Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-эпидемиологические особенности йодного дефицита у детей (диагностика, лечения, профилактика)

На правах рукописи

СВИНАРЁВ Михаил Юрьевич

ЕСЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЙОДНОГО ДЕФИЦИТА У ДЕТЕЙ (ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, ПРОФИЛАКТИКА)

14.00.09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-2002

Работа выполнена в ГУЗ "Саратовская областная детская клиническая больница".

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН А.А.Баранов Доктор медицинских наук, профессор Л.А.Щеплягина

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, В.А.Петеркова Доктор медицинских наук, профессор М.Ф.Логачёв Доктор медицинских наук, профессор Г.В.Римарчук

Ведущая организации:

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится 2 июля 2002 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 001.023.01 в ГУ «Научный центр здоровья детей» РАМН по адресу: 119991, Москва, Ломоносовский пр., д.2/62.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ «Научный центр здоровья детей» РАМН.

Автореферат разослан 1 июня 2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук О.П.Фомин;

Руу^огв 4 г 4 /<т с Р 7/(1) ), о

ктуальность проблемы.

Эндемический зоб, обусловленный недостаточностью йода в госфере, широко распространен как во всем мире (Р.Бе1ап£е, 1999), так и I территории России (И.И.Дедов и соавт., 1999, НЛО.Свириденко, 1999). тсутствие в нашей стране в последней четверти XX века должного жтроля за динамикой зобной эндемии привело к повсеместному эогрессированию йоддефиципгых расстройств у населения ".А.Герасимов, 2001). По данным многих авторов (А.Н.Назаров и АГерасимов, 1992, Н.В.Болотова, 1995, Л.А.Суплотова, 1997, .Е.Таранушенко, 1999) за последние десятилетия отмечено нарастание зспространенности эндемического зоба во всех регионах России.

Принятые в 1999 году правительственные документы, такие как остановление Правительства Российской Федерации от 5.10.99 №1119 "О ерах по профилактике заболеваний, связанных с дефицитом йода", приказ 1инздрава РФ от 14.12.99 №444 "О мерах по профилактике заболеваний, вязанных с дефицитом йода и других микронутриентов", постановление лавного государственного санитарного врача РФ от 28.12.99 №17 "О реодолении дефицита микронутриентов", создали законодательную базу ля организации йодной профилактики и мониторинга йоддефицитных остояний.

Однако, до настоящего времени во многих регионах отсутствуют остоверные сведения о распространенности йоддефицитных очагов. Так, в Саратовской области, ранее проведенные клинико-эпидемиологические «следования носили разрозненный характер (Л.И.Лось, 1962, Л.Г.Замарин, 966, Л.АЛисенкова и соавт., 1980, Н.В.Болотова, 1995) и не были тандартизованы в соответствии с критериями Международного комитета ю контролю за йоддефицитными заболеваниями (1ССГОО) Всемирной |ргантоации здравоохранения (1994). В то же время, ведущая роль в (ешении проблем недостаточности питания, в том числе, дефицита ютребления йода, отводится программам, основанным на конкретных югиональных эпидемиологических, социальных и экономических »собенностях (Г.А.Герасимов, 1998, В.М.Краснов, 2001, О.А.Малиевский, •002).

Основным клиническим проявлением йодного дефицита является увеличение щитовидной железы, что обусловливает необходимость 1спользования объективных методов диагностики зоба для клинико-•пидемиологической характеристики йоддефицитных очагов. До тстоящего времени дискутируется вопрос о нормативах тиреоидного >бъема у детей, определяемых эхографически. В 1997 году ВОЗ предложил руководствоваться новыми стандартами F.Delange и соавт. (1997), которые шачительно отличались от существовавших ранее разработок в сторону

увеличения. В 1999 году эти нормативы были включены в российски» Консенсус эндемического зоба у детей как официальные стандарты. Но уж( в 2000 году в специальной литературе достаточно жестко встал вопрос < валидности нормативов F.Delange и соавт., дающих значительны» расхождения в оценке тяжести эндемии в сравнении с показателям« йодурии в регионах (Д.Е.Шилин, 1999, F.Xu и соавт., 1999, S.Y.Hess & M.B.Zimmermann, 2000). Это обстоятельство определило необходимости поиска новых подходов к оценке размеров щитовидной железы у детей прежде всего на основе разработки региональных норм.

Организм ребенка и подростка является наиболее чувствительным i дефициту жизненно важных микроэлементов: При этом недостато! потребления йода опасен не только формированием манифестны: психосоматических заболеваний (S.C.Boyages, 1993, Л.А.Щеплягина, 1995) но и вызывает в целом замедление темпов роста и развития детей (H.Burgi 1998). До настоящего времени остаются недостаточно изученным! региональные особенности соматического здоровья, закономерности рост! и полового развития детей, проживающих в эндемичных регионах отличающихся экологическими условиями. С другой стороны, программь групповой и индивидуальной йодной профилактики и леченш эндемического зоба должны строиться с учетом специфики каждой конкретного эндемического очага, распространенности и тяжести медико социальных последствий некорригируемого йодного дефицита, состояние физического, психосоматического, репродуктивного здоровья детей i подростков.

Несмотря на имеющийся опыт использования региональны: программ устранения последствий дефицита потребления йода, остаетс: неразработанной данная стратегия в Саратовской области, в KOTopoi представлен весь спектр йоддефидитных заболеваний у населения.

Цель работы.

Разработать и обосновать критерии диагностики, принципы лечения профилактики и мониторинга йоддефицитных состояний у детей на ochobi изучения эпидемиологии и особенностей клинических проявленш дефицита йода в Саратовской области.

Задачи исследования.

1. Изучить клинико-эпидемиологические особенности районо] Саратовской области с учетом критериев ВОЗ, провести картографировани» региона, определить очаги с различной тяжестью йодного дефицита i степенью напряженности эндемии.

2. Оценить эффективность использования эпидемиологических критериев ВОЗ для выявления йоддефицитных очагов.

3. Проанализировать клинико-эпидемиологическую значимость существующих нормативов тиреоидного объема у детей различного возраста и разработать региональные перцентильные таблицы тиреоидного объема у детей 7-10 лет для использования в диагностике патологии щитовидной железы в эндемичном регионе.

4. Изучить клинические, метаболические и иммунологические особенности эндемического зоба у детей Саратовской области.

5. Изучить состояние здоровья, особенности роста и полового развития у детей, проживающих в условиях йодного дефицита различной степени выраженности.

6. Оценить тяжесть медико-социальных последствий некорригированного йодного дефицита в районах Саратовской области, отличающихся по степени недостаточности йода.

7. Разработать научно обоснованные схемы лечения и профилактики йоддефицитных состояний у детей, оценить их эффективность и обосновать алгоритм выбора методов йодной профилактики с учетом региональных особенностей.

8. Создать базу данных для разработки регионального регистра эндемического зоба, мониторинга йоддефицитных состояний у детей и подростков и оценки эффективности программ профилактики и лечения.

Научная новизна исследования.

1. Впервые на основании клинико-эпидемиологических исследований проведено картографирование, создана электронная база данных о йодобеспеченности территорий и распространенности йоддефицитных заболеваний у детей в Саратовской области.

2. Установлено, что из 38 районов области в одном имеется нормальный уровень потребления йода населением, в 2 - тяжелый йодный дефицит, в остальных - умеренный или легкий.

3. Установлена высокая корреляция частоты встречаемости неонатальной гипертиреотропинемии с уровнем йодной обеспеченности населения, что позволяет считать данные скрининга врожденного гипотиреоза информативным и практически незатратным методом оценки тяжести йодного дефицита.

4. Разработаны региональные перцентильные таблицы тиреоидного объема у детей 7-10 лет, определена их приоритетность для оценки тяжести зобной эндемии в Саратовской области.

5. У детей, проживающих в условиях пограничного с тяжелым йодного дефицита, установлено замедление темпов роста, максимально

выраженное в начале пубертата (в 10-12 лет у мальчиков и 13-14 лет у девочек), а также темпов полового созревания у 1/3 мальчиков.

6. Впервые научно обоснован алгоритм медицинского наблюдения детей, проживающих в йоддефицитном регионе, основанный на клинико-функциональной характеристике состояния щитовидной железы и оценке эффективности различных схем лечения и профилактики эндемического зоба.

Практическая значимость работы.

1. Создана карта эндемичных территорий Саратовской области с указанием районов, требующих экстренных и неотложных мер пс профилактике йоддефицитных состояний.

2. Разработаны региональные перцентильные таблицы тиреоидногс объема у детей 7-10 лет для диагностики увеличения щитовидной железы.

3. На основе региональных нормативов тиреоидного объема созда* алгоритм йодной профилактики и лечения эндемического зоба i допубертатном возрасте как программы продобеспечения дете( микроэлементом до перехода в критический период полового созревания.

4. Установлены особенности клинической манифестант йоддефицитных заболеваний в допубертатном и подростковом возрасте.

5. Созданы региональные стандарты физического развития, го которым можно контролировать динамику антропометрически: показателей в условиях йодного дефицита.

6. Предложена региональная система мониторинга йоддефицитньг заболеваний с определением принципов и этапов медицинского наблюдени за детьми в условиях недостаточности йода в Саратовской области.

Апробация работы.

Материалы диссертации представлены и обсуждены на V международном симпозиуме "Щитовидная железа и питательны элементы" (Грац, Австрия, 1996), III Всероссийском съезде эндокринолога (Москва, 1996), региональной научно-практической конференци "Состояние и проблемы развития эколого-экономической систем1 Саратовской области" (Саратов, 1997), 25-м ежегодном собрани Европейской тиреоидологической ассоциации (Афины, Греция, 1998 областной конференции "Йоддефицитные заболевания щитовидно железы" (Саратов, 1999), III Конгрессе этнографов и антропологов Росси (Москва, 1999), 4-м собрании Международного общества по неонатальном скринингу (Стокгольм, Швеция, 1999), республиканском совещанш семинаре главных детских эндокринологов субъектов Российскс Федерации (Смоленск, 1999),

конференции "Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии" (Москва, 2000), I Всероссийской научно-практическая конференции "Актуальные проблемы заболеваний щитовидной железы" (Москва, 2000), заседании Саратовского отделения Российской Ассоциации эндокринологов (Саратов, 2000), IX съезде педиатров России (Москва, 2001), IV российском конгрессе эндокринологов (Санкт-Петербург, 2001), Сателлитном симпозиуме 27 ежегодного собрания Европейской тиреоидологической ассоциации "Йодная профилактика - польза и возможная эффективность" (Краков, Польша, 2001).

Реализация результатов исследования.

По результатам работы изданы: информационное письмо для врачей первичного звена здравоохранения «Скрининг-программа ранней диагностики и лечения врожденного гипотиреоза у детей Саратовской области» (Саратов, 1998), методические рекомендации «Комплексная оценка репродуктивного здоровья мальчиков» (Саратов, 2001), пособие для врачей «Профилактика и коррекция йодного дефицита у детей и беременных женщин» (Москва, 2002). Результаты исследования внедрены в работу ГУЗ «Саратовская областная детская клиническая больница».

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 305 страницах машинописного текста и состоит из введения, описания материалов и методов работы, шести глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 41 таблицей и 38 рисунками. Библиография содержит 375 публикаций (136 отечественных и 239 зарубежных).

Материалы и методы исследования.

1. Характеристика изучаемого региона.

Работа проведена в Саратовской области, занимающей территорию 100,2 тыс. кв.км на границе Среднего и Нижнего Поволжья на юго-востоке Европейской части России. Область разделяется Волгой почти поровну на западную правобережную и восточную левобережную части. На правом берегу находится Приволжская возвышенность с резко холмистой местностью и высотами 200-400 м над уровнем моря. И только на самом западе Правобережья располагается Окско-Донская низменность. В левобережной части, граничащей с Казахстаном, простирается обширная Сыртовая равнина, окаймленная на севере возвышенностью Каменного Сырта. Юго-восточная часть Саратовского Заволжья лежит на

Прикаспийской низменности. Территория поделена на 38 административных районов и г.Саратов.

Ранее проведенными исследованиями доказано, что область является биогеохимической провинцией с дефицитом йода, фтора, молибдена, меди и кобальта, повышением количества марганца в воде и почве (Е.А.Забугина и соавт., 1962). Установлено, что содержание йода в почвах Саратовского Правобережья составляет 156,6+3,8 мкг/100г (Л.Г.Замарин, 1966). Это значительно ниже среднего содержания йода в почвах, которое, по данным А.П.Виноградова (1946), равняется 500 мкг/ЮОг. В большинстве случаев зёмли Саратовского Правобережья имеют кислую реакцию, способствующую окислению йодида кислородом воздуха, что создает условия для потери почвами йода.

2. Выявление эндемичных йоддефицитных территорий Саратовской области.

Эпидемиологические исследования по определению распространенности йодного дефицита в Саратовской области базировались на рекомендациях ВОЗ/ЮНИСЕФЛССГОО 1994 года "Indicators for assessing Iodine Deficiency Disorders and their control through salt iodization". В труде сформулированы критерии оценки степени тяжести эндемичных очагов, в соответствии с которыми проведена идентификация и картографирование йоддефицитных территорий региона.

• Определение частоты повышения уровня тиреотропного гормона (ТТГ) у новорожденных по данным неонатального скрининга врожденного гипотиреоза. Скрининг внедрен в Саратовской области с октября 1995 года. Исследование концентрации ТТГ в цельной крови иммунофлюоресцентным методом из сухого пятна крови на фильтровальной бумаге проводится с помощью тест-систем "DELFIA Neonatal hTSH" в лаборатории селективного скрининга медико-гснстичсской консультации Саратовской областной детской клинической больницы (ОДКБ). В эпидемиологических исследованиях учитывались результаты ТТГ, превышающие 5 мЕд/л. Нами проанализированы данные 95657 определений неонатального ТТГ, проведенные в области в течение 5 лет (1996-2000 годы).

• Пальпаторное выявление зоба у детей 7-12 лет. Исследование проведено методом скринингового осмотра во всех районах области силами местных педиатров и детских эндокринологов согласно приказа министерства здравоохранения Саратовской области от 30.6.1999г. №693-п "О задачах детской и подростковой эндокринологической службы области на 1999 год". Всего в течение года осмотрено 109135 детей 7-12 лет или 43,3% всех лиц данного возраста, проживающих в регионе (252055 человек на 01.01.1999г.). Во всех районах количество обследованных было репрезентативным и превышало 20% общей численности населения этой

возрастной группы. По результатам пальпаторной диагностики определена частота зоба среди детей препубертатного возраста в отдельных районах и в области в целом.

• Ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы проводилось портативным сканнером "Aloka SSD-500" с линейным датчиком частотой 7,5 МГц. При осуществлении эхографии в положении больного сидя, с приподнятой головой, измерялись толщина, ширина и длина каждой доли щитовидной железы. Общий объем рассчитывался по формуле J.Brunn и соавт. (1981): V = (длина х ширина х толщина левой доли) х 0,479 + (длина х ширина х толщина правой доли) х 0,479.

В эпидемиологических исследованиях при определении распространенности эндемического зоба среди детей 7-12 лет полученные результаты эховолюмометрии у обследованных сравнивали со значениями 97 перцентиля тиреоидного объема нормативов P.Vitti и соавт., 1994 (по рекомендациям ВОЗ, 1994). Минимально необходимое количество УЗИ, обеспечивающее репрезентативность выборки, было рассчитано нами с учетом имевшихся предварительных данных о распространенности зоба в детской популяции области около 25% при уровне достоверности (доверительном интервале) 95% и относительной точности 10% (то есть, ±5% от искомого значения). Планируемая выборка составила 1152 человека. Фактически нами сделано 1253 УЗИ щитовидной железы. Поскольку массовое скрининговое ультразвуковое обследование детей требовало экспедиционных выездов бригады сотрудников Саратовской ОДКБ, для обеспечения репрезентативности в эпидемиологических исследованиях работа проведена в 14 районах (более 1/3 от общего числа административных территорий области).

Для оценки адекватности существующих нормативов тиреоидного объема у детей нами проанализированы результаты эхографического определения размеров щитовидной железы у 761 ребенка в возрасте 6-12 лет (343 мальчика, 418 девочек, средний возраст 8,5±1,1 года), проживающих в 15 населенных пунктах 11 районов Саратовской области с различным уровнем йодной обеспеченности. Среди обследованных пальпаторно зоб 1 степени диагностирован у 275, 2 степени - у 46, зоб не обнаружен у 440 детей. Полученные результаты тиреоидного объема у детей сопоставлены с существовавшими на момент проведения работы стандартами А.Ф.Цыба и соавт. (1990), R.Gutekunst & H.Martin-Teichert (1993), Э.П.Касаткиной и соавт. (1994), P.Vitti и соавт. (1994), F.Delange и соавт. (1997).

Расчет региональных перцентильных значений тиреоидного объема у детей препубертатного возраста осуществлен при математической обработке результатов эховолюмометрии у 477 детей (231 мальчик и 246

девочек) в возрасте 7-10 лет (средний возраст 8,2±0,9 лет), пальпаторно не имевших увеличения щитовидной железы. Перцентильные значения определены для детей в зависимости от пола, возраста и площади поверхности тела. Для анализа данных использована компьютерная программа Microsoft Excel 7.0а.

• Количественное определение уровня экскреции ' неорганического йода с мочой (йодурии) проводилось в разовой порции мочи церий-арсенитовым методом и оценивалось спектрофотометрически по результатам реакции Saundell-Kolthoff в лабораториях клинической биохимии Эндокринологического научного центра РАМН (Москва) и Краевого эндокринологического центра (Красноярск). За норму принималось содержание йода, превышающее 100 мкг/л мочи. Объем выборки, подлежащей обследованию на йодурию, рассчитан с учетом численности населения, распространенности зоба в районах области с уровнем достоверности (доверительном интервале) 95% и относительной точностью 20% (то есть, ±10% от искомого значения), а также при условии проведения не менее 30 анализов в каждом кластере. Таким образом, минимально необходимое количество исследований экскреции йода составило 575. Фактически сделано 654 анализа.

3. Изучение клинических проявлений йоддефицитных состояний.

Показатели тиреоидного статуса и антитиреоидного аутоиммунитета исследованы у 203 детей с эндемическим зобом в возрасте от 6 до 16 лет, постоянно проживающих в сельской местности Хвапынского района Саратовской области. Все дети клинически обследованы в условиях экспедиционных выездов в район или стационарно в Областном детском и подростковом эндокринологическом центре Саратовской ОДКБ. Обследование включало сбор анамнеза и составление генеалогической карты ребенка, объективное обследование, антропометрию, оценку степени увеличения щитовидной железы в соответствии с классификацией ВОЗ 1994 года, ультразвуковое исследование (по описанной выше методике), пункшюнную биопсию щитовидной железы (по показаниям), определение в сыворотке крови уровня гормонов (общего трийодтиронина (ТЗ), общего тироксина (Т4) или его свободной фракции (свТ4), тиреотропного гормона (ТТГ)) методом иммуноферментного анализа (ELISA) с использованием стандартных наборов производства СП "ДИАплюс" (Москва) и БТФ "Иммунотех" (Москва), тестирование сыворотки крови на наличие аутоантител (AT) к микросомальному антигену тиреоцитов (МАГ) и тиреоглобулину (ТГ) методом ELISA с использованием наборов производства БМФ "Мультитест" (Москва). Гормональные и иммунологические исследования проведены в биохимической лаборатории Саратовской ОДКБ.

По показаниям осуществлялось дополнительное обследование в связи с наличием у ребенка симптомов нетиреоидной сопутствующей патологии.

• Изучение особенностей физического развития у детей, проживающих в Йоддефицитном регионе. В работе использованы результаты расчета синтетических перцентильных показателей физического развития детей Саратовской области по оригинальной методике М.НегтапшБеп и .ГВигте^ег (Германия, 1999) и сравнение полученных значений с существующими антропометрическими нормативами А.В.Мазурина и И.М.Воронцова (1986).

Метод создания синтетических ростовых стандартов базируется на следующем. М.НегтапиББеп и Л.Вигше151ег на основе изучения результатов более 200 широкомасштабных антропометрических исследований, проведенных в Европе в XX столетии, установили определенные закономерности роста, характерные для всей европейской популяции в целом (вне зависимости от наличия процессов акселерации или депелерации и влияния иных факторов - социально-экономических, эндемических и т.п.). Авторы определили, что: 1) от показателей физического развития новорожденного в немалой степени зависит динамика антропометрических показателей в дальнейшем; 2) имеются принципиально разные закономерности роста у детей до 6 лет и старше; 3) максимальные популяционные различия в росте установлены у девочек в 12 лет и у мальчиков в 14 лет; 4) в подавляющем большинстве случаев основной период роста заканчивается в 15 лет у девочек и в 18 лет у мальчиков. Таким образом, было доказано, что средние показатели физического развития детей при рождении, в 6 лет, девочек в 12 и 15 лет, мальчиков в 14 и 18 лет максимально отражают популяционные антропометрические особенности в целом. В результате своих исследований М.Неплапизяеп и .1.Вште151ег рассчитали специфические возрастные коэффициенты регрессии для каждой такой точки измерения — определенного возраста и пола, получив уникальную методику определения синтетических ростовых стандартов, которые позволяют при минимальном количестве информационного материала получить объективную картину о ростовых тенденциях в конкретной популяции. Далее авторами установлено, что проведение регрессионного анализа по "точечной" информации о средних популяционных показателях роста в этих возрастных группах дает максимальное совпадение ростовых кривых, полученных в результате таких расчетов и тотальных антропометрических исследований. С учетом стандартной ошибки БЭ различия между стандартами не превышали 0,71 см. То есть, была показана полная валидность синтетических ростовых стандартов при их практическом применении. Максимальная точность в

расчетах достигается при анализе информации не менее чем о 100 детях в каждой группе.

Данная методика была впервые использована в России нами при изучении особенностей физического развития у детей Саратовской области. Для этого в двух районах области — с легким и пограничным с тяжелым йодным дефицитом (соответственно, Новоузенский и Духовницкий районы) - проведен сбор антропометрических данных (рост, вес) в возрастных группах при рождении и 6 лет (оба пола), 12 лет и 15 лет (девочки); 14 лет и 18 лет (мальчики) - всего получена информация о 2144 детях.

Затем были рассчитаны средние значения и их стандартные отклонения в каждой группе. По полученным точечным возрастным значениям роста с использованием оригинальных регрессионных коэффициентов M.Hermanussen и J.Burmeister были определены нормативные значения роста во всех возрастах. На последнем этапе по оригинальной методике составлены таблицы перцентильных отклонений и синтетические кривые роста в каждом районе отдельно для мальчиков и девочек. Нами проведено сравнение полученных перцентильных значений с российскими нормативами (А.В.Мазурин и В.М.Воронцов, 1986) и анализ установленных ростовых тенденций у детей Саратовской области.

• Оценка полового развития подростков, . проживающих в йоддефицитном регионе. Клиническое обследование 40 мальчиков в возрасте 14 лет из района пограничного с тяжелым йодного дефицита (Духовницкий район) включало: объективное обследование, антропометрию; пальпаторное и ультразвуковое исследование щитовидной железы (по описанной выше методике); оценку стадии полового развития по Дж.Таннеру (1966), орхидометрию; определение в сыворотке крови концентрации свТ4, ТТГ, AT МАГ; половых и гонадотропных гормонов (тестостерона, лютеинизирующего (ЛГ), фоликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, пролактина) методом ELISA с использованием наборов фирмы "АлкорБио" (Санкт-Петербург). Нормальными величинами содержания гормонов в крови служили контрольные данные, прилагаемые к тест-системам.

4. Программы лечения и профилактики эндемического зоба.

• В работе проведена сравнительная оценка эффективности лечения эндемического зоба у детей с использованием трех схем медикаментозной терапии (монотерапия левотироксином или йодидом калия, а также комбинация этих препаратов). Всего под наблюдением находились 122 ребенка (47 мальчиков и 75 девочек) в возрасте 8-12 лет (средний возраст 11,1±1,04 года) с эндемическим зобом 2 степени. Пациенты проживали в районах области, имеющих пограничный с тяжелым (Духовницкий и Хвалынский) или среднетяжелый (Вольский) дефицит йода. Методом

случайного выбора дети были распределены на 3 группы и в течение 6 месяцев получали лечение левотироксином в индивидуально подобранной дозе, колебавшейся в итоге от 75 до 200 мкг в сутки (группа №1, 29 человек), Йодтироксом ("Merck KGaA") - комбинированным препаратом в ежедневной дозе 1 таблетка, содержащая 100 мкг левотироксина и 100 мкг йода (группа №2, 37 человек), йодидом калия в дозе 200 мкг в сутки (группа №3, 56 человек).

Всем обследованным через каждые 3 месяца в течение года (во время и после полугодового лечения) проводилось УЗИ щитовидной железы. До и после курса терапии у пациентов определяли уровни свТ4, ТТГ, AT МАГ в сыворотке крови и концентрацию йода в разовой порции мочи по описанным выше методикам.

• Сопоставление эффективности различных вариантов групповой и индивидуальной йодной профилактики проведено при наблюдении за 278 детьми (147 мальчиков и 131 девочка) 7-12 лет (средний возраст 9,1±1,42 года).

30 из них получили однократно в начале исследования пролонгированный препарат йодированного масла Липиодол ("Laboratoire Guerbet") в виде драже 0,2 г, содержащей 96 мг йода;

40 детей - ежедневно в течение 3 месяцев по 1 таблетке поливитаминного комплекса Юникап M ("Pharmacia АВ"), содержащей 150 мкг йода;

116 детей - йодид калия по 100 мкг в день в течение 6 месяцев;

92 ребенка - также полгода ежедневно йодид калия по 150 мкг.

Аналогично программе лечения эндемического зоба, мониторинг состояния детей проводился с использованием УЗИ щитовидной железы (ежеквартально), данных гормонального и иммунологического анализов -до и после курса профилактики.

Полученные автором результаты регистрировались в компьютерной базе данных, статистическая обработка проведена по программе Microsoft Excel 7.0а с использованием параметрических и непараметрических методов статистики, корреляционного и регрессионного анализа и критерия достоверности t Стьюдента.

Общие сведения об объемах выполненных в настоящей работе исследований приводятся в таблице 1.

Таблица 1

Перечень и количество выполненных исследований

Методы исследования Количество

исследований

Идентификация йоддефицитных территорий (эпидемиологические

исследования'):

• Анализ данных неонатального скрининга врожденного 95657 гипотиреоза

• Анализ результатов скринингового обследования детей

методом пальпации щитовидной железы 109135

• УЗИ щитовидной железы 1253

• Определение экскреции йода с мочой 654

Расчет региональных перцентильных значений тиреоидного объема:

• Предварительное пальпаторное обследование детей 7-10 1435 лет

• УЗИ щитовидной железы 477

Клинико-лабораторное обследование детей с эндемическим зобом:

• Клиническое обследование детей (с проведением УЗИ щитовидной железы)

• Гормональное исследование тиреоидного статуса

• Определение антитиреоидных аутоантител

• Антропометрия для расчета синтетических ростовых стандартов

• Комплексное обследование мальчиков пубертатного возраста

Программа лечения и профилактики эндемического зоба:

• Комплексное обследование и мониторинг детей, 122 получавших лечение

• Комплексное обследование и мониторинг детей, получавших йодную профилактику 278

203 135 243 2144

40

Результаты собственных исследований. Эпидемиологические исследования распространенности йодного дефицита в Саратовской области.

В соответствии с критериями ВОЗ оценка тяжести йодного дефицита на территории Саратовской области включала определение частоты гипертиреотропинемии у новорожденных, частоты зоба у детей допубертатного возраста по данным пальпаторного и ультразвукового обследования, медианы йодурии в детской популяции.

Определение частоты гипертиреотропинемии у новорожденных по данным неонатального скрининга врожденного гипотиреоза. Проанализировав результаты 95657 определений неонатального ТТГ за 1996-2000 годы, мы установили следующее. Превышение порогового уровня тиреотропного гормона 5 мЕд/л выявлялось у 37,4% - 44,8% новорожденных области ежегодно, что в соответствии с критериями ВОЗ свидетельствует о наличии в регионе дефицита йода как минимум средней степени. В течение 5 лет ситуация оказалась стабильной, и колебания в отдельные годы не были статистически значимы. Установлено, что в различных районах области показатель частоты неонатальной гипертиреотропинемии неодинаков (от 4,8% до 62,7%). При этом имеется четкая взаимосвязь с природными условиями. Так, полученные результаты зыше в "возвышенном" Правобережье (40,8% всех обследованных). Только } 5 из 21 административной территории частота неонатального ТТГ >5 лЕд/л не превышает 20%. В равнинном Левобережье таких районов было 11 о 18 (р=0,024), повышенный уровень ТТГ имели достоверно меньше юворожденных (32,6%, р<0,001).

Таким образом, обнаружена достаточно четкая зависимость вменений уровня ТТГ у новорожденных в различных географических онах области. С другой стороны, очевидно, что не только ¡иогеохимические особенности местности играют роль в формировании [еринатального тиреовдного дизгормоногенеза. Отмечена крайне высокая !астота неонатальной гипертиреотропинемии у детей в крупнейших [ромышленных центрах области - Саратове (52,0%) и Балакове (62,7%). юлее того, частота транзиторного гипотиреоза (то есть, повышение уровня ТГ в цельной крови новорожденных выше 20 мЕд/л) в этих городах также начительно превышала среднеобластные показатели, достигнув, оответственно, 8,9% и 9,9%.

Установлено, что в течение 5 лет частота транзиторного гипотиреоза области остается стабильно высокой и составляет от 4,1% до 6,9% в год. ти данные говорят о значительной частоте нарушений обмена веществ и нзгормоногенеза во время периода гестации. Отмечено, что в районах эласти, где зафиксирована высокая распространенность транзиторного

гипотиреоза, одновременно регистрировалась и высокая младенческа смертность. Например, в Духовницком районе распространенное транзиторного гипотиреоза в 1998 году была 6,3% при младенческо смертности 45,1%о (среднеобластной показатель - 18,2%о). В целом п региону показатель младенческой смертности достаточно тесн коррелирует с уровнем обеспеченности йодом (обратно пропорциональна зависимость г = -0,58). Данное наблюдение требует отношен™ к дефицит йода как к фактору, в определенной степени, демографического значения.

По результатам неонатального скрининга за последние 5 лет Саратовской области диагностировано 26 больных врожденны гипотиреозом, что составило 1 случай на, приблизительно, 37С новорожденных. Такое соотношение дополнительно свидетельствует наличии в местности проблемы йоддефицитных заболеваний.

Определение частоты зоба у детей по данным пальпаторно. обследования. По результатам скринингового осмотра 109135 детей возрасте от 7 до 12 лет у 39097 из них (35,8%) пальпаторно обнаружен увеличение щитовидной железы, что соответствовало показателям тяжело] йодного дефицита. Данные о пальпаторно определяемой частоте зо( значительно отличаются по районам, однако, сохраняются важнь тенденции, установленные при неонаталыюй диагностике врожденно! гипотиреоза. Во-первых, на всей территории превышен "пор< эидемичности" в 5%. Во-вторых, в западной правобережной части облас распространенность зоба выше (38,2%), чем в восточном Левобереж] (32,9%). Хотя и не получено статистически достоверной разницы количестве районов с тем или иным уровнем распространенности зо( (р<0,1).

При сопоставлении полученных результатов установлена весы умеренная степень корреляции данных пальпации с показателями частот неонатальной гипертиреотропинемии (г = 0,42). Несовпадение заключен) об эпидемиологической ситуации по этим двум критериям встречало достаточно часто и было обусловлено выраженной субъективность пальпаторной оценки зоба. Только в 56,4% административных образован! области тяжесть эндемии была оценена одинаково по данным неонатального скрининга, и пальпаторного обследования школьников, остальных - итоги клинической диагностики зоба свидетельствовали более тяжелой йодной недостаточности, чем результаты определения ТТГ новорожденных.

Определение частоты тиреомегалии у детей по даннь ультразвукового исследования. В районах с умеренной и высокой частот неонатальной гипертиреотропинемии (то есть, соответственно, более 20% более 40%) при проведении УЗИ мы отметили, в основном, высокую

распространенность зоба у детей препубертатного возраста (от 19,7% до 38,3%) при оценке по нормативам Р.УМ и соавт. (1994). В районах с частотой гипертиреотропинемии менее 20% распространенность зоба колебалась от 5,9% до 12,2%. Таким образом, оценка напряженности йодного дефицита по частоте тиреомегалии, определяемой эхографически, была сходна показателю распространенности неонатапьной гипертиреотропинемии. В итоге, это обеспечило достаточно высокую корреляционную связь (г = 0,59) результатов эпидемиологических исследований по данным критериям. Значимая корреляция, в свою очередь, позволила нам рассчитать уравнение регрессионной зависимости изменений частоты зоба, выявляемой методом УЗИ, от частоты повышения неонатального ТТГ, и затем экстраполировать полученные результаты в масштабе всей области. Методом компьютерного анализа было создано уравнение линейной регрессии: у = 0,35 ■ х + 5,65, где у - прогнозируемый результат частоты тиреомегалии в популяции детей 7-10 лет; х - показатель частоты выявления уровня ТТГ >5 мЕд/л в крови новорожденных в исследуемом районе. Валидность уравнения была подтверждена коэффициентом детерминированности г2, который составил 0,54. При этом I Стьюдента, равное 3,729 указывает на то, что переменные, использованные в уравнении регрессии, полезны для предсказания частоты тиреомегалии с уровнем значимости р<0,01.

В целом по области прогнозируемая частота зоба у школьников доставила 25,8%. В 11 из 39 территорий показатели свидетельствовали о :реднетяжелом йодном дефиците, в остальных - о легком. В западной травобережной части региона распространенность выше (28,1%), чем в юсточном Левобережье (13,5%), различия статистически достоверны .1=2,279, р<0,05).

Определение зкскргции йода с мочой. Учитывая известную омогенность эпидемиологической ситуации в Саратовской области, что >ыло доказано вышеописанными исследованиями (то есть, наличие юддефицитных расстройств у жителей всех районов области с более яжелыми изменениями в Правобережье), для оценки медианы йодурии в 1егионе мы провели исследование 654 образцов мочи, отобранных у детей [з 21 населенного пункта в 14 районах области. В итоге в 9 районах (едиана йодурии колебалась от 21,0 до 42,9 мкг/л и соответствовала ефициту йода средней степени, в 4 районах - от 52,6 до 97,0 мкг/л, что арактерно для легкой йодной недостаточности и в одном районе \лгайском) установлено пограничное с нормой значение 100,0 мкг/л.

При сопоставлении частоты неонатапьной гипертиреотропинемии с ровнем экскреции йода с мочой у населения в отдельных районах энаружена умеренная обратная корреляционная связь между абсолютными

значениями изучаемых показателей (г = -0,52), которая существенно усиливалась (до г = 0,69) при ранговой оценке этих критериев эндемии. То есть, не выявлено принципиальных расхождений в заключениях о выраженности йоддефицитных расстройств, хотя в 14,3% районов частота увеличения ТТГ свидетельствовала о более тяжелом недостатке йода, чем было установлено при определении йодурии, в 3,7% - зафиксирована обратная ситуация.

Уровень корреляции данных пальпации с показателями медианы йодурии по районам оказался достаточно низким (г = -0,38). Отмечено значительное расхождение в 15,4% изученных кластеров - частота зоба свидетельствовала о тяжелой эндемии при медиане йодурии не ниже 56 мкг/л, еще в 43,6% диссонанс был менее выражен. То есть, зафиксирована явная гипердиагностика зоба при клиническом обследовании детей.

Большее совпадение отмечено при сопоставлении йодурии с эхографичсскими данными: коэффициент корреляции составил г= -0,62 (г=0,66 при ранговой оценке), однако в 28,6% районов выявлены существенные различия в представленных заключениях об уровне йодобеспеченности территорий.

Базируясь на результатах проведенных клинико-эпидемиологических исследований и данных определения экскреции йода с мочой у детей в 14 районах области, мы рассчитали уравнения регрессионной зависимости изменений медианы йодурии от частоты повышения неонатального ТТГ и распространенности зоба, выявляемой методом УЗИ или пальпаторно, в масштабе всей области. Регрессионный анализ был проведен отдельно для каждого показателя с использованием степенной функции у - а ■ х ь, которая более точно отражает характер взаимосвязи показателей медианы йодурии с другими критериями йодного дефицита (ВОЗ, 1994). В результате компьютерных расчетов нами получены 3 независимых уравнения регрессии:

МеЙ =149,68- Чпг~°,ли ;

МеЙ = 306,92 ■ 43п ~0'555 ;

МеЙ = 196,45 ■ ЧЗузц-0'544 ,

где МеЙ - искомый показатель медианы йодурии в районе; Чттг -частота выявления повышенного >5 мЕд/л неонатального ТТГ; ЧЗП -частота зоба, определяемая пальпаторно; Ч3узи- частота зоба, определяемая по данным УЗИ щитовидной железы.

Затем были проведены расчеты показателей йодурии в районах по каждой формуле и полученные результаты сопоставлены между собой. Определенные таким образом средние значения медианы йодурии представлены как прогнозируемые показатели экскреции йода с мочой у детей в конкретных районах области. В итоге, на основании щироко-

масштабных клинико-эпидемиологических исследований с использованием 4 критериев выявления эндемических очагов мы составили карту йоддефицитных территорий Саратовской области (приложение 1).

Очаги наиболее выраженной недостаточности йода обнаружены в северных прибрежных районах области (по обоим берегам Волги). Медиана экскреции йода с мочой среди школьников на этой территории колеблется от 21 до 34 мкг/л. В Правобережье выявлен преимущественно умеренный (медиана йодурии от 37 до 48 мкг/л) или, реже, легкий йодный дефицит (от 51 до 97 мкг/л). Районы южного и восточного Заволжья имеют легкий природный недостаток микроэлемента с колебаниями медианы йодурии от 50 до 81 мкг/л. И только в одном районе - на юго-восточной окраине области, медиана йодурии оказалась на нижней границе нормы, составив ровно 100 мкг/л. Таким образом, йодный дефицит установлен на всей территории Саратовской области, медиана йодурии во всем регионе - 38,5 мкг/л. Основные тенденции, отмеченные при эпидемиологических исследованиях в регионе, следующие.

Во-первых, существует достаточно четкая взаимосвязь с географическими и, соответственно, биогеохимическими особенностями местности. Напряженность йодного дефицита в возвышенном Правобережье достоверно выше, чем в равнинном Левобережье. В северной части области районов с низким содержанием природного йода больше, чем на юге.

Во-вторых, полная и точная оценка тяжести йодного дефицита в регионе возможна только при комплексном изучении нескольких эпидемиологических критериев. Существует большое количество факторов, способных искажать (завышать или занижать) истинные результаты исследований. Наиболее "уязвимы" в этом отношении показатели распространенности зоба (прежде всего при пальпаторной оценке). Чаще встречается гипердиагностика зоба при клиническом обследовании, даже в районах с достаточно высокой обеспеченностью населения йодом.

В-третьих, наибольшее совпадение с медианой йодурии в трактовке степени эндемичности территории показал анализ частоты повышения ТТГ у новорожденных (коэффициент корреляции рангов эпидемиологических заключений по этим двум критериям составил г = 0,69). Лишь в 18,0% районов-кластеров имелось некоторое расхождение, однако, не столь принципиальное, как при пальпаторной или эхографической оценке распространенности зоба. То есть, установлено явное преимущество анализа результатов скрининга врожденного гипотиреоза при первичном обнаружении йоддефицитных очагов. Использование данных определения неонатального ТТГ высокоинформативно и, при этом, экономически

выгодно, так как не требует дополнительных средств на проведение исследований.

Итоговые значения критериев тяжести йодного дефицита в Саратовской области представлены в таблице 2.

Таблица 2

Значения критериев тяжести йодного дефицита в Саратовской области

Критерий Тяжесть йодного дефицита

Легкая Средняя Тяжелая

Частота уровня ТТГ >5 мЕд/л в крови новорожденных, % 37,4

Частота зоба по данным пальпации, % 35,8

Частота тиреоидного объема >97 перцентиля по данным УЗИ, % 25,8

Медиана содержания йода в моче, мкг/л 38,5

Практическое использование эховолюмометрии щитовидной железы у детей.

Сопоставление существующих нормативов тиреоидного объема .у детей для эпидемиологической оценки йоддефицитных очагов. Вопрос о нормативах тиреоидного объема у детей, определяемых эхографически, дискутируется до настоящего времени. Это обусловлено тем, что разница в значениях существующих нормативов разных авторов для каждой возрастно-половой группы достаточно значительна, хотя несколько нивелируется с возрастом. В то же время оценка объема щитовидной железы при ультразвуковом исследовании является одним из важных и объективных методов обследования пациентов, проживающих в условиях дефицита потребления йода. В настоящей работе изучена адекватность и эффективность применения различных вариантов норм тиреоидного объема у детей в эпидемиологических исследованиях.

Установлено, что расхождение в абсолютных значениях 97 перцентиля по стандартам разных авторов серьезно влияет на эпидемиологические заключения (приложение 2). В районах с медианой йодурии от 20 до 43 мкг/л расчет частоты тиреомегалии по нормативам Р.УМ и А.Ф.Цыба дает в большинстве своем результаты, трактуемые как проявления среднетяжелого йодного дефицита. Оценки по Э.П.Касаткиной и К^Шекты показывают чрезмерно высокую распространенность зоба. В

то же время, по стандартам Р.ЭеЬпое максимум 16% обследованных детей имеют зоб, что соответствует лишь легкому йодному дефициту в данной местности и не совпадает со значениями йодурии. Аналогичные тенденции выявляются в районах легкой эндемии и на "пограничной с нормой" территории: оценки по Э.П.Касаткиной и Я-ОШекш^ дают частоту зоба, характерную для среднетяжелого йодного дефицита, а расчет по F.Delange практически требует исключить районы из списка эндемичных. Доказано, что наиболее тесно коррелируют между собой нормативы Р.УМ и А.Ф.Цыба (т = 0,78), Л-О^екшт и Э.П.Касаткиной (г = 0,77). Отмечено, что двое последних при этом достаточно слабо коррелируют с другими стандартами (максимальное г = 0,57). Кроме того, два варианта нормативов Р.Бе1ап£е (в зависимости от возраста и площади поверхности тела) весьма умеренно коррелируют не только с данными других авторов (наибольшая связь при г = 0,62), но и между собой (г = 0,55). Это обстоятельство определило необходимость поиска новых подходов к оценке размеров щитовидной железы у детей, прежде всего на основе разработки региональных норм.

Разработка региональных нормативов тиреоидного объема у детей. На основании математической обработки результатов эховолюмометрии у 477 детей 7-10 лет (231 мальчик и 246 девочек), пальпаторно не имевших увеличения щитовидной железы, мы рассчитали собственные региональные перцентильные значения показателей тиреоидного объема, которые могут быть использованы, прежде всего, в эпидемиологических исследованиях в достаточно идентичных йоддефицитных территориях. Рассчитаны перцентили тиреоидного объема в подгруппах детей, распределенных по полу, возрасту и площади поверхности тела (таблица 3).

Величины 97 перцентиля в Саратовской области занимают среднее положение между нормативами РЛ)е1ап§е и Я.ОгЛекшШ. Очевидно, что данные показатели не являются собственно универсальными стандартами, а средненормативными значениями тиреоидного объема у детей, проживающих в йоддефицитном регионе, и, скорее всего, несколько завышенными относительно таковых параметров у жителей йодобеспеченных районов. Следовательно, оценка тиреоидного объема по нашим перцентилъным значениям будет корректной только в эндемичной местности. Именно поэтому проведены расчеты только для детей в возрасте от 7 до 10 лет, поскольку оценка распространенности зоба в группе школьников допубертатного возраста и является критерием оценки эндемичности территории. И, таким образом, если у ребенка регистрируется гиреомегалия по данным нормам, то это свидетельствует о действительном ^ичии у него зоба.

Таблица 3

Значения 97 перцентиля нормативных показателей тиреоидного объема (мл) для детей из региона умеренного йодного дефицита при оценке в зависимости от площади поверхности тела и возраста

Пол Площадь поверхности тела

0,8 м2 0,9 м2 1м2 1,1м2 1,2 м2

мальчики 4,6 5,1 5,6 6,3 6,8

девочки 4,5 5,6 6,2 6,8 8,2

Пол Возраст

7 лет 8 лет 9 лет 10 лет

мальчики 5Д 5,9 6,1 6,3

девочки 5,4 5,9 6,3 6,8

Значения 97 перцентиля, рассчитанные для возраста и для площади поверхности тела, коррелировали между собой на уровне г = 0,91. Кроме того, сопоставляя сведения об оценке выраженности йодного дефицита в отдельных районах на основании представленных нормативов и показателей медианы йодурии, установлена высокая степень корреляции (г = 0,71) между этими критериями. Только в 2 из 14 обследованных кластеров (14,3%) отмечено расхождение в трактовке уровня эндемичности в виде заниженных оценок при анализе частоты тиреомегалии, определяемой по результатам эхографии.

Изучение тяжести медико-социальных последствий некорригированного йодного дефицита в районах Саратовской области.

В работе представлены результаты оценки состояния здоровья, тиреоидного статуса, особенностей роста и полового развития детей, проживающих в условиях, отличающихся по степени дефицита йода.

Клиническо-метаболические проявления эндемического зоба у детей. Установлено, что негативное воздействие хронического дефицита потребления йода приводит к существенным отклонениям в состоянии здоровья во все периоды жизни ребенка и подростка.

Отмечено, что частота зоба прогрессивно нарастает с возрастом. В частности, в Хвалынском районе (пограничный с тяжелым дефицит йода, медиана йодурии 24 мкг/л) от 14,9% у детей первых 4-х лет жизни до 81,5%

у подростков (р<0,001). Параллельно этому увеличивается и частота клинических проявлений снижения функциональной активности щитовидной железы (в частности, от 11,8% в 6-8 лет до 33,3% в 14-16 лет, р=0,011). В целом, симптомы гипотиреоза диагностированы у 21,5% обследованных детей в районе. Аналогично, в очаге среднетяжелого йодного дефицита (Аркадакский район, медиана йодурии 35 мкг/л) при частоте зоба у младших школьников 30,0% у каждого десятого из них имелись аналогичные нарушения. В противовес этому, в районе легкой йодной недостаточности (Новоузенский район, медиана йодурии 74 мкг/л) при распространенности зоба 12,2% только у 4% детей с увеличением щитовидной железы клинически заподозрен гипотиреоз.

Лабораторно снижение тиреоидной функции установлено у 31,1% детей с зобом в Хвалынском районе. В том числе 10,4% имели субклинический, а 20,7% - манифестный гипотиреоз. Частота выявления нарушений функциональной активности щитовидной железы была несколько выше в старшем возрасте (37,5% против 23,8% до 11 лет). Однако различия статистически недостоверны (р<0,1), что свидетельствует о патологическом влиянии йодного дефицита на детей во все периоды жизни. Реже гипотиреоз подтверждался у детей в условиях легкой недостаточности йода (например, в Ровенском районе с медианой йодурии 67,4 мкг/л,-8,5%).

Таким образом, мы можем говорить о неблагоприятном течении диффузного эндемического зоба у детей, проживающих в условиях более выраженного йодного дефицита. Аналогичные тенденции отмечены и при диагностике узлового зоба. Так, среди обследованных в Хвалынском районе 2,0% детей имели узловую трансформацию железы, причем все больные были в возрастной группе 12-15 лет. Но, относительно малое количество наблюдений (по итогам 2000 года в регионе зарегистрировано 143 ребенка в возрасте до 15 лет с узловым зобом, проживающих в 27 из 39 районов области - показатель общей заболеваемости 0,3%о) не позволило сделать статистически достоверных выводов в целом по области.

При проведении иммунологических исследований у 10,8% детей школьного возраста с эндемическим зобом установлено наличие в сыворотке крови аутоантител к микросомальному антигену и/или тиреоглобулину в диагностически значимых титрах. Частота встречаемости специфических аутоантител была одинаковой среди мальчиков и девочек (соответственно 11,0% и 10,7% обследованных), нарастала параллельно возрасту и степени увеличения щитовидной железы у детей. Так, в возрастном аспекте динамика аутоиммунных нарушений следующая: в 6-8 лет - антитела обнаружены в сыворотке крови у 3,9% детей, в 9-11 лет - у 9,1%,в 12-13 лет-у 15,8%, в 14-16лет-у 16,7% обследованных (р=0,038).

В зависимости от степени увеличения щитовидной железы выявляемость антитиреоидных аутоантител также имела достоверный рост: от 2,3% у детей без зоба до 9,8% при увеличении щитовидной железы 1 степени и 21,1% при зобе 2 степени (р=0,015). При этом только у 22,7% детей, в сыворотке крови которых содержались аутоантитела, установлено эутиреоидное состояние.

Следовательно, эндемический зоб у детей, проживающих в регионе пограничного с тяжелым йодного дефицита, достаточно часто сопровождается развитием специфического аутоиммунного процесса в щитовидно» железе, формирование которого происходит под действием ряда факторов, наиболее важными из которых являются: длительность антигенного раздражения (а, следовательно, возраст ребенка), интенсивность антигенного раздражения при наличии зоба 2 степени и гипофункция щитовидной железы.

Особенности роста и полового развития детей в условиях йодного дефицита. При оценке синтетических перцентильных кривых роста, полученных нами совместно с профессором М.НегтапшБеп (Германия) по его оригинальной методике, в Саратовской области установлено следующее. Антропометрические параметры детей в условиях легкой природной недостаточности йода (Новоузенский район) статистически не отличаются от среднероссийских. Обнаружен лишь небольшой (в пределах -1,8 см) прогиб полученной нами кривой роста на уровне 6-8 летнего возраста. Кроме того, дефицит массы тела имели до 10% представителей этого возрастного кластера.

В условиях более тяжелого йодного дефицита (Духовницкий район, медиана йодурии 21 мкг/л) тенденции замедления темпов роста оказалась худшими (приложение 3). Установлено, что, начиная уже с 6-летнего возраста, 13-15% детей обоего пола имеют массу тела ниже 3 перцентиля ранее разработанных российских стандартов А.В.Мазурина и И.М.Воронцова (1986). Однако максимальные изменения характерны для периода начала пубертата: в 10-12 лет у девочек и в 13-14 лет у мальчиков (приложение 4). У девочек с 14 лет кривая роста вновь приобретает "долженствующий" плавный характер. У мальчиков такая негативная тенденция более отчетлива и прогиб кривой роста в 13-14 лет достигает 7 см по третьему перцентшпо и 5 см по пятидесятому. Например, в 13 лет средний рост во всей группе составил 154,3±0,82 см, что значительно ниже значения 50 перцентиля возрастной нормы (159,4 см). При этом у 18,5% обследованных установлено отставание в росте (ниже 5 и, как крайний вариант, ниже 3 перцентиля имеющихся нормативов). К завершению пубертатного возраста средние значения ростовых показателей подростков в регионе выравниваются и приближаются к среднероссийским нормам:

количество 18-летних подростков с задержкой роста 1шже 3 перцентиля составляет только 5,0% (р<0,001).

То есть, мы имеем дело с так называемой транзиторной задержкой роста. Данные изменения следует трактовать, очевидно, как проявления выраженного дизгормоногенеза у детей, испытывающих хронический недостаток йода. Максимальное клиническое выражение симптомокомплекс приобретает именно в пубертате - в период повышенной потребности в тиреоидных гормонах, обладающих анаболическим эффектом. При этом установленные нами изменения были более значительны в мужской популяции.

Еще одним из серьезных проявлений йодного дефицита в подростковом возрасте следует считать отклонения в половом развитии. В данной работе изучены особенности становления пубертата у мальчиков п условиях пограничного с тяжелым йодного дефицита. Среди 40 обследованных в возрасте 14 лет у 45,0% диагностирован диффузный нетоксический зоб, у 17,5% - гипотиреоз.

При отсутствии случаев явного гипогонадизма (С1 по Дж.Таннеру для этого возраста) у 37,5% обследованных нами мальчиков диагностированы различные варианты дисгонадизма: замедление темпов полового созревания и синдром гипотиреоидного макроорхидизма при значительно сниженных показателях уровня базального тестостерона в сыворотке крови более чем у половины обследованных подростков. Таким образом, хронический дефицит потребления йода вызывает формирование серьезного дизгормоногенеза - вначале тиреоидного, а затем и тотального, что отражается на становлении половой функции у мальчиков.

Показатели заболеваемости детей в йоддефицитном регионе. В условиях постоянного недостатка потребления йода у детей формируется не только тиреоидная патология, но и целый комплекс сочетаиных психосоматических нарушений, что проявляется высокой частотой сопутствующей патологии при эндемическом зобе. Причем количество заболеваний нарастает параллельно и возрасту, и степени увеличения щитовидной железы.

Так, при зобе 1 степени в Хвалынском районе имели различную сопутствующую патологию 44,9% младших школьников и 57,0% детей 1216 лет. При увеличении щитовидной железы 2 степени эти цифры равнялись 62,1% и 75,4% соответственно. Отмечено, что с увеличением размеров щитовидной железы нарастает частота заболеваний желудочно-кишечного тракта, вегето-сосудистой дистонии и невротических реакций у детей.

То же самое выявлено и в Духовницком районе: хронические соматические заболевания имели 36% детей без увеличения щитовидной

железы, 47% с зобом 1 степени, 68% с зобом 2 степени (разница между двумя кластерами статистически недостоверна).

В целом, показатели общей заболеваемости в области по итогам 2000 года свидетельствовали о наличии достаточно серьезной связи йодного дефицита с этим медико-социальным критерием (таблица 4). Заболеваемость детей в районах крайне выраженного йодного дефицита на 33% выше, чем в условиях легкой эндемии. Представленные данные доказывают, что йоддефицитные расстройства - это комплекс патологических состояний, при которых эндемический зоб является только одним из клинических проявлений.

Таким образом, на территории Саратовской области, практически тотально йоддефицитной, сложилась критическая ситуация с состоянием здоровья детей и подростков, требующая неотложных мер по профилактике и лечению эндемического зоба и сочетанных психосоматических нарушений. При этом более неблагоприятные последствия некомпенсированной недостаточности питательного микроэлемента установлены в районах, имеющих умеренный и пограничный с тяжелым природный дефицит йода.

В процессе работы установлено, что в детском и подростковом возрасте спектр йоддефицитных заболеваний в регионе характеризуется тремя основными моментами:

•формированием зоба и/или гипотиреоза с возможным вовлечением механизмов аутоиммунной агрессии и узлообразования;

•нарушением процессов роста и полового развития детей; •повышением заболеваемости хронической соматической патологией на фоне прогрессирующих тиреоидопатий.

Таблица 4

Показатели общей заболеваемости детей Саратовской области в районах с различной напряженностью йодного дефицита

Напряженность йодного дефицита Количество районов Показатель общей заболеваемости Р

Легкий 19 1220%о р (1-2) <0,05 р( 1-3) <0,05

Умеренный 18 1444%0 р (2-3) <0,1

Пограничный с тяжелым 2 1614%,

Оценка эффективности медикаментозных схем лечения и профилактики эндемического зоба у детей.

Учитывая результаты проведенных исследований, особое внимание в работе уделено вопросам оптимизации схем лечения эндемического зоба у детей, поскольку на сегодняшний день значительный контингент подрастающего поколения области, как было показано выше, нуждается уже в терапевтическом пособии, а не только в профилактических мероприятиях.

Лечение эндемического зоба у детей. Проведена сравнительная оценка эффективности лечения эндемического зоба у детей с использованием трех схем медикаментозной терапии. Нами получены следующие результаты (приложение 5).

В первой подгруппе, среди 29 детей, принимавших левотироксин, у 21 (72,4%) через 6 месяцев пальпаторно установлено уменьшение размеров щитовидной железы. У остальных детей размеры железы оставались прежними (изменение объема в пределах 5%), хотя купировались симптомы гипотиреоза: исчезли вялость, утомляемость, головные боли, улучшились память и успеваемость в школе, нормализовалась частота сердечных сокращений, восстановилась регулярность дефекаций. Таким образом, положительный клинический эффект после 6-месячной терапии левотироксином отмечен у большинства пациентов с эндемическим зобом 2 степени. В целом, через полгода объем щитовидной железы у детей уменьшился, в среднем, на 36%. Средний показатель ТТГ в группе нормализовался (с 4,5±1,41 мЕд/л до 1,4±0,46 мЕд/л, р=0,027).

При иммунологическом обследовании отмечено, что проводимое лечение не спровоцировало развитие аутоиммунных нарушений. У 18 детей, не имевших в сыворотке крови до лечения антимикросомальных и/или антитиреоглобулиновых аутоантител, после терапии таковые не появились. Среди 11 первоначально "серопозитивных" пациентов этой группы сложилась следующая ситуация. Лишь у 2 детей отмечено нарастание титра определяемых антител. У 4 титры остались прежними или уменьшились. Наконец, у 5 детей после проведенного лечения обнаружить аутоантитела не удалось, что, безусловно, относится к положительному эффекту терапии. Таким образом, через полгода лечения левотироксином в индивидуально подобранных дозах отмечается снижение частоты выявления антитиреоидных аутоантител у детей более чем в 2 раза (на 54,5%).

Пациенты второй группы (37 человек) в течение 6 месяцев получали комбинированную терапию (левотироксин + йодид калия) препаратом Йодтирокс. Установлено, что такое лечение эндемического зоба у детей дает клинический эффект, аналогичный применению левотироксина. Размеры щитовидной железы существенно уменьшились у 28 (75,7%), что

практически соответствует показателям гормональной монотерапии (р=0,765). У остальных 9 детей - практически не изменились, хотя симптомы гипотиреоза купировались. Снижение показателей среднего тиреоидного объема после комбинированного лечения составило 33% и также не отличалось от первой группы.

Средний уровень ТТГ во всей группе понизился до нормальных значений с 3,9±2,37 мЕд/л до 1,3±0,77 мЕд/л (р=0,034). Среди пациентов, получавших Йодтирокс, ни у одного до начала лечения не было обнаружено сывороточных антитиреоидных аутоантител. Через 6 месяцев применения комбинированного препарата негативные пробы у всех детей таковыми и остались.

Эффективность третьего способа лечения эндемического зоба йодидом калия оценивалась у 56 детей. Среди пациентов, получавших 200 мкг йода, у 1 ребенка через 2 месяца выявлены симптомы передозировки (эмоциональная лабильность, нарушение сна, тахикардия), в связи с чем лечение было прервано. Позже — через 2 месяца после отмены -диагностировано эутиреоидное состояние.

Остальные успешно завершили полугодовой курс лечения. В катамнезе у 38 из них (67,9%) установлено уменьшение размеров щитовидной железы. У 15 детей (26,8%) размеры железы оставались прежними, клинически сохранялся эутиреоз. В то же время, у 2 (3,6%) пациентов тиреоидный объем, наоборот, увеличился. Таким образом, явный положительный клинический эффект после 6-месячной терапии 200 мкг йодида калия установлен у 67,9% обследованных, что практически аналогично эффективности других способов лечения (р>0,1).

Однако, средний объем щитовидной железы у детей в данной подгруппе уменьшился на 20%, что оказалось существенно ниже, чем при терапии левотироксином или Йодтироксом (соответственно, р=0,007 и р=0,024). Более того, у двоих в динамике отмечено формирование гипоэхогенности тиреоидной ткани. Таких изменений при гормональном или комбинированном лечении не выявлено.

Средний уровень ТТГ во всей группе практически не изменился (1,5±1,09 мЕд/л). При иммунологическом обследовании установлено, что у 7 из 56 пациентов (12,5%) через полгода ежедневного приема 200 мкг йода впервые были выявлены антитиреоидные аутоантитела, чего не отмечено в других группах. В 5 сыворотках обнаружены аутоантитела к микросомальному антигену, в 1 - к тиреоглобулину и в 1 - к обоим исследованным антигенам. Титры антител колебались от 1:100 до 1:1000. При анализе полученных данных установлено, что в большинстве случаев появление сывороточных аутоантител сопровождалось отсутствием значимого эффекта от проведенного лечения (у 6 из 7 детей тиреоидный

объем за полгода не уменьшился или даже увеличился). Такая особенность среди детей со вновь выявленными АТ зафиксирована достоверно чаще, чем у оставшихся "серонегативными" (соответственно, 85,7% и 22,9%, р=0,002). У двоих, как было указано выше, возникла диффузная гипоэхогенность тиреоидной ткани, также характерная для аутоиммунных заболеваний щитовидной железы.

Еще одним важным критерием эффективности проводимого лечения заболеваний щитовидной железы является отсутствие рецидива зоба после завершения основного курса лечения. В процессе наблюдения за детьми, по каким-либо причинам прервавшим лечение, мы установили следующее (приложение б). "Феномен отмены" - обратное увеличение размеров щитовидной железы уже через 3 месяца после прекращения терапии — был более выражен после лечения левотироксином (тиреоидный объем увеличился в среднем на 18%±1,6%). После отмены Йодтирокса - рост размеров железы составил в среднем 9%±1,1%. В данном случае наилучший результат показало использование с лечебной целью йодида калия. После прекращения курса Йодида 200 размеры щитовидной железы выросли незначительно (в среднем на 6%±1,2%). Впрочем, различия в выраженности "феномена отмены" при использовании йодида калия и комбинированного лечения статистически несущественны (р>0,1). При этом оба значения явно отличаются от такового при гормональной терапии. Очевидно, что по тяжести "феномена отмены" у левотироксина худшие показатели.

В целом, оценивая эффективность различных схем медикаментозного лечения эндемического зоба у детей можно заключить следующее. При лечении эндемического зоба у детей, имеющих объем щитовидной железы, превышающий все используемые на сегодняшний день нормативы, лучшие результаты получены при применении комбинированной терапевтической схемы "левотироксин + йод". Положительный эффект заключался в виде достоверно большего снижения размеров щитовидной железы, нормализации уровня ТТГ у всех детей, отсутствии негативного "аутоантитела-продуцирующего" воздействия и крайней умеренности в развитии "феномена отмены" при прекращении курса лечения.

В сравнении с комбинированным лечением монотерапия тиреоидными гормонами (левотироксином) обладает такой же эффективностью, но предполагает достаточно выраженную склонность к рецидивированию зоба при возникновении перерывов в лечении длительностью 3 месяца и более.

С другой стороны, использование лечебных доз йода чревато развитием у части пациентов аутоиммунных тиреоидных нарушений, что в определенной степени нивелирует положительные стороны этой

терапевтической схемы' (такие как постепенное развитие клинического эффекта и практически полное отсутствие "феномена отмены" препарата).

Профилактика эндемического зоба j детей (приложение 7). Первую подгруппу составили дети, которым с целью возмещения алиментарного дефицита йода давалось драже Липиодола. Через полгода тиреоидные размеры уменьшились у 53,3%, причем у каждого второго из них при катамнестическом обследовании железа вообще не пальпировалась. У 36,7% детей увеличение щитовидной железы осталось прежним (1 степени) при сохранении эутиреоидного состояния. Еще у 10,0% обследованных, получивших перорально 0,2 г Липиодола, размеры зоба увеличились, хотя клинических симптомов тиреотоксикоза или прогрессирующего г ипотиреоза у этих детей не установлено.

Таким образом, явный положительный терапевтический эффект применения Липиодола отмечен примерно у половины пациентов с эндемическим зобом 1 степени, еще у 1/3 — сохранялось стабильное состояние, что тоже можно расценить как положительный момент начального этапа специфической профилактики при хроническом дефиците потребления йода. Но, в то же время, обнаружена стимуляция антитиреоидного аутоиммунитета у части детей на фоне профилактики йодированным маслом. Через 9 месяцев после приема Липиодола у 19,2% обследованных иммунологически, в сыворотке крови впервые выявлены аутоантитела к МАГ или тиреоглобулину, что имело статистически достоверное значение (р=0,023).

Эффективность использования комплексных поливитаминных препаратов. В целом, у 55,0% обследованных проведенный профилактический курс Юникапа М был успешным. Размеры щитовидной железы у этих детей сократились в среднем на 22%±13,2%, у остальных 45,0% — практически не изменились. Последнее обстоятельство, возможно, обусловлено тем, что для этих детей, вступивших в пубертатный период, профилактический курс длительностью 3 месяца оказался недостаточным для восполнения потребности в микроэлементе. Ни у одного ребенка в крови ни до, ни после приема Юникапа М не были обнаружены антитиреоидные аутоантитела.

Результаты профилактического приема йодида калия. Мы пронаблюдали за двумя группами школьников, имевших пальпаторно определяемый зоб 1 степени и тиреоидный объем, не превышающий 97 перцентиль нормативных показателей F.Delange и соавт. Дети получали в течение 6 месяцев йодид калия в дозе 100 мкг или 150 мкг.

На этапах промежуточного обследования у одного ребенка через несколько дней от начала лечения отмечена аллергическая реакция на препарат Йодид, в связи с чем терапия была немедленно прекращена. Еще у

двоих выявлены симптомы передозировки йода (эмоциональная лабильность, нарушение сна, тахикардия) через 2 и 3 месяца. Обоим лечение прервано. При катамнестическом обследовании (через 2-3 месяца после отмены препаратов) у этих детей диагностировано эутиреоидное состояние.

Остальные пациенты полностью завершили шестимесячный курс йодной профилактики. Следует отметить, что частота нормализации объема железы и его среднее уменьшение оказались практически одинаковыми как при проведении полугодовой профилактики 100 мкг йодида калия, так и при использовании большей дозы 150 мкг.

У 45,6% после ежедневного приема 100 мкг йода и у 53,3% после 150 мкг тиреоидный объем полностью нормализовался, у большинства щитовидная железа перестала пальпироваться. Различия статистически недостоверны (р>0,1). У других школьников (также примерно половины из обследованных) объем щитовидной железы существенно не изменился, и пальпаторная картина осталась прежней. Таких детей было 41,4%, получавших 100 мкг йода в день и 44,5%, получавших 150 мкг.

Однако, через 6 месяцев у 12,1% обследованных на фоне минимальной дозы объем щитовидной железы не только не уменьшился, но даже существенно увеличился, превысив значения 97 перцентиля нормативов F.Delange и соавт. Это различие уже имело статистически значимый характер (р<0,001).

Можно предположить, что ежедневно получаемые 100 мкг йодида калия оказались здесь не достаточны. Таким образом, у части детей зоб прогрессирует при профилактической терапии. С другой стороны, назначение первоначально большей дозы йодида могло негативно отразиться на состоянии антитиреоидного аутоим муиитета у детей. А в обследованной нами группе только у двоих школьников после полугодового ежедневного применения 100 или 150 мкг йода выявлены AT МАГ в крови (в титре 1:100 и 1:500). То есть суммарно у 0,96% обследованных после 6 месяцев ежедневного приема физиологических доз йода обнаружены AT, в то время как среди лечившихся дозой 200 мкг, как показано выше, таких было 12,5%.

В результате проведенного исследования по изучению клинико-метаболических проявлений йоддефицитных состояний и оценке эффективности использования различных способов медикаментозного воздействия в условиях йодного дефицита, мы составили алгоритм диагностики и выбора метода лечения и профилактики эндемического зоба у детей и подростков (приложение 8).

Предлагаемая схема включает основные моменты диагностики зоба с использованием пальпации, клинического обследования и УЗИ щитовидной

железы, возможные варианты итогового медицинского заключения и соответствующие ему лечебно-профилактические программы. •

В целом, по итогам работы сделано следующее заключение. При длительном некорригируемом дефиците потребления йода у детей и подростков формируется целый комплекс функционально-морфологических изменений органов и систем. Эффективная профилактика йоддефицнгных заболеваний требует постоянного восполнения микронутриентной недостаточности. Необходимым условием ликвидации йодного дефицита в масштабах области является создание действенной системы мониторинга в рамках регионального регистра эндемического зоба. Такая система должна предусматривать следующее.

Во-первых - лонгитудинальное наблюдение за детьми и подростками, получающими йодную профилактику, с кратностью исследований 1 раз в 6 месяцев силами специалистов на местах и выездных бригад областных медицинских учреждений. При этом особое внимание должно уделяться оптимизации схем ведения каждого пациента с учетом индивидуальных особенностей ребенка (возраст, пол, тиреоидный статус, адекватность физического и полового развития, наличие сопутствующих заболеваний) и эпидемиологических особенностей района (географическое расположение, напряженность йодного дефицита, наличие диссонанса в эпидемиологической трактовке местности при оценке по разным критериям, возможное присутствие контаминационных источников природной и антропогенной этиологии).

Во-вторых - поперечные популяционные срезы в масштабах отдельных районов и всей области с частотой не реже одного раза в 3 года. Наиболее информативными и экономически доступными критериями мониторинга могут служить:

• регулярная скрининговая пальпаторная диагностика эндемического зоба у детей и подростков при профосмотрах на местах;

• ультразвуковая диагностика зоба в репрезентативных группах детей препубертатного возраста (кластерах) с использованием региональных перцентильных значений тиреоидного объема;

• мониторинг тяжести йодного дефицита в области по показателям частоты гипертиреотропинемии у новорожденных, определяемой скринингом врожденного гипотиреоза;

• динамические антропометрические обследования детей и подростков.

выводы.

1. Саратовская область является регионом со среднетяжелым триродным дефицитом йода (медиана йодурии - 38,5 мкг/л) и выраженной гетерогенностью клинико-эпидемиологической ситуации в отдельных районах. Из 38 административных образований в 2 выявлен дефицит йода, пограничный с тяжелым (21-24 мкг/л), только в 1 районе зафиксирован минимально нормальный уровень потребления населением йода (100 мкг/л). На остальной территории области имеются очаги легкого и среднетяжелого йодного дефицита (с медианами йодурии в отдельных районах от 26 до 97 мкг/л).

2. Частота выявления в изучаемых районах гипертиреотропинемии >5 мЕд/л у новорожденных наиболее высоко коррелирует с медианой йодурии у населения (г = 0,69), что позволяет считать данные неонатального скрининга врожденного гипотиреоза информативным и практически незатратным методом оценки тяжести йодного дефицита.

3. Предложенные ВОЗ (1997) и Российским Консенсусом эндемического зоба (1999) нормативы тиреоидного объема Р.Ое1ап§е и соавт. при использовании в эпидемиологических исследованиях дают заниженную оценку тяжести йодного дефицита, несовпадающую с показателями йодурии у населения .

4. Разработанные перцентильные таблицы тиреоидного объема у детей 7-10 лет могут быть использованы у детей допубертатного возраста как для диагностики зоба в данной возрастной группе, так и для идентификации эндемичных очагов.

5. У 31,1% детей в условиях хронического дефицита потребления йода формирование эндемического зоба сопровождается развитием субклинического или манифестного гипотиреоза.

6. Специфические антитиреоидные аутоантитела (к тиреоидной пероксидазе и/или тиреоглобулину) выявляются у 10,8% обследованных детей с эндемическим зобом и у 2,3% без увеличения щитовидной железы, проживающих в йоддефицитном регионе. Существует комплекс факторов, влияющих на развитие интратиреоидного иммунопатологического процесса при эндемическом зобе у детей, наиболее важными из которых являются: длительность антигенного раздражения (а следовательно, возраст ребенка), интенсивность антигенного раздражения при наличии зоба 2 степени и гипофункция щитовидной железы.

7. Замедление темпов роста, максимально выраженное в начале пубертата (в 10-12 лет у девочек и 13-14 лет у мальчиков), отмечается у детей в условиях пограничного с тяжелым дефицитом потребления йода. Ростовые кривые детей в районе легкого йодного дефицита значимо не отличаются от общероссийских стандартов физического развития.

8. Замедление темпов полового созревания отмечается у 37,5% обследованных мальчиков-подростков, проживающих в условиях некорригируемого йодного дефицита.

9. Показатели общей заболеваемости детей в районах пограничного с тяжелым йодного дефицита существенно выше (1614%о), чем в условиях легкого недостатка потребления йода (1220%о).

10. У детей и подростков с эндемическим зобом наилучшие результаты лечения получены при использовании комбинированной терапии левотироксином и йодидом калия. В отличие от монотерапии, комбинация препаратов тиреоидных гормонов и йода обеспечивает значительное уменьшение тирсоидного объема у пациентов, не сопровождается появлением ангтитиреоидных аутоантител и развитием "феномена отмены" после завершения курса лечения.

11. Оптимальным в индивидуальной и групповой йодной профилактике у детей является постоянное ежедневное использование физиологических доз фармакологических препаратов йодида калия, особенно в периоде, непосредственно предшествующем началу пубертата.

Практические рекомендации.

1. Выявление природного дефицита йода на всей территории Саратовской области позволяет рекомендовать организацию и проведение комплекса мер по лечению и профилактике йоддефицитных состояний в масштабах всего региона с охватом максимально большего количества населения.

2. Выявленная высокая напряженность зобной эндемии в районах северной и центральной частей области (Балаковском, Балтайском, Вольском, Воскресенском, Духовницком, Марксовском, Хвалынском) должна рассматриваться как показание к экстренному проведению лечебно-профилактических мероприятий в регионе.

3. При мониторинге йодного дефицита рекомендовано использовать результаты неонатального скрининга врожденного гипотиреоза как наиболее информативного диагностического критерия.

4. Разработанные перцентильные таблицы тиреоидного объема у детей 7-10 лет рекомендовано использовать для диагностики эндемического зоба.

5. При проведении диспансеризации детей, проживающих в эндемичных регионах, необходимо учитывать установленный нами симптомокомплекс йоддефицитных расстройств, который характеризуется:

• прогрессированием эндемического зоба и нарастанием в детской популяции частоты гипотиреоза и аутоиммунных тиреоидных заболеваний;

• высокой распространенностью хронической соматической патологии, отклонений в физическом и половом развитии;

• максимальной выраженностью нарушений в состоянии здоровья в период, непосредственно предшествующий началу пубертата, что обусловлено крайне высокой потребностью организма ребенка в это время в анаболических гормонах щитовидной железы.

6. Рекомендуется использовать созданные региональные синтетические ростовые стандарты при оценке антропометрических показателей у детей Саратовской области.

7. Практическому здравоохранению предлагается использовать разработанный алгоритм выбора схемы лечения эндемического зоба у детей и подростков, направленный на стандартизацию терапевтической тактики.

Список научных трудов, опубликованных по теме диссертации.

1. Медико-социальные проблемы эндемического зоба у детей // Педиатрия. - 1994. - №5. - С. 18-20. (Соавт.: А.А.Баранов, Л.А.Щеплягина, Н.В.Болотова, Н.А.Курмачева, Е.П.Какорина).

2. Эндемический зоб у детей - медицинские и социальные проблемы // Экология и здоровье ребенка / Под ред. А.А.Баранова. - М., 1995. - С.23-32. (Соавт.: Л.А.Щеплягина, А.А.Баранов, Н.В.Болотова, Н.А.Курмачева, Е.П.Какорина).

3. Структура тиреоидной патологии у детей, проживающих в экологически неблагоприятных условиях // Экология и здоровье ребенка / Под ред. А.А.Баранова. - М., 1995. - С.37-41. (Соавт.: Л.АЛисенкова, Е.А.Максимова, А.И.Гуляев, Т.В.Глухова).

4. Endemic goitre in children: clinical and immunological aspects // Thyroid. - 1996. - Vol.6, №2. - P.151. (Соавт.: Л.А.Лисенкова, В.К.Поляков, Н.В.Болотова).

5. Интратиреоидный иммунопатологический процесс при эндемическом зобе у детей // Актуальные проблемы эндокринологии (Тез. докл. III Всероссийского съезда эндокринологов). - М., 1996. - С. 160-161.

6. Экологические аспекты заболеваний щитовидной железы у детей // Научно-практическая конференция детских врачей Ульяновской области (Тез. докл.).-Ульяновск,1996. -С.44-45. (Соавт.:Л.А.Лисенкова, А.И.Гуляев).

7. Peculiarities of thyroid function in children with endemic goitre // Thyroid Gland Clinical and Experimental. - 1997. - №2. - P.49-55.

8. Терапия эндемического зоба и ее влияние на состояние антитиреоидного аутоиммунитета у детей // Материалы республиканского совещания-семинара по актуальным вопросам детской эндокринологии. -Саратов, 1997. - С.71-72.

9. Показатели антитиреоидного иммунитета при эндемическом зобе у детей Н Проблемы эндокринологии. - 1997. - Т.43, №6. - С.22-25. (Соавт.: Л.А.Лисенкова, Г.М.Шуб).

10. Зобная эндемия в Саратовской области // Доклады региональной научно-практической конференции "Состояние и проблемы развития эколого-экономической системы Саратовской области". - Саратов, 1997. -С.84-85. (Соавт.: Н.А.Курмачева).

11. Character peculiarities of children with endemic goitre // Abstracts of IV European Congress of Endocrinology. - Seville, Spain, 1998. - OR-12-8. (Соавт.: В.К.Поляков).

12. Endemic goitre treatment and its influence on thyroid autoimmunity in children // Journ. Endocrinol. Investigation. - 1998. - Vol.21, №4, suppl. - P.61.

13. Скрининг-программа ранней диагностики и лечения врожденного гипотиреоза у детей Саратовской области (Инф.письмо Минздрава Саратовской области). - Саратов, 1998. - 8с. (Соавт.: Н.М.Мартынов, Н.А.Курмачева, В.Ф.Коляденко, Л.П.Андреева).

14. The results of screening for congenital hypothyroidism in iodine deficiency area of Russia // 4th Meeting of the International Society for Neonatal Screening. Book of Abstracts. - Stockholm, Sweden, 1999. - P.57. (Соавт.: Л.П.Андреева, Н.М.Мартынов, В.Ф.Коляденко).

15. Частота и структура задержки роста у детей и подростков, проживающих в йодцефицитном районе // Ш конгресс этнографов и антропологов России. - М., 1999. - С.139-140. (Соавт.: Н.А.Курмачева).

^.Распространенность эндемического зоба в Саратовской области: современное состояние проблемы // Гигиена окружающей среды и экология человека (Сб. научных трудов). - Саратов, 1999. - С.68-69. (Соавт.: Т.Н.Родионова, И.Г.Шляпииа, А.Р.Хусаинова, Ю.В.Кулешова).

17. Йодный дефицит в Саратовской области: результаты последних эпидемиологических исследований // Актуальные вопросы эндокринологии (Тез. докл. Российской конференции). - СПб., 2000. - С. 187. (Соавт.: Н.А.Курмачева, Т.Н.Родионова, А.Р.Хусаинова, Н.Н.Максименко, И.Г.Шляпина, Е.Ю.Демидова, И.Н.Степанищенко, Л.П.Евстифеева).

18. Ультразвуковое исследование щитовидной железы в оценке тяжести йоддефицитных состояний (К вопросу о нормативах тиреоидного объема у детей) // Ультразвуковая диагностика. - 2000. - №2. - С.69-75.

19.Юникап М в коррекции микронутриентной недостаточности у детей // Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии (Матер-лы конф.). - М., 2000. - С. 189. (Соавт.: Л.А.Щеплягина, Н.А.Курмачева, Р.А.Киреев, А.В.Скрипкин).

20. Лечение патологии щитовидной железы у детей Вольского района Саратовской области - региона умеренного йодного дефицита // Медико-

биологическая и экстремальная педиатрия (Матер-лы конф.). - М., 2000. -С.55. (Соавт.: А.В.Скрипкин, В.В.Спирина, М.В.Кудин, Н.А.Курмачева).

21. Распространенность патологии щитовидной железы у детей Вольского района Саратовской области // Медико-биологическая и экстремальная педиатрия (Матер-лы конф.). - М., 2000. - С.56. (Соавт.: М.В.Кудин, А.В.Скрипкин, Т.Н.Ковинская, Е.В.Скрипкина, В.В.Спирина, Н.М.Мартынов, С.А.Семенова).

22. Состояние зобной эндемии в Саратовской области // I Всеросс. Научно-практическая конференция "Актуальные проблемы заболеваний щитовидной железы". - М., 2000. - С. 130. (Соавт.: Н.А.Курмачева).

23. Особенности полового развития мальчиков в регионе тяжелого йодного дефицита // I Всероссийская Научно-практическая конференция "Актуальные проблемы заболеваний щитовидной железы". - М., 2000. -С. 162. (Соавт.: А.Р.Хусаинова, Н.А.Курмачева).

24. Assessing iodine deficiency severity by goitre prevalence calculated using WHO'97-recommended normative values of thyroid volume // Endocrine Journal. - 2000. - Vol.47, №8, suppl. - P.159.

25. Physical status of children from marginal to severe iodine deficiency area // Acta Medica Auxologica. - 2000. - Vol.32, №1. - P.48-49. (Соавт.:

A.Р.Хусаинова, Н.А.Курмачева).

26. Эпидемиология йодного дефицита в Саратовской области по результатам скрининга врожденного гипотиреоза // Российский педиатрический журнал. - 2000. - №4. - С.21-24. (Соавт.:

B.Ф.Коляденко, Н.А.Курмачева, Л.П.Евстифеева, И.Н.Степанищенко).

27. Оценка эффективности применения препаратов йода в профилактике и лечении эндемического зоба у детей // Российский педиатрический журнал. - 2000. - №6. - С.38-41. (Соавт.: Л.А.Щеплягина, В.В.Спирина, А.Р.Хусаинова, Н.А.Курмачева).

28. Информированность медицинских работников — важная составляющая программ ликвидации йодного дефицита // Материалы IX съезда педиатров России. - М., 2001. - С.514. (Соавт.: С.А.Матвеев, В.В.Аранович, Л.А.Щеплягина, Н.М.Мартынов).

29. Результаты длительного катамнестического наблюдения за детьми, проживающими в йоддефицитном регионе // Актуальные проблемы современной эндокринологии. Материалы IV всероссийского конгресса эндокринологов. - СПб., 2001. - С.576. (Соавт.: В.В.Аранович).

30. Сравнительная оценка эффективности медикаментозных способов лечения эндемического зоба у детей // Актуальные проблемы современной эндокринологии. Материалы IV всероссийского конгресса эндокринологов. - СПб., 2001. - С.623. (Соавт.: В.В.Аранович, В.Е.Данчук, М.П.Дибиров, И.Р.Федак, С.А.Матвеев).

31. Влияние йодного дефицита на половое развитие мальчиков // Актуальные проблемы современной эндокринологии. Материалы IV всероссийского конгресса эндокринологов. - СПб., 2001. - С.648. (Соавт.:

A.Р.Хусаинова, В.Ф.Коляденко, Н.М.Мартынов, В.Е.Данчук, И.Н.Степанищенко, Л.П.Евстифеева). ,

32. Нормативы тиреоидного объема у детей: в поисках истины И Тиронет. - 2001. - №3. (Доступ в Интернет: http://www.thyronet.rusmedserv.com/doct/thyr3-2.httm).

33.Levothyroxine and potassium iodide combination is the best for the treatment of endemic goitre in children // 5th European Congress of Endocrinology. Abstract book. - Turin, Italy, 2001. - P-779. (Соавт.:

B.В.Аранович, М.П.Дибиров, И.Р.Федак).

34. Familial prevalence of endemic goitre in children H 5th European Congress of Endocrinology. -Turin,Italy, 2001. - P-825. (Соавт.: В.В.Аранович).

35. Catamnesis of children with endemic goitre: iodine prophylaxis must be constant // Journal of Endocrinological Investigation. - 2001. - Vol.24, №6, suppl. - P.126. (Соавт.: В.В.Аранович).

36. Condition of reproduction function in teenagers in iodine deficiency area // Satellite Symposium "Iodine Prophylaxis - Its Benefits and Possible Side EfTects". Abstract book. - Krakow, Poland, 2001. - P. 10. (Соавт.: В.Ф.Коляденко, А.Р.Кравченя).

37. Iodine deficiency in Saratov province of Russia // Satellite Symposium "Iodine Prophylaxis - Its Benefits and Possible Side Effects". Abstract book. -Krakow, Poland, 2001. - P. 12-13. (Соавт.: В.В.Аранович, А.Р.Кравченя).

38. Комплексная оценка репродуктивного здоровья мальчиков (Метод.рекомендации). - Саратов, 2001. - 15с. (Соавт.: Т.Ю.Гроздова,

B.Ф.Коляденко, Н.М.Мартынов, А.Р.Кравченя).

Автор выражает глубокую признательность за помощь в проведении исследований профессору Л.А.Лисенковой, сотрудникам ЭНЦ РАМН профессору В.И.Кандрору, академику Ю.А.Панкову, к.м.н. И.В.Крюковой, к.м.н. Ю.М.Кеда, к.м.н. М.С.Морозовой, начальнику управления охраны здоровья матери и ребенка министерства здравоохранения Саратовской области, д.м.н. Т.Ю.Гроздовой, главному педиатру Саратовской области Н.М.Мартынову, главному врачу ГУЗ «Саратовская ОДКБ» Д.Е.Цымбалу и всем сотрудникам больницы, главному врачу Духовницкого района

C.А.Матвееву, главному врачу детской больницы г.Вольска, к.м.н. М.В.Кудину, главному врачу Хвалынского района Т.В.Тумановой, менеджеру компании «Nycomed» И.Р.Федак, менеджерам компании «Pharmacia АВ» О.И.Глазковой и А.Б.Черпакову, главному детскому эндокринологу Красноярского края профессору Т.Е.Таранушенко.

д.м.н. Е.З,Годиной (Институт антропологии МГУ)

Ват/

Хвалынск й Духовницкое

г гх : л • 7£/

^ Л к У <3)( "•»^ГГ^у \БалаК0В0- с

5 ^.З^л

Природный дефицит йода:

норма легкий умеренный тяжелый

о & т <

Йодцефицитные территории Саратовской области

ы ЧО

§

* К

л о

Частота зоба в изучаемых йоддефицитных районах при оценке по нормативам

разных авторов (п=761)

Значения медианы йодурии, мкг/л Количество районов в данной группе Частота зоба в районах при оценке по разным нормативам

Р.Ое1апде и соавт., 1997 при оценке по возрасту Р.0е1апде и соавт., 1997 при оценке по ППТ РЛШ и соавт., 1994 А.Ф.Цыб И соавт., 1990 Э.П.Касаткина и соавт., 1994 К.С^екиг^ и соавт., 1993

21-43 7 7-16% 7-15% 17-38% 19-44% 38-67% 42-78%

49-67 3 2-6% 2-7% 6-12% 7-10% 21-41% 24-39%

100 1 0,2% 0,2% 6,7% 6,7% 20% 27%

е та к>

см

180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40

Г/ ( // г • . . ■ • 1

У

у 1/ г

И / И* г

у

/ V

<У / Г V

А \/

1

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

возраст, лет

-3 перцентиль РФ 3 перцентиль •97 перцентиль

-50 перцентиль РФ

—"50 перцентиль

Синтетические кривые роста девочек Духовницкого района Саратовской области (расчет по М.Негтапиввеп).

190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 1920

возраст, лет

-3 перцентиль РФ

- - - Зперцектиль — —50 перцентиль

Синтетические кривые роста мальчиков Духовницкого района Саратовской области (расчет по М-Негтапивяеи).

Мальчики

Девочки

Отклонения 50 перцеитиля ростовых кривых детей Духовницкого района Саратовской области от пормативов А.В.Мазурииа и И.М.Воронцова

Сравнительные показатели размеров щитовидной железы и медианы йодурии у детей

на фоне лечения эндемического зоба

Группы Терапия Изменение объема Средний объем, мл Медиана йодурии, м кг/л

наблюдения прервана Уменьшился Остался прежним Увеличился До После % уменьшения До После

Группа №1 — 0 21 8 0 9,64±1,52 6,17±1,47 32,0 44,5

левотироксин (п=29) 72,4% 27,6% 36±15,2%

Группа №2 — 0 28 9 0 9,05±1,02 6.16±1,02 22,2 88,5

Йодтирокс (п=37) 75,7% 24,3% 33±12,5%

Группа №3 — йодид калия 200 мкг (п-56) 1 1,8% 38 67,8% 15 26,8% 2 3,6% 7,02±1,02 5,59±1,00 20±14,9% 29,8 169,3

р(1-2) нд* НД нд НД нд нд НД нд <0,001

Р(1-3) НД НД нд нд <0,05 нд <0,01 нд <0,001

Р(2-3) НД НД нд НД <0,05 НД <0,05 нд <0,001

Примечание. * нд - разница результатов статистически недостоверна (р>0,1). о

2 П> О,

Левотироксин Йодтирокс Йодид калия

ЕЗ До лечения □ Через 6 месяцев

■ "Феномен отмены"

Динамика размеров щитовидной железы у детей с эндемическим зобом на фоне лечения и после отмены препаратов (Саратовская

область, п=122).

Os

Сравнительные показатели размеров щитовидной железы и йодурии у детей

на фоне йодной профилактики

Группы Терапия Изменение объема Средний объем, мл Медиана Йодурии, мкг/л

наблюдения прервана Уменьшился Остался прежним Увеличился До После До После

Группа №1 — Липиодол (п=30) 0 16 53,3% 11 36,7% 3 10,0% 6,17±0,84 5,52+0,88 24,5 184,0

Группа №2 — Юникап М (п=40) 22 55,0% 18 45,0% 0 6,09±0,44 5,61±0,30 26,4 108,0

Группа Na3 — Йодид 100 мкг (п=116) 1 0,9% 53 45,6% 48 41,4% 14 12,1% 5,11 ±0,76 5,1 Oil,07 50,6 72,5

Группа №4 — Йодид 150 мкг (п=92) 2 2,2% 49 53,3% 43 44,5% 0 5,50+0,79 4,70±1,23 29,2 143,0

р(1-2) нд* нд нд <0,05 НД НД НД <0,001

Р(1-3) ИД НД нд НД НД нд <0,01 <0,001

р(1^) нд нд нд <0,01 нд нд НД <0,1

Р(2-3) нд нд НД <0,05 нд НД <0,01 <0,05

P (2-4) нд нд • нд нд НД НД нд нд

P(3-t) нд нд нд <0,001 нд НД <0,01 <0,001

Примечание. * нд-разницарезультатов статистически недостоверна(р>0,1). к

Пальпация:

1 СТ.

диффузная - ^неоднородная

Йодная профилактика^

Йодид

(+Поливитамины)р

т

1. Клиническое обследование

- оценка функции щитовидной железы

2. УЗИ щитовидной железы

- оценка структуры - определение объема

Клиническое состояние ;

птф*рг>8и*" э>тийт} отертиреоэ

<4 4 ^МёТ^к** т ~ Л,

------ -------- --т^ра^Я^* -- »" IV"- г-

Л'' 2 3

4 5 6.. .

7 .'... ггм -' »л ^ 8 9

Алгоритм обследования и тактика ведения детей и подростков, проживающих в йоддсфицитном регионе

Тактика ведения

Вари- Вероятный Дополнительное Препарат выбора

ант диагноз обследование Тиреоидный объем нормальный Тиреоидный объем увеличен

1 Эндемический гипотиреоидный зоб Е01.8 Нет Йодтирокс Йодтирокс

2 Эндемический зоб Е01.0 Нет Йодид Йодтирокс

3 Эндемический зоб Е01.0, Вегетодистония свТ4, "ТТГ Йодид Йодид

4 Аутоиммунный тиреоидит (АИТ) Е06.3 ТТГ, АТАТ L-тироксин L-тироксин

5 Эндемический зоб E01.Q (Диф.диагноз: АИТ Е06.3) ТТГ, АТАТ наблюдение Йодтирокс

6 Диф.диагноз: Диффузный токсический зоб Е05.0, АИТ Е06.2 свТ4, ТТГ, АТАТ Схема лечения ЗАВИСИТ от окончательного диагноза

7 Эндемический узловой зоб, гипотиреоз Е01.1/Е01.8 ТТГ, АТАТ, ПБ L-тироксин L-тироксин

8 Эндемический узловой нетоксический зоб Е01.1 ТТГ, АТАТ, ПБ наблюдение L-тироксин

9 Токсическая аденома £05.1 свТ4, ТТГ. АТАТ, ПБ Оперативное лечение

Примечания. свТ4 - свободный тироксин сыворотки крови;

ТТГ - тиреотропный гормон сыворотки крови;

АТАТ - антитирсоидные антитела сыворотки крови (ктиреоидной

пероксидазе и тиреоглобулину);

ПБ - тонкоигольная пункционная биопсия щитовидной железы.

Алгоритм обследования и тактика ведения детей и подростков, проживающих в йоддефицитном регионе