Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Клинико-фармакодинамические эффекты селективной бета-адреноблокады у больных с хронической сердечной недостаточностью

Міністерство охорони здоров'я України Український науково-дослідний інститут кардіології . іи. акад. М.Д. Стражеска

• На правах рукопису

II А Р А Щ Е Н Ю К ЛіЛіЯ ПАВЛІВНА

Клініко-фармакодиііаиічні ефекти селективної бета-адреноблокади у хворих із хронічною серцевою иедоЬта+ністю

14.01.11 - Кардіологія .

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

а-

ь

о*

Київ - 1996

Дисертація е рукопис Робота виконана в Українському науково-дослідному інституті кардіології їм. акад. М. Д. Стражсска

Наукові керівники:

Офіційні опоненти:

Провідна установа:

доктор медичних наук BOPdHKOB Л. І'.

доктор медичних наук, професор МХІТЛРИН Л. С.

академік АМН України, доктор медичних наук, професор КОРКУШКО О.В.

доктор медичних наук, ЛУТАЙ М.І.

Дніпропетровська медична академія

Захист дисертації відбудеться " & " //^^г^^У’і996р-

о "У# "годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д01. 22.01 за спеціальністю 14.01.11,- Кардіологія при Українсь: кому НДІ кардіології ім. акад. М. Д. Стражеска (252151, м. Київ - 151, вул. Народного ополчення, 5)

З дисертацією можна ознайомитись в науковій бібліотеці Українського НДІ кардіології ім. акад. М. Д. Стражеска

,1996р.

Автореферат розіслано'

Вчений секретар спеціалізованої /у .

вченої ради, доктор медичних наууМалиновська I.E.

АКТУАЛЬНІСТЬ ПРОБЛЕМИ '

Хронічна серцева недостатність (ХСН), яка закономірно ускладнює перебіг захворювань системи кровообігу, залишається синдромом, що характеризується серйозним прогнозом. 5-ти річне виживання хворих із' ХСН ІІ-ИІ функціональних класів (ФК) не перевищує 60-80%, а для хворих IV ФК в середньому становить 20-25%, навіть за сучасних методів лікування (Hosenpud J., Greenberg В.,1994). Незважаючи на впровадження в клінічну практику протягом останнього десятиліття інгібіторів ангіотекзин-перетворюючого ферменту (АПФ), які обумовили можливість певного поліпшення прогнозу таких хворих, пошук нових можливостей фармакотерапії ХСН лишається актуальною проблемою.

Виходячи з домінуючої у 90-ті роки XX століття нейрогуморальної концепції, патогенезу ХСН, для лікування таких хворих поряд з інгібіторами АПФ почали застосовувати бета-адренобло-катори (Мареев В.ІО., 1994, Bristow М.,1993). Дотепер виконана відносно обмежена кількість досліджень, що стосуються клінічної дії та фармакодипамічпих ефектів цієї групи препаратів у хворих з ХСН(Лопатин Ю.М.и соавт.,1994, Pollik S.et а!.,1990, Eichorn Е. е( аі.,1995). Показано, що в багатьох випадках ХСН застосуванні} бета-адреноблокаторів сприяє достовірному поліпшенню клініч. них, гемодинамічннх та нейрогуморальних показників у таких гіа цієнтів, головним чином, при дилатаційній кардіоміопатії (ДКМІІ) (Gilbert Е. el al.,1991, Waagstein F. et al.,1989,1993). До механізмів позитивного впливу бета-адреноблокаторів у хворих з дилата цією порожнин серця відносять їх здатність при тривалому прийо мі збільшувати щільність та поліпшувати чутливість бета- адре корецепторів (БАР) міокарда до катехоламінів, паралельно із спри ятлнннм модулюючим впливом на нейрогуморальні * системи,

гіперактивовані при ХСІ1 (Gilbert E.et al.,1991, Waagstcin F. et яі.,1989, 1!)93). В поодиноких багатоцентрових дослідженнях про-дс}иоіістропана здатність цієї групи препаратів поліпшувати, подіб по до інгібіторів ЛГІФ, прогноз життя при ХСН (Waagstcin F. el аі., 1993, MOCHA inv., 1996). Оскільки застосування бста-адреноб локаторів до останнього часу було класичним протипоказанням до призначення при ХСН, доцільність впровадження цього виду фар макотерапн продовжує дискутуватися, а саме по собі застосування бета-адроноблокаторт ще не набуло рутинного характеру, як цс сталося з інгібіторами АПФ. До нсвнрішених проблем належить, насамперед, питання про те, яких хворих можна і потрібно лікувати бетз-адрепоблокаторамн, з чого витікає необхідність розробки відповідних критерії» їх призначення.

Недостатньо вивчений вплив бета-адреноблокаторів на фізнч ну працездатність хворих із ХСН, практично не досліджений характер їх впливу на гемодинамічне забезпечення дозованого фізнч ного навантаження у пацієнтів із зниженою фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка (Л1ІІ). Меншою мірою, ніж при ДКМП, визначена роль бета-адреноблокаторів у хворих з дилатацією порожнин серця на грунті ішемічної хвороби серця (¡ХС). Днскута--бельною лишається можливість використання лімфоцнтарної мо делі для вивчення змін Сега-адренорецепторного апарата кардіо міоцитів під впливом бета-адреноблокади (Габрусенхо С., и еоавт., 1990, Nemanich J. et аі.,1990). Практично не вивчали мембранні ефекти бета, - селективної адреноблокади, які потенційно можуть мати клінічне значення (дія на процеси ліпопероксидації, структурний стан клітинних мембран).

МЕТА ДОСЛІДЖЕННЯ:Внвчктн клініко-фармакодинамічні ефекти бета^селективного адрепоблокатора метопрололу при ХСН та

розробити рекомендацї щодо його застосування у таких хворих. ЗАКЛАННЯ ДОСЛІДЖЕННЯ:

1. Дослідити вплив метопрололу (іа фізичну працездатність та

стан гемодинаміки у хворих із ХСН. .

2. Вивчити дію метопрололу на рівень катехоламінів сечі та кро-

і

ві, бета-адренорецецторннй апарат лімфоцитів та структурно-фу нкціональний стан еритроцитарних мембран у пацієнтів із ХСН.

3. Вивчити клінічну переносимість метопрололу хворими з ХСН

та визначити її можливі предиктори. '

4. Вивчити у порівняльному плані особливості клінічної та фармакодинамічної дії метопрололу у хворих на ДКМП та у хворих з ХСН на грунті 1ХС.

5. Розробити відповідні рекомендації щодо застосування метопрололу при ХСН для практичної кардіології. .

НАУКОВА НОВИЗНА : .

- вперше виділені предиктори неадекватної та адекватної клініко-гемодинамічної реакції співставних за функціональним класом хворих із ХСН на бета^селективну адреноблокаду;

- вперше виявлено кореляційний зв'язок між поліпшенням

показників функціонального стану і скоротливої функції лівого шлуночка хворих із ХСН та збільшенням у них щільності поверхневих бета-адренореценторів лімфоцитів крові на тлі терапії бета -адреноблокаторами; •

- вперше встановлені відмінності впливу бета-адреноблокаторів на характер гемодинамічного забезпечення фізичного навантаження у хворих на ДКМП та у пацієнтів із ХСН внаслідок 1ХС;

- вперше показана висока клініко-гемодинамічна ефективність тривалої бота,-селектн виої адреноблокади у хворих із ХСН та фібриляцією передсердь, коли її застосовували як альтернативу глікозидотерапії при наявності протипоказань до останньої

ПРАКТИЧНА ЗНАЧИМІСТЬ дослідження визначається сфор мульованими на підставі висновків роботи рекомендаціями для практичної кардіології. •

ВПРОВАДЖЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ. Запропоновані рекомендації щодо призначення метопрололу хворим із ХСН впроваджені в практику роботи Українського науково-дослідного інституту кардіології ім. М.Д.Стражеска. Розробки використовуються для навчання курсантів і клінічних ординаторів.

Результати роботи представлені на наукових конференціях. За матеріалами дисертації опублікована одна журнальна стаття та методичні рекомендації. . •

ОСНОВНІ ПОЛОЖЕННЯ, ЩО ВИНОСЯТЬСЯ НА ЗАХИСТ.

1. За дотримання умов правильного призначення та підбору дози бета,-селектйвний адреноблокатор метоиролол може бути з на-лежнйм клінічним ефектом.застосований у переважної більшості

( 79 %) хворих із ХСН ІІ-ІІІ функціональних класів.

2. У хворих із ХСН довготривалій позитивній клінічній дії бета-, селективної адрєиоблокади відповідають характерні фармако-ди-намічні ефекти останньої, які полягають в економізації. гемодинамічного забезпечення фізичного навантаження, поліпшенні систолічної функції ЛШ та специфічних кількісних змінах бета-адренорецепторного клітинного апарата.

3. На фоні терапії метопрололом, при співставному прирості фізичної працездатності хворих на ІХС та ДКМП, сприятлива трансформацій гемодннамічної та нейрогуморальної реакцій на на. вантаження спостерігається лише у хворих на ІХС.

АПРОБАЦІЯ ДИСЕРТАЦІЇ Результати дисертаційної роботи представлені у вигляді доповідей на IV світовому конгресі з серцевої недостатності (Єру-

салим,199G), Пленумі правління Українського наукового товариства кардіологів (Вінниця, 1995), Республіканській науковій кон ференції (Полтава,1994). Роботу заслухано ііа міжвідділенській конференції Українского НДІ кардіології ім. М.Д. Стражеска 28 червня 1996 року.

СТРУКТУРА ТА ОБСЯГ ДИСЕРТАЦІЇ.

Дисертаційну роботу виконано на-^Й'Сторінках машинописного тексту, ілюстровано 26 таблицями та 2 малюнками,

Робота складається з вступу, огляду літератури, клінічної характеристики хворих та методів їх дослідження, 4 глав власних даних, заключения, висновків та списку літератури, іцо містить джерел.

1.КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ХВОРИХ 1 МЕТОДИ ЇХ ОБСТЕЖЕННЯ

Загалом досліджено 72 хворих (70 чоловіків та 2 жінки) із ХСН 11-Л 14(і пацієнтів) та 11-В (2fi пацієнтів) ступенів (за класи фікацією М.Д.Стражеска та В.Х.Василенка), обумовленою хроніч мою ішемічною хворобою серця (ІХС) та постінфарктним кардіо склерозом або дилатаційною кардіоміопатією (ДКМП). 16 клінічно здорових осіб склали групу контролю. Вік. хворих становив від 26 до 63 в середньому 47,3 ± 1,3 років. Тривалість проявів СН коливалась від 2 до G5 u середньому 18,3 + 2,6 міс. •

Критеріями включення в дослідження були: 1) И абоШ ФК хворих (за критеріями Нью-Йоркської Асоціації серця - NYHA); 2) ФВ лівого шлуночка менше 3) попередня стабілізація клінічного стану хворих за допомогою комбінації діуретнка та вазодилатато-ра (кюсорбід дінітрат).

Критеріями невключения п дослідження були: 1) I-1V ФК хворих; 2)ФВ лівого шлуночка ^50%; 3) брадикардія; 4) величина систолічного ЛТ більше за 150 мм. рт. ст., або <90 мм. рт. ст.;

5) величина діастолічного AT > 95 мм. рт. ст.; 6) гострі та хронічні інфекційні захворювання; 7) хронічні захворювання дихальної системи; 8) ендокринні хвороби; 9) гостре порушення мозкового кровообігу в анамнезі; 10) a-v блокада 11-111 ступенів;

11) анамнестичне зловживання алкоголем.

Основна група пацієнтів розподілилась таким чином: група хворих 1ХС- 43 чоловік (діагноз 1ХС встановлений за критеріями ВООЗ, провідним з яких був документований інфаркт міокарда п анамнезі), група хворих ДКМП - 29 пацієнтів (діагноз встановлений на основі клінічних ознак, ЕКГ, рентгенологічних, лунокардіо-графічних та лабораторних методів обстежень у відповідності з рекомендаціями ВООЗ). Сннусовин ритм зберігався у 44 пацієнтів (60%), фібриляція передсердь у 28 хворих (40%). Шлуночкову екстрасистолію спостерігали у 28% хворих, блокаду гілок лівої або правої ніжок пучка Пса) у 16,7% хворих.

Протокол дослідження передбачав такі етапи: 1) Стабілізація стану хворих із допомогою фуросеміду (40-80 мг/добу) на протязі 7-14 днів, або фуросеміду з нітросорбідом протягом 7-14 днів; 2) Вихідні дослідження: ЛКГ; тест із фізичним навантаженням; визначення катехоламінів у добовій сечі, а також у крові в спокої та на висоті порогового навантаження; визначення щільності БАР лімфоцитів у периферичній крові; визначення егрук-турно-фугікціоналізного стану мембран еритроцитів периферичної крові (холестерин, фосфоліпіди, ХС/ФЛ, малоноьнй діальдегід, дієнові кон'югати, каталаза); 3) Пробна доза метопрололу-6,25 мг ("Корвітол 50” фірми Berlin Chemie); при її адекватній перено-симості - збільшення дози шляхом титрування до клінічно- онтнма льної, протягом 2-3 тижнів; 4) Лікування метопрололом у піді браній дозі протягом 8 тижнів у поєднанні з базисною терапією (діуретик, або діуретик у поєднанні з ізосорбідом дінітратом) без

змін режимів і доз препаратів протягом періоду спостереження; 5) Контрольні дослідження в кінці 8 тижневого курсу лікування. Групу порішіяшія (визначення гемодинамічицх, біохімічних показ ників та змін БАР лімфоцитів) складали 11 пацієнтів із ХСН, що отримували базисне лікування діуретиком та ізосорбідом дінітратом без метонрололу.

Негативна клініко-гемодинамічна реакція на застосування пробної дози метонрололу мала місце у 13 (21%) пацієнтів. Таким чином, основну групу пацієнтів, в якій було вивчено вплив приєднання довготривалої терапії метопрололом до базисної тера пії - складали 48 хворих, з яких пацієнтів із синусовим ритмом було 29 (60 %), а з фібриляцією передсердь 19 (40%). Підібрані для

і

тривалої терапії дози метопрололу коливались від 18,75 до 150 мг па добу, п середньому. 88,05 ± 7,05 мг . Окрім вище названої те рапії, всі хворі отримували постійно антитромбоцитарну терапію (ацетилсаліцилова кислота 0,1 Мг на добу).

Первинну діагностику, оцінку внутрішньосерцевої гемодинамікн, стану клапанного апарата серця, показників скоротливої функції лівого шлуночка проводили за допомогою ЛКГ у секторальному та М-режимах на апаратах "Віошес1іка"(1талія) і "Еко1іпє-2Г'(США) за загальноприйнятою методикою. Визначення толерантності до фізичного навантаження проводилося з допомогою велоергомет-ричпого тестування (ВЕМ) на велоергометрі "Siemens - ЕІепіа" в положенні сидячи. Застосовували сходинково-зростаюче навантаження на протязі 4 хвилин без пауз відпочинку. Початкова потуж пість навантаження становила 2ЬВт. ЕКГ в 12 загальноприйнятих відведеннях реєстрували на полікардіоаналізаторах ”6-МЕК-4 * і "Мтдо^гаї - 34". Велоергометричний тест проводили до появи у пацієнтів задишки, або до виникнення клінічних, або ЕКГ-ознак її неадекватності ( Гасилин В.С.,1981, Велоцерковский 3.Б.,1981,

Крол В.А., 1983, Мареев В.Ю.,1983). За даними ВЕМ визначали

слідуючі показники: об'єм виконаної роботи А = W х 6 х t х

х 9,81 кДж, де W-BHKO{iaiie навантаження у ватах (В^), t-час пе-

далювання у хвилинах. Розраховували ГВР-коефіціент

генодинамічної вартості виконаної роботи (Всіроиков Л.Г.та і

співавт.,1994). Щільність р, і р,-адренорецепторів (загальних та поверхневих) визначали у моноядерних лімфоцитах . Загальну щільність БАР (при t=37 0 С) і щільність поверхневих р,-адренорецепторів (при 1=4 °С) визначали в суспензії інтактних моноядерних лімфоцитів методом рецепторного зв'язування а 125Л-йодціанопіндололом (фірма "Amersham”) при семи різних концентраціях ліганду за методикою (Красникова Т.Л.,1984, Радю-хнн В.А.,1984). Специфічне зв'язування (Вт„) розраховували за різницею вагального і неспецифічного зв'язування. Для оцінки стану про- і антиоксидантних систем організму визначали інтен сивність перекненого окислення ліпідів (ПОЛ) за вмістом первинних і кінцевих продуктів-діенових кон'югатів та малонового діальдегіду. При цьому використовували спектрофотометричний метод (Стальная И.Д., 1977). Активність каталази визцачали спектрофотометричним методом за описаною методикою. З метою характеристики структурно-функціонального стану мембран клітин крові (еритроцитів та лімфоцитів) вивчали вміст ліпідних компо нектів мембранного бішару-холестерину та фосфоліпідів із послі дуючим підрахунком величини мікров’язкості мембран, що відо Сражалось у значенні молекулярного співвідношення ХЛ/ФЛ. (Bogun Л., 1968), Катехоламіки сечі та крові визначали за методом Матліної (1968).

. Наведені вище біохімічні методики виконувалися в лабораторії клінічної біохімії Українського НДІ ім. М.Д.Стражес-ка (керівник доктор медичних наук, професор Л.С.Мхітарпн)

Для оцінки інформативності прогностичних гемодинамічних критеріїв нереносимості метопрололу використовували показники чутливості та специфічності. їх вираховували за відомими формулами (Д.М.Аронов та співавт.,1976). .

Даііі досліджень оброблялись методом варіаційної статистики за допомогою пакета прикладних статистичних програм ( Statgraf) на персональному комп'ютері PC/AT "Hyudai" НСМ-402С VGA .

2. РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ.

2. І Клініко фармакодинамічні ефекти лікування метопрололон хворих з ХСН. ■

Пробна доза метопрололу (6,25 мг) застосована у 61 хворого з ХСН IIIII ФК. її адекватна переносимість відмічена у 48 хворих. Адекпатною реакцією на метопролол вважалася відсутність розпитку артеріальної гіпотензії (в тому числі ортостатйчної), або брадикардії (< 60 серцевих скорочень за хвилину), або виникнення лядиіііки в стані спокою, або явне її посилення при ординарному фізичному навантаженні, або виникнення ортоггное, відчуття залучи. Дача пробної дози метопрололу викликала появу одного або кількох вищезгаданих симптомів у 13 хворих (21 %) із 61 хворого. Найчастіше негативна клінічна реакція иа метопролол характеризувалась виникненням таких симптомів, як посиленням задишки (61,5%), виникнення артеріальної гіпотензії (53,8%), ор-топное (46,2%). Аналіз вихідних показників клшіко-фуйкціональ* ного стану та гомодипамікн показав, що хворі з негативною реакцією на метопролол характеризуються достовірно більшими величинами функціональних об'ємів ЛШ, більш низькими величинами ФВ останнього, а також більш високими значеннями ЧСС. Стати* стично достовірних відмінностей у віці, величині розміру ЛП, а також систолічного AT у цих хворих не виявлено. ФК достовірно не розрізнився в обох групах хворих, відповідно 2,6 ±0,6 та

3,0 ± 0,0 умови.од.,( р<0,05). Як правило, хворі, що переносили пробну дозу препарата (6,25 мг), виявляли оптимальну клінічну реакцію на його тривале призначення в добових дозах від 18,75 мг та вище. Дози більші за 18,75 мг досягалися методом клінічного титрування до (150 мг).

Беручи до уваги вищезгадані відмінності гемодинамічннх показників у групах хворих з адекватною та неадекватною відповіддю на препарат, була зроблена спроба розділення цих груп за допомогою математичного підходу. Величину критерію (розмежувального порогу) адекватної клінічної псрсносимості мс-топрололу розраховували за формулою:

• М1+М2 . .

К .=............, де

2

К - величина критерію в умовних одиницях;

М, Ма - середні значення показників в групах відповідно з негативною та адекватною відповіддю на пробну дозу метопрололу. З таблиці 1 видно, що найбільш чутливим та специфічним прогностичним критерієм адекватної клінічної переносимося метопрололу хворими з ХСН е величина коефіцієнта К < 5,46 умови.од., що обчислюється за відповідною формулою (див. табл.1) Пріоритетна довідка на винахід № 96052040 від 23. 05. 96 року.

Інші показники (КДО;КСО; ЧСС; АТС; ЧСС/АТс; КСОхКДО/ІОО) хоча й характеризувалися задовільними показниками чутливості і специфічності (в межах 65-75 %) все ж поступалися за інформативністю вищезгаданому критерію.

На тлі лікування метопрололом уже через 2 тижні снос терігали достовірне зниження ФК у хворих із ХСН від 2,6 ± 0,1 до 1,8 ± 0,1 умови, од. та подальше зниження цього показника у кінці 8-тижневого курсу до1,5 + 0,1 умови.од. Цьому відповідало

достовірне наростання впродовж 8 тижневого терміну лікування показними фізичної працездатності хворих. ' '•

Таблиця І.Гемодииаііічиі предикторн адекватної клініко-геуо-дикаиічної переносимості иртопрололу та їх інфориа-

тивність у хворих із ХСН.

Показники М ± т в групі з адекватною клінічною реакцією на метопро лол М ± ш в групі з негативною клінічною реакцією на метопро лол Критерій адекватної переносимося ме-топрололу умови, од. Чутли- вість % Специфічність . %

кдо, мл 288,0+10,2 336,5+12,9* <312 70 67

• КСО, мл. 184,3+7,9 234,3±4.3* <209 72,5 75

ЧСС, ек.хь. 94,2±2,4 107,9+5,0* <101 65 67

ЛТС, мм.рт.с.т. 125,8+3,8 116,9+4,3*. >121 72,5 75

Ч£С АТС умови. од. 0,74 + 0.03 0,92 * + 0,07 <0,83 65 67

кшшш умови, од 529,92 + 50,0 786,24 * + 57,6 <65808 72,5 75

КСйхКІЮ АТС х 100 умови, од. 4,21 + 0,40 6,72 * + 0,48 <6,46 81,5 83

+ - відмінності величин показника достовірні (р<0,05).

Так, час педалювання зріс із 9,3 ± 0,6 хв. у вихідному стані до 12,8 ± 0,8 хв. у кінці 2 тижневого лікування та до 15,0 ± 0,8 хв., (р<0,05) у кінці 8-ми тижнів прийому препарату. Аналіз показни ків гемодннамічного забезпечення фізичного навантаження продемонстрував значне зменшення (на 52,2%) величним подвійного добутку на ідентичному рівні навантаження на обох етанах контролю • як 2, так і 8 тижнів. Така динаміка ПД забезпечувалась, головним чином, зниженням приросту ЧСС зз відсутності достовірної динаміки показників систолічного артеріального тиску. Загальний приріст об’єму виконаної роботи, в кінці лікування мс-топрололом склав 56,2 %. Розрахунковий показник ГВР

(гемодинамічна вартість виконаної роботи) після 2-х тижнів прийому метопрололу знизився майже вдвічі - з 427,3+ 75,0 до 246,2±71,6 умовн.од., (р< 0,05), з подальшого тенденціею до зменшення в кінці 8-тнжневого лікування 204,7 ±48,2 умовн.од. Аналіз гемодинймічних показників обстежених хворих у стані спокою показав достовірне (р<0,05) зниження ЧСС - від 94,2 ± 2,4 до 86.5 ± 3,3ск./хв„ систолічного артеріального тиску від 125,8 ± ± 3,8 до 119,9 ± 3,3 нм.рт. ст. і, особливо, величини подвійцого дйбутку - від 121,7 ± 4,6 до 99,2 ± 3.8 умопн. од. в кінці тривалого лікування метопрололом у порівнянні з вихідними даними. 8-ми тижневе лікування метопрололом приводило до достовірних змін, що полягали у зменшенні КДО від 288,0 ± 10,2 до 264,1 ± 12,4мл, КСО від 184,3 ± 8,0 до 163,9 ± 10,0 мл. Л1ІІ та збільшенні ного ФВ від 36,4 ± 1,2 до 39,4 ± 1,4 % ЛШ, (р < 0,05). Аналіз ріпня катехоламінів в добовій сечі виявив певну тенденцію до зниження їх рівнів на етапах 2-ох - 8-ми тижневого лікування метопрололом в порівнянні з вихідним станом яка, одначе, не підтвердилась статистично. Рівень адреналіну в крові в стані спокою та на порогово му навантаженні в загальній групі хворих з ХСН достовірно

не змінювався.

Проведені дослідження стану мембран не виявили статистич по достовірних змін таких показників, як відношення вмісту Хс/Фл, малонового діальдегіду, каталази в кінці'8-мн тижневого прийому метопрололу у поріпншіні з вихідними даними, В той же час спостерігали суттепе достовірне (на 28%) зниження вмісту з

3,Л ± 0,4 до 2,4 ± 0,2 Е^/мг білка, (р < 0,05) у мембранах проміжних продуктів ПОЛ • діснових кон’югатів. Цьому відповідало також виявлене зниження вмісту ДК в мембранах лімфоцитів від -1,6 ±0,1 до1,5 ± 0,1Егзг/мг білка; (р <0,05).

Дослідження показали, що у хворих ХСН сумарна щільність бета-адренорецепторів(БАР) лімфоцитів кропі, знижена п середньо му (на 30%) у порівнянні з здоровими особами. Спостерігалось достовірне зниження, у порівнянні із групою здорових осіб, зниження щільності загальної кількості р,-адренорецеіпорів лімфо питім: так, у пацієнтів із ХСН цен показник становив 3,20 ± ¿О.ІОфмоль ¡¡а 10"клітин,у здорових осіб 4,07+0,Звфмоль на 10і клітин, (р<0,05). Схожі відмінності спостерігали у відношенні по вср-хисвої фракції БАР: у хворих ХСН 1,79 ±0,08 фмоль на 10е клітин, у здорових 2,99 ± 0,28 фмоль на 10’ клітин, (р<0,05). Курсове лікування метопрололом на протязі 8 тижнів супроводжувало^! збільшенням щільності БАР мембран лімфоцитів. Визначення щільності БАР лімфоцитів в обстежених хворих показало, шо на фоні лікування метопрололом відбувається достовірне зростання загальної щільності від 3,20 ± 0,10 до 3,52 ± 0,12 фмоль на \lf клітин, (р<0,05) та поверхневої фракції бета- рецепторів від 1,79 + 0,08 до 2.0 7 ± 0,13 фмоль на 10я-клітин, (р<0,05 ). Виполені зміни виявилися специфічними саме для лікування бета-адреноб-локатором, оскільки п групі контролю, яку складали хнорі на 8-мн тижневій терапії діуретином та вазодилататором, не знайдено

достовірної динаміки (незважаючи на юіініко-функціональне покращений), щільності загальних та поверхневих БАР лімфоцитів (мал.І).

Загалом, через 8 тижнів від початку лікування у обстежених хворих щільність поверхневих р-адренорецелторів зросла на 15 % в порівнянні з такою до початку лікування (р <0,05). Проведені статистичні розрахунки виявили прямий достовірний (р<0,05) кореляційний зв'язок, виявлений між приростом щільності поверхневих БАР лімфоцитів та ФВ ЛШ (г =0,35). Зворотній достовірний (р<0,05), кореляційний зв'язок виявлений між приростом поверхневих БАР та ступенем знижений КСО ЛШ (г =-0,47), а також між приростом поверхневих БАР та ступенем зменшення ФК (г =-0,31; р < 0,05).

. Особливістю тривалого лікування метопрололом хворих з ХСН е те, що така дія бета-адреноблокади супроводжується поліпшенням показників систолічної функції лівого шлуночка, зменшенням його функціональних об'ємів, збільшрнням ФВ, що можна розглядати, як "парадокс" дії бета-адреноблокади на дилатоване серце. З даних літератури відомо, що в основі такого ефекту лежить відновлення порушеного структурно-функціонального стану бета-адренорецегіторного апарата міокарда, кількісна реставрація бета, - та поліпшення функції популяції адренореценторів. Нами виявлені зміни бета-адренорецепторного апарата лімфоцитів крові, що полягають у достовірному збільшенні загальної та поверхневої кількості БАР у цих клітинах. Виявлені достовірні кореляційні зв'язки між ступенем збільшення щільності лімфоцитарних БАР та показниками клініко-функціонального стану, систолічної функції ЛШ у хворих із ХСН, можливо, відбивають певний паралелізм у змінах міокардіального та лімфоцитарного адренорецеп-торних апаратів у хворих із ХСН, особливо якщо зважити на

велику подібність їх будови, іод дозволила ряду дослідників, розглядати лімфоцит, їїк модель .для вивчення ефектів терапевтичного впливу на кардіоміоцити (С.Л. Габрусенко та спіоат.,1990, Hond-Hao Zliou et al, 1989). Подальші дослідження мають відпо вісти на питання в якім мірі визначення дниаміки щільності лімфо цитарних бета-адренорецеп горів може об'ектнпізувати специфічну сприятливу дію тривалої бета-адреиоблокздн на дилатоване серце.

2.1.2 К/іініко-фармакодиііамічі ефекти тринздої терапії метопрололом у хворих з ХСН і фібриляцією передсердь. Вплив терапії метопрололом нз клінічні та гемодннамічні показники окремо вивчали на групі хворих із тахісистолічиою формою фібриляції передсердь (ФГІ). Останню складали 19 пацієнтів (39,5%),. яким метопролол призначався для сповільнення ЧСС та з ме+ою стабілізації гемодинаміхн у зв'язку з наявністю протипоказань до терапії препаратами дігіталісу (часта шлуиочкопа екстрягис.толія, шлуночкова екстрасистолія R на Т, нробіжкіі шлуночкової тахікардії). Середня відтитрована добова доза метоп-рололу склала у цього контингенту хворих 100,0 ± 12,0 мг. На тлі лікування метопрололом спостерігалось достовірне (р <0,05) зниження частоти ишуночковнх. скорочень (ЧШС) - від 106,6 + ±12,6 до 88,1 ± 3,8 ск./хв. та значне зменшення КСО: від 183,7+ ±11,4 до 151,3 ± 10,0 мл при вираженій тенденції до зростання ФВ з 36,3±1,7 до 40,4 ± 2,0% ЛІІІ іа зменшенні К Д О з 290,8 ± ±14,7 до 201,4 ± 14,5 мл., (р <0,05). Прийом метопрололу хворими з постійною формою ФП супроводжувався також значним підвищенням показників їх функціонального стану, фізичної працездатності наприкінці 8-мн тижневого курсу лікування, Так, ФК знизився від 2,8 ± 0,1 до 1,64 ± 0,2 умови.од., (р <0,05), час пе-далювання зріс від 9,0 ± 0,8 до 16,4 ±1,1 хв., (р <0,05). Виявлений також значний приріст показника загального об’єму роботи

(на 135 %). До того ж, прийом метопрололу сприяв більш економічному характеру виконання фізичного навантаження, про що свідчить достопірне зменшення величини ПДід - від 195,7 ± 13,5 до 127,8 ± 9,0 умови.од. та показника ГВР - від 447,2 ± 129,9 до 181,7 ± 43,3 умови.од. Отже, терапія метопрололом хворим із ХСН ик альтернатива дігіталісної терапії (аа наявностю протипоказань до останніої) має виражений сприятливий вплив на клінічні та гемодинамічні иоказникн, а також суттєво підвищує толерантність до фізичного навантаження, покращуючи показники економічності його виконання.

2. 2 Особливості лікування бета, - селективним адреноблока-тором метопрололом хворих на дилатаційку кардіоміопатію та хворих із хронічною серцевою недостатністю, зумовленою ішемічною хворобою серця.

Порівняння клініко - фармакодинамічних ефектів (1,-адрено блокади метопрололом в групах хворих із ДКМН та 1X13 здійснювали в двох рандомізоваиих групах хворих ( табл. 2).

Таблиця 2 Співставив характеристика груп хворих з ДКМІ1 та 1ХС, що отримували лікування метопрололом ( М ± m ).

ІІоказпнки Групи хворих Кількість хворих ФК умови. од. Ф1І ЛШ °/ /о Кількість хворих 3 фібриляцією передсердь Середньо- тижнева доза фуросеміду протягом лікування мг

ІХС 28 2,6 ± 0,2 36,9± 1,5 39,3 91,4 ± 8,5

ДКМН 20 2,6 ± 0,1 35,7± 1,4 40,0 92,0 ± 12,4

.£ >0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 >0,05

На тлі лікування метопрололом у групах ІХС та ДКМН виявили співставнс достовірне зниження ФК вже через два тижні лі кування, подальше поліпшення цього показника спостерігали на контрольному етапі 8 тижні» при ІХС від 2,6 + 0,1 до 1,6 ±

+ 0,1 умови.од.; (р <0,05); та при ДКМІТ від 2,7 + 0,1 до!,5 ± + 0,2 умови.од.; (р <0,05). Цьому відповідало достовірне та спій-ставне за своїми величинами, збільшення загальної тривалості ве-лоергометричного навантаження при ІХС від 8,9 + 0,8 до 15,1 ± ± 1,0 хв.; при ДКМП від 9,8 ± 0,9 до 14,8 ± 1,3 хв.; (р <0,05). При аналізі змін величини ПД на ідентичній хвилині навантаження звернула на себе увагу відсутність достовірної динаміки цього показника у групі хворих на ДКМП - від 147,9 ± 10,0 до 135,9 ± ±11,5 умови, од.; (р <0,05), на підміну від групи хворих на ІХС, в якій спостерігали досить виражене достовірне (р <0,05) зниження нього показника від 201,7 ± 15,8 до 146,8 ± 8,7 умови, од. Суттєве зниження Г1Д на ідентичній хвилині навантаження у хворих на ІХС було зумовлене, як достовірним редукуючим впливом на ЧСС від 132,8 ± 5,9 до 106,0 + 4,6 ск./хв.; (р <0,05), так і аналогічним впливом на показник систолічного АТ від 157,7 + 6,9 до 142,8 ± 4,8 мм.рт.ст,; (р<0,05). Результатом внщенаведе-них змін стало достовірне виражене зниження показника ГВР -від 608,8 ±121,2 до 242,4 ±121,2 умовн.од.; (р<0,05) протягом лікування метопрололом у групі хворих з ІХС при відсутності достовірного зниження ГВР у пацієнтів ДКМП.

Певні відмінності у реакції хворих на ІХС та ДКМП на терапію метопрололом спостерігались також і у підношенні показників внутрішньосерцевої гемодииамікн. Па відміну від хворих ІХС, у пацієнтів з ДКМП спостерігали лише статистично не достовірну тенденцію до зменшення КДО ЛІН та КСО. Підвищення ФВ ЛШ спостерігалося в кінці 8-ми тижневого курсу лікува ннп метопрололом в групах хворих на ІХС від 36.1±1,б до 39,8±2/1 %, та ДКМП від 35,6+1,4 до 38,7±1,7%; (р<0,05).

особи

В до лікування Опісля лікування

Мал ]. Динаміка щільності поверхневих бета-адренорецепторів лімфоцитів у хворих із ХСН на фоні тривалого лікування М+Н+Д - метомролол + нітрат + діуретик Н+Д - нітрат + діуретик

* • зміни достовірні (р<0,05)

Як при ДКМГІ, так і при ІХС, не спостерігали достовірних змін вмісту катехоламінів у добовій сечі. В той же час, порівняльний аналіз результатів дослідження катехоламінів крові хворих на пороговому фізичному навантаженні показав, що в хворих із ХСН, зумовленою ІХС, в кінці 8-ми тижнів лікування достовірно знижується вміст норадреналіну від й,7±1,2 до 5,1+0,4 нмоль/л.; (р<0,05), на відміну від пацієнтів з ДКМП, в яких не спостерігали динаміки цього показника' 5,9 ± 0,7 та 6,0 ± 0,1 нмоль/л., підповідно( р>0,05).

Виявили також різнолапраьлений характер динаміки вмісту адреналіну крові *іа висоті навантаження у зазначених групах хворих: тенденцію до зменшення його лри ІХС від 5,1+0,5 до 4,5± + 0,4 нмоль/л. та достовірне збільшення при ДКМП від 4,4 + ±0,5 до 6,0 ± 2,2 нмоль/л.; (р <0,05).

Аналіз динаміки вмісту діенових кон’югатів (ДК) в еритроци-тарних мембранах показав, іцо в кінці 8-ми тижневого курсу ліку ванн» мегопрололом цей показник знижувався більше, ніж вдвічі (відповідно 3,48 ± 0,8 та 2,3 _і. 0,*і ЕаЗІ/мг. білка; р<0,05) в групі хворих з ДКМП, в той час як при ІХС цей показник достовірно не

змінювався. Слід зазначиш, ідо вихідний рівень ДК в групі хворих із ДКМГІ перевищував такий у хворих з ІХС на 118% причому ця відмінність бу;|а достовірною (р<0,05).

Аналіз динаміки щільності БАР лімфоцитів під час лікування метопрололом показав достовірне збільшення загальної кількості бега-рецешорі» па И% у пацієнті» із ХСН, зумовленою ІХС, в той час як у хворих ДКМІІ цей показник достовірно не змінювався. Одночасно спостерігалось збільшення щільності поверхневої фракції бета-рецепторів в обох групах обстежених хворих, причому більш значніш це збільшення було в хворих ДКМП (на 22% в порівнянні з вихідними даними). Приріст тільності поверхневих бета - рецепторів у хворих із ХСН, зумовлених ІХС був мент виражений (на 10%). Таким чином, можна припустити, що у пацієнтів з ДКМГ1 під дією метопрололу відбувається перерозподіленім БАР, які містяться у товщі мембрани, н сторону новерхні остяннкм.

Інтерес становлять результати визначення показників, що відображають інтенсивність процесів ПОЛ в мембранах лімфоцитів, оскільки їх будова е доснт|. близькою до мембрани кардіоміо-ішта. Протягом 8-ми тижневого курсу лікування метопрололом спостерігалося зменшення інтенсивності процесів ПОЛ, (за даними динаміки ДК) в обох групах хворих: при ДКМГІ від 1,5 ± 0,2 до 1,1 ± 0,2 Е.гзг х ^клітин; (р <0,05), при ІХС від 1,7 ± 0,2 до і ,5 + 0,2 Е5„ х 10'клітин; (р <0,05).

Внсокодостовірний зворотній кореляційний зв'язок виявили між ступенем збільшення щільності поверхневих лімфоцнтаринх БАР та ступенем зменшення КСО ЛІІ1 серед пацієнтів з ДКМГ1 (г =—0,57; р=0,05). Внсокодостовірний зворотній кореляційний зв'язок виявлено у пацієнтів з ІХС між зниженням ФК та ступенем збільшення щільності поверхневих БАР (г =-0,66; р=0,00б).

В тій же групі хворих иа ІХС знайдено прямий кореляційний зв'язок між приростом щільності поверхневих БАР лімфоцитів та збільціенним ФВ ЛШ (г =0,60; р<0,05).

Таким чином, що при співставних приростах показників фізичної працездатності та клініко-функціонального стану хворих на ДКМП та ІХС під виливом метонрололу, хворі з ДКМП характеризуються у порівнянні з хворими з ІХС відсутністю суттєвого поліпшення гемодииамічноіч забезпечення навантаження, відсут ністю сприятливих змін рівня катехоламінів крові під час ВЕМ-ироби, менш вираженою динамікою функціональних об'ємів ЛШ. Така ситуація, очевидно відбиває менші резервні можливості функціонування серцево-судинної системи у хворих з ДКМП, що, зважаючи на закономірності перебігу цього захворювання, е в більшій мірі вичерпаними незважаючи на співставннй з хворими иа ІХС їх клініко-функціональний стан. Слід також констатувати сприятливий вплин лікування метопрололом на процеси 1ЮЛ у хворих а ХСН, що (внхрдичи з подібності динаміки відповідний показників в основній групі та групі порівняння), очевидно відбиває поліпшення тканинного метаболізму на тлі усунення цнр куляторних розладів.

ВИСНОВКИ

1. Адекватна клініко-гемодинамічна нереносимість бета,- селектнн ноі"о адреноблокатора метонрололу відзначається у 79 % хворих . хронічною серцевою недостатністю 11-111 функціонального класів.

‘2. Посилення клінічних ознак серцевої недостатності у відпонід иа пробну дозу метонрололу асоціюється серед хворих з хропіч пою серцевою недостатністю ІІ-Ш функціональних класів з достс вірно більшими величинами кінцево-діастолічпого та кінцеио-сж толічного об'ємів лівого шлуночка, частоти ссрцеиих скорочень т

з достовірно меншими показниками фракції викиду ліпог

шлуночка і систолічного артеріального тиску в порівнянні з пацієнтами, які адекватно реагують на пробне призначення препарату.

3. 8-ми тижневе лікування метопрололом у хворих з ХСН, призначене на фоні попередньо підібраної базисної терапії діуретином та ізосорбідом дінітратом, супроводжується покращенням показників систолічної функції лівого шлуночка, підвищенням фізичної працездатності та поліпшенням економічності виконання ВЕМ-навантаження.

4. Для тривалого лікування мстопрололом у хворих з ХСН характерним е достовірне збільшення загальної кількості бета-адрено-рсцепторів лімфоцитів крові. Приріст щільності лімфоцитарннх поверхневих бета-адренорецепторів прямо корелює із приростом фракції викиду лівого шлуночка та зворотньо - із ступенем зниження кінцево - систолічного об'єму лівого шлуночка.

В. При епівстявному прирості толерантності до фізичного навантаження під впливом метопрололу, у хворих із ішемічною хворобою серця, на відміну від пацієнтів з днлатаційною кардіоміопатіею, мають місце достовірне поліпшення показників гемодинамічного забезпечення велоергометричної проби та зниження вмісту нор-адреналіну в крові на пороговому рівні навантаження. При однаковій спрямованості змін внутрішньосерцевої гемодинаміки (зменшення функціональннх об'ємів лівого шлуіючка, зростання фракції викиду) в групі хворих з ішемічною хворобою серця вони мають достовірний і більш виражений характер порівняно з хворими на дилатаційну кардіоміопатію.

6.У хворих із хронічною серцевою недостатністю ІІ-Ш функціо-иальинх класів та постійною формою фібриляції передсердь з протипоказаннями до глікозидотерапії (виражені шлуночкові аритмії) застосування метопрололу нормалізує частоту скорочень шлуноч-

ків, достовірно збільшує показники фізичної працездатності за даними велоергометричного тесту, покращує гемодинамічне забезпечення останнього та поліпшує лунокардіографічлі показники скоротливої функції лівого шлуночка .

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Критерієм призначення метоирололу хворим із ХСН І1-ІІІ функціональних класів е величина розрахункового показника:

і,СО х КДО

К = ............. менше 5,46 умови.од.

. АТсист. х 100

2. Оптимальним підходом до підбору тривалого підтримуючого лікування метопрололом хворим із ХСН є клінічне титрування дози препарату впродовж 2-3 тижнів, починаючи із 6,25 мг.

3. У хворих ХСН з тахісистолічною формою фібриляції передсердь

і наявністю шлуночкових аритмій тривале застосування метопрололу є адекватною клінічною альтернативою терапії дигіталісом.

Список робіт надрукованих за темою дисертації

1. Метопролол при застойной сердечной недостаточности: предполагаемые детерминаитц клинического эффекта/ /Тез.докл.Ш съез да кардиол.Беларуси совместно с Ассоциацией кардиологов СНГ /Минск, 1994. Минск:1994. - 42 - С.209-209.( соавт.Л.Г.Ворон-ков, JI.C. Мхитарин, Т.К. Ефимцева).

2. Опыт применения метопролола при сердечной недостаточности //Тез. доп. наукової конф./ Полтава, 20 - 21 вересня 1994.-Полтава: 1994.- С. 57 -57 (соавт. Л.Г. Воронков, Л.С. Мхитарян ). 3.State of lymphocytes membrane at congestive heart failure// 3rd Alpe-Adria Cardiology Meeting/Budapest Hungarica, 1995: Suppl.3. P. 29 - 2 (L.S Mkhytarian, I. N. Evstratova, F.G. Korotkorucko).

4.Клинико-фармакодинамические эффекты метопролола y больных с застойной сердечной недостаточностью//Соврем, аспекты

военной мед. Юбилейная конф. к 240-летию Киевского военного округа - Киев, 1995. - Киев: 1995. • С .231-232. (Л.Г. Воронков, Л.С. Мхитаряи).

5. Вета-адреноблокада при хронической сердечной недостаточности: результаты клинического применения метопролола//Укр кардіол. журн.-1995.-С.18-19. (Додаток: Матер, пленуму правління Укр. наук, товариства кардіол. "Гостра та хронічна недостатність, раптова серцева смерть", (співавт. Л.Г. Воронков, Д.В. Рябенко ).

6. Флрмакодшіамічні ефекти метопрололу при хронічній серцевій недостатності//Сучасні проблеми фармакології/І-національний з'їзд фармакологів України,- (співавт.Л.Г.Воронков, Л.С.Мхіта-рші, Д.В. Рябенко).

7. Клинико-фармакодинамнческне эффекты метопролола у боль-них с хронической сердечной недостаточностью//II Конгрес кардиологов Центральной Азии.-Алма-Ата, 16- 17сент. 1994.-Алма-Ата: IW4.C. 14-14 (соавт. Л.Г.Воронков, Л.С.Мхитарян, Д.В.Рябенко ).

8. Клинические и фармаходинамические эффекты метопролола у больных с хронической сердечной недостаточностью// Укр. кардіол. журнал. - 1995 - №4, С. 30 33. ( співавт: Л.Г. Воронков, Л.С. Мхітарян, Д.В. Рябенко).

D.Beta-blockade in dilated and ischemic cdrdiomyopalhy: comparafive study//J. Hearl Failure. - 1996. - Vol. 3. - Jftl. P. 159 - 159. (Absfr. of the 4th World Congress on Heart Failulc). (LG.Voronkov, D.V. Ryabenko).

ІО.Сучасні методи лікування хронічної серцевої недостатності //Методичні рекомендації, Київ, 1994 ( співав. Л.Г. Воронков,

Г.В. Яновськин, Б.1. Рудик та ін.).

Паращеиюк Л.П. "Клинико-фармакодннамическме эффекты селективной бета-адреноблокады у больных с хронической сердечною недостаточностью ".Диссертация на соискание ученой степеии кандидата медицинских наук 14.01.11 - Кардиологии, Украинский НИИ кардиологии им. акад. М.Д. Стражеско, Киев 1996. Защищается 10 научных работ, содержащих анализ клинических, гсмодинайнческих и некоторых метаболичес ких эффектов селективного бета-адреноблокатора - метопро-лола.

Установлено, что при соблюдении условий правильного назначении и подбора дозы, бета, - селективный адреноблока-тор мстопролол обеспечивает выраженный положительный клинический эффект у преобладающего большинства (79 %) больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) II

- Ш функциональных классов. Показано, что у больных с ХСН долговременному положительному клиническому дейстнию бета, - селективной адреноблокады сопутствуют характерные фариакодннаынческне эффекты, состоящие в экономизации гемодинамичсского обеспечения физической нагрузки, улучшении систолической функции левого желудочка и специфических количественных изменениях бета - адренорецентор11ого аппарата. Установлено, что на фоне терапии метонрололом при сопоставимом приросте физической работоспособности больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и дилатацнон-ной кардиомиопатией (ДКМП) благоприятная трансформация гсмодинаыической и нсиро-гуиоральнои реакций на нагрузку наблюдались только у больных ИБС. Показана высокая гемо-динамическая эффективность длительной бета, - селективной адреноблокады у пациентов с ХСН и фибрилляцией предсердий, которым метопролол назначали в качестве альтернативы

гликозидотерапик при наличии противопоказаний к последней. .

Ключові слова: хронічна серцева недостатність, метопро-лол, бета-адреноблокада, гемодинаміка, катехоламіни, бета-адре-норецептори

Parashchenyuk L.P. Clinical and pharmaco dynamic effects of selective beta,-adrenoblockade in chronic heart failure. Master of medical science thesis 14.01.11.-cardiology. The Strazhesko Ukral nian Research Institute of Cardiology, Kyiv, 1996. 10 scientific works are defended containing analysis of clinical, hemodynamic and certain metabolic effects of the selective beta,-adreno-blocker - metoprolol.

It has been established, that the selective beta,- adrenoblocker metoprolol ensures a marked positive clinical effect In the predominant (79%) number of chronic heart failure (CHF) of Ihid - Hid functional class patients, if conditions of proper prescription and dosis selection are observed.lt has been shown, that characteristic pharmacodynamic effects consisting in economizing of physical load hemodynamic provision, systolic left ventricular function improvement and specific quantitative alterations of the beta adrenoreceptor apparatus accompany the prolonged positive clinical effect of beta,- selective a'drenoblockade. It is state; that favourable transformation of the hemodynamic reaction to load occurs only in IHD patients during therapy with ipetoprolol at comparable increment of capacity for physical work in patients with IHD and dilatational cardiomyopathy (DCMP). High hemodynamic efficiency of prolonged b’efa,- selective adrenoblockade was observed in CHF patients with atrial fibri Nation, and venticular arrhythmias, to whom metoprolol had been prescribed as alternative to glycoside therapy.