Автореферат и диссертация по медицине (14.01.16) на тему:Клинико-эпидемиологические особенности туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью и причины его распространения в Республике Карелия

На правах рукописи

484' о«.*»

МАРКЕЛОВ Юрий Михайлович

КЛИНИКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТУБЕРКУЛЕЗА С МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ И ПРИЧИНЫ ЕГО РАСПРОСТРАНЕНИЯ В РЕСПУБЛИКЕ КАРЕЛИЯ

14.01.16 - фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 6 МАЙ 2011

Санкт-Петербург 2011

4847524

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Петрозаводский государственный университет» Министерства образования и науки Российской Федерации.

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор,

член-корреспондент РАМН Андрей Олегович Марьяндышев

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Александр Андреевич Визель

доктор медицинских наук, профессор Борис Израилевич Вишневский

доктор медицинских наук, профессор Татьяна Николаевна Соловьева

Ведущее учреждение: Государственное учреждение РАМН Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза РАМН

Защита диссертации состоится «27» сентября 2011 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 208.092.01 при Федеральном государственном учреждении «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (191036, Санкт-Петербург, Литовский пр., д. 2-4, тел. 579-25-84).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Федерального государственного учреждения «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (191036, Санкт-Петербург, Литовский пр., д. 2-4, тел. 579-25-87).

Автореферат разослан « /Л 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета ^

д-р мед. наук, профессор "^///[¿ЛР-б^ъг^ Т. И. Виноградова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

К числу основных факторов, приводящих к снижению эффективности лечения, способствующих распространению туберкулезной инфекции, росту смертности, относится лекарственная устойчивость (ЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ), особенно множественная устойчивость (МЛУ). Распространение туберкулеза (ТБ), вызванного МБТ с МЛУ является следствием неудовлетворительного проведения противотуберкулезных мероприятий и во многом определяется сохраняющимся высоким резервуаром ТБ инфекции. Оценка резервуара ТБ инфекции, особенно не выявленной ее части, является важной составляющей эпидемической ситуации и служит основой для выработки адекватной стратегии борьбы с ТБ (Ленский Е.В., 2007; Хруле-ва Т. С, 2001; Цыбикова Э. Б., Сон И. М„ 2010; Dye С. et. al„ 1999; Frieden Т. et. al., 2006). По мнению большинства авторов, наибольшую опасность представляют невыявленные источники с бактериовыделени-ем, особенно выделяющие ЛУ и МЛУ штаммы МБТ. Распространение ТБ, вызванное МЛУ МБТ, лишает здравоохранение главной составляющей комплекса противотуберкулезных мероприятий - химиотерапии (XT), в первую очередь, основанной на использовании наиболее эффективных противотуберкулезных препаратов (ПТП). Накопление в популяции неэффективно пролеченных больных, продолжающих выделять ЛУ МБТ, становится значимым фактором, поддерживающим эпидемию, вызываемую ЛУ и МЛУ штаммами МБТ. Особое значение борьба с МЛУ ТБ принимает в условиях быстрого распространения ВИЧ-инфекции, на фоне которой эпидемии ТБ, вызванные МБТ с МЛУ, могут приобретать взрывной характер (Frieden Т. et. al., 2006). В то же время опыт практического выполнения многих успешных национальных программ борьбы с ТБ показывает, что правильное их осуществление в течение нескольких лет приводит к существенному снижению доли «старых случаев», являющихся, как правило, источником ЛУ МБТ, до 10-20% от общего числа больных ТБ легких (ВОЗ, 1994; ВОЗ, 2007). Так, по данным Н. А. Власовой и соавт. (2010), повышение показателя эффективности лечения больных, выделяющих МБТ с МЛУ, в Архангельской области до 71% позволило снизить

распространенность МЛУ ТБ в гражданском секторе с 43,8 до 34,1 на 100 тыс. населения. Наличие социально-экономических, климато-гео-графических особенностей, а также различия в эффективности функционирования первичного и специализированного здравоохранения определяют неравные условия борьбы с ТБ, что отражается на уровне распространения ТБ, вызванного ЛУ МБТ. По данным Э. В. Севастьяновой и соавт. (2002), показатели ЛУ МБТ неравномерны на территории России и колеблются в достаточно широком диапазоне. В последние годы в России внедрены стандартизированные режимы ХТ. Однако, при отсутствии мониторинга ЛУ МБТ индивидуальная коррекция лечебной тактики практически недоступна, что неизбежно ведет к неэффективности национальной программы борьбы с ТБ (Попов С. А. и др., 2001) и распространению ЛУ. Таким образом, изучение первичной и вторичной ЛУ, ее спектра являются важной составляющей как для оценки эффективности проводимых противотуберкулезных мероприятий, так и для разработки рекомендаций по проведению адекватных эмпирических режимов химиотерапии.

Важным условием успешного проведения противотуберкулезных мероприятий по ограничению и предупреждению ТБ, вызванного МБТ с МЛУ является изучение его клинико-эпидемиологических особенностей и влияния используемых эмпирических режимов ХТ на формирование новых случаев ТБ с МЛУ. В имеющейся литературе отсутствуют данные об экономических затратах, фактической стоимости стационарного этапа лечения различных категорий больных с различным видом ЛУ МБТ и МЛУ, что делает невозможным рациональное распределение бюджетных ресурсов и планирование противотуберкулезных мероприятий. Требуют изучения и особенности циркуляции штаммов МБТ различных генотипов для оценки их роли в распространении ТБ, вызванного МБТ с МЛУ, на территории Карелии.

Цель исследования:

Создание системы мероприятий по предупреждению распространения и улучшению контроля над туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий на основе изучения клинико-эпидемиологических и бактериологических особенностей формирования туберкулеза с лекарственной устойчивостью микобактерий в республике Карелия.

Задачи исследования:

1. Изучить эпидемическую ситуацию, своевременность и полноту выявления бациллярных больных, установить влияние данных факторов на распространение туберкулеза, вызванного лекарственно-устойчивыми МБТ в республике Карелия.

2. Создать математическую модель расчета предполагаемого количества невыявленных бациллярных больных, формирования "бациллярного ядра" и изменения его структуры с целью прогнозирования эпидемической ситуации в регионе.

3. Изучить данные о динамике и спектре первичной и вторичной ЛУ и МЛУ МБТ в течении последних 10 лет среди разных групп больных (впервые выявленных и контингентов).

4. Установить причины формирования, распространения и клини-ко-эпидемиологические особенности течения ТБ с МЛУ мико-бактерий среди впервые выявленных и контингентов больных.

5. Выяснить генетические особенности МБТ с МЛУ и роль штаммов генотипа «Beijing» в распространении ТБ, вызванного МЛУ МБТ, на территории Карелии.

6. Дать оценку эффективности эмпирических и стандартных режимов XT на стационарном этапе лечения больных ТБ с полирезистентными и МЛУ МБТ и оценить экономические затраты, связанные со стационарным этапом лечения разных групп больных.

7. Разработать систему мероприятий по предупреждению распространения и улучшению контроля над ТБ, вызванного МБТ с МЛУ, на территории Карелии.

Научная новизна. Разработана и обоснована система контроля над туберкулезом, вызванным МБТ с множественной лекарственной устойчивостью (ТБ МЛУ), в республике Карелия.

Доказана повышенная эпидемическая опасность и преимущественно эпидемический путь распространения ТБ с МЛУ на территории Карелии за счет широкой циркуляции высоко трансмиссивных (контагиозных) МЛУ штаммов МБТ генетического семейства Beijing, обеспечивающих резкий рост показателя первичной МЛУ.

Выявлено, что быстрому эпидемическому распространению ТБ с МЛУ способствует достоверное преобладание деструктивных изменений в легочной паренхиме в сочетании с более частым обильным

бактериовыделением и социальная дезадаптация больных, не склонных к выполнению санитарно-противоэпидемических мероприятий.

Создана математическая модель оценки невыявленных бациллярных больных, находящихся на территории региона, позволяющая прогнозировать эпидемическую ситуацию по ТБ.

Выяснена роль амплификации ЛУ МБТ в ходе ХТ в формировании приобретенной МЛУ. Установлено, что на территории Карелии абсолютное преобладание среди штаммов МБТ с МЛУ тотальной устойчивости к препаратам 1 ряда обусловлено развитием резистентности к рифампицину на фоне уже имеющейся ЛУ к 3-4 препаратам, что делает нецелесообразным использование препаратов 1 ряда (ПБ режима) в качестве эмпирического.

Впервые рассчитаны экономические затраты на стационарный этап лечения различных категорий больных с МЛУ. Установлено, что наиболее высокие затраты наблюдаются при лечении больных с приобретенной МЛУ (контингентов с МЛУ). Выяснено, что основным резервом снижения затрат на лечение больных является ускоренное определение ЛУ, которое позволяет сократить пребывание больных на койке и создает условия для повышения эффективности лечения и предотвращения амплификации ЛУ МБТ.

Практическая значимость. Созданная математическая модель оценки величины «бациллярного ядра» позволяет прогнозировать эпидемическую ситуацию по ТБ, в том числе вызванного ЛУ МБТ, в зависимости от показателей эффективности лечения различных категорий больных, их летальности, полноты и своевременности выявления бактериовыделителей в общей лечебной сети республики Карелия.

Полученные данные об эпидемиологических особенностях МЛУ ТБ, характеризующегося массивным бактериовыделением, являются основанием для расширенного использования микроскопии мазка мокроты в качестве скрининга при обследовании групп социального и эпидемиологического риска.

Быстрое определение лекарственной устойчивости МБТ у впервые выявленных больных ТБ с использованием ВАСТЕС (МС1Т-960) создает условия для предотвращения амплификации ЛУ с формированием приобретенной МЛУ и рационального использования противотуберкулезных препаратов с учетом лекарственной чувствительности, что позволит отказаться от II Б режима, уменьшить сроки пребывания в стационаре и существенно сократить расходы на лечение.

Положения, выносимые на защиту:

1. Неблагополучие современной эпидемической ситуации по туберкулезу в регионе Карелии определяется несвоевременной диагностикой бациллярных форм и резким ростом первичной и вторичной МАУ микобактерий за последние 10 лет. Показатель частоты последней более чем в 2 раза превышает аналогичный показатель по Российской Федерации.

2. Основной причиной резкого роста вторичной МАУ МБТ за последние 10 лет является значительное увеличение устойчивости к SHE (до 61,9% среди контингентов и до 16,2% среди впервые выявленных больных). Длительные сроки определения лекарственной устойчивости в период использования стандартных режимов химиотерапии у больных с полирезистентностью приводят к амплификации устойчивости к рифампицину с формированием МАУ МБТ. Выявлена зависимость между частотой амплификации лекарственной устойчивости и количеством препаратов, к которым определена резистентность до начала лечения.

3. Туберкулез, вызванный штаммами МБТ с множественной лекарственной устойчивостью, достоверно чаще сопровождается выраженными деструктивными поражениями легочной паренхимы, обильным и длительным бактериовыделением, низкой эффективностью лечения, чем аналогичные по протяженности поражения формы ТБ с сохраненной лекарственной чувствительностью микобактерий. Ассоциированность МАУ ТБ с наиболее социально-дезадаптированной группой лиц усиливает его эпидемическую опасность и угрозу внутрибольничного распространения инфекции.

4. Генотип Beijing доминирует среди МАУ микобактерий, выделенных от впервые выявленных больных туберкулезом легких на территории республики Карелия. Высокая трансмиссивность штаммов МБТ МАУ подтверждается быстрым распространением первичной множественной лекарственной устойчивости на территории Карелии и определяет их повышенную эпидемическую опасность.

5. Система контроля предупреждения распространения туберкулеза, вызванного МБТ с МАУ, на территории Карелии должна

строиться на проведении бактериологического мониторинга, прогнозировании величины «бациллярного ядра» с использованием математической модели, расчете экономических затрат на выявление и лечение больных ТБ.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в практической деятельности ГУЗ «Республиканский противотуберкулезный диспансер» республики Карелия, ГУЗ «Областной клинический противотуберкулезный диспансер» г. Архангельска. Материалы исследования использованы при разработке программы борьбы с туберкулезом на территории республики Карелия и Архангельской области, в программе «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями в Республике Карелия на 2009-2011гг.», при проведении ежегодных больничных советов и совещаний с участием МЗ и СР республики Карелии, а также в учебном процессе на курсе фтизиопульмонологии Петрозаводского государственного университета. Издано учебное пособие «Основы стратегии ДОТС и лечение больных туберкулезом» (2004).

Апробация диссертации. Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Надзор инфекционных заболеваний в Баренцрегионе, посвященная 75-летию СГМУ» (Архангельск, 2007), на научно-практических конференциях фтизиатров республики Карелия с международным участием (2007-2009), Республиканском обществе терапевтов с участием кафедр госпитальной и факультетской терапии Петрозаводского Государственного университета (2008), XIX Национальном конгрессе болезней органов дыхания (Москва, 2009).

По теме диссертации опубликовано 27 печатных работ, из них 10 -в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки России.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 218 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 6 глав с изложением материала и методов обследования, где также дана краткая характеристика социально-экономической и эпидемиологической ситуации по туберкулезу, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Текст диссертации иллюстрирован 59 таблицами и 29 рисунками. Библиографический указатель содержит 265 источников, в том числе 147 отечественных и 118 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика материала и методы исследования

Для решения поставленных задач проанализированы официальные ежегодные статистические отчеты противотуберкулезной службы по республике Карелия (РК) за 1999 - 2008 г.г. в сопоставлении с аналогичными показателями в Российской Федерации, опубликованными в следующих изданиях: «Ресурсы и деятельность противотуберкулезных учреждений. Основные эпидемиологические показатели за 2005 - 2006 гг. (статистические материалы)» (М.: ЦНИИОИЗ, 2007); «Туберкулез в Российской Федерации 2006 г. (М., 2007); «Аналитический обзор основных статистических показателей по туберкулезу, используемых в Российской Федерации» (М.: Триада, 2007). Для характеристики социально-экономической ситуации в РК использованы данные, изложенные в «Программе экономического и социального развития республики Карелия на 2006 - 2010 годы» (Петрозаводск: Скандинавия, 2006). Кроме того, проанализированы результаты исследований лекарственной устойчивости (ЛУ) 4416 культур ми-кобактерий туберкулеза (МБТ), выполненных в бактериологической лаборатории Республиканского противотуберкулезного диспансера (РПТД) в течение указанного периода, в том числе 1619 культур, полученных от впервые выявленных больных туберкулезом (ТБ) и 2797 -от контингентов, ранее страдавших ТБ.

Клинические исследования основаны на анализе 306 историй болезни жителей Республики Карелия, больных туберкулезом легких с бактериовыделением, находившихся на стационарном лечении в период с 2003 по 2007 г.г. в РПТД. Абсолютное большинство больных имели полости распада - 220 пациентов (72%). Из 306 больных у 241 диагноз ТБ легких установлен впервые в жизни, у 24 диагностирован рецидив и у 41 - из контингентов с бактериовыделением. Среди включенных в исследование преобладали лица мужского пола (п=233) - 75%, женщины (п=73) - 25%. Средний возраст обследованных составил 40,25 ± 0,69 лет. Из сопутствующей патологии наиболее часто встречался алкоголизм -149 больных (43,3%), сахарный диабет -20 (6,5%), хронический гепатит и цирроз печени - 32 (10,5%), хронический панкреатит - 10 (3,3%), язвенная болезнь - 27 (8,8%). Проведен

анализ особенностей социальной структуры обследованных больных. Все пациенты при установлении диагноза ТБ проходили стандартное комплексное обследование, объем которых определен действующими нормативными документами (Приказ МЗ РФ от 21.03.2003 г. N0109). В зависимости от результатов определения ЛУ пациенты разделены на группы:

- впервые выявленные больные (п=73) с сохраненной лекарственной чувствительностью МВТ (ЛЧ);

- впервые выявленные больные (п=63) с полирезистентностью МВТ (ПР);

- впервые выявленные больные (п=105) с множественной лекарственной устойчивостью, (МАУ) МВТ, среди них у 80 установлена первичная МЛУ и у 25 - приобретенная МАУ МВТ;

- контингента (п=65) с МЛУ МБТ(приобретенная МЛУ).

На основе анализа 306 историй болезни больных легочным ТБ, статистических данных о количестве зарегистрированных бациллярных больных и их динамики в 2000-2007 гг. (отчетные ф. 33, табл. 2400 и ф. 8), нами (совместно с доцентом кафедры прикладной математики Петрозаводского государственного университета Л. В. Щеголевой) разработана математическая модель расчета количества бациллярных больных в регионе.

Лечение больных проводили в соответствии с приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 21.03.2003 г. № 109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации». Интенсивную (начальную) фазу химиотерапии (ХТ) впервые выявленным больным проводили изониазидом (Н), рифампицином (И), пиразинамидом (%) и этамбутолом (Е) в условиях стационара, ее длительность составляла от 2-3 месяцев при сохраненной лекарственной чувствительности (ЛЧ). Больным с реци: дивом и прогрессирующим течением ТБ до получения результатов лекарственной устойчивости (ЛУ) интенсивную фазу ХТ проводили по режиму ИЛ (Н; II; Ъ, Е) и стрептомицином (Б). При высоком риске наличия МЛУ назначали II Б режим (Н1^Е) и канамицин (К) или капре-омицин (Сар), а также протионамид (Р^ и фторхинолоны После определения ЛУ МБТ как у впервые выявленных больных, так и у других категорий больных проводили коррекцию ХТ с формированием индивидуального режима, включающего противотуберкулезные пре-

параты (ПТП) резервного ряда. При сборе анамнеза особое внимание уделялось развитию заболевания, срокам и методам выявления ТБ от начала заболевания, выявления указаний на проводимое в прошлом лечение по поводу ТБ, что было необходимо для четкого определения вида ЛУ МБТ и категории больных. Соответственно компонентами микробиологического исследования были: прямая микроскопия мокроты с окраской препарата по Цилю-Нельсену, посев мокроты (на плотные яичные среды Левенштейна-Йенсена и Финна II) и определение ЛУ выделенных культур МБТ (непрямым методом абсолютных концентраций на плотной яичной питательной среде Левенштейна-Йенсена). Техника исследований соответствовала Приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации от 21.03.2003 г. № 109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации» («Инструкция по унифицированным методам микробиологических исследований при выявлении, диагностике и лечении туберкулеза»).

Внешний контроль качества микробиологических исследований в бактериологической лаборатории РПТД РК (г. Петрозаводск), проводимый Федеральной Системой Внешней Оценки Качества (ФСВОК) (результаты исследования № 05739) показал 100% совпадение результатов с референтными по H;R;E и 95% совпадение результатов по S. «Жизнеспособность» культур оценивали по критериям скорости и массивности роста: появление колоний МБТ в срок до 30 дней считали быстрым ростом, от 30 до 50 дней - замедленным и свыше 50 дней - медленным ростом; массивность роста до 20 колоний - рост скудный, 20-100 колоний - умеренный, свыше 100 колоний - обильный. 119 штаммов МБТ от впервые выявленных больных легочным ТБ (40 штаммов с сохраненной лекарственной чувствительностью, 54 штамма - с МЛУ и 25 штаммов - с ПР) были подвергнуты гено-типированию, в том числе 46 штаммов - методом IS6110 - RFLP (Van Embden et al., 1993) - на базе референс-лаборатории Национального института общественного здоровья (НИОЗ, г. Осло, Норвегия); 73 штамма - методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с инвертированными праймерами Ris 1 и Ris 2, расположенными на терминальных участках элемента IS6110 (Mokrousov I. et al., 2003), и 11 штаммов - методом IS6110 - RFLP (Van Embden et al., 1993) с определением мутаций в генах гроВ и katG315, ассоциированных с ye-

тойчивостью к рифампицину и изониазиду, с использованием мультиплексной аллель-специфической ПЦР (Мокгоивоу I. е1 а1., 2003) -в лаборатории молекулярной микробиологии ФГУН СПб НИИЭМ им. Пастера Роспотребнадзора (под руководством д.м.н., профессора О. В. Нарвской).

Статистическая обработка результатов исследований проведена с помощью определения различий в сравниваемых группах (X2 Пирсона) по следующей формуле:

где и - число объектов в выборке, у которых наблюдаются значения двух признаков; т] и т2- количество уровней соответственно первого и второго признаков; и - количество объектов в выборке, у которых имелся 1-й уровень первого признака или у-й уровень второго признака; п. и п. - количество объектов в выборке, у которых имел место г-й или у-й уровни соответственно первого или второго признаков. Для таблицы 2x2: т1 ~т2= 2, для уровня значимости 0,05 х2 2 =3.84. Оценку достоверности различий между долями одной выборки осуществляли методом сравнения долей. Для сравнения средних арифметических величин использовали критерий I Стьюдента.

Полученные результаты оценивали как статистически достоверные при значении р<0,05. Для выявления достоверности различий использовались таблицы (Ивантер Э. В., Коросов А. В., 1992).

Экономические расчеты проведены на основании анализа фактических затрат на стационарный этап лечения больных в соответствии с утвержденными бюджетными ассигнованиями Республиканского противотуберкулезного диспансера республики Карелия на 2007 г.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Установлен высокий уровень смертности от туберкулеза среди населения республики Карелия на протяжении последних 5 лет, превышающий аналогичный показатель по Северо-Западу России (в 2008 г. на 24%), а также значительный удельный вес казеозных пнев-

\

1 ,

V

«=1 М ПгП.,

моний среди впервые выявленных клинических форм легочного ТБ (в 2008 г. - 7,8%), что свидетельствует об эпидемическом неблагополучии на территории республики Карелия. Преобладание среди заболевших ТБ лиц молодого и трудоспособного возраста (82,6% - от 18 до 54 лет) можно квалифицировать как превалирование на территории республики Карелия распространения ТБ по типу «экзогенной суперинфекции». Снижение показателей эффективности лечения впервые выявленных больных (абациллирование с 51,6% в 2005 г. до 44,2% в 2008 г.), а также позднее выявление бациллярных больных, способствовали нарастанию резервуара инфекции среди населения и распространению ЛУ форм ТБ. О поздней диагностике бациллярных больных свидетельствует высокий удельный вес деструктивных форм ТБ среди впервые выявленных больных, превышающий на 30% аналогичный показатель по РФ (в РК - 62,8%; в РФ - 46,8%), а также высокий удельный вес умерших в течение 1 года с момента выявления ТБ, превышающий аналогичный показатель по РФ в 1,5 - 2 раза (рис. 1).

2003 2004 2005 2006 2007

1в Карелии (%)

Зв России (%)

-Удельный вес умерших в течение 1 года от ТБ в Карелии (%)

Рис. 1. Удельный вес умерших в течение 1 года с момента выявления ТБ среди впервые выявленных больных (в Карелии и России)

Результаты анализа 306 истории болезни, в том числе 241 пациента с впервые выявленным туберкулезом легких, госпитализированного в 2003-2007гг., показали, что абсолютное большинство больных ТБ (70,5%) выявлено клинико-рентгенологически при обращении по поводу заболевания в различные лечебно-профилактические учреждения (ЛПУ), при профилактических осмотрах - всего 23,2%. Проведенный анализ свидетельствует о преобладании среди впервые выявленных больных тяжелых форм ТБ, сопровождающихся выраженной клинической симптоматикой. Следует отметить крайне низкий удельный вес (4,9%) выявленного ТБ в учреждениях общей лечебной сети (ОЛС) методом микроскопии мазка мокроты, несмотря на то, что у всех больных заболевание сопровождалось бактериовыделением.

Среди впервые выявленных больных значительный удельный вес (28,6%) составили пациенты, у которых ТБ диагностирован в поздние сроки (через 4 месяца и более от момента появления симптомов заболевания). Более 1/3 больных выявлены лишь на стационарном этапе лечения, из них около 44% имели обильное бактериовыделение (КУБ 2+ и КУБ 3+), следовательно, представляли серьезную эпидемиологическую опасность.

На основе анализа 306 историй болезни больных легочным ТБ и статистических данных о количестве зарегистрированных бациллярных больных и их динамики в 2000-2007 гг. (отчетные ф. 33, табл. 2400 и ф. 8), а также используя известное положение ^уЫо К., 1974), что 1 бациллярный больной в течение года инфицирует 10 человек, из которых у 10% разовьется заболевание ТБ, из них у 50% с бактериовыделением (0,5 сл.), нами разработана математическая модель расчета количества бациллярных больных в регионе:

8у(0-8„(1)-(У„ +С„) = (1-К)-ад-(Уп +СП) 5х(1+1)=5х(1).(1+А1+А2).(1-АЗ)+

+5ь(1).В+5ь(1).(1-Сь-Уь-В).(1-и)

ЭО +1) - всо - вьС0 - вуС0 + +б,, (о • (в • г+(1 - в) • г •

+ (1) • (1 + А1 + А2) • Ъ 5ь(0 = К-8(0 8„(1) = (1-К)-8(1) 14

где: Sx(t) - количество контингентов-бактериовыделителей на конец года t; Sn (t) - количество невыявленных больных с бактериовы-делением в году t; Sb(t) - количество впервые выявленных больных с бактериовыделением в году t; Sy(t) - количество ушедших из невыявленных больных (умерших и выздоровевших) в году t; S(t) - количество всех неизвестных бациллярных больных в году t; Сп - коэффициент летальности для невыявленных больных с бактериовыделением; Сь - коэффициент летальности для впервые выявленных бациллярных больных; Vn - коэффициент выздоровления для невыявленных бациллярных больных; Vb - коэффициент абациллирова-ния для впервые выявленных бациллярных больных; Z - коэффициент заразности больных; W - поправочный коэффициент заразности для выявленных больных; AI - рецидив из I и II групп (% от числа контингентов-бактериовыделителей); А2 - рецидив из III группы (% от числа контингентов-бактериовыделителейв); A3 - коэффициент снятия с бациллярного учета контингентов-бактериовыделителей (в связи с абациллированием или смертью); U - коэффициент абацил-лирования, получивших дополнительное лечение в связи с МЛУ (% от числа выявленных за минусом умерших, выздоровевших и ушедших); В - коэффициент впервые выявленных, не получивших полноценное лечение и сохранивших бактериовыделение (отрывы от лечения в % от числа всех выявленных); К - коэффициент выявления. Sb (t) - статистическое значение количества выявленных бациллярных больных на конец года t; Sx (t) - статистическое значение количества контин-гентов-бактериовыделителей на конец года t.

Коэффициент выявления (К) рассчитан следующим образом.

На основе данных за 2000 год по модели было рассчитано, сколько появится новых неизвестных бациллярных больных в 2001 году и, следовательно, сколько будет выявлено в 2001 году - Sb(2001, К) - это значение зависит от коэффициента выявления К. Количество выявленных в 2001 году известно - S,, (2001), следовательно, разность между полученным по модели значением и реальным значением будет

равна Sb(2001,K)- Sb(2001) . Аналогично можно получить разности для 2002, 2003, 2004, 2005, 2006, 2007 годов. Коэффициент выявления подбирается таким образом, чтобы сумма квадратов разностей

была минимальной К = аг§гшш V ^>Ь(1,К) - 8Ь(1)) I. Пример

И01 \

расчета числа невыявленных бациллярных больных в 2005 году представлен на рисунке 2.

2005 год

«хроники» 341

выявлено 220

[I

осталось невыявленных

1ДХ

+

к=-

220

Х + 220

Х- —Х + 30 + —Х + 203 + 10 3 2

X = 254 К = 0,46

220

Х + 220

= 211

2006год

выявленные невыявленные «хроники» оторвавшиеся 1 выявлено 211

заразили + заразили + заразили + заразили • К =

30 1/2 X 203 Ю 1

Рис. 2. Расчет количества невыявленных бактериовыделителей в 2005 г.

Если принять за «X» количество неизвестных бациллярных больных текущего года, тогда формирование бациллярных больных последующего года будет осуществляться за счет суммирования следующих показателей: (1/ЗХ) - невыявленных бациллярных больных предыдущего года; заразившихся от впервые выявленных бациллярных больных; (1/2Х) - заразившихся от невыявленных бациллярных больных предыдущего года; заразившихся от «хроников» (континген-тов-бактериовыделителей); заразившихся от прервавших лечения. Зная количество впервые выявленных больных следующего года, можно рассчитать количество неизвестных больных и коэффициент выявления. При использовании в этом уравнении имеющихся статистических данных по движению зарегистрированных бациллярных

на территории республики Карелия (Vb = 0,66; Cb=0,ll; W = 0,195; А, = 0,112; А2 = 0,076; А3 = 0,25; V = 0,33; Сп = 0,33; В=0,1; U=0,3; Z = 0,5), коэффициент выявления (К) равен 0,45, что соответствует выявлению общей лечебной сетью менее 1/2 от фактического количества бациллярных больных (рис. 3).

40 35 30 25 20 15 10 5 0

г34,8-

34,3

34,6 ' зз74—.:%^'3 , ;;;31'

"ЗТ

27

- Регистрируемая заболеваемость

- Расчетная заболеваемость

2003 г. 2004 г. 2005 г. 2006 г. 2007 г. 2008 г.

Рис. 3. Регистрируемая и расчетная заболеваемость с МБТ (+) при выявлении 45% бактериовыделителей на территории Карелии.

Как видно на рисунке 3, расчетные показатели, полученные на основании разработанной математической модели, и статистические данные совпадают.

Анализ результатов, полученных с помощью математической модели, показал, что определяющую роль в увеличении «бациллярного ядра» и возникновении новых случаев бациллярного ТБ оказывают контингенты-бактериовыделители, формирующиеся в результате неэффективного лечения бациллярных форм ТБ. Как следует из показателей, рассчитанных на основе математической модели, снижение уровня абациллирования среди впервые выявленных бациллярных больных в течение последних 3 лет в среднем до 55% приведет в ближайшие годы к значительному ухудшению эпидемиологической ситу-

ации: увеличению контингентов-бактериовыделителей (хроников), выделяющих, как правило, лекарственно-устойчивые штаммы МБТ, а также к замедлению регрессии количества бациллярных больных как среди впервые выявленных, так и среди невыявленных (рис. 4).

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

76,3 78 "^>9,5 79,6 к.,- 79,8

А61,1 152,7 —*61 63,9 64 64,1

* 34,3 "" 35,1 34,2 ЗЬ,8 35,8 35,9

-Выявляемая заболеваемость

■НЕНПредполагаемая заболеваемость

-Контингенты с МБТ+

2005 г. 2006 г. 2007 г. 2008 г. 2009 г. 2010 г.

Рис. 4. Выявляемая и расчетная заболеваемость при снижении показателя абациллирования впервые выявленных больных до 55%.

Таким образом, результаты, полученные с использованием разработанной математической модели, свидетельствуют о том, что общая лечебная сеть выявляет менее 1/2 от фактического количества бациллярных больных на территории Республики Карелия. Следует подчеркнуть, что эти результаты совпадают с расчетами К. Styblo (1974) и С. Dye et al. (1999) по распространению туберкулезной инфекции в обществе с применением известных эпидемиологических моделей.

Полученные данные о значительном удельном весе первичной АУ (50,2%), ЛУ к 2 и более ПТП (40,6%) среди впервые выявленных больных, а также совпадении спектра первичной ЛУ у впервые выявленных больных и вторичной ЛУ у контингентов (преобладание SH и SHE), подтверждают наличие среди населения Республики Карелия значительного хронического резервуара ТБ инфекции (бациллярного ядра), выделяющего полирезистентные штаммы. Рост показателя частоты первичной ЛУ в течение последних 10 лет свидетельствует о неблагоприятной эпидемиологической ситуации, наличии резервуара инфекции, внутри которого большое число лиц с вторичной ЛУ,

способных «передать» резистентные МБТ своему окружению. В Республике Карелия среди вариантов ПР у контингентов в 1999г. особенно высокий уровень ЛУ к сочетанию «БН» (70,6%). В течение последних 10 лет отмечена неблагоприятная динамика структуры вторичной ЛУ с ростом ЛУ одновременно к 3-м и более препаратам I ряда. Так, ЛУ одновременно к 3-м и более препаратам I ряда среди контингентов с 1999 г. по 2008 г. увеличилась более чем в 2 раза с 31,2% до 77,3% (р<0,05), в том числе к SHE с 20,2% до 61,9% (р<0,05) (рис. 5).

Динамика ЛУ МБТ среди впервые выявленных

Динамика ЛУ МБТ среди контингентов

35 30 25 20 15 10 5 0

30,9

16,2 •T>V":i

10,2 8,4

□ Частота одновременной Г1У к 3-м и более препаратам {%)

1999 г.

2008 г.

1999 г.

2008 г.

Рис. 5. Нарастание частоты ЛУ МБТ к 3-м и более препаратам среди впервые выявленных больных и контингентов (1999-2008 г.г.)

Неблагоприятная динамика структуры вторичной ЛУ МБТ в течение последних 10 лет, выражающаяся в значительном расширении спектра ЛУ - устойчивость одновременно к 3-м и более препаратам, а также существенное повышение резистентности к канамицину (К) и сочетанию НК, свидетельствует о низкой эффективности проводимых противотуберкулезных мероприятий и развитии амплификации ЛУ среди контингентов на фоне проводимых режимов XT. Как отражение вторичной ЛУ среди контингентов в Республике Карелия отмечено увеличение в 3 раза первичной ЛУ к 3-м и более препаратам среди впервые выявленных больных с 10,2% до 30,9% (р<0,05), в том числе SHE с 8,4% до 16,2% (р<0,05) (рис. 5). На этом фоне широкое ис-

пользование при лечении контингентов в качестве эмпирического режима ХТ-П А (БН1^Е), наряду с недостаточным контролем за приемом препаратов и частыми отрывами от лечения способствовали амплификации ЛУ и резкому увеличение вторичной МЛУ среди контингентов с 11% до 77,3% (р<0,05) (рис. 6). При этом тотальную устойчивость к препаратам 1-ряда среди форм вторичной ЛУ отмечали более чем у Уг среди контингентов.

Как отражение увеличения вторичной МЛУ МБТ наиболее неблагоприятным явилось резкое увеличение удельного веса первичной МЛУ в 10 раз (с 2,8% до 30,9%, р<0,05). Показатели частоты первичной МЛУ более чем в 2 раза превышают аналогичные показатели по РФ (рис. 6).

Рис. 6. Динамика первичной и вторичной множественной лекарственной устойчивости МБТ в Карелии и РФ.

Наибольший удельный вес больных с МЛУ среди бактериовыде-лителей на территории Карелии отмечен в пригородных районах -Прионежском и Пряжинском (71 - 75,6%), где оседает наибольшее количество социально-дезадаптированных лиц. Резкое увеличение первичной МЛУ свидетельствует о быстром эпидемическом характере распространения случаев ТБ с МЛУ и является следствием увели-

чения случаев ТБ с МЛУ среди контингентов - хронических бакте-риовыделителей. Распространению первичной МЛУ среди населения способствовали позднее выявление и недовыявление значительного числа бациллярных форм ТБ, в том числе вызванных МЛУ МБТ, в ОЛС: 70,5% больных выявлено при обращении с жалобами в ЛПУ, причем 28,6% - через 4 месяца и более от начала появления симптомов заболевания, из них 35,4% - с МЛУ (рис. 7). О позднем выявлении бациллярных больных свидетельствует и то, что у 33,2% из них диагноз установлен лишь на стационарном этапе в лечебных учреждениях ОЛС (в том числе с МЛУ - 38,1%), куда они поступили с выраженными клиническими проявлениями. Абсолютное большинство из них представляло серьезную эпидемическую опасность для окружающих: 55,2% больных с МЛУ имели КУБ 2+ и КУБ 3+.

45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

28,1

26

24,7

1

I 1.

38,1

20,6

17,1

О В сроки позже 4 мес от момента появления симптомов заболевания

ИТБ выявлен во время лечения в стационарах ОЛС

□ТБ выявлен при профосмотрах

гр. с ЛЧ (п= 73) гр. с ПР(п= 63) гр. с МЛУ (п= (%) (%) 105 (%))

Рис. 7. Результаты выявления бациллярных больных в общей лечебной сети Карелии в %.

Результаты анализа 306 историй болезни больных ТБ легких, в том числе 170 с МЛУ, показали, что ТБ с МЛУ МБТ достоверно чаще ас-

социирован с группой социально-дезадаптированных лиц (злоупотребляющих алкоголем - 55,3%, находившихся ранее в местах лишения свободы - 20,6%), чем группа с сохраненной лекарственной чувствительностью (41% и 8,2% соответственно) (р<0,05). Больные с МЛУ в силу особенностей поведения представляли наибольшую эпидемическую опасность. Эта категория пациентов не склонна выполнять са-нитарно-противоэпидемические мероприятия, уклоняется от обследования и лечения, а в связи с алкоголизмом имеет множественные случайные контакты среди населения.

Установлено, что при ТБ с МЛУ МБТ в абсолютном большинстве имела место тотальная устойчивость к препаратам 1 ряда (в 70,4% -среди впервые выявленных больных и 83% - среди контингентов с МЛУ).

Клинико-рентгенологическими особенностями проявлений и течения ТБ с МЛУ МБТ явились достоверно более частое наличие деструктивных изменений легочной ткани, которое сопровождалось массивным бактериовыделением (рис. 8).

□ Гр. МЛУ (п=105) ОГр.ЛЧ (п=73)

Рис. 8. Сравнительная характеристика клинико-рентгенологических и бактериоскопических особенностей туберкулеза

у впервые выявленных больных с МЛУ и сохраненной лекарственной чувствительностью

Впервые выявленные больные с сохраненной лекарственной чувствительностью МВТ (п=63) и МАУ (п=105) по клинико-рентгенологи-ческой картине и обширности поражения легочной паренхимы достоверно не отличались. В то же время, среди больных с МАУ МВТ множественные полости распада встречались в 1,5 раз чаще (МАУ - 63,8%; ЛЧ - 42,5%, р<0,05), а крупные и гигантские полости распада в 3 раза чаще (МАУ - 21%; ЛЧ - 6,9%, р<0,05). Преобладание деструктивных изменений легочной ткани при ТБ с МЛУ в 1,9 раз чаще сопровождалось массивным бактериовыделением, чем в группе с сохраненной ЛЧ (МЛУ - 52,2%; ЛЧ - 28,2%, р<0,05) (рис. 8). Таким образом, выявленные особенности свидетельствуют об эпидемиологической опасности больных с МЛУ по распространению случаев первичной МЛУ среди населения.

Среди больных с первичной МЛУ МБТ достоверно чаще (60,8%) отмечали контакт с неэффективно пролеченными пациентами с хроническим течением ТБ (при приобретенной МЛУ - 15,4%), а также злоупотребление алкоголем (первичная МЛУ - 72,2%, приобретенная МЛУ - 40,7%, р<0,05). Выявленные особенности можно отнести к факторам риска возникновения первичной МЛУ, поскольку алкоголизм предполагает наличие контакта с социально-дезадаптированной группой населения, среди которых высок удельный вес больных, прервавших лечение. Следует подчеркнуть, что абсолютным большинством исследователей именно факт незавершенности лечения признан в числе наиболее значимых в развитии МЛУ ТБ. Это положение подтверждается полученными результатами исследования: среди причин приобретенной МЛУ лидировали перерывы и незавершенное лечение (58,2%). При этом важное место занимала амплификация ЛУ МБТ, которая среди причин приобретенной МЛУ отмечена у 32 больных (35,5%). Причинами амплификации явилось широкое распространение полирезистентности, особенно в виде SH или SHE, а также высокий удельный вес одновременной ЛУ к 3 и более препаратам, на фоне которой стандартизированные режимы XT (I-HRZE или IIA-SHRZE) приводили к быстрому присоединению ЛУ к R с формированием приобретенной МЛУ. Наиболее часто встречалась амплификация к R (47,3% среди всех случаев). Этим объясняется тот факт, что при МЛУ в абсолютном большинстве отмечается тотальная или субтотальная ЛУ к препаратам 1го ряда. При этом тотальная ЛУ устойчивость

к препаратам I ряда среди контингентов составила 83%. Выявлена четкая зависимость между частотой амплификации ЛУ и количеством препаратов, к которым изначально определялась ЛУ. Так, на фоне стандартных режимов химиотерапии амплификация в 2,7 раз чаще встречалась при наличии одновременной ЛУ к 3-4 препаратам, чем к 2 (69,1% и 25,5%) и только в 5,5% при монорезистентности (рис. 9).

Частота амплификации лекарственной устойчивости (ЛУ) на фоне химиотерапии

80 70 60 50 40 30 20 10 0

ЙЯ 1

•чч\««Г . ■V у £

— □ Частота амплификации

ъ

Л1 С ' г *

ЛУ к 1-му ЛУ к 2-м ЛУ к 3-м

препарату (%} препаратам (%) препаратам (%)

Рис. 9. Частота амплификации лекарственной устойчивости на фоне химиотерапии в зависимости от исходной лекарственной устойчивости.

Установлены и другие причины амплификации ЛУ и формирования МЛУ: поздняя диагностика наличия ЛУ и ее спектра, информация о которых, как правило, приходила через 3 месяца и позднее от начала лечения. Подобная ситуация приводила к длительному и неадекватному лечению с развитием амплификации у значительного числа больных и формированию МЛУ (35,5% среди всех случаев приобретенной МЛУ). Мы не получили достоверных различий частоты амплификации на фоне режимов ПА и ПБ (частота амплификации

21,9% и 25% соответственно), что возможно обусловлено преобладанием тотальной устойчивости к препаратам первого ряда среди контин-гентов с МЛУ(83%), в том числе в 62,9% и к канамицину (К). Следует подчеркнуть, что назначение в данной ситуации дополнительно двух резервных препаратов (Р1 и Fq) не предотвращало развития амплификации ЛУ МБТ.

Среди особенностей течения туберкулеза, вызванного МЛУ МБТ, отмечено наличие массивного и стойкого бактериовыделения, сохраняющегося на протяжении первых 4-х месяцев ХТ. Несмотря на проводимую интенсивную ХТ на стационарном этапе лечения, более 53,3% больных с МЛУ продолжали сохранять обильное бактериовы-деление, из них более 1/3 прекратили лечение, покинув стационар, что представляло реальную угрозу для заражения и возникновения новых случаев ТБ с первичной МЛУ среди населения. Отрывы от лечения (самовольный уход из отделения или выписки за нарушение режима) в группе больных с МЛУ МБТ встречались в 1,8 раз чаще, чем в группе с сохраненной ЛЧ (р<0,05), что связано с наиболее социально-дезадаптированным составом больных с МЛУ (злоупотребления алкоголем у Уг и пребывание в МЛС у 1/5 пациентов). Одной из причин частых отрывов от лечения на стационарном этапе среди больных с МЛУ МБТ явилось запаздывание данных по определению ЛУ и, как следствие этого, необходимость более длительного лечения в условиях стационара. В группе с МЛУ показатели абациллиро-вания по результатам микроскопии мазка мокроты составили 37,6% и по посеву мокроты - 30,6%, что в 2,5 раз ниже, чем у пациентов с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ. В группе больных с полирезистентностью МБТ абациллирование по результатам микроскопии мазка мокроты составило 75,0% против 93,3% в группе больных с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ. Различия по показателям эффективности лечения в группах с сохраненной лекарственной чувствительностью и МЛУ МБТ достоверны (р<0,05, рис. 10).

Отмечено, что в группе с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ практически все пациенты, прекратившие лечение, были абациллированы по результатам микроскопии мазка мокроты, в то время как среди больных с полирезистентностью и МЛУ МБТ обиль-

ное бактериовыделение сохранялось (соответственно в 25% и 62,4%), что представляло серьезную эпидемиологическую опасность.

Низкой эффективности лечения также способствовала поздняя диагностика МЛУ МБТ и частая амплификация ЛУ МВТ к противотуберкулезным препаратам, которая возникала на фоне использования стандартных режимов ХТ. Летальность в группе больных впервые выявленным ТБ с МЛУ МБТ составила 16,2%, что в 3,7 раза выше, чем среди пациентов с сохраненной лекарственной чувствительностью (р<0,05).

□ гр. с ЛЧ (п=73) (%)

□ гр. с ПР (п=63) (%)

□ гр. с МЛУ (п=105) (%)

Рис. 10. Результаты стационарного этапа лечения впервые выявленных больных с сохраненной лекарственной чувствительностью, полирезистентностью и множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) МБТ

Наиболее низкая эффективность лечения отмечалась среди кон-тингентов с МЛУ МБТ: 57,2% имели до начала лечения массивное бактериовыделение (КУБ 2+ и КУБ 3+), 83% - тотальную устойчивость к препаратам I ряда, что позволяет расценивать эту группу как наиболее эпидемиологически неблагоприятную. Абациллирование в этой группе по результатам микроскопии мазка мокроты составило 18,5%, по посеву мокроты - 12,3%, что достоверно ниже, чем в группе

с первичной МЛУ (31,6% и 28,6% соответственно, р<0,05). Летальность среди контингентов с МЛУ МБТ достигла 38,5%, превысив более чем в 2 раза аналогичный показатель в группе больных с первичной МЛУ (р<0,05). Следует отметить среди причин неэффективности лечения при МЛУ туберкулезе значительное число нарушений режимов и перерывов ХТ, злоупотребление алкоголем, а также превалирование лиц, выбывших из МЛС, что обусловливает необходимость привлечения психолога и усиления мотивации в успешном завершении лечения (различные виды социальной поддержки и повышения информированности больных о заболевании).

Анализ экономических затрат на лечение показал значительное варьирование стоимости и структуры затрат в зависимости от категорий больных и видов ЛУ МБТ. Наименее затратной по стоимости на фоне высокой эффективности лечения оказалась категория больных с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ: стоимость курса лечения одного такого пациента составила 43732 руб. при аба-циллировании 93,7% и 76,7% больных (соответственно по результатам микроскопии мазка мокроты и посева). В структуре стоимости лечения этой категории основной удельный вес занимали затраты, связанные с пребыванием на стационарной койке (36588 руб. или 83,7% всех затрат, рис. 11).

160000 140000 120000 100000 80000 60000 40000 20000 о

сч Я о —

со

Впервые Впервые Впервые Контингенты выявленные выявленные выявленные с МЛУ с ЛЧ сПР сМЛУ

□ Пребывание в стационаре и питание (рубл)

0 Обследование (рубл)

□ Медикаментозное лечение(рубл)

Рис. 11. Структура затрат на курс лечения различных категорий больных (в расчете на 1-го больного)

Сопоставление экономических затрат и эффективности лечения позволяет констатировать, что главной причиной недостаточной эффективности лечения больных с сохраненной лекарственной чувствительностью МВТ явились отрывы от лечения (19,2%). По нашим данным, основным резервом снижения затрат на лечение этой категории пациентов, особенно при олигобациллярности, являются стационар-замещающие технологии - контролируемое амбулаторное лечение по месту жительства или в условиях дневного стационара. Показано, что стационар-замещающие технологии даже с включением мероприятий социальной поддержки (выдача продуктовых наборов) существенно ниже стоимости круглосуточного пребывания больного в стационаре, затраты на одного пациента составляют 340 руб. в ценах 2007 г. (без учета издержек на обследование и лечение).

Затраты на стационарный этап лечения больных полирезистентным ТВ составили 45620 руб., что незначительно превышает аналогичный показатель для больных с сохраненной лекарственной чувствительностью МВТ (36588 руб.). При этом, значительный удельный вес (70,1%) приходится на издержки по пребыванию больного на койке, а затраты на лекарственное лечение в 4 раза выше, чем у больных с сохраненной лекарственной чувствительностью МВТ. Стоимость абациллирования одного больного по результатам метода микроскопии мазка мокроты составляет 60826 руб., что в 1,3 раза превышает аналогичные затраты при ТВ с сохраненной лекарственной чувствительностью МВТ и обусловлено недостаточной эффективностью лечения: абациллирование по результатам метода микроскопии мазка мокроты - 75% против 93,7% при лекарственно чувствительном туберкулезе (рис. 12). Недостаточная эффективность лечения больных полирезистентным ТВ была связана как с отрывами от лечения (20,6%), так и сохраняющимся длительным бактериовыделением на фоне ХТ и требовало более длительных сроков лечения.

Наиболее существенные различия в стоимости стационарного этапа лечения и структуры затрат отмечали в группах больных МЛУ ТВ. Так, общая стоимость стационарного этапа лечения больных с первичной МЛУ МВТ превышала более чем в 3 раза стоимость лечения лекарственно чувствительного туберкулеза, а контингентов

с МЛУ - почти в 5 раз, несмотря на то, что фактические затраты в связи с высокой летальностью больных и частыми отрывами от лечения были ниже. При этом наиболее высокие затраты приходились на медикаментозную терапию (62,9-66,5%), которые составили от 91 до 133 тыс. рублей на одного больного, а затраты на абациллирова-ние - от 387 тыс. руб. до 1млн.86тыс. руб., что в 80-120 раз превышало затраты на лечение лекарственно чувствительного туберкулеза (рис. 12).

1200000 1000000 800000 600000 400000 200000 0

ф л ш о. 0) о

со

1С 868 70

387388 —

-

46872 60826 1-1 1-1

> с;

ш л

<Ц 1

ф о

Л ф А I

X ф

Ц

ш

л

со

СО п

о. ф

с

со

> с;

X

н

X ф

I

о

□Стоимость абациллирования 1 больного мазком

Рис. 12. Затраты на абациллирование больных с различным видом лекарственной устойчивости на стационарном этапе лечения (по результатам метода микроскопии мазка мокроты).

Наиболее неблагоприятные результаты как по существенным экономическим затратам бюджета здравоохранения, так и по эффективности лечения оказались среди контингентов, выделяющих МВТ с МЛУ. Затраты на абациллирование 1 больного составили: при оценке прекращения бактериовыделения методом микроскопии мазка мокроты - 1086870 рублей, методом посева - 1 634723 рублей, что

в 23-28 раз дороже, чем абациллирование 1 больного с сохраненной ЛЧ. Значительная стоимость абациллирования больных с МЛУ МВТ из числа контингентов обусловлена крайне низкой эффективностью лечения (абациллирование по микроскопии мазка мокроты - 18,5%, а по посеву мокроты - 12,3%), высокой частотой отрывов от лечения (38,5%) и высокой летальностью (38,5%).

Результаты проведенного исследования дают основания считать, что основным резервом снижения затрат на лечение больных с первичной МЛУ является использование методов ускоренного определения ЛУ МВТ, которые позволяют сократить бюджетные расходы на 4,39 млн. рублей только на стационарный этап лечения впервые выявленных больных с МВТ (+) без учета экономии средств, связанных с повышением эффективности лечения, уменьшения летальности и выплат по инвалидности, а также расходом средств на II фазу лечения случаев приобретенной МЛУ (рис. 13).

□ Затраты при использовании традиционных методов определения ЛУ

□ Затраты с использованием МвИ-ЭбО

Рис. 13. Сравнительная стоимость стационарного этапа лечения впервые выявленных больных с МБТ (+) при ускоренной диагностике лекарственной устойчивости (в млн. рублей)

Анализ культуральных свойств 116 штаммов МБТ с сохраненной лекарственной чувствительностью (ЛЧ) и 127 с МЛУ, а также моле-кулярно-генетического исследования 119 штаммов МБТ от впервые

выявленных больных легочным ТБ, включая 54 штамма МЛУ, 40 - АЧ и 25 - полирезистентных (ПР) к противотуберкулезным препаратам I ряда, показал принадлежность абсолютного большинства (90,9%) штаммов МБТ с МЛУ к генетическому семейству (генотипу) Beijing (рис. 14).

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

90

10

52

48

ПЧ (п=п 40)

ПР (п= 25)

92,6

7,4

□ Генотип "Beijing" П Другие генотипы

(%)

МЯУ (п— 54)

Рис. 14. Удельный вес генотипа "Beijing" среди штаммов с сохраненной лекарственной чувствительностью (ЛЧ), полирезистентностью (ПР) и множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) в Карелии

Штаммы МБТ генотипа Beijing, выделенные в Карелии от впервые выявленных больных, характеризовались высокой жизнеспособностью по критериям скорости и массивности роста in vitro, что встречалось в 10 раз чаще, нежели среди штаммов МБТ с сохраненной лекарственной чувствительностью, где преобладали штаммы со средней и низкой скоростью роста (рис. 15).

Принадлежность абсолютного большинства штаммов МБТ с МАУ, выделенных на территории Карелии от впервые выявленных больных туберкулезом легких, к генетическому семейству Beijing свидетельствуют о быстром эпидемическом (веерообразном) распространении ТБ с МЛУ.

? -i - * щ§| - - ; •

7.7 4 4

1

Лекарственно- Штаммы с МЛУ

чувствительные штаммы

□ Высокая жизнеспособность(более 100 колоний, менее 30 суток) <%)

□ Низкая жизнеспособность (менее 20 колоний, более 50 суток) (%)

Рис. 15. Особенности штаммов МБТ с МЛУ (оценка жизнеспособности по массивности и скорости роста на среде Левенштейна-Йенсена).

Проведенное исследование показало полное совпадение результатов определения устойчивости к рифампицину с помощью культу-рального (метод абсолютных концентраций) и молекулярно- генетического методов. Устойчивость к рифампицину (суррогатный маркер МЛУ) подавляющего большинства (22 из 25) штаммов генотипа Beijing была обусловлена мутацией TCG(Ser)-^TTG(Leu) в кодоне 531 гена гроВ (рис. 16). Известно, что данная мутация ассоциирована с высоким уровнем устойчивости к рифампицину и кросс-резистентностью к рифабутинам in vitro и не снижает жизнеспособности МБТ (Ramas-wamy S., Musser )., 1998; Billington О. et al., 1999). Полученные данные об абсолютном превалировании генотипа Beijing среди штаммов МБТ с МЛУ на территории Карелии, согласуются с существующими представлениями о связи МЛУ с принадлежностью МБТ к генотипу Beijing на территории России (Нарвская О. В., 2003; Тунгусова О. С., 2003; Glynn J. et al., 2002). Результаты проведенных молекулярно-ге-нетических исследований демонстрируют эпидемическую опасность МЛУ штаммов генотипа Beijing, доминирующих на территории Республики Карелия.

516GAC—>GTC 10,30%

531TCG—>TTG 82,80%

Рис.16. Мутации в гене гро В (устойчивость к R) у штаммов МБТ с множественной лекарственной устойчивостью (МЯУ).

Таким образом, распространение на территории Карелии МЛУ туберкулеза ассоциировано с циркуляцией штаммов МБТ, относящихся к эпидемически значимому генотипу Beijing. Важнейшими противоэпидемическими мероприятиями по предупреждению дальнейшего распространения ТБ с МЛУ являются быстрая идентификация бациллярных больных с ускоренным определением резистограммы, назначение адекватной, соответствующей спектру ЛУ МБТ, контролируемой XT в сочетании с социальной и психологической поддержкой в условиях специализированного отделения.

выводы

1. Сохраняющееся неблагополучие эпидемической ситуации по туберкулезу на территории Республики Карелия обусловлено поздней диагностикой бациллярных форм и значительным невыявленным резервуаром ТБ-инфекции: ежегодно общая лечебная сеть недовыявля-ет более половины бациллярных больных.

2. В течение последних 10 лет в Республике Карелия отмечается рост более чем в 2 раза частоты полирезистетных штаммов с лекарственной устойчивостью МБТ к 3 и более препаратам как среди кон-тингентов, так и среди впервые выявленных больных. Наиболее не благоприятным фактором, влияющим на эпидемическую ситуацию, является рост первичного (с 2,8% до 30,9%) и вторичного (с 11% до 77,3%) туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий.

3. Туберкулез, вызванный МЛУ МБТ, ассоциирован с наиболее социально-дезадаптированной группой больных, для которых характерно более частое развитие деструктивных изменений с множественными полостями распада и массивным бактериовыделением, что создает угрозу внутрибольничного распространения инфекции.

4. Математическая модель позволяет определить количество не-выявленных бациллярных больных и установить определяющую роль контингентов-бактериовыделителей в увеличении «бациллярного ядра», в том числе лекарственно-устойчивого туберкулеза.

5. Амплификация лекарственной устойчивости МБТ с формированием МЛУ обусловлена широкой распространенностью лекарственной устойчивости к 2 - 3 противотуберкулезным препаратам (в первую очередь к сочетанию SHE). Стандартизированные режимы IIA и ПБ одинаково часто приводят к быстрому формированию приобретенной МЛУ МБТ.

6. На территории Республики Карелия превалируют штаммы МБТ с МЛУ в абсолютном большинстве (90,9%) генотипа семейства Beijing, обладающие высокой трансмиссивностью и гипервирулентностью. Выделение их от впервые выявленных больных МЛУ-ТБ относительно молодого возраста (40,28 ± 0,89 лет) и относящихся к маргинальной

группе, увеличивает эпидемическую опасность быстрого распространения ТБ с МАУ МБТ на территории региона Карелии.

7. Устойчивость к рифампицину у абсолютного большинства штаммов МБТ с МАУ обусловлена мутацией ТСС(5ег)-»ТТС(Ьеи) в кодоне 531 гена гроВ, не нарушающей их жизнеспособности и не снижающей вирулентные свойств а.

8. Туберкулез с МАУ МБТ на фоне стандартизированных режимов ХТ характеризуется длительным бактериовыделением, низкой эффективностью лечения: абациллирование в 2,5 раз ниже, летальность в 3,7 раз выше, а отрывы от лечения в 1,8 раз чаще, чем в группе больных с сохраненной лекарственной чувствительностью, что способствует распространению МБТ с МАУ среди населения.

9. Стоимость стационарного медикаментозного лечения больных туберкулезом с МАУ МБТ превышает в 80-120 раз аналогичную стоимость лечения туберкулеза с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ. Наиболее высокие финансовые затраты и наиболее низкие показатели эффективности химиотерапии имеют место при стационарном лечении контингентов с приобретенной МАУ МБТ. Затраты на их лечение составляют 2/3 от общего объема денежных средств на стационарное лечение всех групп больных.

Практические рекомендации

1. Осуществлять прогнозирование эпидемической ситуации по ТБ с ЛУ МБТ с использованием разработанной математической модели, учитывающей полноту, своевременность выявления и эффективность лечения различных категорий бациллярных больных.

2. Использовать микроскопию мазка мокроты в качестве скрининга обследования маргинальных групп населения с целью раннего выявления бациллярных форм ТБ, в том числе с МАУ МБТ.

3. С целью назначения адекватной химиотерапии, предотвращения амплификации ЛУ МБТ и снижения стоимости лечения в алгоритме обследования больных-бактериовыделителей целесообразно широко использовать ускоренные методы определения ЛУ МБТ.

4. Создать на территории Республики Карелия компьютерный регистр больных туберкулезом для проведения централизованного бактериологического мониторинга определения ЛУ МБТ с целью

контроля эпидемической ситуации, оперативной информации фтизиатров и предупреждения назначения неадекватной ХТ больным, поступившим для повторного лечения. При оценке работы фтизиатров включить отрывы и перерывы в лечении больных в число основных критериев качества работы.

5. Использовать стационар-замещакнцие технологии в сочетании с мерами социальной поддержки при проведении контролируемой ХТ больных с сохраненной лекарственной чувствительностью в целях сокращения бюджетных расходов, повышения приверженности больных к лечению.

6. Осуществлять подготовку и привлечение медицинского персонала общей лечебной сети к проведению контролируемой ХТ по месту жительства больных туберкулезом, поиску и привлечению больных ТБ, оторвавшихся от лечения.

7. Признать нецелесообразным использование ПБ режима в качестве эмпирического для лечения больных с высоким риском множественной лекарственной устойчивости в регионе Карелия с учетом превалирования тотальной устойчивости к препаратам первого ряда среди случаев МАУ ТБ.

8. Создать в противотуберкулезных учреждениях специализированные отделения для изоляции и лечения больных туберкулезом, выделяющих МБТ с МАУ и исключающие их внутрибольничную передачу.

9. Организовать стационары закрытого типа для принудительного пребывания и лечения контингентов больных с МАУ ТБ, систематически уклоняющихся от лечения, для предотвращения эпидемии

туберкулеза.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Маркелов Ю. М. Особенности эпидемиологии туберкулеза в Карелии / Ю. М. Маркелов, А. И. Гвоздовская, В. С. Федоровых // Актуальные проблемы иммунопатологии: материалы Респ. науч.-практ. конференции. - Петрозаводск, 1999. - С. 55-57.

2. Основы стратегии DOTS и лечение больных туберкулезом: Учеб.-метод. пособие / Ю. М. Маркелов, А. О. Марьяндышев, Л. И. Гвоздовская, В. С. Федоровых, A. М. Виноградова. - Петрозаводск, 2004. - 36 с.

3. Маркелов Ю. М. Особенности туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью в Карелии / Ю. М. Маркелов, Ю. С. Кононенко, А. И. Абрамович // XV Национальный конгресс по болезням органов дыхания. 1-й Учредительный конгресс Евро-азиатского респираторного общества: сб. резюме. -М., 2005. - С. 204.

4. Распространение первичной лекарственной устойчивости при туберкулезе в четырех административных территориях Северо-Западного Федерального округа Российской Федерации / А. А. Баранов, А. О. Марьяндышев, С. Э. Преснова, Л. И. Гвоздовская, Ю. М. Маркелов, И. А. Трекин, О. С. Тунгусова, Мансокер Т. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2006. - № 12.-С. 9-12.

5. Маркелов Ю. М. Лекарственно-устойчивый туберкулез в Карелии (2000-2005 гг.) / Ю. М. Маркелов, И. А. Дородная // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2007. - № 8. - С. 8-10.

6. Характеристика штаммов микобактерий туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью в регионе Карелии / Ю. М. Маркелов, И. А. Дородная, А. О. Марьяндышев, О. В. Нарв-ская // Медицинский академический журнал. - 2007. - Т. 7, № 3. - С. 79-82.

7. Молекулярный мониторинг и приоритетные мероприятия оказания противотуберкулезной помощи больным туберкулезом в Баренц регионе Российской Федерации / Н. И. Низовцева, С. Э. Преснова, Ю. М. Маркелов, И. А. Трекин, Л. И. Гвоздовская, Н. А. Власова, Е. И. Никишова, О. М. Миронюк, И. В. Тарасова, О. С. Тунгусова, А. А. Баранов, А. О. Марьяндышев // Экология человека. - 2007. - № 4. - С. 8-9.

8. Молекулярная эпидемиология туберкулеза в четырех административных территориях Баренц-региона Российской Федерации / А. А. Баранов, А. О. Марьяндышев, Ю. М. Маркелов, Г. Бьюне, У. Дале // Экология человека. - 2007. - № 9. - С. 34-38.

9. Молекулярная эпидемиология туберкулеза и приоритетные мероприятия оказания противотуберкулезной помощи больным туберкулезом в Баренц-регионе Российской Федерации / А. О. Марьяндышев, Ю. М. Маркелов, Н. И. Низовцева, И. А. Преснова, И. А. Трекин, Л. И. Гвоздовская, Н. А. Власова, Е. И. Никишова, О. М. Миронюк, О. С. Тунгусова, А. А. Баранов // Туберкулез в России, год 2007: материалы VIII Рос. съезда фтизиатров. - М„ 2007. - С. 28.

10. Маркелов Ю. М. Использование модели распространения туберкулеза в обществе для оценки величины бациллярного ядра / Ю. М. Маркелов // Экология человека. - 2007. - Приложение 4. Всерос. науч.-практ. конференция с международным участием «Надзор инфекционных заболеваний в Баренц регионе, посвящ. 75-летию СГМУ». - С. 13

11. Маркелов Ю. М. Особенности проявлений и причины распространения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью / Ю. М. Маркелов // Экология человека. - 2007. - Приложение 4. Всерос. науч.-практ. конференция с международным участием «Надзор инфекционных заболеваний в Баренц регионе, посвящ. 75-летию СГМУ». - С. 14-15

12. Маркелов Ю. М. Роль штаммов микобактерий туберкулеза генотипа «Beijing» в распространении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью / Ю. М. Маркелов // Экология человека. - 2007. - Приложение 4. Всерос. науч.-практ. конференция с международным участием «Надзор инфекционных заболеваний в Баренц регионе, посвящ. 75-летию СГМУ». - С. 15-16.

13. Молекулярный мониторинг и приоритетные мероприятия оказания противотуберкулезной помощи больным туберкулезом в Баренц регионе Российской Федерации / Н. И. Низовцева, С. Э. Преснова, Ю. М. Маркелов, И. А. Трекин, Л. И. Гвоздовская, Н. А. Власова, Е. И. Никишова, О. М. Миронюк, И. В. Тарасова, О. С. Тунгусова, А. А. Баранов, А. О. Марьяндышев И Экология человека. - 2007. - Приложение 4. Всерос. науч.-практ. конференция с международным участием «Надзор инфекционных заболеваний в Баренц регионе, посвящ. 75-летию СГМУ». - С. 8-9.

14. Маркелов Ю. М. Оценка резервуара туберкулезной (ТБ) инфекции на территории Карелии / Ю. М. Маркелов, М. Б. Нильва //

XVIII Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сб. трудов конгресса. - М., 2008. - С. 172.

15. Маркелов Ю. М. Особенности распространения туберкулеза (ТБ) с множественной лекарственной устойчивостью в Карелии / Ю. М. Маркелов // XVIII Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сб. трудов конгресса. - М., 2008. - С. 172.

16. Маркелов Ю. М. Причины формирования туберкулеза (ТБ) с множественной лекарственной устойчивостью (МАУ) в Карелии / Ю. М. Маркелов // XVIII Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сб. трудов конгресса. - М., 2008. -С. 173.

17. Маркелов Ю. М. Вклад микобактерий туберкулеза (МБТ) генотипа «Beijing» в эпидемическое распространение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МАУ) / Ю. М. Маркелов // XVIII Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сб. трудов конгресса. - М., 2008. - С. 173

18. Маркелов Ю. М. Эпидемиологические особенности туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью в Карелии / Ю. М. Маркелов // Медицинский академический журнал. - 2009.-№ 2. - С. 46-51.

19. Федоровых В. С. Анализ результатов туберкулинодиагностики за 7 лет в Петрозаводске / В. С. Федоровых, Ю. М. Маркелов //

XIX Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сб. трудов конгресса. - М., 2009. - С. 333.

20. Маркелов Ю. М. Математическая модель расчета невыявленных «бациллярных больных» / Ю. М. Маркелов, Л. В. Щеголева // XIX Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сб. трудов конгресса. - М., 2009. - С. 332.

21. Маркелов Ю. М. Эпидемиологическое значение множественной лекарственной устойчивости / Ю. М. Маркелов // XIX Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сб. трудов конгресса. - М., 2009. - С. 334.

22. Маркелов Ю. М. Амплификация лекарственной устойчивости (ЛУ) при лечении ЛУ туберкулеза (ТБ) / Ю. М. Маркелов // XIX Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сб. трудов конгресса. - М., 2009. - С. 334.

23. Маркелов Ю. М. Затраты на лечение больных лекарственно-устойчивым туберкулезом / Ю. М. Маркелов // XIX Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сб. трудов конгресса. -М., 2009. - С. 335.

24. Маркелов Ю. М. Циркуляция штаммов возбудителя с множественной лекарственной устойчивостью на территории Республики Карелия / Ю. М. Маркелов, О. В. Нарвская // Туберкулез и болезни легких. - М., 2010. - № 2. - С. 54-57.

25. Маркелов Ю. М. Использование математической модели для оценки количества не выявленных бациллярных больных на территории административного образования Российской Федерации / Ю. М. Маркелов, Л. В. Щеголева // Экология человека. -2010. - № 1. - С. 51-57.

26. Маркелов Ю. М. Математическая модель распространения бациллярного туберкулеза / Ю. М. Маркелов, Л. В. Щеголева // Ученые записки Петрозаводского государственного университета. «Серия естественные и технические науки». - 2010. - № 4 (109), июнь. - С. 42-45.

27. Генотипическая характеристика микобактерий туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью в Карелии / Ю. М. Маркелов, А. А. Вязовая, В. Ю. Журавлев, А. О. Марьянды-шев // Ученые записки Петрозаводского государственного университета. «Серия естественные и технические науки». - 2010. -№ 6 (111), сентябрь. - С. 31-33.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВОЗ всемирная организация здравоохранения ДОТС Directly Observed Treatment, Short-course (рекомендуемая ВОЗ стратегия лечения под непосредственным контролем, коротким курсом)

КУБ кислотоустойчивые бациллы ЛУ лекарственная устойчивость A4 лекарственная чувствительность МБТ микобактерии туберкулеза

МСБТЗЛ Международный Союз Борьбы с Туберкулезом и Заболеваниями Легких

МЛУ множественная лекарственная устойчивость

ОЛС общая лечебная сеть

ПР полирезистентность

ПТП противотуберкулезные препараты

PK Республика Карелия

ТБ туберкулез

XT химиотерапия

Е этамбутол

Н изониазид

R рифимпицин

Z пмразинамид

S стрептомицин

К канамицин

Fg фторхинолоны

Pt протионамид

Et этионамид

Arn амикацин

Сар капреомицин

Cs циклосерин

Подписано в печать 08.04.11. Формат 60 х 84 1/ . Бумага офсетная. 1,5 уч.-изд. л. Тираж 120 экз. Изд. № 59. Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования ПЕТРОЗАВОДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ Отпечатано в типографии Издательства ПетрГУ 185910, г. Петрозаводск, пр. Ленина, 33

Актуальность исследования: Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила туберкулез (ТБ) проблемой мирового значения, представляющей растущую угрозу для'человечества и требующей принятия безотлагательных мер [186]. В России ТБ является причиной смерти у более чем 80% умерших от всех инфекционных и паразитарных заболеваний [40]. Так, только в 2005г от ТБ* в России умерло 31666чел [141], что сопоставимо с числом погибших в дорожно-транспортных происшествиях за этот период. Одним из главных факторов, приводящих к росту смертности, снижению эффективности лечения и способствующих распространению ТБ-инфекции является ЛУ МБТ. Особенно неблагоприятным является распространение ТБ с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). В 2002 г штаммы МБТ с МЛУ внесены в список наиболее опасных инфекционных агентов, которые могут быть использованы в качестве биологического оружия. МБТ с МЛУ, наряду с другими возбудителями, по степени потенциальной угрозы инфекционных агентов отнесены к категории «С», т. е. к возбудителям; которые могут быть применены в качестве оружия массового поражения после различных, в том числе генно-инженерных, манипуляций [84]. По данным ВОЗ, распространение ТБ с МЛУ сопровождается огромными экономическими потерями (стоимость курса лечения 1 случая с МЛУ составляет около 10 тыс. дол. США), низкой эффективностью лечения (около 50%) и высокой летальностью.

Неблагополучие эпидемиологической ситуации по ТБ определяется величиной резервуара ТБ-инфекции, особенно форм ТБ с ЛУ и МЛУ. Распространение ТБ с МЛУ лишает здравоохранение наиболее эффективного средства снижения резервуара ТБ-инфекции - химиотерапии (ХТ), основанной на использовании наиболее эффективных противотуберкулезных препаратов (ПТП) I ряда. Накопление в популяции неэффективно пролеченных больных, продолжающих выделять ЛУ МБТ, становится особым фактором, поддерживающим распространение эпидемии, вызываемой ЛУ и МЛУ штаммами МБТ. Риск распространения МЛУ ТБ многократно увеличивается при заболевании лиц социально-активного, трудоспособного возраста, находящихся в условиях города, что определяется многочисленными, в том числе случайными, контактами, которые в крупном городе крайне разнообразны и официально не учитываются. По данным [17, 64], число лиц из контакта с больным оказывается в 15 раз выше официально зарегистрированных и составляет до 50 чел. в день. В 1997 г. ВОЗ выступила с предупреждением: «Если начнется эпидемия ТБ с МЛУ, нам, возможно, никогда не удастся остановить ее» [162]. В то же время опыт практического выполнения многих успешных национальных программ- борьбы с ТБ показывает, что правильное осуществление национальных противотуберкулезных программ в течение нескольких лет приводит к существенному снижению доли «старых случаев», являющихся, как правило, источником ЛУ форм ТБ до 10 - 20% от общего числа больных ТБ легких [59]. Наличие социально-экономических, климатогеографических особенностей, а также различия в уровне эффективности функционирования первичного и специализированного здравоохранения определяют неравные условия борьбы с ТБ, что отражается на уровне распространения ЛУ форм<ТБ. По данным [12], показатели ЛУ МБТ неравномерны, на территории России и колеблются' в достаточно широком диапазоне. В то же время в Карелии не изучены эпидемиология ЛУ ТБ и клинико-эпидемиологические особенности форм ТБ с МЛУ, причины, и особенности распространения ЛУ и ТБ с МЛУ. Не изучены эффективность лечения- ТБ с МЛУ среди различных категорий больных и причины формирования у них ТБ. с МЛУ. В последние годы ВОЗ активно практикует широкое внедрение стандартизированных режимов ХТ [59]. Однако при отсутствии мониторинга ЛУ МБТ индивидуальная коррекция лечебной тактики практически недоступна, что неизбежно ведет к неэффективности национальной программы борьбы с ТБ [88] и амплификации ЛУ. В имеющейся литературе отсутствуют данные об экономических затратах, фактической стоимости стационарного этапа лечения различных категорий больных с различным видом ЛУ. Отсутствие подобных данных делает невозможным рациональное распределение бюджетных ресурсов и планирование противотуберкулезных мероприятий.

Требуют изучения данные об особенностях штаммов при ТБ с МЛУ, о роли штаммов генотипа Beijing в распространении ТБ с МЛУ на территории Карелии.

Таким образом, оценка своевременности и полноты выявления бациллярных форм ТБ и удельного веса среди них ТБ с МЛУ, динамики его распространения на территории Карелии, изучение клинико-эпидемиологических особенностей ТБ с МЛУ, причин его распространения и формирования, оценка эффективности лечения и экономических затрат на лечение различных категорий больных являются важной составляющей эпидемиологического мониторинга и основой для выработки стратегии и тактики борьбы с ТБ как на уровне первичного здравоохранения, так и специализированной службы на территории Карелии.

Цель исследования:

Создание системы мероприятий по предупреждению распространения и улучшению контроля над туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий на основе изучения клинико-эпидемио логических и бактериологических особенностей формирования туберкулеза с лекарственной устойчивостью микобактерий в республике Карелия.

Задачи исследования:

1. Изучить эпидемическую ситуацию, своевременность и полноту выявления бациллярных больных, установить влияние данных факторов на распространение туберкулеза, вызванного лекарственно-устойчивыми МБТ в республике Карелия.

2. Создать математическую модель расчета предполагаемого количества невыявленных бациллярных больных, формирования "бациллярного ядра" и изменения; его структуры с целью прогнозирования эпидемической ситуации в регионе.

3. Изучить данные о динамике и спектре первичной, и вторичной ЛУ и МЛУ МБТ в течение последних 10 лет среди разных групп больных (впервые выявленных и контингентов).

4: Установить причины формирования, распространения № клинико-эпидемиологические особенности течения ТБ с МЛУ микобактерий среди; впервые выявленных и контингентов больных.

5. Выяснить генетические особенности* МБТ с: МЛУ и роль штаммов генотипа «Beijing» в распространении ТБ^ вызванного МЛУ МБТ, на территории Карелии.

6. Дать оценку эффективностиэмпирических и стандартных режимов XT на, стационарном этапе лечения больных ТБ с полирезистентными й МЛУ МБТ и оценить экономические затраты, связанные со стационарным этапом лечения разных групп больных.

7. Разработать систему мероприятийшо предупреждению распространения . и улучшению контроля над ТБ, вызванного МБТ с МЛУ, на территории

Карелии. * .

Научная новизна

Разработана и обоснована система контроля над туберкулезом, вызванным МБТ с множественной'лекарственной устойчивостью (ТБ МЛУ), в республике Карелия.

Доказана повышенная эпидемическая опасность и; преимущественно эпидемический путь распространения ТБ с МЛУ на территории Карелии за счет широкой циркуляции высоко трансмиссивных (контагиозных) МЛУ штаммов МБТ генетического семейства Beijing, обеспечивающих резкий рост показателя первичной МЛУ.

Выявлено, что быстрому эпидемическому распространению ТБ с МЛУ способствует достоверное преобладание деструктивных изменений в легочной паренхиме в сочетании с более частым обильным, бактериовыделением и социальная, дезадаптация больных, не склонных к выполнению санитарно-противоэпидемических мероприятий.

Создана, математическая модель оценкш невыявленных бациллярных больных, находящихся на территории региона, позволяющая прогнозировать эпидемическую ситуацию по ТБ:

Выяснена роль амплификации ЛУ МБТ в . ходе ХТ в формировании приобретенной; МЛУ. Установлено, что на территории; Карелии: абсолютное преобладание среди штаммов МБТ с МЛУ тотальной- устойчивости к препаратам 1 ряда обусловлено развитием резистентности к рифампицину на фоне уже имеющейся ЛУ к, 3-4 препаратам, что делает нецелесообразным использование препаратов Г ряда (ПБ'режима), в качестве эмпирического.

Впервые рассчитаны экономические затраты на; стационарный этап лечения различных категорий больных с МЛУ. Установлено, что наиболее высокие затраты наблюдаются при лечении больных с приобретенной; МЛУ (контингентов с МЛУ). Выяснено.; что основным резервом снижения затрат на лечение* больных является ускоренное определение ЛУ, которое позволяет сократить пребывание больных на койке и создает условия; для-повышения эффективности лечения и предотвращения амплификации ЛУ МБТ.

Практическая значимость

Созданная математическая модель оценки величины «бациллярного ядра» позволяет прогнозировать эпидемическую ситуации: по ТБ, в том; числе и ЛУ ТБ в зависимости от показателей эффективности лечения различных категорий больных, их летальности, полноты и своевременности выявления бациллярных больных в общей лечебной сети республикиТСарелия:

Полученные данные об эпидемиологических особенностях МЛУ ТБ, характеризующегося массивным бактериовыделением, являются основанием' для расширенного использования микроскопии мазка мокроты в качестве скрининга при обследовании групп социального и эпидемиологического риска.

Быстрое определение;лекарственной устойчивости у впервые выявленных больных ТБ с использованием MGIT-960 создает условия г для предотвращения амплификации ЛУ с формированием приобретенной МЛ У и рационального использования; противотуберкулезных препаратов с учетом лекарственной; чувствительности,; что позволит отказаться от ПБ режима, уменьшить сроки пребывания в стационаре и существенно;сократить расходы на лечение.

Положения, выносимые на защиту:

1. . Неблагополучие современной эпидемической ситуации по туберкулезу в регионе Карелии определяется^ несвоевременной диагностикой бациллярных форм и» резкими ростом первичной. и вторичной МЛУ микобактерий; за последние 10 лет. Показатель частоты последней более чем в 2 раза превышает аналогичнышпоказатель по Российской Федерации.

2. Основной причиной резкого роста вторичной МЛУ МБТ за последние 10 лет, является значительное увеличение устойчивости к SHE (до. 61,9% среди контингентов и до 16,2% среди'впервые выявленных больных). Длительные сроки определения лекарственной;! устойчивости^ в период использования стандартных режимов- химиотерапии у- больных с полирезистентностыо приводят к амплификации устойчивости к рифампицину с формированием; МЛУ МБТ. Выявлена зависимость между частотой; амплификации; лекарственной устойчивости и количеством препаратов,, к которым определена, резистентность до начала лечения.

3. Туберкулез, вызванный штаммами МБТ с множественной; лекарственной устойчивостью, достоверно чаще сопровождается выраженными деструктивными поражениями легочной паренхимы, обильным и длительным бактериовыделением, низкой эффективностью лечения, чем аналогичные по протяженности поражения формы ТБ с сохраненной; лекарственной чувствительностью микобактерий. Ассоциированность МЛУ ТБ с наиболее социально-дезадаптированной группой лиц усиливает его эпидемическую опасность и угрозу внутрибольничного распространения инфекции.

4. Генотип Beijing доминирует среди МЛУ микобактерий, выделенных от впервые выявленных больных туберкулезом легких на территории республики Карелия. Высокая трансмиссивность штаммов МБТ МЛУ подтверждается быстрым распространением первичной множественной лекарственной устойчивости на территории Карелии и определяет их повышенную эпидемическую опасность.

5. Система контроля предупреждения распространения туберкулеза, вызванного МБТ с МЛУ, на территории Карелии должна строиться на проведении бактериологического мониторинга, прогнозировании величины «бациллярного ядра» с использованием математической модели, расчете экономических затрат на выявление и лечение больных ТБ.

ВЫВОДЫ

1. Сохраняющееся неблагополучие эпидемической ситуации по туберкулезу на территории Республики Карелия обусловлено поздней диагностикой бациллярных форм и значительным невыявленным резервуаром. ТБ-инфекции: ежегодно общая лечебная сеть недовыявляет более половины бациллярных больных. •

2. В течение последних 10 лет в^ Республике Карелия отмечается рост более чем в 2 раза частоты полирезистетных штаммов с лекарственной устойчивостью МБТ к 3 и более препаратам как среди контингентов, так и среди впервые выявленных больных. Наиболее неблагоприятным фактором, влияющим на эпидемическую ситуацию, является рост первичного (с 2,8% до 30,9%) и вторичного (с 11% до 77,3%) туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий,

3. Туберкулез, вызванный МЛУ МБТ, ассоциирован с наиболее социально-дезадаптированной группой больных, для которых характерно более частое развитие деструктивных изменений с множественными полостями распада и массивным бактериовыделением, что создает угрозу внутрибольничного распространения инфекции.

4. Математическая модель позволяет определить количество не-выявленных бациллярных больных и установить определяющую роль контингентов-бактериовыделителей в увеличении «бациллярного ядра», в том числе лекарственно-устойчивого туберкулеза.

5. Амплификация лекарственной устойчивости МБТ с формированием МЛУ обусловлена широкой распространенностью лекарственной устойчивости к 2 -3 противотуберкулезным препаратам (в первую очередь к сочетанию SHE). Стандартизированные режимы IIA и ПБ одинаково часто приводят к быстрому формированию приобретенной МЛУ МБТ.

6. На территории Республики Карелия превалируют штаммы МБТ с МЛУ в абсолютном большинстве (90,9%) генотипа семейства Beijing, обладающие высокой трансмиссивностью и гипервирулентностью. Выделение их от впервые выявленных больных МЛУ-ТБ относительно молодого возраста (40,28 ± 0,89 лет) и относящихся к маргинальной группе, увеличивает эпидемическую опасность быстрого распространения ТБ с МЛУ МБТ на территории региона Карелии.

7. Устойчивость к рифампицину у абсолютного большинства штаммов МБТ с МЛУ обусловлена мутацией TCG(Ser)—>TTG(Leu) в кодоне 531 гена гроВ, не нарушающей их жизнеспособности и не снижающей вирулентные свойства.

8. Туберкулез с МЛУ МБТ на фоне стандартизированных режимов ХТ характеризуется длительным бактериовыделением, низкой эффективностью лечения: абациллирование в 2,5 раз ниже, летальность в 3,7 раз выше, а отрывы от лечения в 1,8 раз чаще, чем в группе больных с сохраненной лекарственной чувствительностью, что способствует распространению МБТ с МЛУ среди населения.

9. Стоимость стационарного медикаментозного^ лечения больных туберкулезом с МЛУ МБТ превышает в 80-120 раз аналогичную'стоимость лечения туберкулеза с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ. Наиболее высокие финансовые затраты и наиболее низкие показатели эффективности химиотерапии имеют место при стационарном лечении контингентов с приобретенной МЛУ МБТ. Затраты на их лечение составляют 2/3 от общего объема денежных средств на стационарное лечение всех групп больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Осуществлять прогнозирование эпидемической ситуации по ТБ с ЛУ МБТ с использованием разработанной математической модели, учитывающей полноту, своевременность выявления и эффективность лечения различных категорий бациллярных больных.

2. Использовать микроскопию мазка мокроты в качестве скрининга обследования маргинальных групп населения с целью» раннего выявления/ бациллярных форм ТБ, в том числе с МЛУ МБТ.

3. С целью назначения адекватной химиотерапии, предотвращения амплификации ЛУ МБТ и снижения стоимости лечения в алгоритме обследования больных-бактериовыделителей целесообразно широко использовать ускоренные методы определения ЛУ МБТ.

4. Создать на территории Республики Карелия компьютерный регистр больных туберкулезом для проведения централизованного бактериологического мониторинга определения ЛУ МБТ с целью контроля эпидемической ситуации, оперативной информации фтизиатров и предупреждения назначения неадекватной ХТ больным, поступившим для повторного лечения. При оценке работы фтизиатров включить отрывы и перерывы в лечении больных в число основных критериев качества работы.

5. Использовать стационар-замещающие технологии в сочетании с мерами социальной поддержки при проведении контролируемой ХТ больных с сохраненной лекарственной чувствительностью в целях сокращения бюджетных расходов, повышения приверженности больных к лечению.

6. Осуществлять подготовку и привлечение медицинского персонала общей лечебной сети к проведению контролируемой ХТ по месту жительства больных туберкулезом, поиску и привлечению больных ТБ, оторвавшихся от лечения.

7. Признать нецелесообразным использование ПБ режима в качестве эмпирического для лечения больных с высоким риском множественной лекарственной устойчивости в регионе Карелия с учетом превалирования тотальной устойчивости к препаратам первого ряда среди случаев МЛУ ТБ.

8. Создать в противотуберкулезных учреждениях специализированные отделения для изоляции и лечения больных туберкулезом, выделяющих МБТ с МЛУ и исключающие их внутрибольничную передачу.

9. Организовать стационары закрытого типа для принудительного пребывания и лечения контингентов больных с МЛУ ТБ, систематически уклоняющихся от лечения, для предотвращения эпидемии Х-ОЯ туберкулеза.