные литературные данные с применении этих препаратов при лечении- хламидийных уретрито! еденичны ( Машкиллейсон A.J1., Гомберг М.А. 1992; Лопаткин М.А и др., 1993; Сидоренко C.B., 1993).

Таким образом, изучение эффективности и переносимое™ новых антимикробных препаратов, разработка рациональных схек дозирования, кратности и способа введения антибиотиков npi лечении заболеваний, передающихся половым путем является одно£ из актуальных проблем современной венерологии.

Цель работы:

Изучить эффективность и переносимость новых макролидны> антибиотиков при лечении острого хламидийного уретрита у мужчин в сравнении с доксициклином, традиционно применяемым для терапии данной патологии.

Обосновать однократный прием азитромицина для лечения острого хламидийного уретрита по данным фармакокинетически* исследований.

Задачи исследования:

1. Дать сравнительную оценку клинической, микробиологической эффективности и переносимости эритромицина, джоса-

2

шцина, мидекамицина, рокситромицина и азитромицина при лечении строго хламидийного уретрита у мужчин.

2. Сопоставить полученные данные с эффективностью и [ереносимостью доксициклина при лечении острого хламидийного 'ретрита.

3. Провести фармакокинетическое изучение азитромицина в ыворотке крови и эякуляте.

4. Разработать рекомендации по применению макролидных нтибиотиков для лечения острого хламидийного уретрита у !ужчин.

1аучная новизна.

Впервые проведено сравнительное комплексное изучение линической, микробиологической эффективности и переносимости [акролидов у мужчин с острым хламидийным уретритом. )существлен анализ эффективности макролидных антибиотиков и оксициклина, традиционно применяемого для лечения данной атологии.

На основании клинических и фармакокинетических данных боснован однократный прием азитромицина для терапии острого ламидийного уретрита.

[рактическая значимость работы.

Проведенные исследования позволяют рекомендовать для недрения в клиническую практику макролидные антибиотики овой генерации для лечения больных с острым хламидийным ретритом, особенно в амбулаторной практике.

!недрение в практику.

Результаты исследования внедрены: в работу Смоленского областного кожно-венерологического испансера;

в педагогический процесс на кафедре кожных и венерических олезней Смоленской государственной медицинской академии.

3

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на Всесоюзной конференциии "Актуальные проблемы химиотерапии бактериальных инфекций" (Москва, 22-24 октября 1991 г.), на 8 Средиземноморском Конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям (Греция, 24-29 мая 1992 г.), на заседаниях Общества дерматовенерологов Смоленской области.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 5 работ, из них 2 в зарубежной

печати.

Стуктура и объем работы.

.Диссертация состоит из введения,обзора литературы, раздела собственные исследования, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 115 источников, из них 93 зарубежных автора. Материалы диссертации изложены на 92 страницах машинописи. Работа иллюстрирована 13 таблицами и 6 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Настоящая работа выполнена на клинической базе кафедры кожных и венерических болезней (зав. кафедрой профессор д.м.н. В.А. Лосева) Смоленском областном кожно-венерологического диспансере и на кафедре клинической фармакологии (зав. кафедрой профессор д.м.н. Л.С.Страчунский) Смоленской го сударственной медицинской академии. Микробиологические исследования проводились в бактериологической лаборатории Смоленского областного кожно-венерологического диспансера. Определение концентраций азитромицина в сыворотке крови и эякуляте и анализ полученных данных с расчетом параметров фармакокинетики азитромицина выполнены на базе ЦНИЛ Смоленской государственной медицинской академии в группе клинической фармакологии (старший научный сотрудник к.м.н. Н.Н.Судиловская). При написании работы использованы собственные клинические наблюдения больных с острым

4

ламидийным уретритом.

Пациенты и методы исследования. Для решения поставленных адач проведено комплексное исследование 226 мужчин с острым ламидийным уретритом в возрасте от 18 до 57 (31,5+2,6) лет. ольным проводилось комплексное микробиологическое исследование на аличие гонококка, хламидий, трихомонад. Мужчины с острыми уретритами, ызванными ассоциацией микроорганизмов, не включались в исследование, [а каждого пациента заполнялась индивидуальная карта клинического зучения антибиотиков, разработанная на кафедрах клинической армакологии, и кожных и венерических болезней СГМА.

Из 226 больных с острыми уретритами 185 пациентов олучали макролидные- антибиотики (эритромицин, джосамицин, окситромицин, мидекамицин и азитромицин), 41 пациенту лечение роводили доксициклином (таблица 1).

Таблица 1

Количество пациентов с острыми уретритами, леченных эазличными антибиотиками'

Препарат Хламидийный уретрит (п=226)

Эритромицин 36

Джосамицин 38

Рокситромицин 40

Мидекамицин 30

Азитромицин 41

Доксициклин 41

До назначения терапии всем больным проводили микробио-огическое исследование, лечение осуществлялось амбулаторно.

В целях коррекции доз азптромицина и обоснования однократного

приема препарата у 13 добровольцев в возрасте от 21 до 27 (24,2± 1,4) лет проведено фармакокинетическое исследование азитромицина в сыворотке крови и эякуляте. После однократного приема 1000 мг азитромицина (сумамед, Плива Хорватия) через 3, 12, 24, 72, 168 и 240 часов после приема осуществляли забор крови и эякулята.

Клиническое исследование включало сбор анамнеза и жалоб пациента, общее физикальное обследование по установленной схеме, осмотр наружных половых органов и промежности. Лабораторное исследование включало: общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови (билирубин, ACT, АЛТ, щелочная фосфатаза, гамма-ГТ, глюкоза, мочевина, креатинин, общий белок, холестерин, протромбиновый индекс, клубочковая фильтрация). Клиническое наблюдение за пациентами проводилось в динамике в процессе лечения и на 4, 8, 21 сутки после окончания терапии.

Забор материала на хламидии осуществляли при помощи наборов "MicroTrack", Syva (США). Оценку результатов выполняли согласно показателям интерпритации результатов исследования мазков методом прямой иммунофлуоресценци'и (Nachamkin I. et а!., 1987).

Микробиологическое исследование выполняли до начала лечения и на 4, 8, 21 дни после окончания лечения.

Фармакокинетику азитромицина описывали с использованием внемодельных параметров. Внемодельные параметры фармакокинетики рассчитывали на персональном компьютере IBM AT 386, используя программу TopFit V 1.0.

Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием критерия Хи-квадрат.

Результаты исследования и их обсуждение.

Анализ анамнестических данных пациентов показал позднюю обращаемость за медицинской помощью больных с острым хламидийным уретритом (14,2±1,9), что, вероятно, обусловлено скудной клинической картиной у мужчин, страдающих хламидийной инфекцией. Наиболее частыми жалобами жалобами при хламидийном уретрите был зуд в уретре, гиперемия и отечность губок уретры,

6

ыделения из уретры, боль и жжение при мочеиспускании.

В основу сравнительной оценки эффективности и греносимости различных антибиотиков при лечении острого чамидийного уретрита у мужчин включены следующие параметры: циническая и микробиологическая эффективность, динамика азисных симптомов заболевания, частота нежелательных явлений, эодолжительность лечения.

При изучении клинической и микробиологичекой эффективности акролидных антибиотиков у мужчин с острым хламидийным урет-1Том установлены преимущества азитромицина (антибиотик наз-ачали в дозе 1000 мг однократно) по сравнению с эритромицином штибиотик назначали курсом 7 дней по 500 мг 4 раза в сутки), ыявлена наибольшая клиническая (87,8% и 61,1%, соответственно 5<0,01)) и микробиологическая (82,9% и 55,6%, соответственно '<0,01)) эффективность азитромицина по сравнению с эритромицином, ажно отметить, что частота нежелательных явлений при применении штромицина меньше (12,2%) по сравнению с эритромицином (22,2%).

Клиническое изучение рокситромицина в дозе 300 мг один раз сутки 5 дней показало хороший эффект у 67,5% пациентов с :трым хламидийным уретритом. Элиминации возбудителя удалось зстигнуть в 72,5% случаев. Частота нежелательных явлений »ставила 7,5% случаев.

Клиническое изучение джосамицина проведено у 38 мужчин с :трым хламидийным уретритом, получавших антибиотик в дозе ЮО мг 2 раза в сутки курсом 5 дней. Клиническое выздоровление отмечено 71,1% больного, элиминация возбудителя наступила в 78,9% случаев, ежелательные явления в виде диспепсических расстройств наблюдались 10,5% пациентов.

Изучение эффективности мидекамицина, проведенное у 30 ужчин с острым хламидийным уретритом, получавших препарат в )зе 400 мг 3 раза в сутки курсом 7 дней, установило оздоровление у 80,0% больных. Элиминации возбудителя удалось >стигнуть у 73,3%х пациентов. Частота встречаемости нежелательных ?лений составила 3,3%.

Нами проведена оценка эффективности и переносимости доксициклина, традиционно используемого при лечении острого хламидийного уретрита. Его назначали в дозе 100 мг 2 раза в сутки курсом 7 дней. При этом хороший эффект отмечен у 85,4% больных, элиминация возбудителя наступила у 78,1% пациентов. Нежелательные явления, в виде диспепсических растройств, зарегистрированы у 24,4% пациентов.

Таким образом, при сравнительной оценке клинической и микробиологической эффективности изученных макролидных антибиотиков и доксициклина (таблица 2) при лечении хламидийного уретрита у мужчин установлена наиболее высокая клиническая эффективность азитромицина. Клиническая .эффективность доксициклина достоверно не отличалась от таковой у азитромицина. Микробиологическая эффективность азитромицина также была выше по сравнению с другими исследуемыми макролидами и не имела достоверных различий по сравнению с доксициклином. Установленная высокая клиническая и микробиологическая эффективность азитромицина и доксициклина позволяет рекомендовать эти антибиотики в качестве препаратов выбора для лечения острых хламидийных уретритов. Однако, учитывая более чем в 2 раза большую частоту встречаемости нежелательных явлений, а также продолжительность курса лечения и кратность приема доксициклина предпочтение должно быть отдано азитромицину.

Анализируя частоту и характер нежелательных явлений при приеме исследуемых антибиотиков, нами установлено, что наиболее частыми из них были диспепсические нарушения. Нежелательные явления имели место почти у 1 /4 больных, получа вших эритромицин и доксициклин. Наименьшее число нежелательных явлений зарегистрировано при приеме рокситромицина и, особенно, мидекамицина. Учитывая высокую клиничекую эффективность мидекамицина (80,0%), можно рекомендовать применение этого препарата для лечения хламидийного уретрита у мужчин с сопутствующей патологией желудочно-кишечного тракта.

Установленная нами высокая эффективность азитромицина и относительно низкая частота нежелательных явлений при его

8

эименении у мужчин с острым хламидийным уретритом позволяет гкомендовать его в качестве одной из альтернатив при лечении (азанной патологии.

Таблица 2

Эффективность и переносимость макролидных антибиотиков и жсициклина у мужчин с хламидийным уретритом.

[репарат Клиническая эффективность (%) Р1 Микробиологическая эффективность (%) Р2 Нежела тельные явления <%) РЗ

.зитромицин 87.8 - 82.9 - 12.2 -

'ритромицин 61.1 <0.01 55.6 <0.01 22.2 <0.01

окситромицин 67.5 <0.01 72.5 <0.01 7.5 <0.01

1жосамицин 71.1 <0.01 78.9 <0.01 10.5 вд

\идекамицин ' 80 вд 73.3 <0.01 3.3 <0.01

[.оксициклин 85.4 . вд 78.1 вд 24.4 <0.01

римечание: Р - достоверность различий препаратов по сравнению с итромицином, НД - не достоверно.

Для обоснования однократного приема азитромицина проведены эрмакокинетические исследования антибиотика в сыворотке крови эякуляте после однократного приема 1000 мг азитромицина. энцентрация антибиотика в сыворотке крови достигала аксимальных значений через 3 ч после приема препарата и среднем составляла 0,09 мкг/мл, период полувыведения (Т1/2) итромицина из сыворотки крови был равен 2,5 ч. Для оценки юникновения антибиотика в половые органы проведено ¡следование фармакокинетических параметров азитромицина в п<уляте. Пиковая концентрация антибиотика в эякуляте •мечалась через 24 ч после однократного приема, средний ометрический уровень составил 1,1 мкг/мл, что в 12 раз выше, :м в сыворотке крови. При сопоставлении площадей под фармако-шетическими кривыми, полученные данные указывают на высокую

биодоступность азитромицина в эякуляте - АиСэякулят/АиСкровь = 11,8. При сравнении фармакокинетических данных с минимальными подавляющими концентрациями азитромицина в отношении С.trachomatis можно отметить, что в эякуляте достигается клинически значимая антибактериальная активность в течение 6 суток после однократного приема 1000 мг антибиотика. Таким образом, активное проникновение азитромицина и длительное поддержание терапевтических концентраций препарата в половых органах, учитывая 72-часовой жизненный цикл C.trachomatis дает реальную основу для применения его при лечении острых хламидийных уретритов у мужчин при его однократном приеме.

ВЫВОДЫ................

1. Клиническая и микробиологическая эффективность • азитромицина и мидекамицина при лечении острого хламидийного уретрита у мужчин достоверно выше, а частота нежелательных явлений ниже в сравнении с другими макролидами (эритромицин, роксйтромицин, джосамицин).

2. Эффективность азитромицина достоверно не отличается от эффективности доксициклина, который традиционно применяется для лечения острого хламидийного уретрита. Однако, учитывая высокий процент нежелательных явлений (24,4%), а также продолжительность курса терапии (7 дней) и кратность приема доксициклина (2 раза в сутки) следует шире использовать азит-ромицин для антибактериальной терапии острого хламидийного уретрита.

3. После приема одной дозы (1000 мг) азитромицина отмечаются высокие уровни концентрации антибиотика в эякуляте, превышающие МП1<90 для хламидий, поддерживающиеся в течение 6 суток, что обосновывает эффективность однократной дозы препарата при лечении острого хламидийного уретрита.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исходя из данных эффективности и переносимости, шре использовать азитромицин в дозе 1000 мг однократно при ечении острого хламидийного уретрита у мужчин с ярко ыраженными клиническими проявлениями, давностью заболевания е более 1 месяца, без осложнений, особенно в амбулаторных словиях.

2. Учитывая низкую частоту нежелательных явлений, екомендовать применение мидекамицина у пациентов с сопутствующей атологией желудочно-кишечного тракта.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Л.С.Страчунский, И.А.Мариновичев, В.А.Лосева. Сравнительная эффективность азитромицина (сумамед) и джосамицина (вильпрофен) при лечении хламидийных уретритов у мужчин //Тез.докл. 9-го Всесоюзного съезда дерматовенерологов. - Алма-Ата, Москва. 1991,- С.56.

2. Л.С.Страчунский, И.А.Мариновичев, В.Г.Тихонов. Результаты лечения острых уретритов у мужчин однократной дозой азитромицина (сумамед) / / Тез.докл. Всесоюзн. конф. "Актуальные проблемы химиотерапии бактериальных инфекций". Ч.4.-Москва. 1991.- С.618.

3. I. Marinovichev, L. Stratchounsky, A. Machkilleison, V. Loseva. Evaluation of Single Dose Azithromycin in the Treatment of Chlamydial and Gonococcal Urethritis in Males // 5-th Europen Congress of Clinical Microbiology and Infectional Diseases. - Oslo, 1991.- P. 191.

4. L. Stratchounsky, I. Marinovichev, A. Machkilleison, V. Loseva. Comperison of Azithromycin and Roxithromycin in the Treatment of Chlamydial Urethritis in Males / / 8-th Mediterranean Congress of Chemotherapy. - Athens-Greece, 1992,- P.416.

5. В.А.Лосева, И.А.Мариновичев, Л.С.Страчунский. Флемоксин при остром гонорейном уретрите у мужчин // Тез.докл. II съезда дерматологов и венерологов республики Беларусь. - Могилев. 1992. - С.40-41.