Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Клинико-эпидемиологическое значение бактериемии

На правах рукописи

005004979

ГРУВЕР Клавдия Павловна КЛИНИКО - ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ БАКТЕРИЕМИИ. 14.01.09 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 8 ДЕК 2011

Москва 2011

005004979

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения и социального развития России»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор В. Б. Белобородой

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В. В. Никифоров

доктор медицинских наук, профессор Е. П. Селькова

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»

Защита состоится «22» декабря 2011 года в «10» часов на заседании диссертационного совета Д 208.071.02 ГОУ ДГЮ «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава» (123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российской медицинской академии последипломного образования (123445, г. Москва, ул. Беломорская,

Д. 19).

Автореферат разослан < юября2011г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор В. Я. Кицак

Общая характеристика работы

Актуальность тсмы.Выявление бактериемии в клинической практике, обычно, указывает на тяжесть и неблагоприятный прогноз течения инфекции [Белобородов, 2009]. Тем не менее, количество публикаций, посвященных изучению эпидемиологии внебольничных и нозокомиальных инфекций, сопровождающихся бактериемией, остается недостаточным. Большинство таких исследований имеет узкую направленность и посвящено определеннымнозологиям(сепсис, пневмония и другие). Если о значении и частоте бактериемии при сепсисе или пневмонии имеются определенные представления, то о клиническом значении выделения флоры из крови пациентов с другой патологией, в том числе, без синдрома генерализованной воспалительной реакции, информация очень ограничена. Существуют различные подходы к клинической оценке положительных посевов крови [Карапац М.М., 2002, Washington!А., 1975,АССР, 1992,CDCNNISSystem, 1996, DunneW.M.J.R., NolteF.S., WilsonM.L., 1997]. Некоторые авторы для оценки клинической значимости бактериемии рекомендуют ориентироваться на наличие признаков инфекционного процесса [Савельев В. С., Гельфанд Б. Р., 2006, DunneW.M.J.R.etal.,1997], другие - на вид возбудителя и кратность его выделения из образцов крови [Белобородов В. Б., 2009, CDCNNISSystem, 1996]. Существует проблема контаминации образцов крови посторонней микрофлорой и возникающих в связи с этим клинических проблемах интерпретации полученных данных [Грачев С. В., Малов В. А., Городнова Е. А., 2003]. Поэтому выделение условно-патогенной флоры из крови требует глубокого клинического анализа [Яковлев С. В., 2001].

Цель исследования: Изучение эпидемиологических и клинико-микробиологических особенностей бактериемии у пациентов крупной многопрофильной больницы для совершенствования лечения.

3

Задачи:

1. Определить клинические особенности течения инфекционного процесса у пациентов с бактериемией в зависимости от тяжести и локализации инфекции

2. Изучить этиологическую структуру бактериемии, очаги иифекции у больных с бактериемией в крупной многопрофильной больнице

3. Выявить особенности этиологии бактериемии и очагов инфекции умерших пациентов.

4. Изучить чувствительность к антибиотикам возбудителей бактериемии и адекватность антибактериальной терапии

Научная новизна исследования:

1. Впервые проведено комплексное многолетнее клинико-эпидемиологическое изучение всех случаев бактериемии в крупной многопрофильной больнице. Выявлены различия в этиологической структуре бактериемии в профильных отделениях и необходимость дифференцированного подхода к выбору стартовых режимов эмпирической антибактериальной терапии.

2. Получены новые данные по этиологической структуре бактериемии и очагам инфекции умерших пациентов, определены факторы риска летального исхода: выделение грамотрицателыюй и смешанной бактериальной флоры.

3. Получены новые данные по современному уровню чувствительности к антибактериальным препаратам на основании микробиологического мониторинга микрофлоры (возбудители бактериемии и сепсиса) и эффективности эмпирических режимов антибактериальной терапии у пациентов крупного многопрофильного стационара.

Научно

- практическая ценность работы:

Получены новые данные о высокой клинической значимости выделения из крови коагулазонегативных стафилококков, особенно у пациентов терапевтического и неврологического профиля, указывают на необходимость применения в эмпирическом режиме антибактериальной терапии препаратов, активных против резистентных к оксациллину стафилококков.

По мере утяжеления инфекционного процесса у пациентов с бактериемией вклад грамположительной флоры уменьшается, а грамотрицательной увеличивается.Выделение из крови грамотрицательной и полимикробной флоры сопровождается более тяжелым течением инфекционного процесса и увеличивает вероятность летального исхода. Поэтому режимы эмпирической антибактериальной терапии должны быть активными против предполагаемого возбудителя: при лечении инфекций у пациентов средней тяжести антибиотики должны быть активными, преимущественно, против грамположительной флоры (стафилококки); у более тяжелых пациентов с риском выделения неферментирующей флоры (псевдомонады, ацинетобактерии) требуется препараты, преодолевающие основные механизмы естественной и приобретенной резистентности (антипсевдомонадные бета-лактамные антибиотики, комбинированные режимы антибактериальной терапии). Включение в эмпирическую терапию препаратов активных против грибов не является актуальным, т.к. их вклад в этиологическую структуру этих инфекций - незначительный. Раннее назначение адекватной антибактериальной терапии достоверно увеличивает частоту излечения.

У пациентов с бактериемией подтверждена взаимосвязь между этиологией и локализацией очага инфекции, летальностью и степенью тяжести инфекционного процесса.

Внедрение в практику

Разработанный вариант интерпретации положительного посева крови применительно к пациентам разных нозологических форм в зависимости от выраженности признаков инфекционного процесса, данные чувствительности гемокультур к антибактериальным препаратам внедрены в практику работы 30 отделения инфекционной реанимации и 35 инфекционного отделения ГКБ им. С. П. Боткина (г.Москва) при лечении больных с бактериемией.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 работ, в том числе четыре статьи в изданиях, рекомендованных ВАК, журналы: «Инфекционные болезни», «Детские инфекции» и «Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия», «Антибиотики и химиотерапия».

Апробация работы

Диссертация апробирована на совместном заседании кафедры Инфекционных болезней ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава» и кафедры Инфекционных болезней ФГУ Института повышения квалификации ФМБА РФ 22.12.2010г.

Основные положения диссертации обсуждались на Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням, Москва 2010, VIII и IX Научно - практических конференциях «Внутрибольничные инфекции в стационарах различного профиля, профилактика, лечение осложнений», Москва 2010,2011.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, состоит из следующих глав: введения, обзора литературы, материалов и методов

исследования, результатов исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 11 рисунками и 68 таблицами. Библиографический указатель включает 54 отечественных и 82 зарубежных литературных источника.

Диссертация выполнена на кафедре Инфекционных болезней ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава» (заведующая кафедрой д.м.н., профессор Н.М.Беляева) при научном сотрудничестве с микробиологической лабораторией и отделениями ГКБ им. С. П. Боткина г.Москвы.

Содержание работы Материалы и методы исследования.

При клинической оценке факта бактериемии учитывали наличие или отсутствие признаков инфекционного процесса (клинические, параклинические и лабораторные данные), а также степень выраженности синдрома генерализованной воспалительной реакции.

В базу данных были внесены 608 пациентов с положительной гемокультурой, находившиеся на лечении в ГКБ им. С. П. Боткина с 2000 по 2007 года, внезависимости от наличия или отсутствия признаков синдрома генерализованной воспалительной реакции и очага инфекции, без учета сроков посева крови с момента поступления в стационар. Для достижения цели исследования все случаи выделения бактерий из крови были внесены в автоматизированную базу данных.

При клинической оценке факта бактериемии учитывали наличие или отсутствие признаков инфекционного процесса (клинические, параклинические и лабораторные данные): общий анализ крови, общий анализ мочи, рентгенография органов грудной клетки, придаточных пазух носа, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства, ЭХО-кардиография, люмбальная пункция,

микробиологическое исследование крови на наличие гемокультуры с определением антибиотикочувствителыюсти выделенных возбудителей. Для определения тяжести органной недостаточности использовали общепринятые шкалы: SAPS, MODS, APACHE, SOFA.

Учитывали образцы крови, взятые для посева, с помощью венепункции в асептических условиях. Пробы крови, полученные из ранее установленных катетеров в центральных венах, в настоящем исследовании не оценивались. Определение чувствительности выделенных патогенов к антибактериальным препаратам проводили методом диффузии в агар с использованием дисков. Для исключения ошибок связанных с повторным учетом одной и той же культуры в каждом случае фиксировали только первый эпизод бактериемии.

ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ.

Всего изучено 608 историй болезни, из них 354 - мужчин в возрасте от 15 до 85 лет (медиана - 45 лет) и 254 - женщин в возрасте от 15 до 95 лет (медиана - 54 года). Все пациенты с бактериемией были разделены на 3 группы: 1 группа - с неустановленным очагом инфекции (130 пациентов), 2 группа - с локальными очагами инфекции (222 пациента), 3 группа - с проявлениями синдрома генерализованной воспалительной реакции (256 пациентов).

Для взятых в исследование пациентов была разработана специальная карта, включавшая основные клинические, микробиологические и лабораторные данные. Результаты статистически обрабатывались с помощью пакета компьютерной программы "Microsoft office EXCEL 2000", "Statistica 6,0".Данные в тексте и таблицах представлены в виде абсолютных цифр и процентов, характеризующих долю больных с определенным признаком. Для непрерывных показателей данные представлены в виде М± о, где M -среднее значение признака, а а - среднеквадратичное отклонение от средних величин. Для установления достоверности разницы полученных результатов

в сравниваемых группах использовался непараметрический критерий х2. Критическое значение уровня значимости принималось равным 5% (р< 0,05).

Результаты исследования.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.

У всех больных, включенных в исследование, помимо наличия положительной гемокультуры, имелись признаки текущего инфекционного

процесса.

Таблица 1.Сравнительный анализ клинико-инструментальных и лабораторных показателей больных с бактериемией

Показатель Без установленного очага инфекции С установленным очагом инфекции С установленным очагом и сепсисом

Ы/% N7% Л/%

Клинические критерии

Лихорадка("С)

<38 73 (56) 85 (38) 98 (38)

38С-39 40 (31) 78 (35) 88 (34)

>39 17(13) 59 (27) 70 (27)

Длительность лихорадки (дни)

<7 71 (54,6) 34(15,3) 0

8-14 56(43,1) 123 (55,4) 0

> 14 3 (2,3) 65 (29,3) 256(100)

Лабораторные и инструментальные критерии

Лейкоцитоз 76 (58) 136(61) 240 (94)

Лейкопения 25(19) 23 (10) 16(6)

Палочкоядерный 67 (52) 127 (57) 143 (56)

сдвиг

лейкоцитарной формулы влево

Повышение СОЭ 56(43) 73 (33) 187(73)

Лсйкошггурия 0 20(9) 15(6)

Подтверждение 0 222(100) 220(86)

имеющегося очага

инфекции

доступными

инструментальными

методами

Бактериемия 130(100) 222(100) 256(100)

Наличие повторной 25(19%) 41 (18%) 105(41%)

гемокультуры

N - абсолютное количество пациентов

У всех больных зарегистрирована лихорадка. У всех больных имелись воспалительные изменения в гемограмме. У всех больных второй группы и 86% больных третьей группы документально подтверждены очаги инфекции.

Проведен анализ перечисленных групп по профилю госпитализации пациентов, результаты которого представлены в таблице 2.

Таблица 2. Распределение больных по профилю госпитализации.

Профиль госпитализации 1 группа 11 группа III группа Всего X2

N/% N/»/0 N/% N/%

Гематология 25(19) 20 (9) 10(4) 55(9) 5,393 *

Гинекология 2(2) 5(2) 7(3) 14(2) 2,714*

Инфекционные болезни 18(14) 18(8) 36(14) 72(12) 9,0 *

Кардиология 19(15) 19(9) 18(7) 56(9) 0,36

Лор 1(1) 5(2) 7(3) 13(2) 4,308 *

Неврология 26(20) 28(13) 26(10) 80(13) 0,1

Пульмонология 4(3) 15(7) 19(7) 38(6) 9,526 *

Травматология 18(14) 37(17) 62(24) 117(19) 24,017 *

Урология 9(7) 48 (22) 24(9) 81 (13) 29,275 *

Хирургия 8(6) 27(12) 48 (47) 82(13) 28,94 *

Итого 130(100) 222(100) 256(100) 608(100) 77,326 *

N - абсолютное количество пациентов, X2 - критерий хи-квадрат, * - значения X2, при которых р < 0.001

При статистической обработке данных сравнения количества пациентов распределенных в трех группах (отсутствие или наличие очага инфекции и сепсиса) было показано, что, за исключением кардиологических и неврологических пациентов, количество пациентов в каждой профильной группе оказалось различным ивероятность бактериемии связана с профилем госпитализации внутри рассматриваемых групп (р< 0.001). Наиболее высокая актуальность бактериемии отмечалась у больных травматологического (19%), хирургического (13%), урологического (13%), неврологического (13%) и инфекционного (12%) профиля, реже - у кардиологических (9%) и гематологических (9%) больных, еще реже у пульмонологических (6%) больных и наиболее редко у больных с гинекологической (2%) и лор-патологией (2%). Бактериемия без установленного источника инфекции

отмечалась чаще у гематологических (19%) и неврологических (20%) больных; кардиологических (15%), травматологических (14%) и инфекционных больных (14%), а затем в убывающем порядке - у пациентов с другой неинфекционной патологией. Бактериемия с наличием известного очага инфекции наиболее часто наблюдалась у пациентов хирургического (урологического (22%), травматологического (17%) и собственно хирургического (12%)) профиля. У пациентов терапевтического профиля бактериемия с установленным источником инфекции наиболее часто наблюдалась у неврологических (13%) пациентов. Бактериемия с генерализованной воспалительной реакцией (сепсис) наиболее часто наблюдался у хирургических (травматологических (24%) и хирургических (47%)) и инфекционных пациентов (14%).

ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА БАКТЕРИЕМИЙ.

Изучено 608 результатов положительных посевов крови. У части пациентов выделена смешанная флора, поэтому количество выделенных микроорганизмов составило 710. Из них 521 (73,4%) - грамположительных и 167 (23,5%) - грамотрицательных микробов, 9 (1,3%) - грибов рода Candida и 13 (2%) - прочая флора. Вгруппу «прочие» включены: Peptostreptococcus (2), Clostridium sphendoides (1), Clostridium innocuum (2), Bacillus cereus (4); Lactobacillus species (2), Hemophilus parainfluenzae (2). Анаэробы были выделены при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с синдромом позиционной травмы, абсцессом левой ягодичной области, абсцессом крыло-небного пространства и кавернозно-инфильтративным туберкулезом. В двух случаях выделения лактобацилл имелись указания на нарушения функции желудочно-кишечного тракта. B.cereus выделены от больных с различными видами инфекции: пиелонефритом, инфицированным панкреонекрозом, менингоэнцефалитом и пневмонией. Этиологическая структура бактериемий представлена в таблице 3.

Микроорганизм I группа 11 группа III группа Итого Р

N % N % N % N

Грамположительная флора

CoNS" 90 65.2 81 30.1 79 26.1 250 0,662

S. aureus 11 8 48 17.8 82 27.1 141 0,001

Streptococcus spp. 14 10.1 36 13.4 30 9.9 80 0,008

Другая Гр+ флора 13 9.3 18 6.7 19 6.3 50 0,538

Грамотрицательная флор а

Entcrobacteriacea 3 2.1 53 19.7 53 17.5 109 0,001

Неферментирующие 5 3.6 25 9.3 28 9.2 58 0,001

Другая флора

Прочие (без анаэробов) 2 1.4 3 1.1 4 1.4 9 0,717

Анаэробы.' 0 0 1 0.4 3 1 4 0,174

Candida 0 0 4 1.5 5 1.7 9 0,097

Всего 138 100 269 100 303 100 710 0,001

N - абсолютное количество пациентов; CoNS - коагулазонегативные стафилококки

Таким образом, этиология бактериемии в представленных группах оказалась различной (р< 0.001). В группе пациентов без установленного очага инфекции основной причиной бактериемии были коагулазонегативные стафилококки (65,2 %),другие возбудители представлены ограниченным количеством, в том числе неферментирующая флора (п = 5) и энтеробактерии (п = 3). У пациентов с локальными инфекциями (2 группа) также преобладала грамположительпая флора: CoNS(30,l%), S. aureus (17,8%), Streptococcus spp. (13,4%) и другие (6,7%); грамотрицательная флора представлена 12

энтсробактериями (19,7%) и неферментиругощей флорой (9,3%); у 4 пациентов выделены кандиды. У больных сепсисом (3 группа) стафилококки составили 53,2%: S.aureus (27,1%) и CoNS(26,l%) встречались одинаково часто; существенно реже выделяли другую грамположительную флору -Streptococcus spp. (9,9%) и прочие (6,3%). Вклад грамотрицательной флоры был меньше: 26,7%; Enterobactcriacea (17,5%) и нсферментирующие бактерии (9,2%). В 3 (1%)случаях выделена анаэробная флора, в 5(1,7%)- кандиды. Таким образом, в этиологической структуре всех трех групп изученных пациентов преобладала грамположителыгая флора, количество грамотрицательных микробов было меньше, анаэробы и грибы рода кандида выделяли очень редко: их общий вклад составил менее 4%.

СТРУКТУРА ОЧАГОВ ИНФЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ С БАКТЕРИЕМИЕЙ.

Информация об очагах инфекции является принципиальной с клинической точки зрения, так как способствует оптимизации выбора метода лечения: хирургическая санация очага, антибактериальная терапия или их сочетание. Локализация очага инфекции в большинстве случаев определяет этиологию возбудителей, особенно при внебольничных инфекциях, так как она связана с флорой, которая в нормальных условиях контаминирует данный локус. При нозокомиапьных инфекциях ситуация осложняется тем, что инвазивные методы обследования и лечения могут приводить к контаминации локусов инфекции различной флорой, в том числе не типичной для данного локуса в нормальных условиях. Поэтому данные о соответствии локуса инфекции и характерной для него этиологии бактериемии позволяет оптимизировать поиск очага и определить режимы эмпирической антибактериальной терапии. В таблице 4 представлены установленные очаги инфекций у пациентов с бактериемией.

Таблица 4. Структура очагов инфекции.

Очаги инфекции 11 группа 111 группа Итого 1 Хг

Ы* % м* % 1М* %

Органы дыхания 71 32 63 29 134 30 1,806*

Органы брюшной полости 55 25 43 20 98 22 2,333*

Кожа, мягкие ткани, опорно-двигательный аппарат 23 10 37 17 60 14 0,040*

Сердце и крупные сосуды 27 12 29 13 56 13 1,742*

Органы мочевыделения и репродукции 24 11 22 10 46 10 0,583*

Нервная система 13 6 15 7 28 6 0,021*

ЛОР-органы 9 4 11 5 20 5 0,001*

В ¿его 222 100 220 100 442 100 32,27*

М* - абсолютное количество пациентов, X2 - критерий хи-квадрат * - значения X2, при которых р < 0.001

Статистический анализ показывает различия в структуре очагов инфекции внутри представленных групп (р< 0.001). Наиболее часто очаги инфекции располагались в органах дыхания (30%) и брюшной полости (22%), реже - в коже и мягких тканях (14%), сердце и крупных сосудах (13%); еще реже- в . органах мочевыделения и репродукции (10%), центральной нервной системе (6%) и ЛОР-органах (5%). Наиболее частым инфекционным очагом в обеих группах была пневмония (более 90% случаев), при этом, у больных III группы, она сопровождалась синдромом генерализованной воспалительной реакции. Основным очагом инфекции в органах брюшной полости в обеих группах был перитонит. Но во II группе наиболее частой причиной перитонита был перитонеальный диализ у больных с терминальной почечной недостаточностью, а в III - деструктивный панкреонекроз. Инфекционные процессы кожи и мягких тканей в обеих группах представлены инфицированными пролежнями, подкожными и межмышечными абсцессами. Инфекционный процесс у больных с патологией сердечно - сосудистой

системы наиболее часто представлен бактериальным эндокардитом, другими источниками инфекции были центральные катетеры, артерио - венозные фистулы, тромбофлебит. Очаги инфекции у больных с патологией органов моче - половой системы в обеих группах чаще были связаны с пиелонефритом; центральной нервной системы - гнойным менингоэцефалитом в виде основного заболевания или осложнения черепно-мозговой травмы. Бактериемия с инфекционным процессом в ЛОР - органах в обеих группах наблюдалась очень редко.

Этиологическая структура возбудителей бактериемии у больных с очагами инфекции одной локализации в обеих группах оказалась различной (р< 0.01).

КЛИНИКО - ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕТАЛЬНЫХ СЛУЧАЕВ У БОЛЬНЫХ С БАКТЕРИЕМИЕЙ.

Важное значение имеет анализ летальных исходов пациентов с бактериемией (таблица 5).

Таблица 5. Сравнительная характеристика исходов у больных с

Категория больных Всего больных (N) Умерло (N) Леталыюсть(%) Р

Без установленного очага инфекции (I гр) 130 21 16 <0.01

С установленным очагом инфекции (II гр) 222 46 21 <0.01

С установленным очагом инфекции и сепсисом (III гр) 256 154 60 <0.01

Итого: 608 221 36 <0.01

Всего у 221 (36%) пациента с бактериемией, включенных в исследование, зарегистрирован летальный исход . В I группе больных летальность составила 16%, во II группе - 21% и в III группе - 60%. Разница в показателях летальности между всеми группами является статистически достоверной (р < 0.01).

Важнейшие возбудители бактериемии у умерших пациентов разных групп представлены в таблице 6.

Таблица 6. Этиологическая структура бактериемий у пациентов с летальными исходами._

Микроорганизм I группа II группа III группа Итого Р

N % N % N % N (%)

Грамположнтсльная флора

CoNS 14 61 17 30,0 47 24,6 78(29) 0,001

S. aureus 4 17 7 12,5 49 25,7 60 (22) 0,001

Streptococcusspp. 1 4 5 9,0 16 8,4 22(8) 0,001

Другая Гр+ флора 2 9 5 9,0 11 5,8 18(7) 0,030

Грамотрицатсльная флора

Enterobacteriacea 1 4 14 25 39 20,4 54 (20) 0,001

Неферментирующие 1 4 7 12,5 21 11 29(11) 0,001

Другая флора

Прочие 0 0 0 0 2 1 2(1) 0,135

Анаэробы 0 0 0 0 2 1 2(1) 0,135

Candida spp. 0 0 1 2 4 2 5(2) 0,074

Всего 23 100 56 100 191 100 270 (100) 0,001

Таким образом, получены достоверные различия выделенных возбудителей у пациентов представленных групп (р< 0.001). В первой группе умерших больных превалировала грамноложительная флора (86%). Основными возбудителями бактериемии были CoNS, S.aureus выделялись, примерно, в 3,5 раза реже, другие грамположительные возбудители - в единичных случаях. Так же редко выделяли грамотрицательных бактерий (Serracia marcescens, Pseudomonas aeruginosa).

Во второй группе больных наиболее частыми возбудителями бактериемии были CoNS(30%), другие грамположительные бактерии суммарно составила также 30%. Среди грамотрицательной флоры преобладали энтеробактерии, неферментирующие бактерии выделялись в два раза реже. В третьей группе больных также преобладали стафилококки, причем S.aureus выделялся, примерно, с такой же частотой, как и CoNS, 14% составила другая грамположительная флора. Грамогрицательная флора составила 30% 16

бактсриемий, энтсробактерии выделяли в два раза чаще, чем неферменирующие, т.е. наблюдалась тенденция, аналогичная предыдущей группе. В двух случаях из крови выделены анаэробы, в двух - Bacillus cereus и в четырех - Candida spp.

Таким образом, грамиоложительная флора составила почти 70% всех гемокультур, выделенных от умерших больных,при этом 50% всех гемокультур и почти 80% всей грамположитсльной флоры составили стафилококки. По мере утяжеления инфекционного процесса доля выделенных коагулазонегативных стафилококков уменьшалась, а доля S.aureus и другой грамположитсльной флоры увеличивалась (р<0,03). Доля грамотрицателыюй флоры суммарно составила 30% всех гемокультур, при этом энтсробактерии (20%) преобладали над неферментирующими бактериями (11%).

РЕЗУЛЬТАТЫ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ СЕПСИСА К АНТИМИКРОБНЫМ ПРЕПАРАТАМ.

Проведено изучение чувствительности к антибактериальным препаратам 227

(139 грамположительных и 88 грамотрицательных) гемокультур,

выделенных от больных сепсисом вне зависимости от профиля

госпитализации. В таблице 7 представлены результаты определения

чувствительности стафилококков в оксациллину - принципиального

Признака, определяющего аКТИВНОСТЬ Д - лактакныхантнбпогиков.

Таблица 7. Распределение S.aureus и коагулазонегативных стафилококков в зависимости от чувствительности к оксациллину

Чувствительные Резистентные к Р

Возбудитель к оксациллину оксациллину

N % N %

S.aureus 45 70 19 30 0.001

CoNS 18 34 35 66 0.02

Выявлено, что количество стафилококков, резистентных к оксациллину, достоверно выше среди золотистых стафилококков по сравнению с

крагулазонегативными (р<0.001). Показано, что среди изученных штаммов Б.аигеизоколо 70% являются резистентными к оксациллину и представляют собой, так называемые резистентные к оксациллину/мсгициллипу золотистые стафилококки (МИ^А). Среди коагулазонсгативных стафилококков (Со^) резистентность к оксациллину была существенно ниже (34%). В отношении не бета-лактамных антибиотиков чувствительность СоЫ5 и З.аигеивбыла одинаковой в отношении фузидиевой кислоты, однако в отношении рифампицина и тримстаприма/сульфомстоксазола чувствительность СоКБ была ниже.

Таблица 8. Активность антибиотиков в отношении Б^срЮсоссиззрр. (22 штамма, включая энтерококков) __1___________

Антибиотики Ч УР Р Р

п(%) п(%) п(%)

Линсзолид 22(100) 0 0 0,001

Ванкомицин 22(100) 0 0 0,001

Доксициклин 13 (59) 4(18) 5(23) 0,036

Меропенем 17 (77) 0 5(23) 0,001

Цефомандол 15(68) 2(9) 5(23) 0,002

Цефаклор 7(32) 10(45) 5(23) 0,422

Ч - чувствительные, УР - умеренно резистентные, Р - резистентные

Все представители Б^ерШсоссиязрр. (включая энтерококков) (таблица 8) проявили высокую чувствительность к линезолиду, ванкомицину и бета-лактамным антибиотикам (р<0.001). Однако появление среди стрептококков штаммов с промежуточной резистентностью и резистентных к меропенсму, цефомандолу и доксициклину указывает на включение в эту подгруппу энтерококков (стрептококков группы Б), которые отличаются от всех стрептококков сниженной чувствительностью к бета-лактамным антибиотикам (цефалоспоринам и карбапенемам).

Чувствительность представителей семейства Еп1егоЬас1епассае к основным антибактериальным препаратам представлены в таблице 9.

Таблица 9. Чувствительность представителей семейства

N Антибактериальные препараты

Микроб абс. КП UCiv цсш ФХ АГ

(S/%) (S/%) (S/%) (S/%) (S/%)

KJ.pneumoniae 23 23/100 21/91 4/17 Н/О 3/13

E.eoli 7 7/100 5/71 3/43 2/29 3/43

Enterobacter spp. 12 12/100 9/75 3/25 Н/О 7/58,3

Serratia spp. 10 10/100 8/80 4/40 Н/О 7/70

Pr.mirabilis 7 7/100 6/86 3/43 Н/О Н/О

КП - карбапенемы; ЦС - цефалоспорины; Б - абсолютное количество чувствительных штаммов; ФХ - фторхинолоны; АГ - аминогликозиды; Н/О - чувствительность не определялась

Наиболее часто среди энтеробактерий встречались клебсиеллы (п = 23). Сниженная чувствительность к цефалоспоринам 3 генерации и аминогликозидам указывает на высокую вероятность наличия механизма резистентности, связанного с выработкой р-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) у подавляющего количества (83-87%) клебсиелл, что позволяет интерпретировать их как преимущественно нозокомиальную флору. Механизм сцепленной с продукцией БЛРС резистентности определяет очень низкую активность аминогликозидов (13%).

Среди исследованных штаммов энтеробактеров (п = 12) также отмечается существенное снижение активности цефалоспоринов 3 генерации, доля резистентных штаммов составляет от 50 до 75%. Это снижение активности также связано с продукцией БЛРС. Однако в отличие от клебсиелл энтеробактеры могут иметь дополнительный механизм резистентность -хромосомные бета-лактамазы класса С, которые способны разрушать цсфалоспорины 3 и, в меньшей степени, цефалоспорины 4 генерации (цефепим). Количество продуцентов таких бета-лактамаз в изученной

популяции микробов составило 25%. Сниженная чувствительность к аминогликозидам (амикацин) у 42% штаммов указывает на наличие аминогликозид-модифицирующих ферментов, ассоциированных с продукцией БЛРС.

Характеристика резистентности серраций (п = 10) оказалась очень похожей на энтеробактеров и связана с продукцией как БЛРС, так и хромосомных бета-лактамаз класса С, что приводило к формированию фенотипа резистентности связанному именно с этими механизмами. Однако продуцентов БЛРС оказалось несколько меньше - не более 60%, продуцентов хромосомных бета-лактамаз - около 20% и наличие аминогликозид-модифицирующих ферментов - у 30% штаммов. Фенотип резистентности коли (п = 7) оказался сходным с клсбсиеллами. Основным механизмом резистентности также была продукция БЛРС у 70% штаммов, резистентность к аминогликозидам (57%) и фторхинолонам (71%) можно интерпретировать, как плазмидную передачу резистентности, ассоциированную с продукцией БЛРС.

Фенотип резистентности протеев определяется такими же механизмами, как у энтеробактеров и серраций (п = 7). Однако уровень резистентности протеев оказался существенно ниже, чем у указанных выше представителей энтеробактерий. По-видимому, у выделенных штаммов резистентность была связана в большей степени с продукцией штаммами протеев БЛРС (57%) и в меньшей степени с продукцией хромосомных бета-лактамаз класса С (14%). Чувствительность к антибиотикам неферментирующих бактерий приведена в таблице 10.

Таблица 10. Активность антибиотиков в отношении Рз.аегщтоэа (п = 20) и Астек)Ьас1ег$рр. (п = 9)__

Антибиотик . Рз.аеп^тоБа АстекЛасСег врр.

Ч УР Р Ч УР Р

п(%) п(%) "(%) п(%) п(%) п(%)

Имнпснем 19(95) 1(5) 0 7(78) 1(11) 1(11)

Меропенем 17(85) 2(10) 1(5) 6(67) 1(11) 2(22)

Гентамищш 6(30) 4(20) 10(50) 2(22) 1(11) 6(67)

Амикацин 7(35) 5(25) 8(40) 6(67) 1(11) 2(22)

Цефтазндим 8(40) 5(25) 7(35) 3(33) 1(11) 5(56)

Колистин 20(100) 0 0 3(33) 3(33) 3(33)

Азтрсонам 9(45) 5(25) 6(30)

Ч - чувствительные, УР - умеренно резистентные, Р - резистентные

Отличительной особенностью неферментирующей флоры является наличие нескольких механизмов резистентности. В отношении выделенных штаммов пссвдомонад необходимо отметить достаточно высокую активность карбапенемов (85-95%), низкую активность аминогликозидов (30-35%) и антисинегнойных цефалоспоринов 3 генерации (40%). Активность колистина (100%) и азтреонама (45%) оценивается для уточнения фенотипа резистентности, т.к. эти препараты в форме для внутривенного введения в РФ не зарегистрированы. Ацинетобактеры являются родом бактерий близким псевдомонадам. При наличии идентичных механизмов резистентности ацинетобакторы отличаются очень высокой адаптацией к условиям внешней среды. Как и штаммы пседомонады, ацинетобактеры (таблица 8) выделенные из крови имели относительно высокую чувствительность к карбапенемам (67-78%), цефалоспоринам 4 генерации (67%) и низкую к цефалоспоринам 3 генерации (33%) и аминогликозидам (22%).

Таким образом, результаты изучения чувствительности выделенной из крови грамположительной и грамотрицательной флоры в нашем исследовании соответствует основным мировым тенденциям: росту резистентности стафилококков к оксациллину, энтеробактерий к цефалосноринам 3 генерации и аминогликозидам и высокой резистентности неферментирующей флоры. Сохраняется высокая активность в отношении грамположительной флоры ванкомицииа, линезолида. В отношении энтеробактерий и неферментирующей флоры основными активными препаратами являются карбапенемы и цефалоспорин 4 генерации (цефепим), которые могут применяться в режимах эмпирической терапии тяжелых инфекций. После выделения бактерий и определения их чувствительности к антибиотикам может быть проведена коррекция и переход на целенаправленный режим антибактериальной терапии. Выявленная высокая частота распространенности резистентной флоры диетует необходимость ограничения применения в режимах эмпирической антибактериальной терапии цсфалоспоринов 3 генерации и аминогликозидов.

АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ. Нами проведена оценка адекватности (активности эмпирического режима антибактериальной терапии к выделенной флоре) антибактериальной терапии у 92 пациентов с сепсисом независимо от выраженности септического процесса и профиля госпитализации. Ретроспективная оценка адекватности режимов эмпирической терапии в сочетании с данными этиологической структуры инфекций и чувствительности флоры к антибиотикам направлена на повышение эффективности планирования стартовых режимов антибактериальной терапии. Таблица 11. Адекватность антибактериальной терапии.

Антибактериальная терапия Выжило Умерло Р

N % N %

Адекватная 25 41,7 35 58,3 0,097

Неадекватная 10 31,25 22 68,75 0,034

Среди 92 изученных пациентов адекватная терапия была назначена у 60 (54%) (таблица 11). Летальность пациентов, получавших адекватную антибактериальную терапию оказалась достоверно ниже, чем получавших неадекватную антибактериальную терапию (р < 0.01). Неадекватность эмпирических режимов антибактериальной терапии оказалась связанной, преимущественно, с широким применением на этих этапах цефалоспоринов 3 генерации и аминогликозидов, которые оказываются недостаточно активными в отношении выделенной флоры. Еще одной важной проблемой антибактериальной терапии является коррекция неадекватных режимов, которая может проводиться обоснованно только при наличии достоверных микробиологических данных. Нами проведен анализ возможности и сроков коррекции антибактериальной терапии у 32 больных сепсисом. Среди получавших неадекватную антибактериальную терапию (12 человек) была проведена се коррекция в соответствии с данными микробиологического исследования спустя более двух сутокпосле получения результатов посева. Однако такая поздняя коррекция антибактериальной терапии не привела к снижению летальности пациентов (р < 0.01), что еще раз подчеркивает важность выбора адекватной эмпирической терапии и своевременности ее начала у больных сепсисом.

ВЫВОДЫ.

1. Все больные с бактериемией имели клинические признаки текущего инфекционного процесса.

2. Грамположительная флора наиболее часто выделяется из крови у всех пациентов с бактериемией. По мере нарастания тяжести инфекционного процесса актуальность грамположительной флоры -снижается, а грамотрицателыюй и смешанной - возрастает (р<0.01).

3. Наиболее частыми источниками инфекции оказалисьорганы дыхания (30%) и органы брюшной полости (22%).

4. В этиологической структуре гемокультур, выделенных от умерших больных с бактериемией, преобладала резистентная грамположительная, грамотрицательная и смешанная флора (р<0.03), что диктует необходимость применение в эмпирических режимах комбинации препаратов, потенциально преодолевающих резистентность без включения противогрибковых препаратов.

5. Не выявлено резистентности актуальной грамположительной флоры к ванкомицину и линезолиду. Энтеробактсрии имели высокую чувствительность к карбапенемам и цефепиму. Ps.aeruginosa обладала высокой чувствительностью к колистину. Acinetobacterspp. имели высокий уровень природной и приобретенной резистентности к обычно применяемым антибиотикам, поэтому решение о необходимости коррекции антибактериальной терапии проводится индивидуально по данным микробиологического исследования конкретного пациента.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При любом положительном посеве крови необходимо тщательно дообследовать пациента в плане поиска возможного латентного, вялотекущего инфекционного процесса.

2. При выделении из крови больных с декомпенсированным атеросклеротическим процессом коагулазонегативных стафилококков может быть рекомендован курс деэскалационной антибактериальной терапии с учетом их чувствительности к антибиотикам.

3. У больных без признаков сепсиса выделенный микроорганизм с высокой степенью достоверности (р < 0.01) позволяет предположить локализацию имеющегося очага инфекции и провести этиотропную терапию.

4. Выделение из крови грамотрицательных микроорганизмов или смешанных гемокультур свидетельствует о тяжести инфекционного

процесса и является неблагоприятным прогностическим фактором (р<0.01).

5. Препаратами выбора при лечении инфекций, вызванных резистентной к оксациллину грамположительной флорой являются ванкомицин и линезолид.

6. Препаратами выбора при лечении инфекций с бактериемией, вызванных энтеробактериями, являются карбапенемы и цефепим. Возможности выбора адекватного эмпирического режима инфекций вызванных Ps.aeruginosa чрезвычайно ограничены.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Белобородов В. Б., Грувер К. П., Жуховицкий В. Г. Актуальные клинические аспекты бактериемии. // Материалы VIII Научно -практической конференции «Внутрибольничные инфекции в стационарах различного профиля, профилактика, лечение осложнений» - М., 2010 - С. 16-17.

2. Белобородов В. Б., Грувер К. П. Новый подход к интерпретации клинической значимости бактериемии. // Материалы V научно -практической конференции южного федерального округа - Сочи, 2010. - С. 23.

3. Белобородов В. Б., Грувер К. П. Этиологическая структура бактериемии у пациентов многопрофильного стационара. // Материалы V научно - практической конференции южного федерального округа -Сочи, 2010.-С. 25.

4. Белобородов В. Б., Грувер К. П. Актуальные источники бактериемии у больных многопрофильного. // Материалы IX Научно - практической конференции «Внутрибольничные инфекции в стационарах различного профиля, профилактика, лечение осложнений» - М., 2011 - С. 24.

5. Грувер К. П. Клинико - эпидемиологические аспекты бактериемии. // Материалы конференции молодых ученых, посвященной 80-летию РМАПО - М, 2010. - С. 177 - 178

6. Грувер К. П., Белобородов В. Б. Клинические аспекты бактериемии. // материалы научно - практической конференции, посвященной 100 -

летию Городской клинической больницы имени С. П. Боткина - М., 2010. - С. 213 - 214.

7. Грувер К. II., Белобородое В. Б., Жуховнцкий В. Г. Клннико -эпидемиологические особенности бактериемии // «Инфекционные болезни», 2010; №4, том 8. - с. 13 - 18.

8. Грувер К. II., Белобородов В. Б. Клиническое значение бактериемии у больных сепсисом// «Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия», 2011; №1, том 13. - с. 90 - 97.

9. Грувер К. П. Диагностика и терапия сепсиса на современном этапе// «Детские инфекции», 2011; №1. - с. 14 - 18.

10. Грувер К. II., Белобородов В. Б., Кузьменко Т. Н. Актуальные аспекты сепсиса// «Антибиотики и химиотерапия», 2011; №3-4, том 56.-С.35-40.

11. Грувер К. П.,Белобородов В. Б. Актуальные источники инфекции у больных сепсисом, сопровождающимся бактериемией, на современном этапе. // Материалы ШЕжегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням - М., 2011 - С. 91.

12. Грувер К. П., Белобородов В. Б. Новые аспекты актуальности бактериемииу больных с декомпенсированным атеросклерозом. // Материалы ШЕжегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням - М., 2011 - С. 92.

От автора.

Считаю необходимым выразить сердечную благодарность научному руководителю работы: профессору, доктору медицинских наук Владимиру Борисовичу Белобородову.

Приношу глубокую признательность Заслуженному врачу РФ профессору, доктору медицинских наук Наталье Михайловне Беляевой и всему коллективу возглавляемой ею кафедры инфекционных болезней РМАПО за полезные советы и дружеское участие в ходе проведенной работы.

Выражаю благодарность заведующему лабораторией микробиологической диагностики ГКБ им. С. П. Боткина Владимиру Григорьевичу Жуховицкому за помощь и участие в выполнении запланированного исследования.

Формат 60x90 '/16. Печать офсетная. Объем 1,5 п. л. Тираж 100 экз. Заказ 2016. 26 Отпечатано с готовых диапозитивов в филиале

ГУП МО «Мытищинская типография» «Загорская типография» 141300, Московская обл., г. Сергиев Посад, пр. Красной Армии, д. 212Б Тел (496) 547-60-60, (496) 540-25-70, факс 540-25-70