Автореферат и диссертация по медицине (14.00.42) на тему:Фармакодинамика антагонистов кальция, бета-адреноблокаторов и таурина у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЩШСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФРЛЕРАЦИИ ВОЛГОГРАДСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

РГБ ОА

, о ген

■ / ь!.» На правах рукописи

ФРОЛОВ Мгхеш Юрьеннч

ФАРМАКОДИНАМИКА АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ, БВТА-АЛРЕНОБЛОКАТОРОВ И ТАЭТИНА У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКИМИ АИООУЗНШ.Ш ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ

( 14Л0.42 - Клкгнческая фгрмаголспм )

Автореферат диссертации яа соискание ученой степени 1апдяА1та медицинская п а у с

Волгоград 1994 г.

Работа Ецпсшнека в Волгоград сксзк государственной ыздкцшокоё акадешш

Научный руководитель: академик Ь'АН Ш, доктор цадщпзсстх

еаук, профессор В. Е. Петров

Официальные оппотггт: доктор ыздпцннсгак наук, профессор

А.Н.Цой.

доктор шдищшских наук, профессор С.Н.Богословская. Ведуиря организация: Нзучно-исследователь сети икстатут

фармакология РАМН, г. Москва

Защита диссертации состоится "_"_ 1994 г. в

10 часов на заседании Специализированного совета Д 084.54-01 при Волгоградской государственной иедицивской академии ( 400065, г. Волгоград, пл. Павшее борцов, 1 ).

С диссертацией шкно ознакомиться в библиотеке академик.

Автореферат разослав *'_"_ 1934 г.

Ученый секретарь Специализированного совета,

кандидат медицинских наук, доцавгг Б. К.Филимонова

ОЩАЯ ХАРАКТЕРКСТИКА РАБОТЫ.

AKIj мЛШОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

В последнее десятилетке во всей мире найппдается рост хронических диффузных заболеваний печева (Lasrrence W. ,1991; Lautt W., 1992; С.Д.Долшова,1993). Склонность заболеваний этой группы к затяжному в рецидивирующему течению, высокая и ранняя лнва-лндиэацкя больных заставляет искать новые иатсды воздействия на патологический процесс.

Снижение функции печени оказывает, выраженное влияние на состояние системы кровообращения (Ohara N. et al.,1993). Поэтгаг/ одниы кз современных направлении лечения хронических габолеваний печени является использование вазоактквных препаратов с цельв коррекции reiroдинамических нарушений.

Целесообразность я эффективность применения бета-адренобло-кзторов и антагонистов кальция у больных с заболеваниями печени доказана болышы числом наблюдений многими авторами (В.В.Недого-да..Т.Н.Санина, 1988; Arthur Ы. et al.,1988; Colombo Ii. et al.,1989; Vorobioff J. et al.,1993). Однако до настоящего времени сохраняется эмпирический подход к назначение указанных средств, не разработаны критерии их применения в зависимости от форьгы я тяжести заболевания, не освещены вопросы прогнозирований терапии названными препаратами у больных с заболеваниями печени

Таурин - естественная медиаторная аминокислота, присутствующая в больши количествах в тканях сердца, печени г центрально?: нервной системы. В настояаее время доказана эффективность егс применения при лечении сердечной недостаточности (Ysrori et al.,1983; Петров В.И.,1988,1S92; Фетисова Н.И. и соагт.,1991) и гипертонической болезни {В.И.Петров, 1988-1994). Вместе с тьы имеется теоретические предпосылки и экспериментальное обоснсвд-

ние для применения этого веаэства в качестве гбаатопротекхорнаго средства (Агдаа 1. ей а1.,1987; Петров 8.И.,1991; УайегИеЫ С.ей а1.,1993; YQusef I., ТисЬгеЬег В.,1993). Однако, клиническое изучение этого препарата в качестве гепатопротекторного средства не проводилось.

Бее вшес?2занвоэ послужило предпосылкой к выполнение настоящей работы.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ.

Целью исследования является разрайотка критериев дифференцированного применения Сета-адреноблокаторов, антагонистов кальция и таурина у больных с заболеваниями печени на основании изучения фармакодинаыики этих препаратов.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1) изучить влияние Сета-адреноблокаторсв, антагонистов кальция и таурина на системную и печеночную гемодинамику у больных с заболеваниями печени;

2) исследовать нейрогенные механизмы регуляции системной и печеночной гемодинамики при терапии Оета-адреноблокатораъш, антагонистами кальцин и таурином;

3) изучить влияние однократного приема и курсового лечения указанными препаратами на ферментативную активность печени у больных с заболеваниями печени;

4) изучить влияние скорости ацетилирования лекарственных препаратов на фаркакодинамику таурина у больных с заболеваниями печени;

5) на основании подученных результатов изучить вопросы прогнозирования эффективности курсовой терапии и индивидуального дозирования препаратов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

-- вперЕыз в сравнительном аспекте изучена клиническая фармакология пропрачсшола, атенолола. нифедипина, верапамилз и тау-рина у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени;

-- изучена фнр'лакод'ша'яжз этих препаратов з условиях кзга-лекса функциональных нагрузочных проб:

-- впервые определены критерии нззнакекия бета-адреноОлокаг гороз, антагонистов кзлыкя и тауркна з зависимости от формы и тяжести заболевания печени:

-- впервые оценен лечебный эффект тауртша у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени, впервые исследовано его влияние нз течение ферментативных процессов в печени, определены изменения адренергич&скол регуляции при терапии этим препаратом;

— исследовано состояние процессов ацетилирсвания лекарственных средств у больных с заболеваниями печешь

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ И РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Представлены практические рекомендации по :

— оптимизации лечения больных с заболеваниями печени с использованием антагонистов кальция, бета-вдреноблокаторов и тз-урина,

— гЫ5ору конкретного препарата в зависимости от типа аие-ткяэрованкя, функционального состояния печени и ведущие механизмов адренергкческой регуляции систешгого и печеночного кровотоки;

-- использовал!® таурина в качества гвпанщрогекгквдого средства.

Данные по испольговаяня ваэоакттаных препаршш у больных с

хроническими диффузными заболеваниями печени применяются в лечебной практике Волгоградской областной клинической больницы, Волгоградской клиническая железнодорожной больницы, клинической больницу N 7 г.Волгограда.

Кофеиновый тест включен в комплекс обследования больных с хроническими диффузными заболеваниями печени, находящимися на лечении в Волгоградской клинической железнодорожной больнице.

Результаты работы, доказывающие эффективность применения бета-адреноблокзторов, антагонистов кальция и таурина у больных с заболеваниями печени, включены в лекционные курсы и теш практических занятий на кафедрах клинической фармакологии, пропедевтики внутренних бслезней и хирургических болезней N 2 Волгоградской государственной медицинской академии.

Получено положительное решение на выдачу Патента Российской Федерации по применения гаурина (тауфона) для лечения хронических диффузных заболеваний печени. Препарат разрешен к клиническому применении Фармакологическим комитетом Минздравмедпрома России.

ШЛОЯЕНИЯ, еВДЕИГАЕШЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Применение вазоактивных препаратов (бета-адреноблокато-ров, антагонистов кальция и таурина) - эффективный метод коррекции существующих нарушений системной и печеночной гемодинамики у Содышх с хроническими диффузными заболеваниями печени, улучша-щии функцию печени.

2. Ионотерапия таурином в дозе 1 г/сут. оказывает комплексное положительное воздействие на больных с хроническими диффузными заболеваниями печени, включающее нормализацию системной и печеночной гемодинамики, уменьшение проявлений цитолитического синдрома, улучшение синтетической функции печени.

3. Результаты острых фармакологических проб в сочетании с нагрузочными тестами и данными о чувствительности альфа- и бета- адренорецепторов позволяет проводить дифференцированную терапию вазоактивными препаратами н прогнозировать результаты лечения.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ. Фрагменты работы додолены на ХУ Меядународной конференции по клинической фармакологии (Волгоград, 1990 г.), XI-XIY конференциях молодых ученых Волгоградского ордена Трудового Красного знамени медицинского института "Актуальные проблемы медицинской науки и практики" (Волгоград, 1990-1994 гг.), йтало-советском симпозиуме по проблемам алкоголизма (Триест, Италия, 1991 г.), Всесоюзной конференции "Временная организация чувствительности организма к биологически активным веществам"(Свердловск, 1991 г.), Международной конференции "Заболевания органов пищеварения с точки зрения терапевта и хирурга" (Харьков, 1992 г.), Всероссийский конференции "Научная работа на каЗ*>едре - как основа творческого роста преподавателя" (Волгоград, 1993 г.).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Материалы диссертации изложены на 170 страницах машинописного текста и включают обэор литературы, описание материалов и методов исследования, 4 главы собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы и список литературы, включающий 95 отечественных и 180 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 27 рисунками и 84 таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И ИСТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Материалом для данной работы послужили результаты обследования и лечения 140 больных с хроническими диффузными заболева-

- - б -

киями печени (ХДЗБ). У 30 пациентов имел место хронический персистируший гепатит (ХПГ), у 56 - хронический активный гепатит (ХАТ), у 54 - цирроз печени (ЦП).

В контрольну® группу были привлечены 40 практически здоровых добровольцев.

Для оценки фармакодинамических эффектов антагонистов кальция - нифедипина и верапамила, бета-адреноблокатаров - пропранс-лсла и атенолола, а также тзурина (препарат "тауфон"} пациенты с заболеваниями печени и здоровые добровольны были соответственно разделены на пять групп, достоверно не различающихся между собой по половозрастным и клинике-биохимическим показателям.

Все« исследуемым выполнялись необходимые лабораторные исследования, определялось состояние центральной и печеночной гемодинамики, исследовались гемодинамические сдвиги в условиях функциональных нагрузочных проб (велоэргометрическая, хслодовая и ортостатическая, а также пробы с ментальным стрессом и статической нагрузкой). Оценивалась чувствительность к альфа- и бе-та-адреностмуляторам (пробы с внутривенным введением фенилэфрина и оршшреналина). После этого проводился острый фармакологический тест с препарате« {дозы веществ см.ТаС.1). На высоте фар-макодинамических эффектов разовой дозы лекарственного вещества исследования повторяли.

Для оценки состояния системной гемодинамики обследумым выполнялась тетрадалярная грудная реография по методике, описанной КиЫсек V. (1966) в модификации Пушкаря Ю.Т. и соавт. (1977). Определялись : ударный (УИ) и сердечный индекс (СИ), частота сердечных сокращений (ЧСС) и среднединамическое давление, удельное периферическое сопротивление сосудов (УПС). Показатели внутрипе-ченочной гемодинамики оценивались методом тетраполярней ресгра-

фии печени в модификации В.Н.Карлинского и Н.С.Каплан (19е2). Этим методом оценивался печеночный кровоток (отнесенный к 100 см*3 печеночной ткани) и печеночное сосудистое сопротивление

(ПСС).

Помимо стандартных лабораторных биохимических тестов, оценивалась активность печеночноспецифических ферментов: уроканина-эы, гистидазы, фруктозо-I-фосфатальдолааы, холинэстеразы, &-се-риндегидратазы (&-СДГ), А-греоннндегидратазы (а-ТДГ).*

Для коррекции выявленных гемодинамических нарушении больным с заболеваниями печени назначался курс ионотерапии выбранным препаратом, после чего для оценки фармакодинамических эффектов вновь проводился комплекс функциональных нагрузочных проб, инструментальных, клинических и лабораторных исследований. Улучшение клинических, гемодинамических и лабораторных показателей, а также развитие менее выраженных негативных сдвигов во время проведения проб расценивалось как положительное фармакодинами-чэское действие препарата.

Для определения фенотипа ацетилированкя пациентам выполнялся кофеиновый тест. Кофеин определяли в плазме методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Работу проводили на отечественном жидкостном микроколоночном хроматографе "Милихром-4" со спектрофотометричееким детектором в ультрафиолетовой области.

При обработке полученных результатов из методов математической статистики применялись кластерный и корреляционный анализ. Достоверность различий между группами определялась по кри-

* Выражаем признательность заслуженному врачу России, профессору В.В.Недогоде за любезно предоставленную возможность выполнить эту серию исследований на возглавляемой им кафедре.

теркю Видкоксона - Уитткк - Манна. Математические расчеты выполнялись при помощи пакетов статистических програ^ "¡ЗОЬС" и "ВШР".

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСЗОТЕНИЕ.

1. Состояние системной, внутрипеченочной гемодинамики и функции печени в покое и условиях проведения функциональных нагрузочных проб у больных с заболеваниями печени.

Полученные нами результаты подтверждают данные других исследователей (Уатато1о У. а1.,1992; иаягепсе V.,1993) о

тесной взаимосвязи состояния системной и внутрипеченочной гемодинамики с морфсфункщкжалъным состоянием печени. У больных с ХДЗП по сравнению с контрольной группой выявляются более высокие показатели ЧСС и УПС (р < 0,001), что свидетельствует о повышении тонуса симпатической нервной системы. УИ снижался (р < 0,001).

Еще более выраженные нарушения были выявлены в печеночной гемодинамике. Печеночный кровоток был снижен во всех исследуемых группах по сравнению с контролем (в среднем на 42,ЭХ, р < 0,001). Наиболее выраженное снижение перфузии печени наблюдалось у больных с циррозом печени и хроническим активным гепатитом. Печеночное сосудистое сопротивление у всех больных было значительно повышено, средние показатели превышают нормальные на 134,5£ (р < 0,001). Эти нарушения присутствуют на различных стадиях патологического процесса как при хроническом гепатите, так и при циррозе печени.

Имеющиеся гемодинамические нарушения еще более четко проявлялись при проведении функциональных нагрузочных проб. Активация симпато-адреналовой системы, развивающаяся при нагрузке, вызывала у больных ешэ большее снижение печеночного кровотока, в то

время кате в контрольной груше не наблюдалось существенного изменения общего п объемного кровотока печени. Также более вира-леянкм было увеличение ЧСС в процессе выполнения нагрузочных проб. В груше больных циррозом печени и хроническим активным гепатитом, несштря на рост ЧСС, неадекватно возрастающее сопротивление шрто-печеночиого региона аа»2ТЕ0 снтаздо перфузна печени.

Наиболее информативной с точки зрения оценки реактивности ^сосудов печени является велоэргоиетрическая проба. В то же время у пациентов с высокой степенью тяжести могут быть использованы статическая нагрузка и холодовая проба, не требующие большее энергетических затрат и не вызыващие резких изменений сердечного ритма и артериального дазленкя. Ортостатическая проба била показательнз только у больных с выратевным снижением печеночной функции. Проба с ментальным стресссп оказалась иалоинформативна и ее результаты зависели от факторов, не связанных с развитием заболевания печени.

Внутривенное введение адреностимуляторов орципреяадина и фенилэфрина вызывало у больных менее выраженные ге«одинамические изменения, чем улиц контрольной группы. Данный факт свидетельствует о наличии нарушений адренергической регуляции, проявившихся в снижении чувствительности альфа- и бета-адренорецепторов системного и пе'ченочного сосудистого русла.

Биохимические исследования выявили у больных нарушения основных видов обмена, связанных о функцией печени.

При сравнении функции печени у пациентов, раалнчаявдосоа зараженностью гемодинаыкчесгавс нарушений, наличием ила отсутствием асцита и различными степенями проявления портальной гипертензии выявляются различия, имеющие одинаковую направленность. Усугуб-

лешзе гемодинаазческви расстройств сопряеено с ездгезшги паг-ыеятного обмена и синтетической функции иеченп, а таказ с погашением активности печеночноспецйфическнх фермевтоз в ruases.

г. Фармакодннамическве зффагсгы бетагадреноЗлаштораз у больных с заболеваниями .печени.

Острая фармакологическая проба с Сета-блокаторзия называла у больные урежение сердечного ритма, сниаание среднедияаьшческо-го давлении и печеночного сосудистого сопротивления. Печеночный кровоток не изменялся. Атенолол, в отличие от пропранолола, вызывал также заметное уменьшение ударного индекса.

Развитие неселективной бета-адревобдокады влекло за собой достоверное снижение активности fi-серин- и треониндегидрогена-зы, а также снижение урокааиназы, гиствдазы и сывороточных ами-нотрансфераз.

Острая Сета-адреноблокада атенолсшзм на показателя функции печени достоверно не влияла, однако во всех исследуемых группах наблюдалась тенденция к снижения активности треонин- а а-се-риндегидрог евазы.

Результаты курсового лечения бета-адревоблокаторами. Проп-ранолол назначался в доге 40 мг/сут а два приема; при необходимости (отсутствие гемодинамических изменении) через 10-14 дней доза увеличивалась до 60 - 80 мг/сут. Суточная доза атенолола первоначально составляла 50 ver в два приема, увеличиваясь в дальнейшем до 75 - 100 мг/сут. При курсовом лечении пропранодо-яом (рис.1) сохранялись изменения гемодинамики, выявленные в ходе проведения острых фармакологических проб. Снижалась частота сердечных сокращений, среднединаыичесше давление ж печеночное сосудистое сопротивление. Важно отметить, что ударный индекс в печеночный кровоток яе изменялись.

Uítm 1. (ШВГП!Ш£ |К»Ш1, iPIItKEM! В ШОП.

fe I. 1. ETEîêfâî ШЭТЕСШ Ы384Ш mttm 3ш, «P«-îPOI3BO- ШШ £931 I tJfk остри spei« 'ШПШ iffcct. «UM« ШШ1В0СП mtm

1. ffCffiîOMI l-lil-ïtrauts!)-ims-ttei)-2-sps- ШШ ПКШСЩ tsstpran, BWO "Заорет", h Jim 2S er cf£ct3-mitSi 47,^5,2 ег s tyi. BIJTft. 21,3 4 2,es «i

2. И£ШМ 4-<2-Гмрмс»-3-l(i-t(tBisrM)imo B?0!CIC!il6fBJDia sc тшл Atentioi, •G.Pehl-ftiskKp* rtpmui 25 sr cySm- ГВЛ180 73,6+3,6 ir 8 «JT, SïyTfl 25,ê t 2,62

3. шццп l,4-i«r«ifc-2,6-í»-s{T«i-4-{2-tiiTpotf-iu)-3,5-t«fM>iu»-ispfioBíteí кист» nmiimî ii>) torinfir, 'SereedV Герм»»* 18 ir субш-rtams 33 sr » CJT. esytpi 23,3 »■ 2,23

4. 8£Р1ВШ1 1«»»-<3-!С2-(3,4- JlI»TOtC«t»I«l))Tlil ItTIIUÏSOtCfStll)- H-íiikoki-IUJI-U-m«i3m)6«sei-«етммрм Finoptin, ■Orion', Фшщи 43 вг cjUtt- ГЕ«1Ы5 es «f t су t. Kjtpv 15,9 ♦ i,<S mi

5. ÍÍTPE3 2-âïnsjtMcy«ites*- MÍTI I *J«P1. Eao *Ï7fci-fipi*, PitCIl 1,6 Г Btytpl 1,6 г i CJT. siyipi t£,4 ♦ I,«S mi

É. tnwtra <R)-3-f»ip«c«-m-)i-liimimn)i(- TIJieiESCtlPtaSDIä гнртшрт! SlsiTta, ffltO 'Oprimí', Pete«« 0,5 гг t/t team — —

7. О?0И?ШШ V IJ-r»jfMC»-2- l(t-8St)H3Tlll£ÎS- m)ï«i»-1,3-éh-touiMi qithl tettajmtua, Polf«, Bettel »,£2 er itt Ёоасее

Влияние бета-блокатороо на гемодинамику у больных с заболеваниями печени

ЧСС СГД СИ Ш ЭДС ПК ПСС

Рис.1. Ьимние курсового лечения бета-адреноСлокаторами на системную и внутрипеченочяув гемодинамику у Сольных с ХЗШ.

Влияние бета—блокаторов 1 на биохимические показатели

исходно атенолол пропранолол

Бшт та об ак га хз сдг таг асг алт

Рис.1. Вшякие курсового лечения вета-алргиобдокатораш на биахяшкесте гюказазеди функции печени у бодыок с Х2Ш.

Рис.3. Влияние курсового лечения антагонистам* к&ацкя на системную и внутркпечекочкую гемодинамику у Сольных с ХДЗП.

Влияние антагонистов кальция | на биохимические показатели 1

Бил та ОБ Ж ГД ХЭ СДГ ГДГ АСТ АЛТ

Рис.Ч. Влияние курсового лечения антагонистами каюпяя на Оиохкхическка показатели функции печени у вольных с Х2Ш.

% к исходному

% к «сходному

** и* »■* »—

■ 8 8 8 5 8 8 è

- и -

Тералка атеноголоы не называла достоверных кгкзяепвй состояния системной к знутряпеченочноЛ гемодпнашпся. Отаэчадзсь тенденция к уреяенгаэ сердечного ритма, снижения артериального давления, уменьшения СЯ и некоторому повшешз) УПС. ПСС уменьЕЗ,-лось, но эти изменения не были достовершага , в то время как печеночный кровоток увеличивался.

Прл анализе по яозсгогзчесгаш едянацгм бызо гетсгозно, что наиболыше полоаитеяьные сдвиги системной н внутряпочепечной ге-ьюдиназшва отмечались у больных с щфрогом печени. У больных с ХПГ вяутрилеченочвзя гемодинамика менялась незначительно.

Назначение бета-блокаторов приводило к более адекватной реакции на активации симпато-адреналовой система при проведения нагрузочных проб - уменьшались максимальные цифра артериального давлении, менее выраженной становилась тахикардия, сгшечалось иеныпее снижение кровотока печени.

Результаты лабораторные биохимических тестов, проведенных после курсового лечения, указывает ва доленительное влитие длительной неселективной а селективной бета-адреноблокады на покат затели функции печени у больных с заболеваниями печени (рис.2).

В целом, наиболее эффективным оказалось назначение бета-ад-реноблокаторов больным с более высокими цифрами ЧСС и АД (исходно и при проведении ФНП), клиническими проявлениями портальной гипертензии и более низкими проявлениями цитолитического синдрома. Однонаправленность изменений системной, внутришченачной гемодинамики , и активности £-СДГ и 3-ТДГ в острой фармакологической пробе с бета- адреноблокаторада позволят прогнозировать эффективность терапии.

3. Фармакодияаыическвд эффекты антагонистов кальцея у Сольных с заболеваниями печени.

- 12 -

Острая проба с нкфеднпиноу вызывала уменьшение артериального давления за счет сни&ения периферического сосудистого сопротивления, рефлекторно повышая ЧСС.

Печеночный кровоток увеличивался, что было вызвано снижением ШС и увеличением сердечного индекса.

В острой пробе с верапамилом отмечалась тенденция к снижению артериального давления, связанная со сншекиеы ударного объема. Снижение БОС приводило к повышению печеночного кровотока.

Бри оценке лабораторных показателей в острой пробе с ккфе-дипиноа обращает на себя внимание снижение активности fi-серии-и &-треониндегидрогеназ, уроканиназы и гистидазы. В острой пробе с верапашлом существенных изменений не происходило.

Результаты курсового лечения антагонистами кальция. Курсовая монотерапия нифедипинш в дозе 30 иг в сутки вызывала достоверные изменения системной и внутрипеченочнон гемодинамики (рис.3). Среднединашческое давление снижалось преимущественно за счет диаотолического, что сопровоядалось рефлекторный увеличением ЧСС. Выраяенное скижение ПСС сопутствовало увеличению печеночного кровотока.

Лабораторные показатели после курса лечения нифедипинш свидетельствуют об улучшении печеночной функции (рис.4). Достоверно снижался уровень общего билирубина крови, активность уроканиназы, гистидазы, Sr-серин- в &-треониндегидрогенаэы, наблюдалась устойчивая тенденция к снижению тимоловой пробы и повышению активности холинэстерааы.

Наиболее еффективиыи оказалось назначение ннфедишгаа больным с более высокими цифрами УПС и ШС (исходно и при проведении ФШ) и более высокими значениями индексов Child-Turcotte и MoCormiak. Однонаправленность изменений системной, внутрипече-

ночной гемодинамики, я активности &-СЯГ я 8~ТДГ в острой фармакологической пробе с коринфарам позволяет прогнозировать эффективность терапии этим препаратом.

Яри курсовой монотерапии верапаишои в дозе 80 иг в сутки не выявлено достоверных гемодинамичесхях изменений. В группе больных с циррозом печени несколько снимался сердечлый индекс за счет уменьшения УИ и ЧСС. Реакция печеночной гемодинамики соответствовала результатам острой пробы - сохранялась нарастание ПК при снижении ПСС. Результаты биохимических исследовании пе выявили достоверных изменений функции печени. Однако нарастание активности аминотрансфераз. общего билирубина а тимоловой пробы у больных хроническим гепатитом свидетельствует о возможном ухудшении печеночной Функции в случае применения верапамнла у этой категории больных. У больных с циррозом печени отмеченное выше улучшение печеночной гемодинамики сочеталось с некоторым уменьшением значений тимоловой пробы и активности гистидазы.

4. Фармакодинзмические эффекты и функция печени при назначении тауринз у больных с заболеваниями печени.

В острой пробе перораяьный прием 1,0 г таурина внутрь не вызывая достоверных изменений системной гемодинамики (рис.5). Печеночный кровоток изменялся в сторону увеличения, печеночное сосудистое сопротивление - снижения, что было характерно для больных с хроническим гейа¥й?ом. У больных с циррозом печеночная гемодинамика существенна не менялась.

При курсовом лечении таурином в дозе 1,0 г/сут наблюдалось увеличение УИ. При этом ударный индекс больше повышался у лиц с исходно сниженной сократительной способностью миокарда, что более характерно для больных с циррозом печени.

Отмечалось достоверное повышение ПК на фоне снижения ПСС.

Однако подобна изменения наСлпдались только у пациентов с хроническим гепатитом. Е группе Сольных с даррзгом улучшений печеночной гемодинамики не наблюдалось. Биохимические показатели при назначении таурина представлены на рис.6. £ острой пробе активность &~СДГ и 4-ТДГ снижалась практически у всех больных. Большее снижение активности этих ферментов наблюдалось у пациентов с исходно более высокими показателями, что наиболее выражено у больных с КАТ.

Положительные изменения печеночной гемодинамики при курсовом лечении сопровождались улучшением функции печени. В среднем по всей группе больных с ХДЗП достоверно уменьшалась активность маркеров цитолиза, наблюдалось снижение значении тимолоеой пробы и общего билирубина крови.

Для изучения влияния фенотипа ацеттаирования на фармакоди-намику таурина двенадцати пациентам с заболеваниями печени выполнялся кофеиновый тест.

Полученные результаты позволяет сделать вывод о значительном смещении фенотипз ацетилировании у больных в сторону "очень медленных" ацетиляторов по сравнению с контрольной группой.

Больные с более медленной элиминацией кофеина имели более высокую степень тяжести заболевания, о чем свидетельствует индексы МсОотйск и Огтеуо. Отмечалась более выраженная гепатоме-галия, желтуха и проявления отечного синдрома. Все пациенты этой подгрузят вмели варикозное расширение вен пищевода. что свидетельствует о выраженности сопуствуюшей портальной гипертенгии. Ьолзе высокими бьиш значения общего билирубина, активности 5-СДГ, йг-ГДГ и сывороточных аминотрансфераг.

У баллам* и ¡^¡мтт печени исследование было проведено до и после куроовогс лечения гаурином. Проведенная монотера-

пия препаратом однозначно повлияла на результату кофеинового теста. У всех больных период подувыведения уменьшился. Проведение кластерного анализа по периоду полувыведения кофеина до и после лечения позволило выделить две группы больных, достоверно различающиеся между собой как по исходным значениям этого показателя. так и после терапии таурином.

Таким образом, наблюдается большее угнетение ыякросомальных ферментов у лиц с более выраженными нарушениями гемодинамики и функции печени. Таурин улучшает нарушенные процессы ацетилирова-нкя у больных, с заболеваниями печени.

Прогнозирование эффективности лечения таурййои у больных ; хроническим гепатитом возможно по динамике показателей ПК и ПСС. а тзкже по изменению активности А-СДГ и &-ТДГ в острой ггообе; у больных с циррозом печени с этой целью могут проводиться ксфеи-човый тест и оценка активности ¿г-СДГ и

ВЫВОДЫ:

1. У Сольных с хроническими Дйф$узныМй заболеваниями печени выявляются гемодинамические нарупенйЯ, обусловленные снижением чувствительности альфа- и беТз'адренорецептсров системного и печеночного сосудистого русла й ухудшением функции печени.

2.Вета-здреноблокаторы (прспранолод в дозе 47,0+5,2 мг/сут., зтенолод 78,6+3.8 мг-'сут) и знтагонисты кальция (яифе-дипин в дозе 30 мг'суТ.) при курсовом лечении способствуют нормализации функции печени у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени за счет улучшения системной и печеночной гемодинамики.

I. Применение бета-адреноблокаторов у больных о заболеваниями печени является эффективным методом коррекции нарушении

системной и печеночной гемодинамики, улучшающим функцию печени при курсовом лечении. Эффективность при назначении яропранолола вше, чем при лечении атенололом. Курсовая мовотераяия пропрано-лолом в дозе 47.0+-5.2 мг/сут. или атенплолом б дозе 78,6+2,6 мг/сут. не вызывает уменьвенкя печеночного кровотока у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени.

4. Нифедипкн в дозе 30 ыг/сут. улучшает показатели системной, печеночной гемодинамики и функции печени у больных с хроническими доффузнымк заболеваниями печени. Верапамид в дозе 80 мг/сут. не оказывает подобного действия.

5. Критерием выбора между бета-адреноблокаторами и антагонистами кальция для лечения больных с заболеваниями печени служат исходные значения ЧСС и УГО, а также гемодинамическая реакция ори проведения функциональных нагрузочных проб.

6. Ионотерапия таурином в дозе 1 г/сут. оказывает комплексное положительное воздействие на больных с хроническими диффузными заболеваниями печени, включающее нормализацию системной и печеночной гемодинамики, уменьшение проявлений цитолитического синдрома и улучшение синтетической функции печени. При сопутствующем снижении сократительной способности миокарда курсовое лечение таурином приводит к повышению ударного индекса.

7. У Сальных с заболеваниями печени со мере нарастания тяжести заболевания происходит смещение фенотипа ацетилирования в сторону "очень медленных" ацетиляторов. Таурин в дозе 1 г/сут. при курсовом применении улучшает процессы ацетилирования.

8. Изменения системной, печеночвой гемодинамики и активности ¿г-СДР я &-ГДГ в острых фармакологических пробах с препаратами позволяют прогнозировать эффективность терапии бета-адре-ноолокаторами, антагонистами кальция и таурином у больных с хро-

- 17 -

ническими ди5)фузны!ш заболеваниями печени.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. рекомендовать проведение острых фармакологических проб с лропранололом, атенололом, нифедгашнсм и тауринсы в сочетании с функциональными нагрузочными пробами с целью оптимального выбора аааоактивного препарата у больных с зхаболеваниями печени.

2. Нифедипин следует назначать больным с ХДЗП при высоких значениях удельного периферического сопротивления сосудов и печеночного сосудистого сопротивления при отсутствии тахикардии. Верапамил больным с ХДЗП назначать не рекомендуется.

3. Целесообразно продолжить исследования в области применения отдельных антагонистов кзльция у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени.

4. Бета-адреноблокаторы рационально назначать больным с выраженным гиперкинетическим типом гемодинамики и клиническими проявлениями портальной гипертензии.

5. Рекомендовать таурин для лечения ХДЗП как высокоэффективное гепатопротекторное средство.

■СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Использование однократного приема вазоактивных препаратов в прогнозировании их клинической эффективности во время курсовой терапии //Тез.докл. ХУ Международной конференции по клинической фармакологии, Волгоград,1990,с.92. /соавт. В.И.Петров, C.B.Недогода/.

2. Проба с изометрической нагрузкой в оценке реактивности сосудов печени.//Тез.докл. XI конференции молодых ученых "Актуальные проблемы медицинской науки и практики",Волгоград,1990 г..

с. 54-55. /ссавт. С.Е. Недогода. С.А.Саласпк. К. К. Ахмэдова.. В.С.Сергеев

3. Хронотерапия артериальной гипертекзик прззоэиноы./--Тег. докл. конференции "Временная организация чувствительности организма к биологически активны« веаестваг.?", Свердловск.. 1991. с. 102-103./соазт. Е. К.Петров. С.Б.Недогода, Д.Е. Анидалов, Е.В.&дяхто/.

4. Меьйравостабшшаирующяи эффект нифедшпша у больных хроническим активным гепатитом.//Тез. докл. нзучно-практкчесетй конференции "Хронические воспаления и заболевания органов пищеварения". ч. 2. НИИ Терапии,Харьков,1991, с. 52. /соавт. С.В.Нэдого-да, О.й.Ахыедова, Д.Б.Анидздоб/.

5. Лечение хронических Д1ф5г/эных заболеваний печени вазоак-тизЕьаз! препаратами.//Тез.докл. конференции "Заболевания органов пищеварения с точки йревкя терапевта и хирурга", Харьков, 1992 г./соавт. С.Б.Недогода, Т.Н.Санина, О.А.Ахмедова'.

6. Типы реакций сосудистого русла печени на внутривенное введение альфа- и бета-адренастимуляторов у больных хроническими дкффузнши заболеваниями печени.//Тез. дока. XI¡конференции молодо: ученых "Актуальные проблемы медицинской науки и практики". Волгоград, 1В92 г., с. 73. /соавт. Ы.Е.Дегтяренгес, В.С.Сергеев. .

7. Холодовая проба в оценке реактивности сосудое печени. //Тез. докл. XIII конференции молодых ученых "Актуальные вопросы теоретической, экспериментальной и клинической медицины", Волгоград, 1993 г., с. 107-106.

6. Влияние атексшола к верапамила на центральную к вкутри-печеночнув гемодинамику к функции печени у больных хроническими диффузными заболеваниями печени,// Тев.докл. Всероссийская кон-

¿еренцшг "Научная работа на кафедре - кия осносз творческого роста преподавателя", Волгоград, 1993,с.8?. -'соавт. В.II. Петров, С.В.Недогода, М.В.Дегтяренко.-.

Э. Системная.внутркпеченочная гемодинамика,адаптязные реакции гемодинамики и функция печени у больных циррозом печени "Крово-.лимфообращение и иммунокомпетентные органы".//Сб. научных статей, выпуск 2, том 45. Волгоград, 1993, с. 50./соавт. Г.З.Недогода, О.И.Ахыедова, Т.Н.Санина, М.В.Легтяренгаэ, С.Н.Чумаков. Д.Н.Емельянов/.