Применение фармакокинетических подходов в клинической практике

Соколов, Андрей Владимирович

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Применение фармакокинетических подходов в клинической практике

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Соколов, Андрей Владимирович Москва 2002 г.

Ученая степень: доктора биологических наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Применение фармакокинетических подходов в клинической практике

РГБ ОД

Т 8 ¡¡.¡и,! ий.

На правах рукописи

СОКОЛОВ Андрей Владимирович

ПРИМЕНЕНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Специальность 14. 00. 25 (фармакология, клиническая фармакология)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Москва-2002 г.

Работа выполнена в Российском государственном медицинском университете на кафедре клинической фармакологии.

Научные консультанты:

Член-корреспондент РАМН, профессор Белоусов Ю.Б. Доктор медицинских наук, профессор Яковлев В.П.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Жердев В.П. Доктор медицинских наук, профессор Стародубцев А.К. Доктор биологических наук, профессор Горькое В.А.

Ведущая организация - Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита диссертации состоится «.......»...................2002 г. в...........ч

на заседании диссертационного совета Д 001. 024. 01 в НИИ фармакологии РАМН (125315 Москва, Балтийская, 8)

С диссертацией можно ознакомиться в ученой части НИИ фармакологии РАМН (125315 Москва, Балтийская, 8)

Автореферат разослан «........».............................2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Е.А. Вальдман

А 0 г ,

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность: Основными направлениями практической клинической фармакокинетики являются вопросы, связанные с определением оптимальных дозировок и режимов дозирования при проведении клинических испытаний новых лекарств, исследованием безопасного применения лекарственных препаратов, с оптимизацией и индивидуализацией фармакотерапии уже известных препаратов, проведением мониторирования препаратов, обладающих значительными токсическими проявлениями при превышении их безопасных дозировок, определение реальной эффективности воспроизводимых, лекарств и т. д. (Wagner J.G. , 1979, Соловьев В.Н., Фирсов A.A., Филов В.А., 1980., Холодов Л.Е., Яковлев В.П., 1985., Пиотровский В.К., 1989, Жердев В.П. и др., 1991, Варфоломеев С.Д, Гуревич К.Г., 1999, Каркищенко H.H. и др. 2001).

Одной из основных задач, стоящих перед клинической фармакокинетикой, является поддержание оптимальной концентрации лекарства в месте действия - т.е. оптимизации фармакотерапии. Особенно это касается препаратов, имеющих узкий терапевтический коридор (некоторые антибиотики, антиаритмики, циклоспорины, антиконвульсанты, аденозинергические средства и другие).

Основой для получения корректных фармакокинетических данных является точные значения концентраций лекарственных препаратов в биологических пробах (как правило - кровь, т.к. есть возможность в большинстве случаев коррелировать данные фармакокинетики с уровнем препарата в системном кровотоке).

Существующее большое разнообразие методов определения концентрации в биологических образцах для получения фармакокинетических параметров позволяет выбрать наиболее адекватные из них, обладающие высокой точностью определения, воспроизводимостью, экономичностью и т.д. Широкое распространение получили различные хроматографические методы (ГЖХ, ТСХ, ВЭЖХ и ГХ-МС), из которых явно выделяется метод высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Важной задачей практической фармакокинетики в клинических условиях является проведения терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ).

исследователи отмечали наличие значительных вариаций между соотношениями: получаемая доза - уровень препарата в крови у различных пациентов [Turnbull D.V., et al, 1984, Woo E., et al, 1988, Larkin J.G., et al, 1991]. Отсюда можно сделать важный вывод: далеко не всегда большая доза принимаемого препарата означает достаточный терапевтический уровень препарата в организме. И, наоборот, при приеме малых доз препарата в организме может установиться нормальный терапевтический уровень препарата [Abramson, Werner, 1977, Spina Е. et al, 1991]. Применение современных популяционных моделей дает возможность оптимизировать фармакотерапию по сравнительно бедным данным уже в начальный период лечения.

В силу того, что на российском рынке имеется огромное количество вариантов воспроизводимых препаратов с одинаковыми названиями (так называемых дженериков) необходимо иметь точную оценку их фактической терапевтической эквивалентности. Определить терапевтическую значимость лекарства можно как с помощью проведения полномасштабных клинических исследований, так и при проведении исследования биоэквивалентности с применением фармакокинетических методов на здоровых добровольцах [Anderson S., Hauck W.W., 1990, Shim С.К., et al, 1989]. Получение точных значений основных фармакокинетических параметров в процессе проведения подобных исследований позволяют накапливать большой статистический материал для разработки новых популяционных моделей. Особенно это касается препаратов с узкими терапевтическими диапазонами.

Оптимизация фармакотерапии это не только проведение ТЛМ. Возможности клинической фармакокинегики позволяют применять новые схемы дозирования уже известных препаратов. Применение современных фармакокинетических подходов в клинической практике позволяет существенно сократить время для подбора оптимальной терапии [Levine М,Chang Т., 1990, D'Argenio D.Z., et al 1992], уменьшить возможность проявления токсических эффектов. В некоторых случаях сопоставление фармакокинетических данных с фармакологическим эффектом позволяет сделать выводы о разумном применении лекарственных препаратов с точки зрения фармакоэкономики.

Цель работы:

Продемонстрировать реальные практические возможности как традиционных методов клинической фармакокинегики, так и методов

фармакокинетического популяционного моделирования в решения основных задач фармакотерапии в клинических условиях.

Данная цель достигается путем решения следующих задач:

Задачи:

1. Разработать методы определения лекарственных препаратов в сыворотке крови человека таких как: антиаритмики (хинидин, новокаинамид и его основной метаболит К-ацетил-новокаинамид, этмозин, этацизин), антиковульсанты (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, вальпроевая кислота и вальпроаты), антоганисты кальция (нифедипин, дилтиазем), антибиотики (ампициллин, амоксициллин, офлоксацин, ломефлоксацин, пефлоксацин, спарфлоксацин, цефтазидим), теофиллин и других препаратов на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии.

2. Разработать основные принципы и методологию проведения терапевтического лекарственного мониторинга антиаритмических препаратов и антиконвульсантов как на основе традиционных фармакокинетических методов, так и на основе популяционного моделирования в клинических и амбулаторных условиях.

3. Разработать методологию проведения исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов в современных клинических условиях.

4. Продемонстрировать возможности оптимизации фармакотерапии на примерах антиаритмихов (хинидин, новокаинамид), антиконвульсантов (карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, фенитоин) и антибиотиков (офлоксацин и ломефлоксацин).

Научная новизна:

• Предложены новые методы определения различных классов лекарственных препаратов в крови человека с помощью обратнофазных обычного и микроколоночного вариантов высокоэффективной жидкостной хроматографии.

• В целях сокращения общего времени анализа и повышения точности определения, разработаны оригинальные методы подготовки биологических проб для последующего хроматографического разделения с применением концентрирующей реэкстракцией препарата (теофиллин, дилтиазем, этмозин, этацизин, новокаинамид и К-ацетилновокаинамид и др.).

• Разработана методология оптимизации фармакотерапии антиаритмическими препаратами с применением традиционных фармакокинетических методов расчета.

• Разработана и внедрена в клиническую практику методология проведения терапевтического лекарственного мониторинга антиконвульсантов.

• На основе большого статистического материала (проведен ТЛМ антиконвульсантов более, чем у 4500 пациентов) разработаны алгоритмы популяционных фармакокинетических моделей для применения их в клинической практике при оптимизации фармакотерапии антиконвульсантами.

• Разработаны основные принципы и требования проведения исследований биоэквиваленгности лекарственных веществ.

• Предложены новые схемы дозирования офлоксацина и ломефлоксацина у пожилых пациентов, страдающих пневмонией и бронхолегочной инфекцией.

Практическая значимость:

• Разработанные методы определения лекарственных препаратов в биологических жидкостях человека могут широко применяться в клинической практике при проведении различных фармакокинетических исследованиях.

• Разработанные методы подготовки биологических проб на основе концентрирующей реэкстракции позволят в значительной мере сэкономить общее время проведения всего анализа в целом, что особенно важно при проведении фармакокинетических исследований.

• Применение микроколоночного варианта ВЭЖХ в стандартных хроматографических условиях позволяет существенно (в несколько раз) экономить дорогие реагенты и в конечном итоге — дает возможность большего концентрирования анализируемой пробы, т.е. - повысить чувствительность определения.

• Применение разработанной методологии проведения ТЛМ на основе различных фармакокинетических подходов позволяет проводить мониторирование препаратов с узким терапевтическим диапазоном не только в клинических, но и в амбулаторных условиях.

• Предложенная методология проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов с использованием возможностей

традиционного и популяционного моделироваяяя позволяет стандартизировать процесс проведения подобных исследований и дает возможность получения дополнительной информации для роработки новых популяционных фармакокинетических моделей.

• Применение фармакокинетических подходов для оптимизации терапии позволяет значительно сократить период подбора необходимых доз и интервалов дозирования, а также избежать нежелательных побочных проявлений.

Внедрение:

Предложенная методология проведения терапевтического лекарственного мониторирования наиболее часто применяемых антиконвульсантов в клинических и амбулаторных условиях была внедрена на кафедре неврологии и нейрохирургии РГМУ, на кафедре нервных болезней МГМСУ» медицинском центре «НЕВРОМЕ Д», Центральной республиканской детской больнице, Городской больнице №6, Институте педиатрии, в поликлиниках г. Москвы № 121, 69 и др. Разработанная методология проведения исследований биоэквивалентности введена в программу лекций для слушателей курсов повышения квалификации ФУВ РГМУ.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Всесоюзных научных конференциях и международных конгрессах (I-V1II конгрессы «Человек и лекарство», IY-й Всесоюзный симпозиум по молекулярной жидкостной хроматографии, Алма-Ата, V-й Международной конференции «Актуальные вопросы клинической фармакологии», 1987, 1998 и др.). Всего 16 выступлений.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 52 печатные работы, включая одну монографию.

Объем и структура работы:

Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения и списка литературы, изложена на 310 страницах основного текста, содержит 88 рисунков и 68 таблиц. Список литературы включает 275 наименований, из них 81 отечественных и 194 зарубежных.

Сущность метода:

Дня решения любой фармакокинетической проблемы необходимо иметь возможность получать точные данные о концентрации препарата в биологическом объекте. В нашей работе для получения этих данных мы использовали методы

высокоэффективной жидкостной хроматографии в различных ее модификациях. Так для решения вопроса оптимизации фармакотерапии ангиаритмиками пришлось разработать методы определения этих препаратов в сыворотке крови на основе стандартных вариантов обратно-фазной ВЭЖХ. Для проведения терапевтического лекарственного мониторинга антиконвульсантов нами разработаны оригинальные микроколоночные методы определения наиболее часто применяемых противоэпилептических препаратов (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, суксилеп) в одной биологической пробе. Препараты вальпроевой кислоты напрямую не могут быть определены методом ВЭЖХ, поэтому пришлось разработать метод определения с получением производных непосредственно в надосадочной жидкости, полученной после осаждения белков сыворотки крови. Такие же сложности встретились при разработке методов определения ампициллина и амоксициллина. В этих случаях так же были разработаны простые и надежные методы дериватизации. Достаточно сложной была проблема одновременного определения сульфаметоксазола и триметаприма в одном хроматографическом анализе. Проведение анализа нифедипина так же имело свои специфические трудности, т.к. этот препарат светолабилен. В связи с этим все процедуры от подготовки проб для хроматографического анализа до его проведения приходилось проводить в затененном помещении.

Проведение терапевтического лекарственного мониторинга нуждается не только в хорошем и быстром методе анализа. Процедура монигорирования связана с выбором стратегии проведения всего исследования. Здесь играет большую роль выбор оптимальных моментов забора проб крови, минимальное количество проб, необходимое для составления наиболее вероятного прогноза. Так же важен непосредственный контакт с врачом, который и должен выбрать необходимый и достаточно безопасный уровень препарата в крови. Мы использовали различные фармакокинетические подходы для проведения ТЛМ антиконвульсантов. Один подход заключался в традиционном определении основных фармакокинетических параметров на основе построения кривой «концентрация-время» и прогнозировании необходимого и безопасного уровня препарата в крови пациента. Другой подход основывался на методах популяционного математического моделирования.

точно описывать не только ■ средние значения параметров, но и их межиндивидуальную вариабельность. Формально задача определения популяционных параметров сводится к идентификации неизвестных фармакокинетических параметров фармакостатисгической модели по реально измеренным концентрациям препарата в крови данного пациента. Эта задача в случае проведения ТЛМ усложняется в связи со спецификой данных - проведение ТЛМ обычно предполагает наличие не более 2-3 измерений уровня препарата в крови у каждого пациента. Нами в течение 4 лет использовался пакет РС программ ШС*РАС, разработанный в Лаборатории прикладной фармакокинетики университета Южной Калифорнии. За это время был накоплен опыт, как в создании собственных популяционных моделей, так и в применении моделей, входящих в состав данного программного обеспечения. Популяционные модели, построенные с помощью данной программы, обобщают опыт восприятия лекарства отдельными индивидуумами и на основе Байесовского подхода дают возможность прогнозировать эффект от применения данного препарата для лечения пациента, которого по совокупности внешних признаков можно отнести к данной популяции. При этом появляется возможность, зная только рост, вес, возраст, уровень креатинина в крови и, возможно, ранее применявшуюся терапию, выбрать оптимальную схему дозирования. Используемый в данном пакете программ принцип управления с обратной связью и Байесовский подход позволяют подбирать и корректировать индивидуальный режим дозирования по мере поступления новой информации об индивидуальной реакции пациента на данный препарат. Так, в начальный момент, в отсутствие априорной информации, схема дозирования рассчитывается исходя из усредненных фармакокинетических параметров популяиионной модели (с учетом роста, веса, возраста, уровня креатинина в кро.ви и, если это необходимо, применявшейся ранее терапии). При появлении дополнительной информации об уровнях препарата в крови этого пациента программа вычисляет его фармакокинетические параметры, и режим дозирования корректируется. По выбранной схеме дозирования прогнозируются уровни препарата в крови во время будущей терапии. Таким образом, появляется возможность с помощью модели «предвидеть» возможные уровни препарата при выбранной терапии и при ее корректировке. Если при компьютерном прогнозировании врача не устраивает амплитуда колебаний между максимальным и минимальным уровнями препарата или величина уровня перед очередным приемом

лекарства, можно рассчитать новый режим дозирования с учетом пожелания врача. И, наконец, поскольку программа моделирует полный индивидуальный фармакокинетический профиль препарата при определенном режиме дозирования, появляется возможность соотносить, например, известные времена появления побочных эффектов в течение суток у данного пациента с соответствующими концентрациями препарата.

Пакет программ ШС*РАС был использован нами для создания новых популяционных моделей поведения аягиконвульсантов у различных групп пациентов. При этом фармакокинетика различных антиконвульсантов описывалась как линейными одночастевыми и двухчастевыми моделями в случае стационарного распределения карбамазепина, фенобарбитала, вальпроевой кислоты, так и нелинейными моделями в случае фенитоина.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснованы актуальность темы, сформулированы цели, задачи и основные положения диссертационной работы.

Первая глава посвящена основным задачам клинической фармакокинетики. В ней дается введение в базовые принципы фармакокинетики и рассматриваются вопросы, связанные с моделированием фармакокинетических процессов, а также наиболее часто употребляемые в связи с этим формулы и фармакокинетические модели.

Поскольку интенсивность терапевтического эффекта применяемого препарата находится в прямой зависимости от его концентрации в месте действия, оптимальным было бы коррелировать величину эффекта с этой концентрацией. К сожалению далеко не всегда возможно определение концентрации препарата в месте действия. В случае лечения антиконвульсантами, местом действия является мозг человека, и получить данные по концентрации препарата напрямую в данном случае не представляется возможным. Однако если принять предположение, что концентрация препарата в месте действия находится в зависимости от его уровня в каком-либо другом объекте, задача расчета достижения оптимальной концентрации препарата в месте действия представляется вполне достижимой. Описать все детали процесса распределения препарата в организме, во всех органах и тканях практически невозможно, или, по крайней мере, очень сложно.

Вопросы оптимизации и индивидуализации фармакотерапии должны рассматриваться, прежде всего, в свете фармакокинетических подходов - путем

анализа связи между концентрацией препаратов и динамикой их клинико-фармакологического эффекта. При этом обычно используются различные математические модели, принципы эффективных концентраций, популяционное моделирование и другие количественные подходы. Подробно теория фармакокинетики и математическое описание фармакокинетических процессов разобраны во многих публикациях (Wagner J.G., 1979, Соловьев В.Н., Фирсов А.А, Филов В.А., 1980., Холодов Л.Е., Яковлев В.П., 1985, Пиотровский В.К., 1989, Жердев В.П. и др., 1991, Варфоломеев, Гуревич К.Г., 1999, Каркищенко H.H. и др., 2001). Однако для практических врачей совсем необязательно знать детальное математическое описание, но знание основных фармакокинетических параметров, умение их использовать в практических расчетах режимов дозирования может быть полезным. Молекулы препарата, находящиеся в месте действия для большинства лекарственных препаратов, должны находиться в равновесии с молекулами этого же препарата в крови. А это означает, что для этих препаратов должны существовать некие средние диапазоны значений концентраций лекарства в крови, соответствующие оптимальному терапевтическому эффекту.

В результате проведенных многочисленных исследований практически для каждого лекарства установлены терапевтические диапазоны концентраций, позволяющие получить у большинства пациентов необходимый терапевтический эффект без проявления нежелательного побочного действия, связанного с передозировкой препарата.

Фармакокинетика ограничивается формальным, без учета молекулярных механизмов, описанием процессов материального баланса. Т.е. описанием процессов переноса вещества, приводящих к количественным изменением концентрации препарата в организме. Во многих случаях бывает достаточно чисто формально представить организм в виде одной или более камер (компартментов), определить связи между этими камерами и составить материальный баланс. При этом появляется возможность составить достаточно упрощенные математические модели кинетики изучаемого препарата, в состав которых входят лишь ограниченное число основных измеряемых параметров.

Такой упрощенный подход к математическому моделированию позволяет составлять довольно точные математические прогнозы получения желаемого уровня концентрации препарата в месте действия, основываясь на использовании хорошо разработанного математического аппарата и теории оптимизации.

Глава «Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ)» содержит основные принципы проведения ТЛМ препаратов с узкими терапевтическими индексами. Например, чтобы вызвать антиаритмический эффект, лекарство при внесосудистом введении должно всасываться с такой скоростью и в такой степени, чтобы в месте действия создавалась соответствующая концентрация (С эф) препарата в течение определенного периода времени. С другой стороны, токсические эффекты могут проявляться при резком увеличении всасывания препарата, когда на какое-то время возникают концентрации, превышающие максимально безопасный уровень препарата (Сб). После введения препарата в организм его молекулы в месте действия должны находиться в равновесии с молекулами этого препарата в крови. Это означает, что оптимальному терапевтическому эффекту должна соответствовать некая средняя концентрация (или средний диапазон концентраций) препарата в крови пациента. На стадии разработки новых лекарственных препаратов проводятся обязательные фармакокинегические исследования, позволяющие выяснить оптимальный «терапевтический коридор» для многих лекарств, который можно сформулировать как диапазон концентраций препарата в крови, в пределах которого существует достаточно высокая вероятность получения положительного эффекта и достаточно низкая вероятность появления нежелательных.побочных и токсических эффектов.

Врач при назначении лекарства решать две основные задачи_безопасной фармакотерапии:

Достижение положительного эффекта.

Избежание отрицательных последствий при приеме , назначаемого препарата.

Знание терапевтических границ во многих случаях облегчает задачи врача в выборе оптимальных схем применения препарата. Однако простое измерение значений концентраций в крови пациента не всегда обеспечивает успешный результат, даже, если речь идет о препарате, терапевтические рамки которого хорошо известны, и можно по двум-трем измерениям рассчитать необходимую дозировку и интервалы дозирования. Дело в том, что, по мнению многих' авторов, . для любого препарата не существует «терапевтических коридоров», одинаковых для всех без исключения пациентов или опубликованные терапевтические рамки для некоторых препаратов слишком велики. Известны случаи, когда положительный терапевтический эффект достигался при концентрациях препарата в крови меньших,

чем нижняя граница терапевтического коридора. Также встречаются случаи получения положительного эффекта и при отсутствия токсических и иных проявлений при концентрациях препарата выше верхней границы терапевтической зоны.

Существуют два подхода - действовать по методу последовательного приближения или использовать индивидуальный фармакокинетический подход к данной проблеме. Попробуем проанализировать, при каких конкретных ситуациях необходимо проводить фармакокинегическу® исследования по оптимизации фармакотерапии, учитывая при этом, что подобные исследования достаточно сложны и довольно дороги. Такие исследования имеет смысл проводить на наш взгляд в следующих ситуациях:

• При значительной межиндивидуальный вариации фармакокинетических парметров препарата, приводящей к существенным различиям в конкретных значениях стационарных концентраций в крови пациента (особенно важно внимательно относиться к фармакотерапии детей, у которых имеются существенные различия в весе и скорости метаболизма; половые различия у детей, по-видимому, также имеют значение).

• При нелинейной кинетики препарата - нет прямой зависимости между дозой препарата и концентрацией препарата в крови в пределах терапевтического уровня (например, в случае применения фенитоина).

• При очень узком терапевтическом коридоре (опасность получения нежелательных побочных и токсических проявлений).

• При специфическом контингенте пациентов (беременные и кормящие женщины, лица пожилого возраста, грудные дети и т.д.), у которых фармакокинетические параметры, а значит, и границы безопасного терапевтического коридора значительно отличаются от обычных известных средних значений.

• При нарушениях функции почек, печени или ЖКТ, влияющих на фармакокинетические параметры.

• При политерапии, поскольку в таких случаях нельзя исключить взаимовлияния нескольких препаратов и трудно смоделировать процессы, приводящие к нормализации фармакокинетических параметров.

• При сомнении в регулярности приема препарата пациентом.

Существует довольно много различных способов оптимизации

фармакотерапии с помощью различного рода номограмм, различных графических методов и с применением более современных методов, основанных на использовании современных фармакокинетических компьютерных программ, которым и следует на наш взгляд отдавать предпочтение в особо сложных случаях. Особенно важно применение таких программ в случаях нелинейной кинетики препарата и при наличии минимального количества значений концентраций, когда еще не достигнуто стационарное распределение препарата в организме человека.

Как уже указывалось, огромное значение ТЛМ приобретает при лечении эпилепсии. Разработанные методы определения антиконвульсантов позволяют оперативно и с большой (Точностью проводить анализы (полное время одного не превышает 1,5 часов), что в свою очередь дает возможность заниматься оперативной коррекцией дозировки препаратов, выбирать необходимые интервалы дозирования, одним словом - оптимизировать фармакотерапию данного заболевания. Так на базе Республиканского центра нейрохирургии Российской детской клинической больницы нами проведено исследование фармакокинетики карбамазепина у детей (всего в данном исследовании принимало участие 54 ребенка). На момент исследования больные длительно (в среднем 1,5 мес.) получали 3 раза в день таблегированный препарат карбамазепин - финлепсин (производства фирмы АШ), Германия) в средней суточной дозе 22,б±1,3 мг/кг. На момент исследования только карбамазепин дети получали в 23 случаях. В остальных случаях (31 больной) карбамазепин сочетался с другими противосудорожными препаратами (гексамидин, бензонал, дифенин или вальпроат). У больных брали две пробы венозной крови (по 1-2 мл): первую - непосредственно перед очередным, дневным приемом препарата (для определения минимальной стационарной концентрации - Стт), вторую - через 1,5 - 2,0 ч после очередного дневного приема (для определения максимальной стационарной концентрации - Сщи). Из крови обычным способом получали сыворотку и определяли в ней концентрацию карбамазепина с помощью разработанного нами метода на основе микроколоночного варианта ВЭЖХ. На рис. 1. представлены в графическом виде результаты терапевтического лекарственного мониторинга карбамазепина у исследованной группы детей. Каждая прямая, соответствующая результатам исследования одного ребенка, соединяют точки максимальной (Стал) и минимальном (Сш) стацио нар ной концентрации карбамазепина в крови больного.

Рис.1. Максимальные (Стах) и минимальные (Стт) стационарные концентрации карбамазепина в сыворотке крови детей.

По найденным величинам сывороточных концентраций карбамазепина исследованные случаи (54) мы разделили на 4 группы (таблица 1). Поскольку возраст больных, соотношение полов и средние суточные дозы карбамазепина были практически одинаковы во всех 4 группах, то различные значения Сщ,ж и (или) Стш в группах определялись особенностями фармакокинетики карбамазепина у детей в этих группах. Так, для детей 1-й и 2-й групп характерен длительный период полуэлимннаыии (ип = 17-18 ч), для 3-й и 4-й - короткий {Х\п около 5 ч), за счет чего в 3-й и 4-й группах наблюдался большой перепад концентраций карбамазепина в течение суток. Значения общего клиренса карбамазепина в группах значительно различалось - от 85±6 мл/ч/кг во 2-й группе до 203±15 мл/ч/кг в 3-й. Более высокий клиренс карбамазепина в 1-й группе (135±9 мл/ч/кг) по сравнению со 2-й (85±6 мл/ч/кг) объясняется, по-видимому, тем, что во 2-й группе оказались сосредоточены в основном (76%) пациенты, получавшие монотерапию карбамазепином, а в 1-й, напротив, в основном (80%) случаи совместного применения карбамазепина в сочетании с другими антиконвульсантами, под действием которых за счет индукции ферментов ускоряется метаболизм карбамазепина и соответственно увеличивается его клиренс. Исходя из средних значений фармакокинетических параметров,

рассчитали для каждой из них средние оптимальные дозы для поддержания концентраций карбамазепина в диапазоне 6-8 мкг/мл.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры 4-х групп детей

Группа 00 Концентрации препарата в крови Средние концентрации, мкг/мл Возраст больн., (годы) Клир. О, мл/ч/кг ч Средняя еут. доза мг/кг/сут .

СяЬ с«* Реалън. Расчет

1-я (п=25) Терапевтии. 7,7±0,2 6,0±0,2 6,3±1,0 132±9 17±0,8 22±2 (20%) 23 (8 ч)

2-я (п'17 Токсические или субтоксач. 14,1±0,7 11,240,7 б,т,7 85±б Щ8 25±2 (76%) 15(8)

3-я (п=5) Низкие (ниже или на грави терапевтич.) 7,2±0,9 3,1±0,5 7,6±1,6 203±15 4,7±0,7 26±2 (40%) 34 (8)

4-я (п=7) терапевтич. С™ иа токсич. или субтоксич.. уровне 10,9±0,7 5,2±0,3 б,0±1,б 135±10 5,0±0,2 25±2 (43%) 22(6)

В таблице 2 приведены данные стационарных сывороточных концентраций и клиренса карбамазепина у двух различающихся по возрасту групп девочек и группы мальчиков. Сравнение фармакокинетических параметров в этих группах наглядно подтверждает наблюдавшиеся ранее факты: с возрастом общий удельный клиренс карбамазепина снижается, а клиренс карбамазепина у девочек старше 9 лет (С1 =76±5 мл/ч/кг) существенно ниже, чем у мальчиков того же возраста (С1 =134±10 мл/ч/кг), т.е. у девочек этот параметр падает с возрастом быстрее, чем у мальчиков, и быстрее приближается к величине клиренса карбамазепина, характерной для взрослых (при длительном приеме С1 =50-150 мл/ч/кг). В результате оптимальные суточные дозы ( в расчете на 1 кг массы тела) с возрастом должны снижаться, причем у девочек старше 8-9 лет дозы должны быть, как правило, ниже, чем у мальчиков той же возрастной группы.

Метаболизм и элиминация карбамазепина (из-за индукции метаболизирующих ферментов) протекают интенсивнее в случае совместного применения карбамазепина с другими антиконвульсантами. За счет этого почти вдвое повышается клиренс карбамазепина и существенно укорачивается период его полуэлиминации. В результате у больных, получающих комбинированную терапию,

суточная доза карбамазепина должна быть выше, чем при монотерапии карбамазепином.

Таблица 2. Фармакокинетические параметры карбамазепина у мальчиков и

девочек в разных возрастных группах

Группа С1, мкг/ч/мл Смя мкг/мл СиЬ, мкг/мл Средняя еугоч*ая дата» ЙГ/КГ

Иаош Рясчегнаа

Девочки 5-9 лет (7,5±0,5)п=Ю 124±8 9,8±1,2 6,9*1,2" 24±3 21,8

Девочки 9-15 лег (П,5Л0,8)л=7 76±5 10,7±1,0 7,6±1,0 16±3 12,8

Мальчики 9-15 лет (12,5±1,3)п=7 134±10 8,6*0,5 5,«±0,7 23±5 22,5

По данным ТЛМ в исследованных группах пациентов был составлен прогноз желаемых уровней препарата и даны рекомендации по изменению тактики лечения больных. Некоторые результаты проведенного исследования представлены в таблице 3.

В наших исследованиях терапия была признана адекватной, не требующей коррекции после первою мониторирования у 20 % детей. При соблюдении рекомендаций, выработанных по данным ТЛМ мониторинга, в большинстве

Таблица 3. Рекомендации по изменению тактики терапии карбамазепином в

зависимости от результатов терапевтического лекарственного мониторинга.

Группа Сим» Сыы Терапевтия. Токсичн. Рекомендации

мкг/мл мкг/мл эффект

1-я Ниже Выше + - Оставить без изменения

8-9 4-5 - Замена препарата

2-я Выл® Выше + - Немного снизить дозу

8-9 4-5 + + Снизить дозу с повт. анализом

+ Замена препарата

3-я Ниже Ниже - - Повысить с повтори, анализом

8-9 4-5

4-* 9-11 пли 4-5 или + + ИЯИ- Увеличить кратность приема

выше ниже - + То же с послед, коррекцией

дозы

остальных случаев (92 %) после коррекции терапии отмечался стабильный терапевтический эффект при отсутствии токсических проявлений, а в случаях

установления истинной резистентности к карбамазепину удавалось быстро перейти на терапию другими антиконвульсантами, что значительно сокращало время подбора адекватной противосудорожной терапии.

Существуют различные стратегии проведения ТЛМ с точки зрения выбора моментов определения концентрации препарата в крови. В первой части мы использовали стратегию «пик-спад» и после определения основных фармакокинегических параметров проводили корректировку терапии. Эта стратегия применялась нами при оптимизации фармакотерапии антиаритмиков. В рамках популяционного моделирования разработана теория выбора оптимальных моментов взятия проб крови, которая позволяют получать максимальную информацию при минимальном количестве замеров уровня концентрации (планирование эксперимента). Использование программы ADAPT для различных анттсонвульсантов дало возможность выработать рекомендации по оптимизации мониторинга и выбору минимального набора моментов времени взятия проб, позволяющих идентифицировать индивидуальные фармакокинетические параметры конкретного пациента. Байесовский подход, реализованный в программном обеспечении USC*PAC, не требует определения значений концентраций только по достижения стационарного уровня. D-оптимальная стратегия предполагает минимальное число проб, равное числу идентифицируемых фармакокинегических параметров в наиболее информативные моменты времени. Считается [Jelliffe R_W.,et al, 1999], что параметры, идентифицированные по данным, полученным с помощью D-оптимальной стратегии, мало отличаются от соответствующих значений параметров, полученных на основе измерения полного фармакокинетического профиля. Для обоснования необходимости и возможности проведения ТЛМ мы попытались оценить соотношения между уровнями препарата в крови и получаемой дозой у различных пациентов и популяции в целом (межиндивидуальная вариабельность). Исследование реакций конкретного пациента на различные дозы препарата стало возможно потому, что наши популяции включали различных пациентов, уровни препаратов в крови которых определялись в различные периоды терапии при различных дозах. Если такой анализ не дает статистически достоверных различий между отношениями уровня препарата в крови и соответствующей дозой (в расчете - суточная доза на кг веса) в разные периоды терапии, это означает наличие линейной связи между вводимой дозой и получаемым уровнем препарата в крови для каждого конкретного пациента. А это, в свою очередь, означает

возможность прогноза (с достаточной точностью) уровня препарата в крови при получении пациентом других дозировок. По результатам ашлиза сделанных прогнозов можно сделать вывод, что изменение уровня определяемых нами антиконвульсантов в крови конкретного пациента при изменении терапии может быть достаточно хорошо предсказано даже на основании всего двух измерений концентрации препарата.

ТЛМ антиконвульсантов будет давать положительный эффект лишь в том случае, если он проводится грамотно (это предполагает качественное определение концентраций препаратов в крови, правильный выбор моментов взятия образцов крови, применение адекватных методов расчета, тщательное ведение документации). Документироваться должна следующая информация:

• Проводимая терапия до начала мониторинга;

• Схема дозирования при любых назначениях или отмене препарата;

• Уровни концентрации препарата;

• Частота и тяжесть приступов при различных схемах дозирования;

• Наличие побочных эффектов.

Оптимизация фармакотерапии должна проводиться на основе анализа всей этой конкретной информации, а не только на основании формальных расчетов, исходя из 1-2 измерений уровня препарата в крови.

Проведенные исследования по мониторированию уровня противоэпилептических препаратов с помощью традиционных фармакокинетических подходов позволили накопить достаточно объемный статистический материал, который, в свою очередь, дал возможность составить алгоритмы популяционных программ для различных антиконвульсантов (к моменту начала разработки популяционных программ нами было исследовано более 1500 пациентов, страдающих различными формами эпилепсии, а к моменту завершения настоящей работы количество пациентов приблизилось к 5000).

С помощью методов и подходов популяционкого моделирования мы проанализировали результаты мониторирования основных ангиэпилептических средств при монотерапии, а так же некоторых их сочетаний при политерапии для различных возрастных групп больных эпилепсией.

На основании данных терапевтического лекарственного мониторинга нами была изучена фармакокинетика таких широко применяемых препаратов как

карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и производные вальпроевой кислоты -вальпроаты (депакин). По возрастным признакам наши популяции были сформированы из детей и взрослых пациентов. Все пациенты постоянно получали антиконвульсанты и, с точки зрения фармакокинетики, находились в «стационарном» состоянии.

Глава «Анализ лекарственных препаратов в биологических пробах» посвящена разработке методов определения концентрации лекарственных препаратов в биологических жидкостях.

Как это известно, основой для получения различных фармакокинетических параметров является определение концентраций лекарственного вещества в различных биологических жидкостях (кровь, моча, спинномозговая жидкость, амниотическая жидкость и др.) в определенные моменты времени после приема препарата. Выбор объекта исследования зависит от многих факторов. В первую очередь он определяется доступностью исследуемого материала. Как правило, наиболее удобными объектами исследования являются кровь и моча. Исследования уровня концентраций лекарств в крови - наиболее распространенный фармакокинетический подход для оптимизации фармакотерапии еще и потому, что фармакокинегические параметры, полученные в этом случае можно коррелировать с данными биохимического анализа крови пациента.

Безусловно, каждый метод определения концентрации обладает определенными достоинствами и недостатками. Требования, предъявляемыми к методу в нескольких словах следующие: чувствительность определения, экспрессность анализа, точность анализа, возможность работы с малым объемом биоматериала, стоимость анализа. В нашей работе мы использовали возможности метода ВЭЖХ. Данный метод позволяет работать с водосодержащими образцами, обладает высокой чувствительностью и другими несомненными преимуществами. Немаловажную роль играет стоимость проведения анализа, которая, в частности, зависит от стоимости используемых расходных материалов (колонок, растворителей, реагентов). В наших работах мы применяли микроколоночный вариант ВЭЖХ. При этом были использованы микроколонки, обычно входящие в комплект «Миллихрома» с минимальной адаптацией к стандартному прибору. При этом расход элюента сократился в 2-3 раза, объем вводимой пробы - в 2 раза в среднем. Средняя суммарная чувствительность анализа (из-за возможности сокращения объема пробы, а, следовательно, увеличения концентрирования образца) выросла.

В качестве примера сравнительного хроматографического анализа в обычном и микроколоночном варианте приведем определение дилтиаземя в сыворотке крови человека. Хромато графическое разделение проводили h¡> обычной колонке размерами 250*3,9 мм, заполненной «Партисил ОДС», зернением 10 мкм и микроколонке «Силасорб Cis» размерами 120*2 мм, зернением 7 мкм. Объемная скорость элюента примерно одинакового состава была 1,5 мл/мин и 0,25 мл/мин, соответственно. Объем вводимой хроматографической сробы составлял 50 и 10 мкл, соответственно. При этом время удерживания хро>*атографического пика составлял 5,7 и 3,2 мин, соответственно. «Мертвый» объем системы (параметр, характеризующий размывание хроматографической полосы) в каждом случае практически был одинаков - 0,8 я 0,7+0,1 мин, соответственно. Эти данные представлены в таблице 4.

Таким образом, в данном конкретном случае применения микроколоночной техники с обычной аппаратурой, использующейся в ВЭЖХ, мы получили практически пятикратную экономию в использовании элюента, в полтора раза сократилось время проведения хроматографического анализа, объем анализируемой пробы уменьшился в пять раз.

Таблица 4. Сравнительные параметры обычной хроматографической колонки и микроколонки, применяемой в ВЭЖХ.

Колонка Размер КОЛОБКИ, мы Зернение, мкм Объем пробы, мкл Объемная скорость мкл/шш Время удерж. дилтиазема, мин «Мертвый» объем, мнн

PartisilODS 250*3,9 10 50 1500 5,7 0,8

Силасорб Cíe 120*2 7 10 250 3,2 0,7

В наших исследованиях мы применяли микроколоночный вариант при исследовании многих препаратов - атенолола, бисептола, амоксициллина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, циннаризина, метронидазола, тянидазола и других, подробное описание которых приведено в работе.

В главе «Исследование биоэквивалентности лекарственных средств» рассматриваются цели проведения подобных исследований, требования проведения таких исследований. В работе подробно описана методология проведения подобных испытаний, разработанная на основе мирового и отечественного опыта.

Применение лекарственных средств, которые плохо всасываются, может лишить больного медикаментозного лечения тогда, когда он в нем срочно нуждается. Различия во всасывании могут привести к тому, что в организм больного поступит слишком большое или слишком малое количество лекарства. Это может привести к терапевтической неудаче или серьезным нежелательным последствиям. Известно, что большая часть продаваемых в нашей стране лекарств являются не оригинальными препаратами, а их хорошо или плохо воспроизводимыми аналогами. Такие копии лекарственных препаратов называются дженериками (от англ. -Generic). Серьезные фармацевтические фирмы в разработку новых лекарств вкладывают огромные средства - сотни миллионов долларов. Это одна из причин высокой стоимости препаратов. Существуют фирмы, специализирующиеся на выпуске воспроизводимых по лицензии (так же отнюдь не дешевых) средств. Такие фирмы выпускают лекарственные препараты, соблюдая в точности регламент производства, контроль за которым осуществляется под надзором фирм-разработчиков. Однако, есть большое количество фармацевтических производств, выпускающих лекарственные препараты без покупки дорогостоящей лицензии, а, следовательно, и не могущих гарантировать качество препаратов. Чтобы оказать оптимальное терапевтическое действие, активная субстанция должна быть доставлена в место своего действия в эффективной концентрации в течении желаемого периода. Действие лекарства или, иначе говоря, биодоступность активной субстанции должна быть известна и воспроизводима. Особенно это касается случаев, когда один продукт в лекарственной форме заменяется другим. Оценка биоэквиваленгности (или фармакокинетической эквивалентности) лекарственных средств (ЛС) в настоящее время считается одним из основных видов медико-биологического контроля качества дженериков - JIC, содержащих одно и то же лекарственное вещество в одинаковой дозе и в той же лекарственной форме, что и оригинальное JIC. Проведение полномасштабных клинических испытаний, конечно же может дать ответы на все возможные вопросы по соответствию сравниваемых лекарств, однако стоимость и длительность подобных исследований таковы, что практически исключена возможность их проведения. Исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные заключения о качестве сравниваемых препаратов по значительно меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении полномасштабных клинических испытаниях (от момента постановки задачи, составления программы исследования

по биоэквивалентности до получения окончательных результатов, оформленных в виде отчета установленной формы, проходит примерно месяц). Стоимость подобдак исследований хотя и довольно высока, но не идет ни в какие сражения со стоимостью проведения полномасштабных клинических испытаний. Очень важно при проведении подобных испытаний правильно составить программу или регламент, который должен включать в себя многие компоненты: число добровольцев, выбор оптимальной дозы и интервалов забора проб крови, период «отмывки», метод анализа, определяемые фармакохинетнческие параметры, методы статистической обработки полученных результатов. Интервал времени между приемом исследуемого препарата и препарата сравнения (период «отмывки») зависит от длительности циркуляции лекарственного вещества в организме, определяется периодом полувыведения (Тш) и должен составлять не менее б Тт. Биологическим материалом, используемым для определения концентрации ЛВ, может бьпъ плазма, скворотка или цельная кровь. Периодичность отбора проб у испытуемого определяется формой кривой «концентрация ЛВ - время» препарата сравнения. Временной отбор проб должен обеспечивать получение нескольких точек для каждого фрагмента фармакокинегической кривой - не менее 3 - для фазы первоначального возрастания концентрации, 4-5 точек на максимуме всасывания и не менее 3-х на фазе ее снижения. Общая продолжительность наблюдения за концентрацией лекарственного средства в системном кровообращении при однократном его приеме должна составлять не менее 4-х периодов полувыведения изучаемого лекарственного вещества. Длительность наблюдения считается приемлемой, если для усредненного фармакокинетического профиля величина площади под кривой "концентрация - время" в пределах от нуля до момента отбора последней пробы составляет не менее 80% от площади в пределах от нуля до бесконечности. При высокой степени пресистемной элиминации лекарственного средства, либо если оно не обнаруживается в крови целесообразно определить концентрацию основного метаболита. При изучении биоэквивалентности лекарственного средства, являющегося пролекарством, необходимо определять только концентрацию активного метаболита. Основным показателем биоэквивалентности считается так называемое отношение биодоступности -отношение площадей под фармакокинетическими кривыми для тестового препарата и стандарта. Это отношение является оценкой относительной степени всасывания. Параметры Ст« и Тпмх, несмотря на многочисленные научные споры, используются

для сравнения скорости всасывания. В наших исследованиях для оценки скорости всасывания мы включали показатель Cma/AUC. Законы статистики играют большую роль в проведении любых клинических исследований. Особенно эти законы должны соблюдаться при проведении исследований биоэквивалентности лекарств. Для статистической обработки данных исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в течение последних 5 лет в Лаборатории клинической фармакокинетики кафедры клинической фармакологии РГМУ применялась, разработанная на основе опыта проведения подобных исследований в соавторстве с И.Б. Бондаревой программа BIOEQV. Эта программа позволяет оценивать немодельным способом основные фармакокинегические показатели, выбранные для демонстрации биоэквивалентности, по результатам проведенных измерений концентрации и проводить полный статистический анализ для оценки биоэквивалентности "в среднем". Моменты фармакокинетической кривой (AUC, MRT - среднее резидентное время, VRT - дисперсия среднего резидентного времени) рассчитываются с помощью численного интегрирования методом трапеции, показатели Стах и Тпих фиксируются непосредственно по измеренным значениям. Обо всех полученных таким образом показателям для тестового препарата и стандарта предоставляется полная параметрическая (средние значения, дисперсии, коэффициенты вариации) и непарамегрическая (максимальные и минимальные значения, размах, медианы, квартили) статистика. Информация предоставляется также об индивидуальных и средних различиях (гаи отношениях) показателей. Правильность работы программы BIOEQV была верифицирована по приведенным в статьях [Graves D.A., et al, 1990, Anderson S., et al, 1990] данным исследований и приведенным там же результатам, полученным с помощью другого программного обеспечения. Так, для приведенных [Shein-Shung Chow, et al, 1992] данных (значения AUC) исследования теофиллина, с учетом последовательности АВ/ВА, нами были получены результаты, полностью совпадающие с приведенными в работе. Все расчеты проводились в предположении логнормального распределения показателя AUC.

Проведенный статистический анализ степени всасывания (показатель AUC) показал, что различия в терапиях не вносят существенный вклад в наблюдаемый разброс данных (ANOVA), точечные и интервальные оценки средних отношений биодоступности, полученные различными методами, находятся в заданных пределах биоэквивалентности, согласно парному критерию Стьюдента (t=0,33; 11 степеней

свободы, 5% уровень значимости) среднее значение различий показателя 1пА11С незначимо отличается от нуля.

График на рисунке 2 демонстрирует симметричное распределение индивидуальных стандартизованных различий для показателя 1пАиС вокруг нуля. Все стандартизованные значения различий располагаются в полосе [-2;+2], что говорит об отсутствии резко отклоняющихся наблюдений. Надо заметить, что незначительное увеличение индивидуального отношения биодоступности, например, у 4 добровольца привело бы к необходимости статистической проверки резко выделяющегося наблюдения.

Рис. 2. График значений индивидуальных стандартизованных различий показателя 1пАиС.

0.» 0.93 0,96 0,99 1,02 1.05 1,0« 1,11 1.14 1,17 1,2 1.23 эидчсиия ннднвндуяльнык ге«мстрнч«ских средних

Рис.3. Гистограмма распределения попарных геометрических средних индивидуальных отношений биодоступности.

Построенное распределение индивидуальных попарных геометрических средних отношений биодоступности (непараметрический тест) (см. рисунок 3) демонстрирует симметрию такого распределения относительно точки эквивалентности (единицы) и отсутствие резко отличающихся подпопуляций пациентов, что также свидетельствует в пользу статистической гипотезы о биоэквивалентности сравниваемых препаратов. Кроме вышеизложенного, фармакокинетические данные, получаемые в процессе проведения подобных исследований могут служить основой для_разработки новых популяционных фармакокинетических моделей.

Пятая глава диссертации посвящена изучению возможностей использования фармакокинетических данных для оптимизации фармакотерапии на примере применения антиарнтмиков, антиконвульсангов и некоторых других препаратов.

Препараты, применяемые для лечения и профилактики нарушений ритма сердца, обладают различными фармакологическими эффектами: влияют в большей или меньшей степени на кардио- и гемодинамику, изменяя интервалы ЭКГ, проводимость, сократимость миокарда, артериальное давление, вызывают экстракардиальные эффекты и т.д. Часть из этих эффектов имеет прямое отношение к антиаритмическому действию препаратов, другая часть является побочным действием. Многие из этих эффектов могут бьггь количественно измерены в клинике. В том случае, если установилось равновесное распределение лекарственного вещества между кровью и тканями, можно найти ту концентрацию препарата в крови, которая обеспечит его уровень в «месте действия» для получения антиаритмического эффекта, т.е. можно найти «эффективную» концентрацию (Сэф) препарата в сыворотке (плазме) крови. И если эффективный уровень препарата в «месте действия» в условиях клиники определить, как правило, невозможно, то уровень препарата в крови определить вполне осуществимо и появляется возможность проведения фармакокинетического контроля.

При кажущейся простоте решения проблемы нормализации ритма сердца -определить и поддерживать эффективную концентрацию в крови для достижения соответствующего эффекта, существует ряд серьезных ограничений, затрудняющих как определение величин С)ф , так и практическое применение принципа эффективных концентраций. Попробуем перечислить эти ограничения.

• Существование больших межиндивидуальных вариаций величин С>ф.

• Невозможность отличить нормализацию ритма под действием препарата от спонтанной нормализацией у пациентов с неустойчивыми нарушениями ритма сердца. В таком случае эффективные концентрации, определенные у данного пациента могут бьггь ошибочны.

• При внутривенном введении препарата, его содержание в крови не вполне соответствует состоянию равновесия «кровь — место действия», и концентрация препарата еще выше стационарной величины Сц,.

• Завышенные уровни концентрации в крови пациентов иногда могут получаться при применении неадекватного метода анализа концентраций (например, при использовании спектрометрических методов, которые часто дают суммарные уровни препарата и его неактивных метаболитов).

• Не всегда учитывается связывание препарата с белками плазмы крови, что также может приводить к большому межиндивидуальному разбросу получаемых данных.

• Пока еще нет четких корреляций между концентрацией препарата в крови, необходимой для восстановления нормального ритма сердца и необходимой концентрацией для профилактики рецидивов.

Все вышеизложенное относится в значительной степени не только к антиаритмическим препаратам, но и ко всем препаратам с достаточно узким терапевтическим коридором. Это означает, что для решения подобных проблем можно и необходимо применять современные методы оптимизации фармакотерапии, включающие как традиционные подходы (например, принцип эффективных концентраций) так и современные методы популяционного моделирования. Этот принцип был использован нами при лечении приступов мерцательной аритмии хинидином и желудочковой экстрасистолии новокаинамидом. Так был исследован 21 пациент (8 мужчин и 13 женшин, средний возраст 52,5±3,1 года) с предсердными нарушениями ритма различного генеза. В первый день исследования больные получали пробную дозу хинидина (0,1 г) для своевременного выявления случаев индивидуальной непереносимости препарата. Во второй день больные получали однократно 0,5 г препарата в виде порошка. У больных отбирались пробы крови из пальца (0,5 мл) через 0,25; 0,5; 1, 2, 4, б, 8 и 12 часов после приема препарата. По динамике концентраций хинидина рассчитывали параметры одночастевой модели с учетом всасывания - константы скорости

элиминации (км) и всасывания (к«), кажущийся объем распределения (УО, бщий клиренс препарата (СЦ, период полуэлиминации (^а) и др. Максимальная концентрация хинидина у разных больных варьировалась от 1,8 до 6,3 мкг/мл, а у двух больных - значительно выше 17 и 50 мкг/мл). Значительно различались у исследованных больных и фармакокинетические параметры: ^д-от 2-х до 15 часов, Уа - от 69 до 239 л, а у двух больных отмечены особенно низкие значения \й - 10 и 32 л. Были рассчитаны такие индивидуальные схемы дозирования, чтобы создать и поддерживать до нормализации ритма плазматические уровни хинидина от 7 мкг/мл (на максимуме) до 3,5 мкг/мл (на минимуме), что было основано на средних значениях интервала эффективных концентраций (Сэф) хинидина при лечении мерцательной аритмии. Для достижения этих значений для каждого больного рассчитаны дозы (О') при интервале дозирования (т), равном индивидуальному значению периода полуэлиминации (т^а). В этом случае, поскольку ексШа -1 =1, то О'п = Сщщ^ * Уа* (ексШ/2 _1) = з;5 Уа. При назначении расчетных доз (Е>'в) с интервалом (х^д) минимальные стационарные уровни (перед очередным приемом препарата) должны быть равными Сзз^пш = 3,5 мкг/мл, а максимальные с учетом быстрого всасывания порошка хинидина - около 7 мкг/мл. Для создания средних терапевтических уровней нагрузочная доза должна быть, учитывая, что еыл"2 = 2,

П'и = 3,5* Уа* еЫЛ1/2 = 3,5Уа*2 = 7Уа. Последующие после нагрузочной дозы должны быть равны Б'п. Рассчитанные схемы существенно отличались от больного к больному; разовые дозы - от 140 до 650 мг, интервалы дозирования - от 2 до 12 ч, суточные дозы - от 720 до 3800 мг. При лечении 12 больных нормализации ритма удалось добиться в течение 1 - 2 суток, при этом общая доза прекращения аритмии составляла 0,5 - 6,5 г (в среднем 1,.8±0,4 г). Были найдены индивидуальные значения эффективных концентраций от 2 до 11 мкг/мл. У двух больных лечение было прекращено; в первом случае - из-за аллергической реакции на применение хинидина, во втором - из-за слабости синусового узла (при уровнях препарата 6-7 мкг/мл продолжали наблюдаться кратковременные приступы мерцательной аритмии). Применение расчетных схем дозирования привело к ожидаемому значению уровня концентраций, которые удовлетворительно согласовывались с расчетными значениями. Реально наблюдавшиеся минимальные стационарные уровни (СВДя,нр) достоверно коррелируют с теоретическими значениями: Сида,,^ = 1,0 + 0,8 Сядь**» (г = 0,832).

Использование фармакокинетических подходов для оптимизации фармакотерапии хинидином дает хорошие практические результаты. В 90% случаев удалось добиться нормализации ритма. Длительность терапии была от 1 суток (14 пациентов) до 2 суток (5 пациентов), тогда как с использованием традиционных схем лечения хинидином восстановление ритма наблюдается на 7 - 8 сутки.

Применение такого подхода с учетом индивидуальных особенностей фармакокинетики позволило не только сократить время, необходимое для восстановления ритма, но и значительно уменьшить суммарную дозу препарата. Это, в свою очередь, позволяет в значительной мере снизить риск возникновения побочных и токсических проявлений.

Для расчета индивидуальной оптимальной схемы дозирования новокаинамида при приеме внутрь была исследована динамика концентраций новокаинамида Сна и М-ацетил-коЕо«1инамида См-ана после перорального приема препарата в дозе 1 п Сна = 10,50(с - е ~16 \ С№ана = 2,26(е - е ~16А).

Применение модели с учетом метаболизма новокаинамида в исследовании, проведенном у 26 больных с желудочковой экстрасисголией, показало, что 18% принятого внутрь препарата подвергается пресистемному ацетилированшо в процессе всасывания из желудочно-кишечного тракта. Рассчитаны индивидуальные фармакокинетические параметры и, исходя из них. - такая схема дозирования препарата, чтобы минимальная суммарная концентрация новокаинамида (С^на^иш) и Ы-ацетил-новокаинамида (СиЛ-аналш), обладающим аналогичным антиаритмическим эффектом, была равна: С»£шт = Склддша + Сю^ана^ып = С^ » б мкг/мл. При интервале между приемами т = 3 ч расчеты дали дозу (!>„), равную 517 мг, после округления получаем схему дозирования - 500 мг каждые 3 ч, прием препарата 6 раз в сутки (с перерывом на ночное время), суточная доза - 3 г. При этом можно ожидать создания уровней Сидалш = 3,3 мкг/мл, С^к-аналот = 2,6 мкг/мл и СмХюя = 5,8 мкг/мл. Реальные средние концентрации, наблюдавшиеся перед очередным, вторым или третьим дневным приемом (наблюдение велось в течение 22 суток), удовлетворительно совпадали с прогнозируемыми значениями -СвЛАляп = 2,9±0,3 мкг/мл, Свл-аналш = 2,3 ± 0,3 мкг/мл ± 0,4 мкг/мл.

При таком режиме дозирования экстрасистолия прекращалась.

Практически все авторы, анализировавшие достаточно сложное поведение карбамазепина, сходились во мнении, что ТЛМ и индивидуальный подбор доз

позволяют в большинстве случаев получить желаемый терапевтический эффект от терапии карбамазепином. В нашей лаборатории был собран достаточно большой объем статистического материала (более 400 взрослых пациентов и 250 детей, получавших монотерапию или препараты, не оказывающие влияния на кинетику карбамазепина) по мониторированию уровня карбамазепина в крови. У каждого из этих пациентов в течение терапии один или несколько раз брались пробы крови (до приема препарата и через 2-3 часа после очередного приема). В момент взятия крови все эти пациенты находились в стационарном состоянии, наступившем после завершения процесса автоиндукции.

Решение проблемы прогнозирования уровня концентрации препарата в крови при изменении режима дозирования по измеренному значению стационарной концентрации и расчету по обобщенной формуле может привести к существенным ошибкам. Кроме того, для некоторых препаратов среднее время достижения стационарной концентрации может быть порядка - 1 - 2 недель (фенобарбитал или фенитоин примерно 15-20 дней), и продолжительность этого периода варьируется от пациента к пациенту. До окончания этого периода оптимизация терапии на основе такого упрощенного подхода вообще невозможна.

Более точный прогноз изменения уровня концентрации препарата у данного больного и оптимизация фармакотерапии возможны на основе популяционного моделирования. Пакет программ ШС*РАС был использован нами для создания популяционных моделей поведения карбамазепина у детей и взрослых. Популяция взрослых состояла из 99 пациентов (46 женщин и 53 мужчин), постоянно получающих терапию карбамазепином. Средний возраст популяции составил 27±11,9 лет. Популяция детей включала 90 пациентов (48 девочек и 42 мальчика), средний возраст 9,6±6,8 года, постоянно получавших терапию карбамазепином. Средние дозы препарата, получаемые этими пациентами в расчете на кг веса и на сутки, составляли 16,5+9,6 и 9,2±4,9б мг/кг/сутки соответственно для популяции детей и взрослых.

Оцененные нами фармакокинетические параметры поведения карбамазепина для изучаемых популяций пациентов (апроксимация кривых 1-частевой моделью) представлены в таблице 5. Полученные значения фармакокинетических параметров хорошо согласуются с данными, опубликованными в литературе. Нами были получены достоверно различающиеся

значения средней скорости выведения (к,) у детей и взрослых. Упоминание о более быстром метаболизме карбамазепина у детей, по сравнению с взрослыми пациента, так же часто встречается в современной литературе.

Таблица 5. Фармакокинетические параметры 1-частевой модели поведения карбамазепина.

Параметр Популяция взрослых Популяция детей Достоверность различий

м М Е*

0,69 0,49 0,68 0,42 Нет

к 0,071 0,05 0,099 0,0« /х0,01

К 0,000045 0,000025 0,00005 0,000025 Нет

0,94 0,47 1,09 0,72 нет

В популяции взрослых пациентов индивидуальные значения константы скорости элиминации (к«|) распределялись в промежутке от 0,025 до 0,146 ч"\ соответственно времена полувыведения карбамазепина варьировалось от 4,75 до 27,7 часов. У детей константа скорости элиминации варьировалась в промежутке от 0,029 до 0,265, соответственно времена полувыведения в этой группе составляли от 2,6 до 23,9 часа. Для обоснования необходимости и возможности проведения ТЛМ мы попытались оценить соотношения между уровнями препарата к крови и получаемой дозой у различных индивидуумов (интраиндивидуальная вариабельность) и популяции в целом (интериндивидуальная вариабельность). При исследовании межиндивидуальной вариабельности нами была выявлена слабая корреляционная связь между дозой препарата, получаемой каждым конкретным пациентом, и соответствующим уровнем препарата в крови, В случае взрослой популяции (г = 0,26, р<0,05) и в случае популяции детей (г = 0,34, р<0,05). Полученные результаты позволяют сделать несколько важных выводов:

• невозможно на основе средней популяционной модели и выбранной терапии предсказать уровень карбамазепина в крови каждого конкретного пациента;

• поведение карбамазепина в крови в стационарном состоянии (исключая период авггоиндукции) может достаточно хорошо описываться линейной кинетикой;

• изменение уровня карбамазепина в крови конкретного пациента при изменении терапии может быть достаточно хорошо предсказано даже на основании одного измеренного соотношения доза-уровень в крови этого пациента. Для

повышения точности такого предсказания необходимо наличие двух и более измерений уровня препарата в крови этого пациента в различные моменты времени.

Для проверки «способности» нашей популяционной модели предсказывать уровни карбаиазепина в крови при планируемой терапии у пациентов с несколькими различными измерениями мы использовали первую пару замеров (до и после введения препарата) для расчета индивидуальных параметров этого пациента на основе популяционной модели, а последующие пары замеров реально полученных уровней карбаиазепина в крови - для сравнения с уровнями, предсказанными по модели. Данное исследование включало 50 прогнозов, в основном для взрослых пациентов. Ошибка прогноза, рассчитываемая нами как разность между наблюдаемыми и предсказанными по модели значениями, в среднем составляла -0,12 ± 0,83. Применение популяционного моделирования для индивидуализации дозирования позволяет сократить до минимума количество проб крови, необходимое для определения индивидуальных фармакокинетических параметров пациента. Наши результаты моделирования и результаты, полученные другими исследователями, говорят о том, что оценки индивидуальных фармакокинетических параметров по данным И-оптимального мониторинга практически совпадают со значениями, полученными по информации о полном фармакокинетическом профиле. К сожалению, на практике О-оптимальная стратегия реализуется редко. Чаще при проведении ТЛМ используют стратегию «пик-спад», при этом пробы крови берутся перед очередным приемом и в период возможного максимума концентрации препарата (через 2-4 часа после очередного приема для постиндукционного периода). Однако максимальная концентрация достигается у всех пациентов в разное время, и эти времена имеют достаточно большой разброс значений. Это может привести в некоторых случаях к возрастанию ошибок прогноза. Таким образом, хотя формально это количество проб может считаться достаточным и полученные нами результаты, говорят о сравнительно низкой ошибке прогноза при такой стратегии, но, учитывая нестабильность уровня карбаиазепина и его суточные флуктуации, желательно получать более подробную информацию о поведении этого препарата для повышения точности прогноза. Приведем схемы мониторирования уровня карбамазепина в крови, которые являются оптимальными с точки зрения минимальной ошибки прогноза, для проведения оптимизации фармакотерапии на основе популяционного моделирования. Так, при первичном назначении терапии желательно мошггорировать уровни карбамазепина в крови после приема первых

таблеток по И-оптимальной стратегии. Для прединдукционного периода тремя оптимальными точками являются точка перед очередным приемом препарата, а также точки через 1 и 5 часов после очередного приема. Далее, во время получения назначенной терапии в течение 1-4 недель необходимо повторное проведение монигорирования для учета автоиндукции (по 2-3 точки, возможно несколько раз и в разное время) и через 2-3 месяца контрольная проверка по О-оптимальной стратегии. После достижения хорошего результата по оптимизации фармакотерапии карбамазепином рекомендуется проводить контрольные проверки уровня препарата не реже 1 раза в полгода.

В задачи оптимизации фармакотерапии входит не только составление прогноза уровня препарата в крови больного при коррекции доз и интервалов дозирования. Важным направлением в этой области фармакокинетики является определение оптимальных и безопасных доз препаратов. Так, несмотря на широкий опыт использования офлоксацина при бронхолегочных инфекциях существуют разноречивые данные с точки зрения наиболее эффективного режима его дозирования, хотя имеются фармакокинетические предпосылки для однократного введения офлоксацина в течение суток. В связи с этим на наш взгляд было интересно сравнить клинико-бактериологические данные и фармакокинетические параметры офлоксацина при двух способах введения, а также рассмотреть возможность прогнозирования ожидаемых концентраций офлоксацина с применением метода математического моделирования. Для этого было обследовано 24 больных, госпитализированных в терапевтическое отделение с хроническим бронхитом в фазе обострения или пневмониями, протекающими на фоне хронических бронхолегочных и сердечно-сосудистых заболеваний. Средний возраст пациентов составил 54,7 лет; среди них 41,7% были лица старше 60 лет. В зависимости от режима введения (м.б, дозирования?) антибиотика больные были разделены на две группы: 1-я получала офлоксацин внутрь 400 мг один раз в сутки, а 2-я получала препарат по 200 мг два раза в сутки, причем два дня в/в, а затем 6-8 дней внутрь. Средние максимальные концентрации офлоксацина в 1фови больных при внутривенном и оральном введении значительно (в 4-5 раз) превышали М1С основных выделенных в мокроте патогенов (см. рисунок 4). В связи с этим клиническая и бактериологическая эффективность офлоксацина при обоих режимах введения оказалась хорошей. По клиническим и рентгенологическим данным излечение или существенное улучшение наступило у всех пациентов. По бактериологическим данным эрадикация

возбудителей не зависела от режима введения и составляла 61,5% и 72,7% в первой и второй группах соответственно, хотя суперинфекци» чаще имела место при 2х-разовом режиме введения. Фармако кинетическое исследование выявило, что концентрация офлоксацина в сыворотке крови и мокроте при курсовом введении препарата зависели от режима дозирования. Так, при однократном введении 400 мг в сутки отмечено значительное нарастание сывороточной концентрации препарата с 4-го дня лечения по сравнению со снижением до уровня ниже значений MIC к 10-му дню приема на фоне введения препарата в режиме 200 мг в сутки. Однако, если концентрация офлоксацина в мокроте при 2х-разовом режиме введения постепенно уменьшалась к 10-му дню (подобно сывороточной), то при одноразовом приеме концентрация препарата в мокроте снижалась к концу лечения, однако оставалась выше уровня MIC и на 10-й день, и даже после отмены препарата.

Рис.4. Динамика концентраций офлоксацина в сыворотке крови при в/в и п/о введении у больных с бронхолегочной инфекцией (средние значения).

Те же особенности фармакокинетики были выявлены при анализе разных возрастных групп. При 2х-разовом режиме введения содержание офлоксацина в крови и в мокроте быстро снижалась к 10-му дню независимо от возраста. При одноразовом режиме введения концентрация препарата в крови молодых больных постепенно возрастала к 10-му дню, а у пожилых оставалась стабильной, но в мокроте концентрация офлоксацина снижалась к концу лечения в обеих возрастных группах, сохраняя достаточно высокий уровень, значительно превышающий MIC.

В ходе фармакокинетического исследования мы попытались с помощью математического моделирования прогнозировать возможные концентрации офлоксацина в крови при многократном введении в разных режимах.

Полученные выборочные данные по больным свидетельствуют о хорошем соответствии фактических концентраций препарата в сыворотке крови больного на фоне лечения расчетным значениям в зависимости от выбранного режима дозирования офлоксацина.

Рис 5. Зависимость концентрации офлоксацина в сыворотке крови от режима дозирования.

Таким образом, на основе полученных нами данных можно предполагать большую эффективность одноразового режима введения офлоксацина в дозе 400 мг у больных с бронхолегочными инфекциями согласно фармакокинетическим особенностям препарата, тогда как данные о бактериологической эффективности такого режима дозирования требуют дополнительного подтверждения.

В случае применения ломефлоксацина мы сопоставили эффективность препарата в дозах 400 мг и 200 мг однократно на двух группах (по 15 человек) пожилых больных старше 65 лет. Длительность антибактериальной терапии в обеих группах составляла 7 -10 дней. У всех больных имелись хронические сопутствующие заболевания, а часть из них ранее получали антибактериальную терапию. До начала лечения из мокроты больных было выделено 15 штаммов микроорганизмов, 75,6% которых были чувствительны к ломефлоксацину. Положительный клинический эффект был достигнут у всех больных. В крови и мокроте больных определялся уровень ломефлоксацина в 1-й, 4-й, 10-й и через сутки после отмены препарата с помощью ВЭЖХ. Средние максимальные концентрации препарата в крови и мокроте больных значительно превышали минимальные подавляющие концентрации (МПК) в отношении выделенных из мокроты патогенов, постепенно возрастая к 7-му дню терапии. Концентрация же в мокроте в обеих

группах значительно увеличивалась уже к 3-му дню лечения. Уровни ломефлоксацина в мокроте превышали сывороточные уровни в среднем в 1,5-2 раза и были вьппе МПК для основных выделенных из мокроты и предполагаемых респираторных возбудителей. На рисунке 6 представлена диаграмма изменения концентрации ломефлоксацина в крови и мокроте больных при однократном дозировании препарата в дозе 200 мг/сутки, из которой видно, что даже в случае минимальной дозировки уровень препарата в мокроте значительно превышает МПК.

Ломефлоксацин (200 мг/сутки)

0 Кровь ■ Мокрота

1 день 3 день 7 день

Рис. 6. Концентрация ломефлоксацина в крови и мокроте (сплошной линией обозначен уровень МПК для выявленного возбудителя)

В результате проведенного исследования можно однозначно сделать следующие выводы о том, что ломефлоксацин в дозах 200 и 400 мг/сутки обладает сопоставимой эффективностью, что доказывается уровнем препарата в крови и мокроте, значительно превышающим МПК даже при малых дозах. Это позволяет применять ломефлоксацин в меньших, чем это было рекомендовано дозах у пожилых людей с бронхолегочной инфекцией при значительно лучшей переносимости препарата.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

биологических объектах с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Большинство разработанных методов основываются на применении микроколоночного варианта ВЭЖХ (известного в случае использования микроколоночной системы «Миллихром», обладающей известными недостатками -относительно малой скоростью потока элюента, а, следовательно - малой эффективностью и селективностью разделения, низкой чувствительностью определения и др.) в применении к стандартному варианту ВЭЖХ. Разработанные методы отличает высокая эффективность, чувствительность, простота и существенная экономичность, что особенно актуально в условиях проведения массовых анализов в клинических условиях. Применяемые в лаборатории клинической фармако кинетики РГМУ хромато графические методы анализа позволяли достаточно оперативно переходить с исследования одного ЛП на другой.

Используя разработанные методы анализа, были решены задачи создания методологии проведения терапевтического лекарственного мониторинга препаратов с узким терапевтическим диапазоном действия - антиаритмиков и антиконвульсантов. Отработаны схемы наиболее рациональных моментов отбора проб для проведения мониторирования противоэпилептических средств - как в случае использования традиционных фармакокинетических подходов по стратегии «пик-спад», так и в случае применения новых популяционных подходов - «И -оптимальная стратегия». Показано, что и в том и в другом случае точность фармакокинегического прогноза практически одинакова и ошибка прогноза составляет от 12 до 23%, однако при применении препаратов с йелинейной кинетикой, использование Б - оптимальной стратегии и пакета программ ШС*РАС имеет ряд преимуществ.

фармакокинетических и биофармацевтических параметров, может помочь врачу в решении многих клинических задач. Так, исследование скорости и степени всасывания из места введения, изучение процессов пресистемного метаболизма, скорости захвата препарата тканями дают важную информацию для выбора конкретного препарата, лекарственной формы и способа введения. Информация о

коридоре эффективных и безопасных концентраций препарата в крови может быть использована для мониторного контроля за ходом терапии, для своевременного выявления риска интоксикации, для обнаружения случаев истинной резистентности к препарату. Использование разработанных методов определения антиконвульсантов в сыворотке крови больных эпилепсией позволили провести мониторирование уровня этих препаратов более чем у 4800 пациентов.

Особое значение для корректного одновременного учета кинетики различных фармакокинетических процессов и для связи «эффект-концентрация» имеют применяемые математические модели, реализованные в виде компьютерных программ таких, например, как разработанная модель для популяциокного моделирования поведения карбамазепина в организме больного эпилепсией на основе пакета программ ШС*РАС, созданная на большом объеме данных терапевтического лекарственного мониторинга этого препарата, проведенного в нашей лаборатории. Современные мировые требования, предъявляемые к проведению исследований биоэквивалентности лекарств, собственный опыт проведения подобных исследований позволил разработать алгоритм проведения таких исследований. На основе разработанного алгоритма была создана программа «Биоэкв», позволяющая проводить все необходимые расчеты для таких исследований, включая статистическую обработку получаемых данных. Фармакокинегические данные, получаемые в результате проведения исследований биоэквивалентности воспроизводимых лекарственных средств, могут быть использованы для создания новых полуляционных фармакокинетических программ.

Сочетание фармакокинетических и фармакодинамических исследований закладывает объективные научные основы для эффективного и безопасного применения лекарств, в том числе и лекарственных средств для лечения нарушений ритма сердца, бронхолегочных заболеваний, лечения и профилактики эпилепсии.

Основные выводы.

1. Разработаны простые, экспрессные и оригинальные методы количественного определения различных групп лекарственных препаратов (антиаритмиков, основных антиконвульсантов, антагонистов кальция, теофиллина, антибиотиков) в сыворотке крови человека на основе применения различных способов подготовки

биологических проб и с помощью как обычного варианта обратно-фазной ВЭЖХ, так и ее микроколоночного варианта.

2. Разработана методология проведения терапевтического лекарственного мониторинга для больных эпилепсией, как в клинических, так и в амбулаторных условиях, при этом показано, что с помощью D-оптимальной стратегии проведения терапевтического лекарственного мониторинга антиконвульсантов можно получить значения ФК параметров, аналогичные параметрам, полученным при изучении полного ФК профиля с той же точностью.

3. Проведение терапевтического лекарственного мониторинга антиконвульсантов более чем у 4800 пациентов больных эпилепсией стало основой для разработки новых популяционных моделей, создания надежного прогноза поведения данных препаратов в организме человека и повышения эффективности их применения.

4. Разработаны основные принципы регламента проведения исследований биоэквивалентности воспроизводимых лекарств и внедрены в практику методы современного статистического анализа полученных результатов.

5. Выявлена зависимость гипотензивного эффекта Алтиазема от концентрации препарата в организме и введенной дозы с достоверной корреляцией.

6. Количественный анализ ФК данных при политерапии антиконвульсантами на основе популяционного математического моделирования позволяет прогнозировать возможное изменение индивидуальных ФК параметров и концентраций препаратов в результате изменения режима дозирования.

7. Анализ полученных клинико-бактериологических данных и фармакокинетических параметров офлоксацина показал большую эффективность одноразового режима дозирования препарата у больных с бронхолегочными инфекциями

8. На основе полученных фармакокинетических параметров и клинико-бактернологнческой эффективности ломефлоксацинз у пожилых людей с внебольничной пневмонией, показано, что прием препарата в меньших дозах (200 мг/сутки) оказывает одинаковый терапевтический эффект при сравнении с приемом его в стандартных дозировках (400 мг/сутки). При этом переносимость ломефлоксацина с уменьшением дозы увеличивается.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Соколов A.B. Определение новокаинамида и его основного метаболита N-ацетил-новокаинамида в сыворотке крови человека с помощью обратно-фазной высокоэффективной жидкостной хроматографии//В кн. Изыскание, разработка технологии и методов анализа новых лекарственных средств, Тбилиси, с. 105-114,1983./соавт. Махарадзе PJB., Холодов Л.Е. Тищенкова И.Ф.

2. Соколов A.B. Определение этмозина и этацизина в сыворотке крови человека при помощи ВЭЖХ. // В кн. Хроматография в биологии и медицине. М., с.259, 1983./ соавт. Махарадзе Р.В., Драгунов A.A., Кунчулия Л.Ш.

3. Соколов A.B. Метод анализа новокаинамида и его основного метаболита - N-ацетил-производного - в сыворотке крови с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии // Хим.Фарм.Журн., №7, с. 868871,1983./ соавт. Холодов Л.Е., Драгунов A.A., Махарадзе Р.В, Тищенкова ИФ.

4. Соколов A.B. Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика новокаинамида и его метаболита - N-ацетилновокаинамида. // Кардиология, №11, с.119-125,1983./ соавт. Холодов Л.Е., Глезер М.Г.

5. Соколов A.B. Определение хинидина в сыворотке крови больных с применением ВЭЖХ. // Фармацевт. Журн., №3, с. 56-59, 1985./ соавт. Драгунов A.A., Махарадзе Р.В,, Кунчулия Л.Ш., Холодов Л.Е.

6. Соколов A.B. Способ количественного определения пиридинолкарбамата и его метаболитов в биологических пробах с применением ВЭЖХ. Авт. Свидетельство СССР №1236366, Бюллетень изобр., 1986, -№21, с. 180./ соавт. Данилова Н.П., Драгунов A.A., Холодов Л.Е.

7. Соколов A.B. - Фармакокинетическое и биофармацевтическое исследование новой лекарственной формы ибупрофена. // В кн. Фармакокинегические исследования при разработке и применении лекарственных средств, Каунас, с. 265 - 268, 1987./ соавт. Драгунов A.A., Шустова Л.В., Холодов JIE, Малимон Г. Л.

8. Соколов A.B. Фармакокинегические методы оптимизации и индивидуализации применения хинидина.// Методические рекомендации МЗ ГССР, Тбилиси, 1987,/соавт. Махарадзе Р.В., Л.Ш. Кунчулия, Холодов Л.Е., Глезер М.Г., Зубадалошвили Г.З., Буачидзе А.Т.

9. Соколов A.B. // Методология проведения анализа лекарственных препаратов в биологических жидкостях с помощью ВЭЖХ.// В кн. Фармакокинегические исследования при разработке и применении лекарственных средств, Каунас, 1987, с.39-42.

10. Соколов A.B. Хроматография высокого разрешения на обращенных фазах в фармако кинетических и биофармацевтических исследованиях.// Материалы П съезда фармацевтов Грузии, 1987, с. 222-225./ соавт. Махарадзе PS., Холодов Л.Е.

11. Соколов А.В. Патофизиологическая модель связи между эффектом и концентрациями антиаритмических средств при экстрасистолии, возникающей по механизму возврата возбуждения // В кн. Фармакокинетические исследования при разработке и применении лекарственных средств, Каунас, с. 460 -463, 1987 / соавт. Холодов Л.Е., Глезер М.Г., Драгунов А. А., Белинская Т.Ф., Орлов Л.Л.

12. Соколов А.В. Оптимизация лечения хинидином на основе изучения его фармакокинетикиУ/ Кардиология, №10, с.14-15,1988./ соавт. Холодов Л.Е., Глезер М.Г., Драгунов А.А., Кунчулия Л.Щ., Махарадзе Р.В.

13. Соколов А.В. Применение концентрирующей щелочной реэкстракции в методе определения теофшшина с помощью ВЭЮГ.// Хим.Фарм.Журн., №2, с.252-254, 1988./ соавт. Брежнева Е.Г.

14. Соколов А.В. Клиническое значение генетически детерминированной полимодальности распределения скоростей элиминации хинидина. // Кардиология, №10, т ХХУШ с.56-59,1988./ соавт. Холодов Л.Е., Глезер М.Г., Махарадзе Р.В., Л.Ш. Кунчулия, Драгунов А. А.

15. Соколов А.В. // Фармакокинетика теопека - новой отечественной пролонгированной лекарственной формы теофиллина - у больных бронхиальной астмой.// Фармакология и токсикология. 1989, т.52, №5, с.63-68./ соавт. Белоусов Ю.Б., Абазова Ф.И., Холодов Л.Е., Червинская Т. А., Бондарева Г.П., Шустова Л.В., Кожанов А.М.

16. Соколов АВ. Методология проведения хроматографического анализа в фармакокинегических исследований. Материалы I Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М.Фармединфо.-1994, с. 118.

17. Соколов АВ. Применение микроколоночной обратно-фазной высокоэффективной жидкостной хроматографии в фармакокинегических исследованиях. . Материалы I Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -М.Фармеяинфо.-1994, с. 234.

18. Соколов А.В. Сравнительное фармакокинетическое изучение двух лекарственных форм тинидазола. Материалы 1Г Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М.Фармединфо.-1995, с.206./ соавт. Тищенкова И.Ф., Белоусов Ю.Б.

19. Соколов АВ. Сравнительное фар макокинетическое изучение двух лекарственных форм - таблеток метронидазола «Протамег-25» и «Трихопол».// Материалы П Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -М.Фармединфо.-1995, с.206./ соавт. Тищенкова И.Ф., Белоусов Ю.Б.

20. Соколов А.В. Терапевтический лекарственный мониторинг и фармакокинетика карбамазепина у детей с судорожным синдромом. //Журнал неврологии и психиатрии//, 1995, Т.95, №3, с. 35-40./ соавт. Холодов Л.Е.,

Тшценкова И.Ф., Постников С.С., Веселое Н.К., Иванова Е.С., Копанев Ю.А., Дубровина Л.Ю., Притыко А.Г., Харламов Д. А.

21. Соколов А.В. - Оптимизация фармакотерапии антиконвульсантами судорожных состояний у детей. Материалы II Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М.Фармединфо.-1995, с. 106./ соавт. Постников C.C., Тшценкова И.Ф., Копанев Ю.А., Притыко А.Г., Харламов ДА., Холодов JLE.

22. Соколов А.В. Сравнительное фармакокинетическое изучение таблеток циннаризина. Материалы П Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М,Фармединфо.-1995, с.216./ соавт. Белоусов Ю.Б., Тшценкова И.Ф., Леонова М.В.

23. Соколов А.В. Особенности фармакокинетики лекарственных средств у людей пожилого и старческого возраста. Материалы П Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М.Фармединфо.-1995, с.257./ соавт. Белоусов Ю.Б.

24. Соколов А.В. - Результаты терапии беременных женщин больных эпилепсией // Материалы Ш Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М.Фармединфо.-199б, с.131. /соавт. Карлов В.А., Власов П.Н., Тищенкова И.Ф.

25. Соколов А.В. Сравнительная эффективность различных способов введения цефтазидима у детей с муковисцидозом // Материалы Ш Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М.Фармединфо.-1996, с.237./ соавт. Шатунов С.М, Изотова Г.Н., Швырева Г.С., Пучхова Л.С., Аншценко М.В., Тищенкова И.Ф.

26. Соколов А.В. Фторхинолоны в лечении детей с муковисцидозом // Материалы Ш Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -М.Фармедожфо.-1996, с.237J соавт. Шатунов С.М., Капранов Н.И., Белоусов Ю.Б., Семьшш С.Ю., Тищенкова И.Ф.

27. Соколов А.В. - Алтиазем РР - новая лекарственная форма дилтиазема длительного действия. Клин. Фармакология и терапия,1996, 5, (3), с. 35 - 36./ соавт. Белоусов Ю.Б., Леонова MB., Ахадов Ш.В., Тищенкова И.Ф.

28. Соколов А.В. - Клиническая и фармакокинетическая оценка офлоксацина при разных режимах введения у больных с бронхолегочной инфекцией. Антибиотики и химиотерапия, 41, 9, 1996, с. 47-49./ соавт. Белоусов Ю.Б.,. Гуткин А.Б, Тшценкова И.Ф., Ефременкова О.В.

29. Соколов А.В. - Зависимость между дозой, концентрацией и гипотензивным эффектом пролонгированной лекарственной формы дилтиазема у больных с артериальной гипертонией II Материалы Ш Российского национального

конгресса «Человек и лекарство». - М.Фармединфо.-1996, с.76.1 соавт. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Тищенкова И.Ф.

30. Соколов A.B. //Клинико-фармакологическое исследование антиангинальной и антиишемической активности новой лекарственной формы дшггиазема с замедленным высвобождением. Тер.архив. 1997, №3, с.43-46./ соавт. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В.

31. Соколов A.B. Клинико-гормональные корреляции у беременных, больных эпилепсией женщин, получающих карбамазепин И Материалы ГУ Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М.Фармединфо.-1997, с.57./ соавт. Карлов ВА, Пегрухин A.C., Власов П.Н., Ларичева И.П., Тищенкова И.Ф.

32. Соколов A.B. - Индивидуализация дозирования препаратов на основе популяционного моделирования. // Материалы V-й Международной конференции «Актуальные вопросы клинической фармакологии», М. 1998, с. 11./ соавт. Бондарева И.Б., Тищенкова И.Ф.

33. Соколов AB. - Рационализация фармакотерапии на примере ангиконвульсантов. // Материалы V-й Международной конференции «Актуальные вопросы клинической фармакологи!», М. 1998, с.12./ соавт. Бондарева И.Б., Тищенкова И.Ф.

34. Соколов A.B. - Индивидуальные терапевтические дозировки карбамазепина и депакина у больных эпилепсией женщин // Материалы VI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М.Фармединфо.-1999, с.94./ соавт. Карлов В. А., Власов П.Н.

35. Соколов A.B. К вопросу о безопасности офлоксацина//Антибиотики и химиотерапия, 1999, 44, №10, с. 20-21./ соавт. Постников С.С., Семыкин С.Ю., Ефременкова О.В., Капранов Н.И., Литвинов Д.В.

36. Соколов A.B. Клинические эффекты различных способов назначения цефтазидима детям с муковисцидозом И Материалы VI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М.Фармединфо.-1999, с.260./ соавт. Шатунов С.М., Белоусов Ю.Б., Капранов Н.И., Иванов В.А., Шабалова ILA., Изотова Г.Н., Швырева Г.С.

37. Соколов A.B. - Клиническая и фармакокинетическая оценка ломефлоксацина в разных суточных дозах у пожилых больных с бронхолегочной инфекцией. Клин. Фармакология и терапи172. я,1999, 8, (2), с. 22 - 24./ соавт. Белоусов Ю.Б., Ефременкова О.В., Тищенкова И.Ф.

38. Соколов A.B.,- Индивидуализация дозирования антиконвульсантов. // Материалы Vn Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -М.Фармединфо.-2000./ соавт. Бондарева И.Б., Тищенкова И.Ф.

39. Соколов А.В. Исследование биоэквиваленгностидвух лекарственных форм гризеофульвина на здоровых добровольцах. // Материалы VTI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М.Фармединфо.-2000, с.432./ соавт. Тищенкова И.Ф., Белоусов Ю.Б.

40. Соколов А.В. Исследование биоэквивалентностидвух лекарственных форм дротаверина (таблеток по 40 мг) на здоровых добровольцах. // Материалы VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - МФармединфо.-

2000, с.431./ соавт. Тшценкова И.Ф., Белоусов Ю.Б.

41. Соколов А.В. «Лечение эпилепсии: рациональное дозирование ангиконвульсантов. Стандартные схемы, терапевтический лекарственный мониторинг, популяционное моделирование».// соавт. Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Гехг А.Б., Бондарева И.Б., Тищенкова И.Ф., «Речь», Санкт-Петербург, 2000,200 стр.

42. Методические рекомендации по проведению качественных исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов. МЗ РФ, М, 2001./ соавт.Бондарева И.Б. и др.

43. Соколов А.В. - Проведение исследования биоэквивалентности лекарств.// Вестник Российского государственного медицинского университета,

2001, №3(18), с. 12-17.

44. Соколов А.В. Оптимизация показаний к терапии препаратами теофиллина у детей с бронхообструкгивным синдромом.// Фарматека, №6, 2001, с.30-34./ соавт. Духанин А.С., Лукьянов C.B., Середа Е.В., Лукина О.Ф., Белоусов Ю.Б., Тищенкова И.Ф., Сахнин В.И.

45. Соколов А.В. - Терапевтический лекарственный мониторинг антиконвульсайтов. // Фарматека, 2002, №1, С. 56-64.

46. Соколов А.В. - Особенности популяционной фармакокинетики противосудорожных препаратов у детей. //Детская больница, 2002, №1(7), с.30-35. соавт. Бондарева И.Б., Тищенкова И.Ф.

47. Соколов А.В. - Терапевтический лекарственный мониторинг. // Качественная клиническая практика, 2002, №1, с.78-88.

48. Sokolov A.V.// The relationship between dose, concentration and hipotensive effect of diltiazem-retard. Eur.J.of Clin.Pharmacol.,1997,v.52 (suppl), A155. / соавт. Leo nova M.V., Belousov Y.B.

49. Sokolov A.V. Hormonal and carbamazepine concentrations in pregnant epileptic women // Epilepsia.- 1997, V.38, Suppl.3,p.267. / coaBT. Karlov V.A., Vlasov P.N., KucMinsky N.E.

50. Sokolov A.V. Carbamazepine monotherapy in epileptic women childbearing age // J. Neurol. Sci.- 1997, V150, Suppl.-S27. / coaBT. Karlov V.A., Vlasov P.N., Kuchlinsky N.E.

51. Sokolov A.V. Carbamazepine therapy in pregnant epileptic women // Acta Obsterica et Gynecologica. 1997, V.76, Suppl. 167:5.-p,80. / coaBT. Karlov V.A., Vlasov P.N., Petrukhin V.A, Kuchlinsky N.E., Laricheva I.P.

52. Sokolov A. V. //Population pharmacokinetic modelling of carbamazepine by using the iterative Bayesian (IT2B) and the nonparametric EM (NPEM) algorithms: implications for dosage. J. of the Clin. Pharmacy and Therapeutics (2001) 26,p.213-223. / coaBT. Bondareva LB., Tischenkova I.F. and Jelliffe R.W.

Оглавление диссертации Соколов, Андрей Владимирович :: 2002 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА И. ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ МОНИТОРИНГ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ (ТЛМ).,.

2.1. Основные принципы проведения ТЛМ.

2.2. Проведение ТЛМ карбамазепина на основе традиционных фармакокинетических подходов.

2.3. Проведение ТЛМ карбамазепина с использованием подходов популяционного моделирования.

Глава III.МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

ВЕЩЕСТВ В БИОЛОГИЧЕСКИХ ОБЪЕКТАХ.

3.1. Применение микроколоночного варианта ВЭЖХ.

3.2. Методы определения антиконвульсантов в сыворотке крови человека с помощью ВЭЖХ

3.2.1. Определение карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина и суксилепа с помощью ВЭЖХ.

3.2.2. Метод определения вальпроевой кислоты.

3.3. МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АНТИАРИТМИКОВ В КРОВИ ЧЕЛОВЕКА С ПОМОЩЬЮ ВЭЖХ.

3.3.1.Метод определения хинидина.

3.3.2. Метод определения новокаинамида и его основного метаболита -М-ацетилновокаинамида.

3.3.3. Метод определения этмозина и этацизина.

3.4. МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ В КРОВИ ЧЕЛОВЕКА С ПОМОЩЬЮ ВЭЖХ.

3.4.1 .Метод определения нифедипина.

3.4.2. Метод определения дилтиазема.

3.5. МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АНТИБИОТИКОВ В КРОВИ

ЧЕЛОВЕКА С ПОМОЩЬЮ ВЭЖХ.

3.5.1.Метод определения теофиллина.

3.5.2.Метод определения офлоксацина.

3.5.3.Метод определения пефлоксацина.

3.5.4 .Метод определения спарфлоксацина.

3.5.5.Метод определения цефтазидима.

4.4.6. Метод определения амоксициллина.

4.4.7. Метод определения ампициллина.

Глава ГУ. ИССЛЕДОВАНИЕ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

СРЕДСТВ.

4.1 ЦЕЛЬ ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4.2. ОСНОВНЫЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ.

4.3. ОСНОВНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫЕ К ОРГАНИЗАЦИИ, ПРОВОДЯЩЕЙ ИБЭ.

4.4. ПРИНЦИПЫ ПОДБОРА ГРУПП ДОБРОВОЛЬЦЕВ.

4.5. ПРОГРАММА ИССЛЕДОВАНИЯ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ. 134 4.5.1. Исследование новой пролонгированной формы дилтиазема -АЛТИАЗЕМ ЛЯ.

4.6. МЕТОДОЛОГИЯ ПРОВЕДЕНИЯ ИБЭ.

4.7. ТРЕБОВАНИЯ К МЕТОДАМ ОПРЕДЕЛЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ.

4.8. ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТЫ, ОПРЕДЕЛЯЕМЫЕ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ИБЭ.

4.9. РОЛЬ МАТЕМАТИЧЕСКОЙ СТАТИСТИКИ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ

4.10. ПРОГРАММА ВЮЕ(2У ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ СТАТИСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА ДАННЫХ

4.11. ОФОРМЛЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

4.12. ПРИМЕР ПРОВЕДЕНИЯ ИБЭ (НИФЕДИПИН).

4.13. ИБЭ КО-ТРИМОКСАЗОЛА.

4.14 ИБЭ СОЛПАДЕИНА.

ГлаваУ. ОПТИМИЗАЦИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ.

5.1. ОПТИМИЗАЦИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ

АНТИАРИТМИКИ).

5.1.1. Хинидин.

5.1.2. Новокаинамид и его метаболит М-ацетилновокаинамид.

5.2. ОПТИМИЗАЦИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ

АНТИКОНВУЛЬСАНТЫ).

5.2.1. Карбамазепин.

5.2.2. Вальпроевая кислота и ее производные.

5.2.2. Фенитоин.

5.2.3. Фенобарбитал.

5.3. ОПТИМИЗАЦИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ

АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ).

5.3.1. Дилтиазем.

5.4. ОПТИМИЗАЦИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ

АНТИБИОТИКИ).

5.4.1. Офлоксацин.

5.4.2. Ломефлоксацин.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Соколов, Андрей Владимирович, автореферат

Актуальность: Основными направлениями практической клинической фармако к инети к и являются вопросы, связанные с определением оптимальных дозировок и режимов дозирования при проведении клинических испытаний новых лекарств, исследованием безопасного применения лекарственных препаратов, с оптимизацией и индивидуализацией фармакотерапии уже известных препаратов, проведением мониторирования препаратов, обладающих значительными токсическими проявлениями при превышении их безопасных дозировок, определение реальной эффективности воспроизводимых лекарств и т. д. (Wagner J.G. , 1979, Соловьев В.H., Фирсов А.А., Филов В.А., 1980., Холодов Л.Е., Яковлев В.П., 1985., Пиотровский В.К., 1989, Жердев В.П. и др.,1991, Варфоломеев, Гуревич К.Г., 1999, Каркищенко Н.Н. и др. 2001).

Основой для получения корректных фармакокинетических данных является точные значения концентраций в биологических пробах (как правило - кровь, т.к. есть возможность в большинстве случаев коррелировать данные фармакокинетики с уровнем препарата в системном кровотоке).

Особое значение применение ТЛМ приобретает при использовании для лечения препаратов с узким терапевтическим диапазоном действия и достаточно серьезными побочными проявлениями. Одновременно с этим практически все исследователи отмечали наличие значительных вариаций между соотношениями: получаемая доза - уровень препарата в крови у различных пациентов [Turnbull D.V., et al, 1984, Woo E., et al, 1988, Larkin J.G., et al, 1991]. Отсюда можно сделать важный вывод: далеко не всегда большая доза принимаемого препарата означает достаточный терапевтический уровень препарата в организме. И, наоборот: при приеме малых доз препарата в организме может установится нормальный терапевтический уровень препарата [Abramson, Werner, 1977, Spina Е. et al, 1991]. Применение современных популяционных моделей дает возможность оптимизировать фармакотерапию по сравнительно бедным данным уже в начальный период лечения.

В силу того, что на российском рынке имеется огромное количество вариантов воспроизводимых препаратов с одинаковыми названиями (так называемых дженериков) необходимо иметь точную оценку их фактической терапевтической эквивалентности. Определить терапевтическую значимость лекарства можно как с помощью проведении полномасштабных клинических исследований, так и при проведении исследования биоэквивалентности с применением фармакокинетических методов на здоровых добровольцах [Anderson S., Hauck W.W., 1990, Shim С.К., et al, 1989]. Получение точных значений основных фармакокинетических парамаетров в процессе проведения подобных исследований позволяют накапливать большой статистический материал для разработки новых популяционных моделей. Особенно это касается препаратов с узкими терапевтическими диапазонами.

Оптимизация фармакотерапии это не только проведение TJIM. Возможности клинической фармакокинетики позволяют применять новые схемы дозирования уже известных препаратов. Применение современных фармакокинетических подходов в клинической практике позволяет существенно сократить время для подбора оптимальной терапии, уменьшить возможность проявления токсических эффектов. В некоторых случаях сопоставление фармакокинетических данных с фармакологическим эффектом позволяет сделать выводы о разумном применении лекарственных препаратов с точки зрения фармакоэкономики.

Цель работы:

Продемонстрировать реальные практические возможности как традиционных методов клинической фармакокинетики, так и методов фармакокинетического популяционного моделирования в решении основных задач фармакотерапии в клинических условиях.

Данная цель достигается путем решения следующих задач:

Задачи:

1. Разработать методы определения лекарственных препаратов в сыворотке крови человека таких как: антиаритмики (хинидин, новокаинамид и его основной метаболит N-ацетилновокаинамид, этмозин, этацизин), антиковульсанты (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, вальпроевая кислота и вальпроаты), антоганисты кальция (нифедипин, дилтиазем), антибиотики (ампициллин, амоксициллин, офлоксацин, ломефлоксацин, пефлоксацин, спарфлоксацин, цефтазидим), теофиллин и др. на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии.

2. Разработать основные принципы и методологию проведения терапевтического лекарственного мониторинга антиаритмических препаратов и антиконвульсантов как на основе традиционных фармакокинетических методов гак и на основе популяционного моделирования в клинических и амбулаторных условиях.

4. Продемонстрировать возможности оптимизации фармакотерапии на примерах антиаритмиков (хинидин, новокаинамид), антиконвульсантов (карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, фенитоин), антибиотиков (офлоксацин и ломефлоксацин).

Сущность метода:

Для решения любой фармакокинетической проблемы необходимо иметь возможность получать точные данные о концентрации препарата. В нашей работе для получения этих данных мы использовали методы высокоэффективной жидкостной хроматографии в различных модификациях. Так для решения вопроса оптимизации фармакотерапии антиаритмиками пришлось разработать методы определения этих препаратов в сыворотке крови. Для проведения терапевтического лекарственного мониторинга антиконвульсантов нами разработаны оригинальные микроколоночные методы определения наиболее часто применяемых противоэпилептических препаратов (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, суксилеп) в одной биологической пробе. Препараты вальпроевой кислоты напрямую не могут быть определены методом ВЭЖХ, поэтому пришлось разработать метод определения с получением производных непосредственно в надосадочной жидкости, полученной после осаждения белков сыворотки крови. Такие же сложности встретились при разработке методов определения ампициллина и амоксициллина. В этих случаях так же были разработаны простые и надежные методы дериватизации. Достаточно сложной была проблема одновременного определения сульфаметоксазола и триметаприма в одном хромато графическом анализе. Проведение анализа нифедипина так же имело свои специфические трудности, т.к. этот препарат светолабилен. В связи с этим все процедуры от подготовки проб для хроматографического анализа до его проведения приходилось проводить в затененном помещении.

Проведение терапевтического лекарственного мониторинга нуждается не только в хорошем и быстром методе анализа. Процедура мон итерирования связана с выбором стратегии проведения всего исследования. Здесь играет большую роль выбор оптимальных моментов отбора проб крови, минимальное количество проб, необходимое для составления наиболее вероятного прогноза. Так же важен непосредственный контакт с врачом, который и должен выбрать необходимый и достаточно безопасный уровень препарата в крови. Мы использовали различные фармакокинетические подходы для проведения ТЛМ антиконвульсантов. Один подход заключался в традиционном определении основных фармакокинетических параметров на основе построения кривой «концентрация-время» и прогнозировании необходимого и безопасного уровня препарата в крови пациента. Другой подход основывался на методах популяционного математического моделирования.

Популяционная фармакокинетическая модель содержит статистические характеристики фармакокинетических параметров модели, выбранной для описания поведения данного препарата в организме. Популяционная модель может достаточно точно описывать не только средние значения параметров, но и их межиндивидуальную вариабельность. Формально задача определения популяционных параметров сводится к идентификации неизвестных фармакокинетических параметров фармакостатистической модели по реально измеренным концентрациям препарата в крови данного пациента. Эта задача в случае проведения ТЛМ усложняется в связи со спецификой данных - проведение ТЛМ обычно предполагает наличие не более 2-3 измерений уровня препарата в крови у каждого пациента. Нами в течение 4 лет использовался пакет РС программ ЦБС^РАС, разработанный в Лаборатории прикладной фармакокинетики университета Южной Калифорнии. За это время был накоплен опыт как в создании собственных популяционных моделей, так и в применении моделей, входящих в состав данного программного обеспечения. Популяционные модели, построенные с помощью данной программы, обобщают опыт восприятия лекарства отдельными индивидуумами и на основе Байесовского подхода дают возможность прогнозировать эффект от применения данного препарата для лечения пациента, которого по совокупности внешних признаков можно отнести к данной популяции. При этом появляется возможность, зная только рост, вес, возраст, уровень креатинина в крови и, возможно, ранее применявшуюся терапию, выбрать оптимальную схему дозирования. Используемый в данном пакете программ принцип управления с обратной связью и Байесовский подход позволяют подбирать и корректировать индивидуальный режим дозирования по мере поступления новой информации об индивидуальной реакции пациента на данный препарат. Так, в начальный момент, в отсутствие априорной информации, схема дозирования рассчитывается исходя из усредненных фармакокинетических параметров популяционной модели (с учетом роста, веса, возраста, уровня креатинина в крови и, если это необходимо, применявшейся ранее терапии). При появлении дополнительной информации об уровнях препарата в крови этого пациента программа вычисляет его фармакокинетические параметры, и режим дозирования корректируется. По выбранной схеме дозирования прогнозируются уровни препарата в крови во время будущей терапии. Таким образом, появляется возможность с помощью модели «предвидеть» возможные уровни препарата при выбранной терапии и ее корректировки. Если при компьютерном прогнозировании врача не устраивает амплитуда колебаний между максимальным и минимальным уровнями препарата или величина уровня перед очередным приемом лекарства, можно рассчитать новый режим дозирования с учетом пожелания врача. И, наконец, поскольку программа моделирует полный индивидуальный фармакокинетический профиль препарата при определенном режиме дозирования, появляется возможность соотносить, например, известные времена появления побочных эффектов в течение суток у данного пациента с соответствующими концентрациями препарата.

Пакет программ иБС*РАС был использован нами для создания новых популяционных моделей поведения антиконвульсантов у различных групп пациентов. При этом фармакокинетика различных антиконвульсантов описывалась как линейными одночастевыми и двухчастевыми моделями в случае стационарного распределения карбамазепина, фенобарбитала, вальпроевой кислоты, так и нелинейными моделями в случае фенитоина.

Научная новизна:

• В целях сокращения общего времени анализа, и повышения точности определения разработаны оригинальные методы подготовки биологических проб для последующего хроматографического разделения с применением концентрирующей реэкстракцией препарата (теофиллин, дилтиазем, этмозин, этацизин, новокаинамид и М-ацетилновокаинамид и др.). Разработана методология оптимизации фармакотерапии антиаритмическими препаратами с применением традиционных фармакокинетических методов расчета. Разработана и внедрена в клиническую практику методология проведения терапевтического лекарственного мониторинга антиконвульсантов. На основе большого статистического материала (проведен ТЛМ антиконвульсантов более чем у 4500 пациентов) разработаны алгоритмы популяционных фармакокинетических моделей для применения их в клинической практике при оптимизации фармакотерапии антиконвульсантами.

• Разработаны основные принципы и требования проведения исследований 5иоэквивалентносш лекарственных веществ. Предложены новые схемы дозирования офлоксацина и ломефлоксацина у пожилых пациентов, страдающих пневмонией и бронхолегочной инфекцией.

Практическая значимость:

• Применение микроколоночного варианта ВЭЖХ в стандартных хроматографических условиях позволяет существенно (в несколько раз) экономить дорогие реагенты и в конечном итоге - дает возможность большего концентрирования анализируемой пробы, т.е. - повысить чувствительность определения.

• Предложенная методология проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов с использованием возможностей традиционного и популяционного моделирования позволяет стандартизировать процесс проведения подобных исследований и дает возможность получения дополнительной информации для разработки новых популяционных фармакокинетических моделей. Применение фармакокинетических подходов для оптимизации терапии позволяет значительно сократить период подбора необходимых доз и интервалов дозирования, а также избежать нежелательных побочных проявлений.

Внедрение:

11 поликлиниках г. Москвы № 121, 69 и др. Разработанная методология проведения исследований биоэквивалентности внедрена в программу лекций для слушателей курсов повышения квалификации ФУВ РГМУ.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научных конференциях и конгрессах (всего 16 выступлений).

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 52 печатные работы, включая одну монографию. Объем и структура работы:

Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения и списка литературы, изложена на 310 страницах основного текста, содержит 88 рисунков и 68 таблиц. Список литературы включает 275 наименования, из них 81 отечественных и 194 зарубежных.

Заключение диссертационного исследования на тему "Применение фармакокинетических подходов в клинической практике"

ВЫВОДЫ.

Разработаны простые, экспрессные и оригинальные методы количественного определения различных групп лекарственных препаратов (антиаритмиков, основных антиконвульсантов, антагонистов кальция, теофиллина, антибиотиков) в сыворотке крови человека на основе применения различных способов подготовки биологических проб и с помощью как обычного варианта обратно-фазной ВЭЖХ, так и ее микроколоночного варианта.

2. Разработана методология проведения терапевтического лекарственного мониторинга для больных эпилепсией, как в клинических, так и в амбулаторных условиях, при этом экспериментально показано, что с помощью О-оптимальной стратегии проведения ТЛМ антиконвульсантов можно получить значения ФК параметров, аналогичные параметрам, полученным при изучении полного ФК профиля с той же точностью.

3. Проведение ТЛМ антиконвульсантов более, чем у 4800 пациентов больных эпилепсией стало основой для разработки новых популяционных моделей, создания надежного прогноза поведения данных препаратов в организме человека и повышения эффективности их применения.

5. Выявлены концентрационная и дозозависимость гипотензивного эффекта Алтиазема. При исследовании взаимосвязи «концентрация - эффект» обнаружена достоверная корреляция между степенью снижения АД и стационарной концентрацией дилтиазема в крови.

6. Количественный анализ ФК данных при политерапии различными антиконвульсантами на основе популяционного математического моделирования позволяет оценивать изменение индивидуальных ФК параметров одного препарата и предсказывать возможное изменение концентрации другого по предыдущим результатам ТЛМ обоих препаратов в результате изменения режима дозирования другого АК.

7. Анализ экспериментально полученных данных и данных ФК - прогноза показало большую эффективность одноразового режима дозирования (в дозах 400 мг/сутки) офлоксацина у больных с бронхолегочными инфекциями

8. При анализе полученных ФК параметров ломефлоксацина и клинико-бактериологической эффективностью препарата у пожилых людей с внебольничной пневмонией, показано, что прием препарата в дозе 200 мг/сутки оказывает одинаковый эффект при приеме препарата в дозе 400 мг/сутки. При этом переносимость ломефлоксацина у пожилых людей с уменьшением дозы увеличивается.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В данной работе мы использовали известные и новые фармакокинетические подходы для решения практических задач в клинической и амбулаторной практике. Для получения корректных фармакокинетических параметров, с помощью которых решались эти задачи были разработаны новые методы определения концентраций лекарственных препаратов различных фармакологических групп в крови и других биологических объектах с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Большинство разработанных методов основываются на применении микроколоночного варианта ВЭЖХ (известного в случае использования микроколоночной системы «Миллихром», обладающей известными недостатками — относительно малой скоростью потока элюента, а, следовательно - малой эффективностью и селективностью разделения, низкой чувствительностью определения и др.) в применении к стандартному варианту ВЭЖХ. Разработанные методы отличает высокая эффективность, чувствительность, простота и существенная экономичность, что особенно актуально в условиях проведения массовых анализов в клинических условиях. Применяемые в лаборатории клинической фармакокинетики хроматографические методы анализа позволяли достаточно оперативно переходить с исследования одного ЛП на другой.

Используя раработанные методы анализа были решены задачи создания методологии проведения терапевтического лекарственного мониторинга препаратов с узким терапевтическим диапазоном действия - антиаритмиков и антиконвульсантов. Отработаны схемы наиболее рациональных моментов отбора проб для проведения мониторирования противоэпилептических средств — как в случае использования традиционных фармакокинетических подходов по стратегии «пик-спад», так и в случае применения новых популяционных подходов - «В - оптимальная стратегия». Показано, что и в том и вдругом случае точность фармакокинетического прогноза практически одинакова и ошибка прогноза составляет от 12 до 23%, однако при применении препаратов с нелинейной кинетикой, использование О - оптимальной стратегии и пакета программ ШС*РАС имеет ряд преимуществ.

С помощью разработанных методов определения ЛП в крови задачи оптимизации фармакотерапии на основе фармакокинетических подходов в клинической практике существенно упростились. Разработанная схема проведения процесса оптимизации фармакотерапии, включающая определение фармакокинетических и биофармацевтических параметров, может помочь врачу в решении многих клинических задач. Так, исследование скорости и степени всасывания из места введения, изучение процессов пресистемного метаболизма, скорости захвата препарата тканями дают важную информацию для выбора конкретного препарата, лекарственной формы и способа введения. Информация о коридоре эффективных и безопасных концентраций препарата в крови может быть использована для мониторного контроля за ходом терапии, для своевременного выявления риска интоксикации, для обнаружения случаев истинной резистентности к препарату. Использование разработанных методов определения антиконвульсантов в сыворотке крови больных эпилепсией позволили провести мониторирование уровня этих препаратов более, чем у 4800 пациентов.

Особое значение для корректного одновременного учета кинетики различных фармако кинетических процессов и для связи «эффект-концентрация» имеют применяемые математические модели, реализованные в виде компьюторных программ таких, например, как разработанная модель для популяционного моделирования поведения карбамазепина в организме больного эпилепсией на основе пакета программ и8С*РАС, созданная на большом объеме данных терапевтического лекарственного мониторинга этого препарата, проведенного в нашей лаборатории. Современные мировые требования, предъявляемые к проведению исследований биоэквивалентности лекарств, собственный опыт проведения подобных исследований позволил разработать алгоритм проведения таких исследований. На основе разработанного алгоритма была сосздана программа «Биоэкв», позволяющая проводить все необходимые расчеты для таких исследований, включая статистическую обработку получаемых данных.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2002 года, Соколов, Андрей Владимирович

1. Анисимова О.С., Линберг Л.Ф., Шейнкер ГО.Н. Масс-спектрометрия в исследовании метаболизма лекарственных препаратов. М., «Медицина», 1978.

2. Байер Э. Хроматография газов, И-во Иностранной литературы, Москва,1961.

3. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. // Клиническая фармакология и фармакотерапия //, Москва, «Универсум», 1993.

4. Беленький В.Г., Ганкина Э.С. с сотр. //Проблемы ВЭЖХ белков.// TY-й Всесоюзный симпозиум по молекулярной жидкостной хроматографии, Алма-Ата, 1987, с. 65.

5. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. // Клиническая фармакология болезней органов дыхания. Справочное руководство. Москва, «Универсум Паблишинг», 1996.

6. Белоусов Ю.Б., Леонова MB, Ахадов Ш.В., Соколов A.B., Тищенкова И.Ф. Алтиазем РР - новая лекарственная форма дилтиазема длительного действия. Клин. Фармакология и терапия, 1996, 5, (3), с. 35-36.

7. Белоусов ЮБ, Леонова М.В., Соколов А.В.//Клинико-фармакологическое исследование антиангинальной и антиишемической активности новой лекарственной формы дилтиазема с замедленным высвобождением. Тер.архив. 1997, №3, с.43-46.

8. Белоусов Ю.Б., Соколов A.B. Особенности фармакокинетики лекарственных средств у людей пожилого и старческого возраста. Материалы П Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.Фармединфо.-1995, с.257.

9. Белоусов Ю.Б . Гуткин А.Б, Соколов A.B., Тищенкова И.Ф., Ефременкова О.В. Клиническая и фармакокинетическая оценка офлоксацина при разных режимах введения у больных с бронхолегочной инфекцией. Антибиотики и химиотерапия, 41, 9, 1996, с. 47-49.

10. Белоусов Ю.Б.,, Ефременкова О.В., Соколов A.B., Тищенкова И.Ф. -Клиническая и фармакокинетическая оценка ломефлоксацина в разных суточных дозах у пожилых больных с бронхолегочной инфекцией. Клин. Фармакология и терапи172. я, 1999, 8,(2), с. 22-24.

11. Беленький В.Г., Ганкина Э.С., Зимина Т.М. с сотр.//Проблемы ВЭЖХ белков.// IY Всесоюзный симпозиум по молекулярной жидкостной хроматографии, Алма-Ата, 1987, с.65.

12. Богданова З.П. с сотр. // Анализ многокомпонентных лекарственных форм, содержащих производные пиразолона-5, методом ВЭЖХ.// IY-й Всесоюзный симпозиум по молекулярной жидкостной хроматографии, Алма-Ата, 1987, с. 127.

13. Бойко С.С., Любимов Б И. Распределение этмозина в организме белых крыс при однократном и повторном введении. // Фармакол. и токсикол., №2, с. 152-155, 1974.

14. Богданова В.П. с сотр. //Анализ многокомпонентных лекарственных форм, содержащих производные пиразолона-5 методом ВЭЖХ. // IY Всесоюзный симпозиум по молекулярной жидкостной хроматографии, Алма-Ата, 1987, с. 127.

15. Бонелли Э., Мак-Нейр X. Введение в газовую хроматографию. М., «Мир»,1968.

16. Бондарева И.Б., Соколов A.B., Тищенкова И.Ф. Особенности популяционной фармакокинетики противосудорожных препаратов у детей. //Детская больница, 2002, №1(7), с.30-35.

17. Бондарева И.Б., Соколов A.B., Тищенкова И.Ф. Индивидуализация дозирования препаратов на основе популяционного моделирования. // Материалы V-й

18. Международной конференции «Актуальные вопросы клинической фармакологии», М. 1998, с. 11.

19. Бондарева И.Б., Соколов A.B., Тищенкова И.Ф. Рационализация фармакотерапии на примере антиконвульсантов. // Материалы V-й Международной конференции «Актуальные вопросы клинической фармакологии», М. 1998, с. 12.

20. Бондарева И.Б., Соколов A.B., Тищенкова И.Ф. Индивидуализация дозирования антиконвульсантов. // Материалы VTT Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М.Фармединфо.-2000.

21. Варфоломеев С.Д., Гуревич К.Г. //Биокинетика. Практический курс.// Москва, «Гранд», 1999.

22. Викулова С., Ремедиум, 12, с. 30-32, 1999.

23. Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Гехт А.Б., Бондарева И.Б., Соколов A.B., Тищенкова Й.Ф., Лечение эпилепсии:рациональное дозирование антиконвульсантов, «Речь», С -Петербург, 2000.

24. Гуссель В.А,, Дручинина М.Т. с сотр. Определение содержания лекарственных препаратов ксантиновой группы в плазме крови.// IY Всесоюзный симпозиум по молекулярной жидкостной хроматографии, Алма-Ата, 1987, с. 119.

25. Духанин A.C., Лукьянов С В., Середа Е.В., Лукина О Ф., Белоусов Ю.Б., Соколов A.B., Тищенкова И.Ф., Сахнин В.И. // Оптимизация показаний к терапии препаратами теофиллина у детей с бронхообструктивным синдромом.// Фарматека, №6, 2001, с.30-34.

26. Жердев В.П., Сариев А.К., Бойко С.С. и др. // Проблема фармакокинегического мониторинга при беременности. В кн. Ссовременное состояние и перспективы развития фармакокинетики, М. 1991, с. 24-25.

27. Жуховицкий A.A., Туркельтауб Н.М., Газовая хроматография, Гостоптехиздат, М., 1962.

28. Каркищенко H.H., Хоронъко ВВ., Сергеева С.А., Каркищенко ВН. //Фармакокинетика// Ростов-на-Дону, «Феникс», 2001.

29. Карлов В.А. Власов П.Н. Соколов A.B. Тишенкова И.Ф. Результаты терапии беременных женщин больных эпилепсией // Материалы III Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М.Фармединфо.-1996, с. 131.

30. Карлов В.А., Власов П.Н., Соколов A.B. Индивидуальные терапевтические дозировки карбамазепина и депакина у больных эпилепсией женщин // Материалы VI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -М.Фармединфо-1999, с.94.

31. Кунчулия Л.Ш., Чумбуридзе Б.И., Какабадзе Т.Ш. и др. Изучение фармакокинетики и биотрансформации хинидина. // В кн. Методы индивидуализации и оптимизации применения лекарств на основе изучения их фармакокинетики. М, 1982, ч. 2, с. 18-20.

32. Лурье A.A. Хроматографические материалы, Москва, «Химия», 1978.

33. Махарадзе Р.В., ЛП1. Кунчулия, Холодов Л.Е., Глезер М.Г., Соколов A.B., Зубадалошвили ГЗ., Буачидзе А.Т.// Фармакокинетические методы оптимизации и индивидуализации применения хинидина.// Методические рекомендации МЗ ГССР, Тбилиси, 1987.

34. Методические рекомендации по проведению качественных исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов. МЗ РФ, М., 2001.

35. Ногаре С.Д., Джувет P.C. Газо-жидкостная хроматография, теория и практика, изд-во «Недра», Ленинградское отд., М., 1966.

36. Падейская E.H., Яковлев В.П. // Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике.// Москва, 1998, с. 223-228.

37. Пиотровский В.К., Эльман А.Р., Румянцев Д.О., Метелица В.И. -Применение ионообменных колонок при определении лекарственных препаратов и ихметаболитов в биологических жидкостях методом ВЭЖХ.//В кн.: Хроматография в биологии и медицине. М., 1983, с.208.

38. Пиотровский В.К., Ромина H.H., Меркулова И.М., Биодоступность этмозина при приеме внутрь. // Хим,-фарм. Журн., 1983, №8, с.912-916.

39. Постников С.С., Семыкин С.Ю., Ефременкова О.В., Соколов A.B., Капранов Н.И., Литвинов Д.В. // К вопросу о безопасности офлоксацина//Антибиотики и химиотерапия, 1999,44,10, с. 20-21.

40. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. «Математическая статистика в клинических исследованиях» // «Гэотар Медицина», Москва, 2000.

41. Соколов A.B., Махарадзе Р.В., Драгунов A.A., Кунчулия Л.Ш.// Определение этмозина и этацизина в сыворотке крови человека при помощи ВЭЖХ. // В кн. Хроматография в биологии и медицине. М., с.259, 1983.

42. Соколов A.B., Драгунов A.A., Махарадзе Р.В., Кунчулия Л.Ш., Холодов Л.Е. //Определение хинидина в сыворотке крови больных с применением ВЭЖХ. // Фармацевт. Журн., №3, с. 56-59, 1985.

43. Соколов A.B., Данилова Н.П., Драгунов A.A., Холодов Л.Е. // Способ количественного определения пиридинолкарбамата и его метаболитов в биологических пробах с применением ВЭЖХ. Авт. Свидетельство СССР JVal 236366, Бюллетень изобр. , 1986, -№21, с. 180.

44. Соколов A.B., Брежнева Е.Г. //Применение концентрирующей щелочной реэкстракции в методе определения теофиллина с помощью ВЭЖХ.// Хим.Фарм.Журн., №2, с.252-254, 1988.

45. Соколов A.B. // Методология проведения анализа лекарственных препаратов в биологических жидкостях с помощью ВЭЖХ.// В кн. Фармакокинетические исследования при разработке и применении лекарственных средств, Каунас, с.39-42, 1987.

46. Соколов A.B., Махарадзе Р.В., Холодов Л.Е. // Хроматография высокого разрешения на обращенных фазах в фармакокинетических и биофармацевтических исследованиях.// Материалы IT съезда фармацевтов Грузии, 1987, с. 222-225.

47. Соколов A.B. Методология проведения хроматографического анализа в фармакокинетических исследований. Материалы I Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.Фармединфо.-1994, с. 118.

48. Соколов A.B., Белоусов Ю.Б., Тищенкова И.Ф., Леонова М.В. Сравнительное фармакокинетическое изучение таблеток циннаризина. Материалы IT Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.Фармединфо.-1995, с.216.

49. Соколов A.B., Применение микроколоночной обратно-фазной высокоэффективной жидкостной хроматографии в фармакокинетических исследованиях. . Материалы I Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -М.Фармединфо.-1994, с. 234.

50. Соколов A.B., Тищенкова И.Ф., Белоусов Ю.Б., Сравнительное фармакокинетическое изучение двух лекарственных форм тинидазола. Материалы П Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.Фармединфо.-1995, с.206.

51. Соколов A.B., Тищенкова И.Ф., Белоусов Ю.Б., Исследование биоэквивалентностидвух лекарственных форм гризеофульвина на здоровыхдобровольцах. // Материалы VTI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -М.Фармединфо.-2000, с.432.

52. Соколов A.B. Проведение исследования биоэквивалентности лекарств //Качественная клиническая практика, 2001, №3(18), с. 12-17.

53. Соколов A.B. Терапевтический лекарственный мониторинг антиконвульсантов. // Фарматека, 2002, №1, с. 56-64.

54. Соколов A.B. Терапевтический лекарственный мониторинг. // Качественная клиническая практика, 2002, №1, с.78-88.

55. Соловьев В Н., Фирсов A.A., Филов В.А. Фармакокинегика. М,, Медицина,1980.

56. Супина В. Насадочные колонки в газовой хроматографии. М., «Мир»,1977.

57. Холодов Л.Е., Яковлев В.П., Клиническая фармакокинетика. М., Медицина,1985.

58. Холодов Л.Е., Глезер М.Г., Махарадзе Р.В. Фамакокинетика, фармакодинамика и биотрансформация антиаритмических препаратов. Тбилиси, «Ганатлеба», 1988.

59. Холодов Л.Е., Глезер М.Г., Махарадзе Р.В., Л.Ш. Кунчулия, Соколов A.B., Драгунов A.A. //Клиническое значение генетически детерминированной полимодальности распределения скоростей элиминации хинидина. //Кардиология, №10, т ХХУП1 с. 56-59,1988

60. Холодов Л.Е., Глезер М.Г., Драгунов A.A., Соколов A.B., Кунчулия Л.Ш., Махарадзе Р.В. //Оптимизация лечения хинидином на основе изучения его фармакокинетики.//Кардиология, №10, с. 14-15,1988.

61. Холодов Л.Е., Глезер М.Г., Соколов A.B. //Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика новокаинамида и его метаболита N-ацетилновокаинамида. II Кардиология, №11, с. 119-125, 1983.

62. Холодов Л.Е., Глезер М.Г., Махарадзе Р.В. //Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика хинидина.// Кардиология, т. 23, №8,1983, с. 107-114.

63. Чмутов К В. Хроматография, Москва, «Химия», 1978.

64. Шатунов С.М., Капранов НИ., Белоусов Ю.Б., Семыкин С.Ю., Соколов A.B., Тищенкова И.Ф. //Фторхинолоны в лечении детей с муковисцидозом // Материалы Ш Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -М.Фармединфо.-1996, с.237.

65. Эди М. Ж., Тайрер Дж. X., //Противосудорожная терапия// М.; Медицина,

66. Abramson F. P., Werner M. Therapeutic drug monitoring. in: Guidelines for analitycal toxicology program. Cleveland, Ohio, 1977,v. 1, p.61-77.

67. Abernethy D R., Schwartz J.B, Todd E.L. Diltiazem and desacetyldiltiazem analysis in human plasma using high-performance liquid chromatography: improved sensitivity without derivatization. J. of Chromatogr. 342: 216-220, 1985 a.

68. Alonso A C, Garsia M.J., Dominguez-Gil A.// Ther. Drug Monit.,10: p. 501-503,1988.

69. Andriole V. The quinolones. San Diego, 1998, p.229-246.

70. Battel H.// Eur.J. Clin. Pharm/ 1986,30: p.585 589.

71. Bartels H.//Eur. J. Pediatr. 133: p. 193-199, 1980.

72. Baruzzi A., et al// Int. J. Clin. Pharmacol. 15: p. 403-408,1977.

73. Basaran N., et al// Int. J. Immunopharmacol. 16: p. 1071-1077, 1994.

74. Bauer L.A., et al//Clin. Pharmacol. Ther. 37: p. 697, 1985.

75. Bauer L. A., Blouin R.A. // Clin. Pharmacol. Ther. 31: p. 301-304, 1982.

76. Benet L.Z., Goyan J/E. «Bioequivalence and Narrow Therapeutic index Drugs» // Pharmacotherapy 15(4): 433-440, 1995.

77. Bertilsson L., Tomson T.// Clin. Pharmacokin. 11: p. 177-180,1986.

78. Bialer M., et aWBiopharm Drug Dispos. 7: p 495-500, 1986.

79. Bioequivalence Assessment. Methods and Applications, Ed. Steinijans V. W. Int. J. din. Pharmacol. Ther. and Toxicol., Vol. 30, Suppl. №1, 1992, pp. 1-66.

80. Blennow G.// Acta Pediatr. Scand. 72: p. 397-401, 1983.

81. Bourgeois B.F.D.// Phenobarbital and Primidon. In the Treatment of Epilepcy: Principles and Practice. Edited by E. Wyllie. Williance& Wilkins, p.845-856, 1997. 2, 13, 22, 28, 30, 33, 35.

82. Bourgeois B.F.D.// Antiepileptic Medications. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Clinical Practice in the Treatment of Epilepcy: Principles and Practice. Edited by E. WylUe. Williance& Wilkins, p.728-736, 1997.

83. Brodie B B.; Undenfriend S. //J.Pharmac.exp.Ther., 1943,v.78T o. 154-158.

84. Browne T.R.//N. Engl. J. Med 302: p.661, 1980.

85. Bryant A., et al//Neurology 46: p. 465-469, 1996.

86. Bami J., Wilder B.J.// Arch. Neurol 36: p. 393-398, 1979.

87. Buchthal F., Svensmark O., Schiller P.J.//Archives of Neurology 2: p.624-630,1960.

88. Buckley M.M-T., Grant S.M., Goa K.L. et al, Diltiaszem. A reappraisal of its pharmacological properties and therapeutic use. Drugs, 1990, v.39, N5, p. 575-806.

89. Buell J., Jeliffe R., Kalaba R., Sridhar P.J.// Math Biosci 5: p. 285-296, 1969.

90. Butterfield AG, Cooper J.K., Mdha K.K. -J. Pharm. Sci., 1978, V.67,p.839842.

91. Callaghan N.,0'Callaghan M., Duggan B, et al// J. Neurol, Neurosurg, and Psychiatry 41: p.907-912,1978.

92. Cavanis A., et al //Epilepsia 23: p. 693-720, 1982.

93. Cereghino J.J., Brock J.T., Van Meter J.C., et al// Neurology 24: p.401 -410,1974.

94. Conney A.H.//Pharm. Rev. 19: p. 317-322, 1967.

95. Cornish H.H., Christman A.A.// J.Biol. Chem., 1967, V.228, p.315-323.

96. Cotariu D., et al // Prog. Neurobiol. 34: p. 343-354, 1990.

97. Covinsky J.O., Russo J.Jr., Kelly K.L., et al. // J. Clin. Pharmacol., v.19, p.261-269, 1979.

98. Chen M-L, Patnaik R, Hauck WW, et al. "An Individual Bioequivalence Criterion: Regulatory Consideration" // Statistics in Medicine 19(20): 2821-2842, 2000.

99. Choonara I. A.// Br. J. Clin. Practice 42: p. 21-23, 1988.

100. Choonara I.A., Rane A// Clin. Pharmacokin. 18: p. 318-328, 1990.

101. Chow A T., Jusco W.J.//J. Pharmacol.Sci 79: p. 902-906, 1990.

102. Cramer O., TsaksonB. //Scand.J.CIin.Lab.Invest.,1963, v.15, p 553-556.

103. Cramer J.A., Mattson R.H., et alH In Metabolism of Antiepileptic Drugs. Levy R.H., et al: NY, Raven Press, p. 105-114, 1984.

104. DamM., Olesen V.//Neurology 16: p. 288,1966.

105. D'Argenio D.// J. Pharmacokin. Biopharm. 9: p. 739-756, 1981.

106. Dean J. Ch.// Valproate. In The Treatment of Epilepcy: Principles and Practice Edited by E. Wyllie. Williance& Wilkins, p.824-832, 1997.

107. Diletti E., Hauschke D., Steinijans V. W. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. and Toxicol. Sample size determination for bioequivalence assessment by means of confidence intervals. Vol.30, Suppl. №1, 1992, pp. 51-58.

108. Diletti E., Hauschke D., Steinijans V.W. "Sample Size Determination for Bioequivalence Assessment by Means of Confidence Intervals" // Intern J Clin Pharmacol, Ther and Toxicology 29(1): 1-8 , 1991.

109. Diletti E., Hauschke D., Steinijans V.W. "Sample Size Determination: Extended Tables for the Multiplicative Model and Bioequivalence Ranges of 0.9 to 1.11 and 0.7 to 1.43" // Intern J Clin Pharmacol, Ther and Toxicology 30(8):287-290, 1992.

110. Donavan P.J., Cline D.//Ann. Emerg. Med. 20: p. 139-142, 1991.

111. Drayer D.E., Restivo K., Reidenberg M M. //J.Lab.Clin.Med.,1977, v.90,p.816.

112. Dreifuss F.E., Langer D.H.//Am. I Med. 84: p. 39-41, 1988.

113. Dreifuss F.E.// In Antiepileptic Drugs, 3rd ed., Levy R.H., et al (eds), NY: Raven Press, p. 643-651, 1989.

114. Eichelbaum M., Ekbot K., Bertilsson L., et al//Eur.J. Clin. Pharmac. 8: p. 337341, 1975.

115. Endrenyi L, Fritsch S, Yan W. "Cmax/AUC Ts a Clearer Measure Than Cmax for Absorption Rates in Investigations of Bioequivalence" // Intern J Clin Pharmacol, Ther and Toxicology 29(10): 394-399, 1991.

116. Endrenyi L., Taback N., Tothfalusi L. "Properties of the Estimated Variance Component for Subject-by-formulation Interaction in Studies of Individual Bioequivalence" // Statistics in Medicine 19(20): 2867-2878, 2000.

117. Esinhart JD., Chinchilli V.M. "Sample Size Considerations for Assessing Individual Bioequivalence Based on the Method of Tolerance Intervals" .// Tntern J Clin Pharmacol, Ther and Toxicology 32(1): 26-32 ,1994.

118. Finn A.L., Olanow C.W.// Phenytoin. Therapeutic use and serum concentration monitoring. Practical Applications of Drug Monitoring. Vol.2. Edited by W.J.Taylor and AL.Finn.NY, Gross, Townsend, Frank, 1980, p. 63-85.

119. Fremstad D., Nilsen O.G., Storstein L., et al. // Europ.J.Clin.Pharmacol., 1879, v.15, p.187-192.

120. Hamfelt A.,MalersE. //Acta Soc.Med.Ups., 1963,v.68, p.181-191.

121. Henriksen O. Joohannessen S.I.// Acta Neurol Scand65: p. 504-523, 1982.

122. Fluehler H., Hirtz J., Moser H.A. "An Aid to Decision Making in Bioequivalence Assessment"//J Pharmacokin Biopharm 9(2): 235-243,1981.

123. Gatti RCarvini V., Roveri P.// 2-Bromacetyl-6-methoxynaphthalene: a useful fluorescent labelling reagent for HPLC analysis of carboxylic acids.// Chromatographia, 33, (12), 13-18, 1992.

124. Gibaldi M.H Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics, 4th ed., Lea and Febiger, Philadelphia, London, 1991.

125. Goebel K-I, Kolle EU. High-herformabct liquid chromatographic determination of diltiazem and four of its metabolites in plasma, J.of Chromatogr., Biomed. Appl. V.345: p.355-363, 1985.

126. Goldberg M.A., Todoroff T.// Neurology 30: p.826-831, 1980.

127. Gould A.L. "Discussion of Individual Bioequivalence by M.-L. Chen" // J Biopharm Stat 7(1): 23-29, 1997.

128. Gould AX. "A Practical Approach for Evaluating Population and Individual Bioequavalence" // Statistics in Medicine 19(20): 2721-2740, 2000.

129. Graffner C., Johnsson G., Sjogren J. Clin. Pharmacol. Ther., 1975, v. 17, p.414423.

130. Graves N.M., Brundage R.C., Wen Y., et al // "Population Pharmacokinetics of Carbamazepine in Adults with Epilepsy"//Pharmacotherapy 18(2): p. 273-281, 1998.

131. Graves N.H., Ramsay R.E.// Phenytoin and Fosphenytoin. In The Treatment of Epilepcy: Principles and Practice. Edited by E. Wyllie. Williance& Wilkins, p.833-844, 1997.

132. Graffiier C., Johnsson G., Sjogren J. // Clin. Pharmacol. Ther., 1975, v. 17, p. 414423.

133. Grieve A.P. "Evaluation of Bioequivalence Studies" // Eur J Clin Pharmacol 40: 201-203,1991.

134. Grizzle J.E. "The Two-Period Change-Over Design and Its Use in Clinical Trials" // Biometrics, June 1965.

135. GramL., et al//Epilepsia 20: p. 303-312, 1979.

136. Guay D. //Quinolones. Antimicrobial therapy in the elderly patient.// New York, 1994, p.237-310.

137. Gugler R., Gerd E.// Clin. Pharmacokin., 4th ed., Lea and Febiger, Philadelphia, London,1991.

138. Gugler R., et al//Eur. J. Clin. Pharmacol. 12: p. 125-132, 1977.

139. Gugler R, Gerd E.//Clin. Pharmacokin. 5: p. 67-83, 1980.

140. Gugler R., Mueller G.//Eur. J. Clin. Pharmacol 22: p. 125-132, 1977.

141. Gutti R, Carvini V., Rovery P. // 2-bromoacetyl-6-methoxy- naphthalene: A useful fluorescent labeling reagent for FTPLC analysis of carboxylic acids.// Chromatographia, 92,v.33,l-2, p. 13-18.

142. Hamfelt A , Malers E. // Acta Soc. Med. Ups., 1963,v.68, p. 181-191.

143. Hauck W W., Anderson S. "Types of Bioequivalence and Related Statistical Considerations" // Tntern J Clin Pharmacol, Ther and Toxicology 30(5): 181-187, 1992.

144. Hauschke D., Steinijans V.W. «The U.S. Draft Guidance Regarding Population and Individual Bioequivalence Approaches: Comments by Research-based Pharmaceutical Company» // Statistics in Medicine 19(20): 2769-2774,2000.

145. Hauschke D., Steinijans V.W., Diletti E., et al 'Presentation of the Tntrasubject Coefficient of Variation for Sample Size Planning in Bioequivalence Studies" // Intern J Clin Pharmacol, Ther and Toxicology 32(7): 376 378, 1994.

146. Herranz J.L., et al//Dev. Child Neurol. 23: p. 386-387, 1981.

147. Hills M., Armitage P. "The Two-Period Cross-Over Clinical Trial" // Br J Clin Pharmac 8: 7-20, 1979.

148. Higuchi S., Shiobara Y. Quantitative determination of nifedipine in human plasma by selected ion monitoring. //Biomed. Mass Spectrometry 5: 220-223, 1978.

149. Hsuan FC. «Some Statistical Considerations on the FDA Draft Guidance for Individual Bioequivalence» // Statistics in Medicine 19(20): 2879-2884, 2000.

150. Hoogerkamp A., Vis P.W., Danhof M., et al// J. Phamacol. Exp. Ther. 269: p. 521-528,1993.

151. Hoppener R.J., Kuyer A., Meijer J.W.A., Hulsman J.//Epilepsia 21: p. 341350,1980.

152. Hyuman N.M., et al// Neurology 29: p. 1177-1180, 1979.

153. Tn vivo bioequivalence guidances U.S. Pharmacopeia 23-NT 18, National Formulary. Supplement, 1090, November 1995, pp. 3028-3053.

154. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence Commission of the European Communities, IH/54/89-EN, December 1991, pp. 1-20.

155. Jakobsen P., Pedersen OL., Mikkelsen E. Gas chromatographic determination of nifedipine and one of its metabolites using electron capture detection. J. of Chromatogr. 162: 8187, 1979.

156. Jelliffe R.W., Iglesias J., Hurst A., et al // Clin. Pharmacokin. 21: p. 461-478,1991.

157. Jelliffe R.W., Schumitzky A., Van Guilder M. // Drug Invest. 4: p. 20-29, 1992.

158. Jelliffe R.W.,et al // User's Manual for Version 10.7 of the USC*PACK Collection of PC Programs, 1995.

159. Johannessen ST., GernaM., Bakke J., et al// Br. J. Clin. Pharmacol. 3: p. 575582, 1976.

160. Jonkman J.H.G., Upton R.A. // Clin.Pharmacokinet. 9:p.309-334, 1984.

161. Ju H.L. "On TIER Method for Assessment of Individual Bioequivalence" // J Biopharm Statist, 7(1): 63-85, 1997.

162. Jung D., et al// Clin. Pharmacol. Ther. 28: p. 479-485, 1980.

163. Karlov V.A., Vlasov P.N,, Kuchlinsky N.E., Sokolov A.V. Hormonal and carbamazepine concentrations in pregnant epileptic women // Epilepsia.- 1997, V.38, Suppl.3,p,267.

164. Karlov V.A., Vlasov P.N., Kuchlinsky N.E., Sokolov A.V. Carbamazepine monotherapy in epileptic women childbearingage // J. Neurol. Sci.- 1997, V150, Suppl.-S27.

165. Karlov V.A., Vlasov P.N., Sokolov A.V., Petrukhin V.A., Kuchlinsky N.E., Laricheva LP. Carbamazepine therapy in pregnant epileptic women // Acta Obsterica et Gynecologica. 1997, V.76, Suppl. 167:5.-p.80.

166. Kessler K.M., Humphries W.C.Jr., Black M, et al. // Am. Heart L, 1978, v.98, p.697.635.

167. Kleinbloesem CH., Van Harten J. Liquid chromatographic determination of nifedipine in plasma and of its main metabolite in urine. J. of Chromatogr. 308: 209-216, 1984.

168. Khoo K., et al // Clin. Pharmacol. Ther. 28: p. 368-374, 1980.

169. Kutt H, et al// Arch. Neurol. 11: p. 642, 1964.

170. Koch-Weser J. //NewEngl. J. Med., v.300, p. 957-962,, 1979.

171. Lai A.A., Levy R.H., CulterR.E. //Clin. Pharmacol. Ther. 24:p. 316-322,1978.

172. Lawson D.U., Jick H. // Brit. J. Clin. Pharmacol., 1977, v.4, p.507-511.

173. Leonova M.V., Belousov Y.B., Sokolov A.V.// The relationship between dose, concentration and hipotensive effect of diltiazem-retard. Eur.J.of Clin.Pharmacol.,1997,v.52 (suppl), Al 55.

174. Levine M., Chang T.//Clin. Pharmacokinet. 19: p. 341-358, 1990

175. Levy R.H., Dumain M.S.//J.Pharmac.Sci. 68: p.934-936, 1979.

176. Levy R.H., Lai A.A., Dumain M.S.//J.Pharmac.Sci. 68: p.398-399,1979.

177. Levy R H., Lockard J.S., Green J R., et al// J.Pharmac.Sci. 64: p.302-306, 1975.

178. Levy R.H., Pitlick W.H., Troupin A.S., et al// Clin. Pharmacol. And Therapeut., 17: p. 657-668, 1975.

179. Liu J.P., Chow S-C. «A Two One-Sided Tests Procedure for Assessment of Individual Bioequivalence» // J Biopharm Stat 7(1): 49-61, 1997.

180. Liu J.P., Weng C S. "Estimation of Direct formulation Effect under log Normal Distribution in Bioavailability/Bioequivalence Studies" // Statistics In Medicine 11: 881-896, 1992.209.

181. Loiseau P.//Epilepsia 22: p. 141-146, 1981.

182. Loscher W.//Epilepsia 25: p. 141-146, 1981.

183. Lund RE. 'Tables for an Approximate Test for Outliers in Linear Models" //Technometrics, Vol. 17(4): 473-476, 1975.

184. Lucarelli C., Villa P., Lombardi E., Prandini P , Brega A.// HPLC method for the simultaneous analysis of valproic acid and other common anticonvulsant drugs in human plasmaor serum,// Chromatographia, 33, (1-2), 37-40,1992.

185. Matson R.H., Cramer J.A,//Ann.Neurol.7: p.583-584, 1980.

186. Mandallaz D., Mau J. "Comparison of Different Methods for Decision-Making in Bioequivalence Assessment"//Biometrics37: 213-222, 1981.

187. Mawer G.E, et al // Br. J. Clin. Pharmacol. 1: p. 163, 1974.

188. Morselli P.L., Biandrate P., Frigerio A., et al //EurI Clin. Invest. 2: p.297-231,1972.

189. Mooradian A.D., Hernandez L., Taimai T.C., Marshall C. Variability of serum phenytoin concentrations in nursing home patients.// Arch.Intern.Med. 1989, 149:890-892.

190. Nelson E., Powell J.R., Conrad K., et al// J.Clin.Pharmacol 22: p. 141-148, 1982.

191. Opie L.H. Clinical use of calcium channel antagonist drugs. Second edition. Boston: Kluwer Academic Publishers, 1990.

192. O'Dougherty M., WrightF.S., Cox S., et al// Arch. Neurol 44: p. 863-867,1987.

193. Pabst G., Jaeger H. '^Review of Methods and Criteria for the Evaluation of Bioequivlence Studies" // Eur J Clin Pharmacol 38: 5-10, 1990.

194. Painter M. J,, et al//J. Pediatrics, 92: p. 315-319,1978.

195. Palmer L., Bertilsson L., Collste P. // Clin. Pharmacol. Ther. 14:p. 827-832,1973.

196. ParkB.K., Breckenridge A.M. //Clin. Pharmacokinet. 6: p. 1-4,1981.

197. Parsalos P.N., Duncan J.S.,Shorvon S.D. //Br. J.Clin. Pharm. 26: p.253-257,1988.

198. Peterson G.M., et al // Br. J. Clin. Pharmacol. 19: p. 693-694, 1985.London,1978.

199. Piafsky K.M., OgilvieR.T. //NewEng. J. Med. 1975, V.292, p.1218.

200. Phillips K.F. "Power of the Two One-Sided Tests Procedure in Bioequivalence" //J pharmacokin Biopharm 18(2): 137-144, 1990.

201. Pitlick W.H., Levy R.H.// J. Pharmac. Sci. 65: p. 462-463,1976.

202. Pond S.M., et al // Clin. Pharmacol. Ther. 30: p. 680-684,1981.

203. Pynnonen S., Sillanpaa M., Frey H., et al// Eur. J. Clin. Pharmacol. 11: p. 129133, 1977.

204. Practical High Performance Liquid Chromatograpy. Edited by C.F. Simpson, Heyden and Son Ltd., London, 1978.

205. Ratnaike R.N., et al//Br. J. Clin. Pharmacol 22: p. 100-103, 1986.

206. Rawlins M.D., CollsteP., Bertilsson L., et al//Eur.J. Clin. Pharmac. 8: p.91-96,1975.

207. Rescigno A. "Rate of Absorption" //Pharmacological Research 35(1): 5-6, 1997.

208. Rescigno A., Powers J.D. "AUC and Cmax Are Not Sufficient to Prove Bioequivalence"//Pharmacological Research 37(2):93-95, 1998.

209. Richens A.//Clin.Pharmacokin. 4: p. 153, 1979.

210. Rimmer E.M., et al//Br. J. Clin. Pharmacol. 17: p. 99-102, 1984.

211. Rovei V., Gomeni R., et al. Pharmacokinetics and metabolism of diltiazem in man. Acta Cardiologica, 1980, v.XXXV,N 1, p. 35-45.

212. Russell R.P. Side effects of calcium channel blockers. // Hypertension, 1988, v. 11, suppl. IT, p.42-44.

213. Sauter R., Steinijans VW., Diletti E., et al. «Presentation of Results from Bioequivalence Studies» // Internal J Clin Pharmacol, Ther and Toxicol 30(7): 233-256, 1992.

214. Schumitzky A. // App. Math & Computation 45: p. 143-157, 1991.

215. Schuirmann D.J. "A Comparison of the Two One-Sided Tests Procedure ana Power Approach for Assessing the Equivalence of Average Bioavailability" // J Pharmacokin Biopharm 15(6): 657-680, 1987.

216. Scheffner D., et al//Epilepsia 29: p. 530-542, 1988.

217. Selwyn MR., Dempster AP., Hall NR. "A Bayesian Approach to Bioequivalence for 2X2 Changeover Design" // Biometrics 37: 11-21, 1981.

218. Serrano E., et al //Neurology 23: p. 311, 1973.

219. Sillanpaa M. Carbamazepine In The Treatment of Epilepcy: Principles and Practice. Edited by E. Wyllie. Willians & Wilcins, 1997.

220. Simon D., Penry J.K.// Epilepsia 16: p. 549-573, 1975.

221. Shein-Shung Chow, Jen-Pel Liu. Design and Analysis of Bioavailability and Bioequivalent Studies. Marcel Dekker, New York, 1992.

222. Sheiner L.B., Beal S.L., Rosenberg B.,et al// Clin. Pharm. Ther. 26: p. 294305,1979.

223. Sommer K.R., Hill R.M. Horning M.G. // Res. Commun. Chem. Path. Pharmacol. 1975, V.12, p. 583-595.

224. Spina E., Martines C., Fazio A., et al// Ther. Drug Monit. 13: p. 109-112, 1991.

225. Steinijans VW., Hauschke D. "International harmonization of Regulatory Requirements" Ii Clinical Research and Regulatory Affairs 10: 203-220, 1993.

226. Steinijans VW., Hauschke D., Schall R. "International harmonization of Regulatory Requirements for Average Bioequivalence and current Issue in Individual Bioequivalence"//Drug Information Journal 29: 1055-1062, 1995.

227. Steinijans VW., Hauschke D."Update on Statictical Analysis of Bioequivalence Studies" // Tntern J Clin Pharmacol, Ther and Toxicology 28(3): 105-110, 1990.

228. Steinijans VW., Diletti E. "Generalization of Distribution-Free Confidence Intervals for Bioavailability Ratios" // Eur J Clin Pharmacol 28: 85-88, 1985.

229. Steinijans VW., Diletti E. «Statistical Analysis of Bioavailability Studies: Parametric and Nonparametric Confidence Tntervais» // Eur J Clin Pharmacol 24: 127-136, 1983.

230. Steinijans VW., Diletti E. «Statistical Analysis of Bioavailability Studies: Parametric and Nonparametric Confidence Tntervais» // Eur J Clin Pharmacol 24: 127-136, 1983.

231. Strandjord R.E., Johannessen S.I.// Epilepsia 21: p. 655-662,1980.

232. Suzuki H., Fujiwara S., Kondj S., Sugimoto I. Determination of nifedipine in human plasma by high-performance liquid chromatography with electrochemical detection. J. of Chromatogr. 341: 341-347, 1985.

233. Tomson T.// Arch. Neurol 41: p. 830-834,1984.

234. Theodore W.H., et al// Ann. Neurol. 18: p. 90-92, 1985.

235. Thomas A.B., Mathews G.C., Ferrendeli J.A.// Mechanisms of Action of Antiiepileptic Drugs. . In The Treatment of Epilepcy: Principles and Practice. Edited by E. Wyllie. Williance& Wilkins, p.700-711, 1997.

236. Thompson R.D., Nagasava H.T., Jenne J.W. // J. Lab. Clin. Med. 1974, V.84, p.584.593.

237. Trimble M.R.,Thompson P.J.// Epilepsia 25: p. S60-S64, 1984.

238. Turnbull D. M., et al// Ann. Neurol. 14: p. 38-42, 1983.

239. Wagner J.G. Fundamentals of clinical pharmacokinetics. Drug Intelligence Publication, Hamilton, Illinois, 1979.

240. Weliky I., Neiss E.S. // Clin. Pharmacol. Ther., 1975, v. 17, p. 284-287.

241. Wellek S, «A Comment on So-Called Individual Criteria of Bioequivalence» // J Biopharm Stat 7(1): 17-21, 1997.

242. Westlake W.J. "Response to Bioequivalence Testing: a need to rethink" // Biometrics 37: 591-993, 1981.

243. Westlake W.J. "Symmetrical Confidence Intervals for Bioequivalence Trials" // Biometrics, 32: 741-744, 1976.

244. Wesley-Hadzija B., Mattocks A.M. // J/ Chromatogr. Biomed. Appl., 1977, v. 143, p. 307-313.

245. Widler B.J., et al// Clin. Pharmacol. Ther. 16: p. 507, 1974.

246. Wilder B J., Serrano E E., Ramsay R.E.//Clin. Pharmacol. Ther. 14: p. 797, 1973.

247. Williams C.A., et al//Neurology 34: p.550-553, 1984.

248. Wilensky A.J., et al// Eur. J.Clin.Pharmacol 23: p. 87-92, 1982.

249. Wijnand H. P. Bioequivalence assessment of drug formulations. Non-parametric versus parametric analysis. Doctor's thesis. Leiden, 1994, pp. 1-60.

250. Woo E., Chan Y.M., Yu Y.L., et al// Epilepsia 29: p. 129-139,1988.

251. Yafune A., Ishiguro M. «Bootstrap Approach for Constructing Confidence Intervals for Population Pharmacokinetic Parameters. I: a Use of Bootstrap Standard Error» // Statistics in Medicine 18(5): 581-599, 1999.

252. Yerhy M.S.// Treatment of Epilepcy During Pregnancy. In the Treatment of Epilepcy: Principles and Practice. Edited by E. Wyllie. Williance& Wilkins, p.785-794,1997.

253. Yukawa E., To H, Ohdo S., et al "Detection of Carbamazepine induced Changes in Valproic Acid Relative Clearance in Man by Simple Pharmacokinetic Screening" // J. Pharm. Pharmacol. 49: p. 751-756,1997.

254. Yukawa E., To H, Ohdo S., et al "Population-Based Investigation of Valproic Acid Relative Clearance Using Nonlinear Mixed EfFects Modeling: Influence of Drug-Drug Interaction and Patients Characteristics" // J. Clin. Pharm. 37: p. 1160-1167,1997.

255. Van Belle K., Sarre S., Ebinger G., et aMl J. Pharmacol Exp. Ther., 272: p. 12171222, 1995.

256. Verghese C., Smith MS., Aanonsen L., Pritchett ELC,. Shand D. Highperformance liquid chromatographic analysis of diltiazem and its metabolite in plasma. J. of Chromatogr. 272: 149-155, 1983.

257. Zini R. et al //Clin. Pharmacokinet. 19: о. 218-229. 1990

258. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

259. Соколов A.B. Определение этмозина и этацизина в сыворотке крови человека при помощи ВЭЖХ. // В кн. Хроматография в биологии и медицине. М., с.259, 1983 / соавт. Махарадзе Р.В., Драгунов A.A., Кунчулия Л.Ш.

260. Соколов A.B. Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика новокаинамида и его метаболита N-ацетилновокаинамида. // Кардиология, №11, с.119-125, 1983./ соавт. Холодов Л.Е., Глезер М.Г.

261. Соколов A.B. Определение хинидина в сыворотке крови больных с применением ВЭЖХ. // Фармацевт. Журн., №3, с. 56-59, 1985 / соавт. Драгунов A.A., Махарадзе Р.В., Кунчулия Л.Ш., Холодов Л.Е,

262. Соколов A.B. Способ количественного определения пиридинолкарбамата и его метаболитов в биологических пробах с применением ВЭЖХ. Авт. Свидетельство СССР №1236366, Бюллетень изобр. , 1986, -№21, с. 180 / соавт. Данилова Н.П., Драгунов A.A., Холодов Л.Е.

263. Соколов A.B. Фармакокинетические методы оптимизации и индивидуализации применения хинидина.// Методические рекомендации МЗ ГССР, Тбилиси, 1987,/соавт. Махарадзе Р.В., Л.Ш. Кунчулия, Холодов Л.Е., Глезер М.Г., Зубадалошвили Г.З., Буачидзе А. Т.

264. Соколов A.B. // Методология проведения анализа лекарственных препаратов в биологических жидкостях с помощью ВЭЖХ.// В кн. Фармакокинетические исследования при разработке и применении лекарственных средств, Каунас, 1987, с.39-42.

265. Соколов A.B. Хроматография высокого разрешения на обращенных фазах в фармакокинепгических и биофармацевтических исследованиях.// Материалы II съезда фармацевтов Грузии, 1987, с. 222-225 / соавт. Махарадзе Р.В., Холодов JI.E.

266. Соколов A.B. Оптимизация лечения хинидином на основе изучения его фармакокинетшш.// Кардиология, №10, с.14-15,1988./ соавт. Холодов Л.Е., Глезер М.Г., Драгунов A.A., Кунчулия Л.Ш., Махарадзе Р.В.

267. Соколов A.B. Применение концентрирующей щелочной реэкстракции в методе определения теофиллина с помощью ВЭЖХ.// Хим.Фарм Журн., №2, с.252-254, 1988./ соавт. Брежнева Е.Г.

268. Соколов A.B. Клиническое значение генетически детерминированной полимодальности распределения скоростей элиминации хинидина. // Кардиология, №10, т XXVIII с.56-59,1988./ соавт. Холодов Л.Е., Глезер М.Г., Махарадзе Р.В., Л.Ш. Кунчулия, Драгунов A.A.

269. Соколов A.B. Методология проведения хроматографического анализа в фармакокинетических исследований. Материалы I Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.фармединфо.-1994, с. 118.

270. Соколов A.B. Применение микроколоночной обратно-фазной высокоэффективной жидкостной хроматографии в фармакокинетических исследованиях. . Материалы I Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -М.Фармединфо.-1994, с. 234.

271. Соколов A.B. Сравнительное фармакокинетическое изучение двух лекарственных форм тинидазола. Материалы II Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.Фармединфо.-1995, с.206./ соавт. Тищенкова Й.Ф., Белоусов Ю.Б.

272. Соколов A.B. Сравнительное фармакокинетическое изучение таблеток циннаризина. Материалы IT Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.Фармединфо.-1995, с.216/ соавт. Белоусов Ю.Б., Тищенкова И.Ф., Леонова М.В.

273. Соколов A.B. Особенности фармакокинетики лекарственных средств у людей пожилого и старческого возраста. Материалы П Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.Фармединфо.-1995, с.257./ соавт. Белоусов Ю.Б.

274. Соколов A.B. Результаты терапии беременных женщин больных эпилепсией // Материалы ПТ Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М.Фармединфо-1996, с. 131. /соавт. Карлов В.А., Власов П.Н., Тищенкова И.Ф.

275. Соколов A.B. Фтоохинолоны в лечении детей с муковисцидозом П Материалы Ш Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -МФаомединФо.-1996. с.237/ соавт. Шатунов СМ., Капоанов НИ., Белоусов Ю.Б., Семыкин С Ю. Тишенкова И.Ф.

276. Соколов A.B. Алтиазем РР - новая лекарственная форма дилтиазема длительного действия. Клин. Фармакология и терапия, 1996, 5, (3), с. 35 - 36./ соавт. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Ахадов Ш.В., Тищенкова И.Ф.

277. Соколов A.B. Клиническая и фармакокинетическая оценка офлоксацина при разных режимах введения у больных с бронхолегочной инфекцией. Антибиотики и химиотерапия, 41, 9, 1996, с. 47-49./ соавт. Белоусов Ю.Б.,. Гуткин АЛ», Тищенкова И.Ф,, Ефременкова О, В.

278. Соколов A.B. //Клинико-фармакологическое исследование антиангинальной и антиишемической активности новой лекарственной формы дилтиазема с замедленным высвобождением. Тер.архив. 1997, №3, с.43-46./ соавт. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В.

279. Соколов A.B. Индивидуализация дозирования препаратов на основе популяционного моделирования. // Материалы V-й Международной конференции «Актуальные вопросы клинической фармакологии», М. 1998, с.11./ соавт. Бондарева И Б., Тищенкова И.Ф.

280. Соколов A.B. Рационализация фармакотерапии на примере антиконвульсантов. // Материалы V-й Международной конференции «Актуальные вопросы клинической фармакологии», М. 1998, с. 12 / соавт. Бондарева И.Б., Тищенкова И.Ф.

281. Соколов A.B. Индивидуальные терапевтические дозировки карбамазепина и депакина у больных эпилепсией женщин // Материалы VI Российского национальногоконгресса «Человек и лекарство». М,Фармединфо.-1999, с.94 / соавт. Карлов В.А , Власов П.Н.

282. Соколов А.В. К вопросу о безопасности офлоксацина//Антибиотики и химиотерапия, 1999, 44, №10, с. 20-21/ соавт. Постников С.С., Семыкин С.Ю., Ефременкова О.В., Капранов Н.И., Литвинов Д.В.

283. Соколов А.В.,- Индивидуализация дозирования антиконвульсантов. // Материалы VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -М. Фармединфо.-2000/ соавт. Бондарева И.Б., Тищенкова И.Ф.

284. Соколов А.В. Исследование биоэквивалентностидвух лекарственных форм гризеофульвина на здоровых добровольцах. // Материалы УТТ Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М. Фармединфо.-2000, с.432 / соавт. Тищенкова И.Ф., Белоусов Ю.Б.

285. Методические рекомендации по проведению качественных исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов. МЗ РФ, М., 2001 / соавт.Бондарева И.Б. и Др.

286. Соколов А.В. Проведение исследования биоэквивалентности лекарств.// Вестник Российского государственного медицинского университета, 2001, №3 (18), с. 1217.

287. Соколов А.В. Оптимизация показаний к терапии препаратами теофиллина у детей с бронхообструктивным синдромом.// Фарматека, №6, 2001, с.30-34./ соавт. Духанин А.С., Лукьянов С.В., Середа Е.В., Лукина О.Ф., Белоусов Ю.Б., Тищенкова И.Ф., Сахнин В.И.

288. Соколов А.В. Терапевтический лекарственный мониторинг антиконвульсантов. // Фарматека, 2002, №1, с. 56-64.

289. Соколов А.В. Особенности популяционной фармакокинетики противосудорожных препаратов у детей. //Детская больница, 2002, №1(7), с.30-35. соавт. Бондарева И.Б., Тищенкова И.Ф.

290. Соколов А.В. Терапевтический лекарственный мониторинг. // Качественная клиническая практика, 2002, №1, с.78-88.

291. Sokolov A.V.// The relationship between dose, concentration and hipotensive effect of diltiazem-retard. Eur.J.of ClinPharmacol., 1997,v.52 (suppl), A155. / соавт. Leonova M.V., Belousov Y.B.

292. Sokolov A.V. Hormonal and carbamazepine concentrations in pregnant epileptic women // Epilepsia 1997, V.38, Suppl.3,p.267. / соавт. Karlov V.A., Vlasov P.N., Kuchlinsky N.E.

293. Sokolov A.V. Carbamazepine monotherapy in epileptic women childbearing age // J. Neurol. Sci 1997, V150, Suppl.-S27. / соавт. Karlov V.A., Vlasov P.N., Kuchlinsky N.E.

294. Sokolov A.V. Carbamazepine therapy in pregnant epileptic women // Acta Obsterica et Gynecologica. 1997, V.76, Suppl. 167:5.-p.80. / соавт. Karlov V.A., Vlasov P.N., Petrukhin V.A., Kuchlinsky N.E., Laricheva TP.