Автореферат и диссертация по медицине (14.00.30) на тему:Клинико-эпидемиологические особенности бронхиальной астмы в сочетании с туберкулезной инфекцией у детей

На правах рукописи

ГУЦУЛЯК Светлана Александровна

КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ В СОЧЕТАНИИ С ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ У ДЕТЕЙ

14.00.30 - эпидемиология 14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ии^454580

Иркутск-2008

003454580

Работа выполнена на кафедре педиатрии № 2 ГОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет» Росздрава

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

Савватеева Валентина Григорьевна

доктор медицинских наук, профессор

Савилов Евгений Дмитриевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

(ГОУ ДПО Иркутский ГИУВ) доктор медицинских наук

Мартынович Наталья Николаевна

Маслаускене Татьяна Павловна

(ГОУ ВПО ИГМУ)

Ведущая организация: ГУ Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера СО РАМН (г. Красноярск)

Защита состоится «19 » декабря 2008 г. в «_» часов на заседании диссертационного совета Д 001.038.01 при ГУ Научный центр медицинской экологии ВСНЦ СО РАМН по адресу: г. Иркутск, ул. Карла Маркса, 3; почтовый адрес: 664025, г. Иркутск, а/я 539.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Иркутского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан « 18 » ноября 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник

Коган В.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

В последние годы особую значимость для здравоохранения приобретает проблема аллергических заболеваний, к которым, в частности, относится и бронхиальная астма (БА). В мире около 300 млн. человек страдает этим заболеванием. По оценкам ВОЗ, распространенность БА в разных странах колеблется от 1 до 18 %. В Российской Федерации этот показатель колеблется от 0,7 до 9,5 % в различных регионах (Гавалов С.М., 1998; Якушенко М.Н., 1999; Медведева С.С., 1999; Черняк Б.А., 2000; Монжос М.В., 2008). Согласно эпидемиологическим исследованиям, в г. Иркутске в разных возрастных группах бронхиальная астма составляет от 7 до 10 % (Черняк Б.А., Буйнова С.Н., 2002).

Причины увеличения распространенности бронхиальной астмы недостаточно ясны в связи с тем, что эта патология относится к так называемым многофакторным, на течение и исход которых влияет комплекс различных внешних и внутренних условий (Ревякина В.А. с соавт., 2001 ; Bousquet J., van Cauwenberge P. et al., 2001). В настоящее время обсуждается гипотеза о том, что рост распространенности аллергических заболеваний может быть связан с изменившимся инфекционным воздействием на человека. По мнению ряда зарубежных исследователей, быстрые темпы роста распространенности БА в развитых странах связаны со снижением инфекционной заболеваемости, в том числе туберкулезом (Андриеш Л.П., 1997; Holt P.G., 1996; Bahceciler N.N., 2000; Suzuki N., 2001). И все же ежегодно в мире заболевают туберкулезом 10-12 млн. человек, а около 3 млн. умирают (Король О.И., Лозовская М.Э., 2005; Митинская Л.А., 2005). В Российской Федерации с середины 1980-х годов отмечено ухудшение эпидемиологической ситуации по туберкулезу (Шилова М.В., 2001). Заболеваемость туберкулезом детей в Иркутской области с 2004 по 2006 гг. увеличилась с 25,0 до 28,8 на 100 тыс. населения (Маслаускене Т.П., 2007).

Дискуссии о возможности сочетания БА и туберкулеза ведутся на протяжении многих лет. БА трактуется как воспаление дыхательных путей, вызванное дисбалансом субпопуляций Т-лимфоцитов, преобладанием Th2. Инфекционные заболевания способствуют сдвигу субпопуляций Т-лимфоцитов в сторону Thl, а низкий инфекционный индекс - сдвигу в сторону Th2 (Чебышева Е.В. с соавт., 2003). У значительной части больных присоединение туберкулеза к первоначально возникшей БА приводит к более тяжелому течению последней, а для туберкулеза, возникшего на фоне БА, характерно малосимптомное течение Скрытое начало туберкулезной инфекции у больных бронхиальной астмой, протекающее под маской обострения основного заболевания, затрудняет своевременное выявление туберкулеза (Войтова Д.Н., 1991 ).

Таким образом, больных БА следует отнести к группе повышенного риска по возможности присоединения туберкулеза.

Основным методом выявления туберкулеза у детей на территории России в настоящее время является туберкулинодиагностика. Однако на чувствительность к туберкулину может влиять множество неспецифических факторов, искажая результаты пробы Манту. В настоящее время имеется множество противоречивых данных о чувствительности к туберкулину у детей с аллергическими заболеваниями, возникают проблемы с интерпретацией результатов туберкулинодиагностики (Козлова О.Ф., 2003), что создает сложности для своевременного выявления туберкулеза и отбора детей, нуждающихся в профилактическом лечении. Все вышеизложенное определяет актуальность для педиатрии рассматриваемых вопросов.

Цель работы:

Изучить клинико-эпидемиологические проявления бронхиальной астмы на фоне туберкулезной инфекции у детей для совершенствования методов лечения указанной патологии.

Задачи исследования:

1. Оценить многолетнюю динамику основных эпидемиологических показателей по БА и туберкулезу в Иркутской области.

2. Изучить факторы риска, влияющие на распространенность БА в районах Иркутской области.

3. Определить факторы риска формирования бронхиальной астмы при сочетании с туберкулезной инфекцией.

4. Исследовать клинико-эпидемиологические проявления бронхиальной астмы в сочетании с туберкулезной инфекцией.

5. Изучить особенности иммунологического статуса у детей, страдающих бронхиальной астмой в сочетании с туберкулезной инфекцией.

6. Изучить выраженность туберкулиновой чувствительности у детей, страдающих бронхиальной астмой.

Научная новизна исследования

На основании эпидемиологических исследований впервые выявлены территориальные особенности многолетней динамики распространенности БА, связанные с природно-климатическими особенностями Иркутской области.

Впервые установлено влияние эпидемиологической ситуации по туберкулезу на заболеваемость бронхиальной астмой у детей на исследуемой территории.

Впервые установлено, что среди детей, имевших признаки локального специфического процесса, преобладает БА тяжелой и средней степени тяжести. Течение БА плохо контролируется на фоне соблюдения элиминационных мероприятий и полного объема противоастматической медикаментозной терапии.

Впервые установлено, что среди детей, инфицированных микобактериями туберкулеза (МБТ) с прошлых лет и имевших снижение чувствительности к

туберкулину, преобладала БА легкой степени тяжести, большинство детей не нуждались в постоянной медикаментозной противоастматической терапии.'

Приоритетными являются данные о снижении активности фагоцитарного звена иммунитета, наиболее выраженные в ситуации сочетания БА и туберкулезной инфекции. Полученные данные соответствуют снижению устойчивости к инфекционным агентам и удлинению сроков формирования ремиссии при обострении БА, что обосновывает необходимость своевременного проведения адекватной и полноценной химиопрофилактики при инфицировании МБТ у детей, страдающих БА.

Показано отсутствие влияния атопической конституции на туберкулиновую чувствительность у детей, страдающих бронхиальной астмой.

Практическая значимость работы

Установлено влияние туберкулезной инфекции на течение бронхиальной астмы у детей.

Полученные данные о снижении активности фагоцитарного звена иммунитета, наиболее выраженные в ситуации сочетания БА и туберкулезной инфекции, позволяют обосновать необходимость полного объема лечебных мероприятий по поводу туберкулезной инфекции для облегчения течения основного заболевания и удлинения периодов ремиссии БА.

Установлено отсутствие влияния атопической конституции на туберкулиновую чувствительность у детей, страдающих бронхиальной астмой.

Внедрение результатов работы

Результаты исследований внедрены в работу педиатрической и фтизиатрической служб Иркутской области. Разработаны рекомендации по ведению детей, страдающих бронхиальной астмой и инфицированных МБТ. Основные положения исследования используются в учебном процессе кафедр педиатрии № 1, педиатрии № 2, детских болезней ФПК и ППС Иркутского государственного медицинского университета, кафедры фтизиатрии ИГИУВа.

Публикация результатов:

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе в журналах, рекомендованных ВАК РФ, - I.

Положения, выносимые на защиту:

1. Заболеваемость бронхиальной астмой среди детей имеет обратную связь с общей распространенностью и заболеваемостью туберкулезом и прямую связь с заболеваемостью туберкулезом среди детей.

2. У детей, страдающих бронхиальной астмой и имеющих положительные реакции на туберкулиновые пробы с нарастанием чувствительности к туберкулину, в структуре основного заболевания преобладают тяжелые и среднетяжелые формы.

3. Эффективная химиопрофилактика, проведенная у детей в раннем периоде первичной туберкулезной инфекции, способствует более легкому течению бронхиальной астмы.

4. При бронхиальной астме чувствительность к туберкулину не изменяется.

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

- заседании проблемной комиссии педиатрического факультета ИГМУ (Иркутск, 30.11.2006);

- заседании проблемной комиссии «Социально-гигиенические, природно-климатические факторы и здоровье населения Восточной Сибири» (Иркутск, 25.12.2007);

- областных педиатрических конференциях (Иркутск, 30.03.2007, 28.03.2008, 29.10.2008);

- на круглом столе «Современные аспекты диагностики и лечения в аллергологии» (Иркутск, 9.10.2008).

Объем и структура диссертации

Результаты исследования представлены на 183 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, семи глав, включающих аналитический обзор литературы, описание материалов и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций. Список использованной литературы включает 291 источник, из них 218 - на русском и 73 - на иностранных языках. Диссертация иллюстрирована 25 рисунками и 42 таблицами.

Материалы и методы исследования

Обработка представленных в работе данных проводилась общепринятыми методами изучения эпидемического процесса.

Многолетний анализ эпидемиологических показателей по бронхиальной астме и туберкулезу в Иркутской области и ее районах проведен за период 1998-2007 гг. В работе использованы данные из отчетов аллергологов и педиатров районов области, статистические отчетные материалы областного и городского противотуберкулезных диспансеров, комитетов здравоохранения г. Иркутска и Иркутской области за 1998-2007 гг., статистические данные Территориального органа Федеральной службы государственной статистики по Иркутской области.

Для выявления влияния климатогеографических условий на распространенность БА все районы распределены нами на три группы: северные районы с экстремально дискомфортными условиями для проживания (Катангский, Мамско-Чуйский, Бодайбинский); северные районы с дискомфортными условиями для проживания (Братский, Усть-Илимский, Усть-Кутский, Казачинский, Киренский, Нижне-Илимский); южные районы (Балаганский, Жигаловский,

Заларинский, Зиминский, Иркутский, Качугскип, Кутунский, Нижнеудинский, Ольхонский, Слюдянский, Тайшетский, Тулунский, Усольский, Черемховский, Усть-Удинский, Чунский, Шелеховский).

Для установления связи между социально-экономическим уровнем, медицинской обеспеченностью и распространенностью БА применялся корреляционный анализ. С этой целью нами использованы данные рейтингов районов по уровню заработной платы и обеспеченности жильем на одного человека, полученные в Территориальном органе Федеральной службы государственной статистики по Иркутской области. При анализе обеспеченности медицинской помощью учитывались следующие факторы: наличие в штатах врача-аллерголога, обеспеченность врачами педиатрами, доступность получения консультации, на основе которых определен рейтинг районов.

Для выявления клинико-эпидемиологических особенностей БА на фоне туберкулезной инфекции обследовано 150 детей с диагнозом БА, находившихся на стационарном лечении в отделении пульмонологии МУЗ ГИМДКБ с 2003 по 2007 гг.

Диагностика бронхиальной астмы проводилась в соответствии с критериями, предложенными в Национальной программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», 2006. Для оценки уровня контроля над БА использовался тест ACT™

Наличие инфицированности МБТ определялось согласно критериям, описанным в приказе № 109 Минздрава.

Все дети разделены на следующие группы:

I группа - дети, страдающие БА и имевшие отрицательные реакции на туберкулиновые пробы. Указанная группа детей состояла из 50 человек. В дальнейшем эта группа обозначена нами как группа контроля;

IIA группа - дети, страдающие БА и имевшие нарастающие реакции на туберкулиновые пробы. К этой группе отнесены дети, имевшие впервые положительные реакции на пробу Машу с 2 ТЕ ППД-Л после ряда отрицательных (не связанные с вакцинацией БЦЖ), и дети, инфицированные МБТ и имевшие нарастание ранее положительных реакций на пробу Манту с 2 ТЕ ППД-Л более чем на 6 мм в год или менее, но размер папулы превышал 12 мм. При проведении рентгенологических исследований в данной группе детей признаков локального специфического процесса не выявлено. Указанная группа детей состояла из 35 человек. В дальнейшем эта группа обозначена нами как дети, имевшие нарастающие реакции на туберкулиновые пробы;

IIB группа - дети, страдающие БА и инфицированные МБТранееинамомент исследования имевшие угасающие реакции на туберкулиновые пробы. Все дети этой группы наблюдались ранее у фтизиопедиатра по поводу инфицирования МБТ. При проведении рентгенологических исследований в данной группе детей признаков локального специфического процесса не выявлено. Указанная группа

детей состояла из 35 человек и обозначена как дети, имевшие угасающие реакции на туберкулиновые пробы;

III группа - дети, страдающие БА и имевшие нарастающие реакции на туберкулиновые пробы. В результате рентгенологических исследований у всех детей этой группы были выявлены признаки локального специфического процесса. Указанная группа детей состояла из 30 человек и обозначена как дети, имевшие признаки локального специфического процесса.

Возраст обследованных детей составил от 3 до 17-ти лет. Средний возраст

- 9,7 лет.

Первичные научные материалы включали сведения из анамнеза, полученного в результате анкетирования детей и родителей по разработанной нами анкете, анализа амбулаторных карт, медицинских карт стационарного больного, данные лабораторных и инструментальных исследований.

У каждого ребенка определялся индекс отягощенности семейного аллерго-логического анамнеза по следующей формуле:

j _ число родственников, имеющих аллергические заболевания общее число родственников до III поколения

Индекс отягощенности считался низким при JOT < 0,3 и высоким при

•L- > 0,6.

от — '

Для подтверждения аллергического генеза заболевания и уточнения характера сенсибилизации изучен аллергологический анамнез. В период клинической ремиссии БА 142 детям проведены кожные скарификационные тесты со стандартным набором аллергенов (домашней пыли, клещей домашней пыли (Dermatophagoides farinae, Dermatophagoidespteronys-sinus), таракана (Bîateîla germanica), шерсти кошки, шерсти собаки, плесневых грибов (Altemaria, Cla-dosporium, Pénicillium, Aspergillum), пыльцы деревьев, луговых и сорных трав). Для постановки тестов использованы водно-солевые экстракты аллергенов Научно-исследовательского института вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН (Ставрополь). Тест считали положительным при наличии волдыря диаметром 3 мм и более.

Для изучения сенсибилизации к туберкулину проводилась проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л. Обследовано 149 детей, страдающих БА, в возрасте от 3 до 14 лет, находившихся на стационарном лечении и обследовании в отделении пульмонологии МУЗ ГИМДКБ за период с января по июль 2007 г. Группа сравнения

- дети, не имевшие в анамнезе аллергических реакций - 84 ребенка в возрасте 3-14 лет. Исследование проведено на базе МОУ лицей № 47 и ДДУ № 114. Для выявления аллергопатологии в данной группе детей проведено анкетирование по специально разработанной нами анкете.

Детям, страдающим БА, проба Манту проводилась в период ремиссии на фоне антигистаминных средств. Результаты пробы оценивались согласно реко-

мендациям приказа № 109 Минздрава «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации».

Иммунологическое исследование с определением основных параметров иммунной системы проведено у 85-ти детей в возрасте от 7 до 17 лет, разделенных на 4 группы:

I группа - 22 ребенка, страдающих БА"и имевших отрицательные реакции на туберкулиновые пробы;

II группа -46 детей, инфицированных МБТ с прошлых лет и дети, имевшие рентгенологические проявления туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов в фазе кальцинации;

III группа - 9 детей, страдающих БА в сочетании с ранним периодом первичной туберкулезной инфекции;

IV группа - 8 детей, страдающих БА и имевших инфильтративные изменения во внутригрудных лимфатических узлах (по данным рентгенографических исследований)

Группа сравнения - 27 здоровых детей.

Количественная характеристика основных популяций иммунокомпетентных клеток изучалась в реакциях Е-РОК, Е-РОК^, Е-РОК^, М-РОК. Активность гуморального звена иммунитета оценивалась по методу Манчини (IgG, IgM, IgA). Для оценки фагоцитарного звена определялась кислородозависимая метаболическая активность фагоцитов периферической крови по их способности восстанавливать нитросиний тетразолий. Фагоцитарную активность нейтрофи-лов оценивали по способности поглощать Latex.

В работе применялись методы математической статистики, описанные Е.Д. Савиловым с соавт. (2004): расчет относительных показателей, средних величин, многолетней динамики, достоверность тенденции заболеваемости и др. Статистическую значимость различий оценивали с помощью параметрических и непараметрических методов. Многолетняя динамика эпидемиологических показателей оценивалась по темпам прироста на основе средней геометрической из показателей темпа роста. Учет темпов прироста проводился по данным, выровненным методом наименьших квадратов. Достоверность тенденций рассчитывали по способу с применением рангового коэффициента корреляции Спирмена. Оценка направления и силы связи, зависимости между характеристиками эпидемического процесса и факторами риска проводилась с использованием корреляционного анализа (критерии Пирсона и ранговой корреляции Спирмена).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты ретроспективного анализа основных эпидемиологических показателей по БА на территории Иркутской области показали, что распространенность этого заболевания за исследуемый период увеличилась в 4,9 раза (рис. 1).

Среднегодовой темп прироста составил 22,5 %, в то время как распространенность тяжелых форм имела тенденцию к снижению со среднегодовым темпом - 4 %. В этой связи отметим, что распространенность тяжелых вариантов течения БА отражает качество оказания медицинской помощи, а также может указывать на качество диагностики указанной патологии.

2000,0

1500,0

1000,0

500,0

о,о И-1-1-1-1-1-1-1-1-1-i

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

Рис. 1. Динамика распространенности бронхиальной астмы среди детей и подростков Иркутской области (на 100 тыс. населения) в 1998-2007 гг.

При недостаточной выявляемости данного заболевания в его структуре преобладают тяжелые и среднетяжелые формы, в то время как легкие формы заболевания остаются нераспознанными. В Иркутской области за период 2002-2007 гг. распространенность легких форм БА увеличилась с 50,0 до 72,7 %, в то время как распространенность тяжелых форм снизилась с 8,6 до 1,5 %. При этом, по данным эпидемиологических исследований, проведенных в ряде областей России с помощью специально разработанных опросников (Гавалов С.М. с соавт., 1998), БА легкой степени тяжести составляет 70-80 %, тяжелой - 5-7 %. Сопоставляя полученные нами показатели и данные других эпидемиологических исследований по структуре степени тяжести БА, можно отметить, что за изучаемый период в Иркутской области значительно улучшилось качество диагностики БА в сравнении с 2002 г. Выявленная тенденция связана с внедрением ряда национальных согласительных документов по актуальным вопросам детской аллергологии.

По районам Иркутской области распространенность БА и структура степени ее тяжести значительно различались. Нашими исследованиями установлено, что одним из факторов, влияющих на уровень этих показателей, является обеспеченность медицинской помощью. Выявлена прямая корреляционная связь распространенности БА с уровнем медицинской обеспеченности района и обратная связь с распространенностью тяжелых форм (+0,76 и -0,62 соответственно, р < 0,05). Т.е. низкая распространенность БА и преобладание в ее структуре тяжелых и среднетяжелых форм обусловлена дефектами в диагностике данной патологии, возникшей вследствие недостаточного обеспечения медицинской помощью (низкая укомплектованность врачами педиатрами и аллергологами).

В настоящее время БА относят к многофакторным заболеваниям, на течение и исход которых влияет целый комплекс внешних и внутренних факторов. В исследованиях, выполненных в разных странах, была показана зависимость уровня распространенности БА от климатогеографических условий территории. Так, большая распространенность БА отмечается в регионах с влажным и теплым климатом и меньшая — в высокогорных районах (Лисицина Е.В., 1997; Балаболкин И.И., 2003). В то же время влияние низких температур окружающей среды на развитие и течение БА оценивается неоднозначно. С одной стороны, показано, что низкие температуры окружающей среды и перепады давления могут способствовать возникновению приступов удушья, с другой отмечена сравнительно низкая распространенность БА на Крайнем Севере, что связывалось с малым накоплением аллергенов в окружающей среде именно за счет суровых климатических условий (Макаров В.М. с соавт., 1997).

С рассмотренных позиций несомненный интерес представляет территория Иркутской области, которая весьма разнообразна по природным условиям. Самая северная точка ее расположена почти на широте Санкт-Петербурга, а южная - на широте Саратова. Общая протяженность с севера на юг составляет 1400 км, с запада на восток - 1200 км. Положение области в центре азиатского материка определяет резко континентальный климат, а вместе с этим и значительную разницу его характеристик по отдельным районам области.

Исходя из представленных материалов, становится достаточно очевидно, что по климатогеографическим условиям, плотности населения, экономическому потенциалу, экологической обстановке и другим показателям различия между отдельными районами области составляют десятки и даже сотни раз, что не может не сказаться на различиях в показателях распространенности БА в этих районах.

Нами установлено, что средний уровень распространенности БА за исследуемый период в северных районах с экстремально дискомфортными условиями проживания достоверно выше (р < 0,05) в сравнении с южными районами и составил 1085,7 ± 154,1 против 668,6 ± 48,7 °/оа (рис. 2). Различия статистически значимы, несмотря на большую удаленность северных территорий от районных центров и недостаточность обеспечения медицинской помощью, которые неизбежно ведут к занижению истинных значений распространенности БА.

Темп прироста распространенности БА в северных районах с экстремально дискомфортными условиями для проживания, т.е. на наиболее удаленных территориях, оказался значительно ниже в сравнении с остальными районами севера (1,4 и 7,0 % соответственно). Невысокий темп прироста в районах Крайнего Севера, вероятнее всего, отражает дефекты в диагностике БА, низкий уровень медицинского обеспечения, который мало изменился в этих районах за изучаемый период, сохраняется недоступность специализированной помощи в удаленных территориях области.

I - Северные районы

с эстремально-дискомфортными для проживания климатогеографическими условиями

II - Северные районы

с дискомфортными для проживания климатогеографическими условиями

III • Южные районы Иркутской области

300,0

600,0

1200,0

Рис. 2. Средний показатель распространенности БА среди детей и подростков в районах Иркутской области с различными климатогеографическими условиями (на 100 тыс. населения) за период 2002-2007 гг.

Следующим фактором, от которого может зависеть распространенность БА, является социально-экономический уровень района. По данным корреляционного анализа нами установлена высокодостоверная сильная прямая связь между рейтингом по размеру заработной платы и распространенностью изучаемого заболевания (г = +0,73,/? < 0,001), т.е. чем ниже уровень заработной платы, тем ниже показатель распространенности БА. Кажущаяся нелогичность этой ситуации, по нашему мнению, может быть объяснена тем, что в семьях с низким уровнем доходов дети воспитываются в более естественных условиях в отношении питания, пребывания на свежем воздухе, имеют оптимальную двигательную нагрузку. Достоверной связи между распространенностью БА и рейтингом районов по обеспеченности жильем на одного человека не получено (г = 0,2 ,р> 0,05).

В настоящее время большое внимание исследователей уделяется вопросу о том, что рост числа аллергических заболеваний в развитых сообществах может быть связан с изменившимся типом инфекционного воздействия на человека. Известно, что инфекционные заболевания имеют сложную взаимосвязь с БА. Например, респираторные инфекции, перенесенные в раннем периоде жизни, могут приводить как к возрастанию, так и к снижению риска развития аллергических заболеваний, в т.ч. БА (Белан Э.Б, 2005; Busse W.W., 1985; Shaheen et al., 1996; Ball et al., 2000; Patino and Martinez, 2001). О влиянии туберкулезной инфекции на течение БА мнения ученых также разноречивы. Отдельные авторы считают, что присоединение туберкулеза к первоначально возникшей БА приводит к более тяжелому течению последней, а для туберкулеза характерно малосимптомное течение (Марков А.Е., 1988; ВойтоваД.Н., 1991; ЧебышеваЕ.В. ссоавт., 2003). Возможная связь между микобактериальными инфекциями и снижением риска аллергии прослеживалась в ряде проведенных исследований (Андриеш Л.П., 1997; Suzuki N., 2001; Kurokawa L.A., 2006). Обратная связь наблюдалась между замедленной гиперчувствительностью к туберкулину и общим и аллергенспе-

цифичным уровнями иммуноглобулина Е в сыворотке (Акулова Т.Н. с соавт., 2003). Указанные авторы расценивают эти данные как подтверждение того, что предыдущая инфекция МБТ может защитить от развития аллергии. Однако эти же материалы могут свидетельствовать о том, что пациенты с атопией могут иметь менее выраженную реакцию на туберкулин.

В наших исследованиях изучение закономерностей эпидемического процесса бронхиальной астмы и влияние на него туберкулезной инфекции проведено на примере динамики заболеваемости и распространенности БА и туберкулеза в г. Иркутске за период 2000-2006 гт. Проведенное исследование показало, что связь между этими заболеваниями неоднозначна. С одной стороны, заболеваемость детского населения БА находится в прямой достоверной (р < 0,05) зависимости от заболеваемости туберкулезом среди детей - г = +0,86 (рис. 3).

2000

2001

2002 2003

2004

2005 2006

-□-Заболеваемость БА среди детей (на 10 тыс. населения)

— — Заболеваемость туберкулезом среди детей (на 100 тыс. населения)

"Полиномиальный (Заболеваемость туберкулезом среди детей (на 100 тыс. населения))

"Полиномиальный (Заболеваемость БА среди детей (на 10 тыс. населения))

Рис. 3. Динамика заболеваемости БА (на 10 тыс. населения) и туберкулезом (на 100 тыс. населения) среди детей в г. Иркутске в 2000-2006 гг

С другой стороны в обратной достоверной (р < 0,05) зависимости от общей распространенности (г = -0,43) и общей заболеваемости туберкулезом (г = -0,83) (рис. 4). Как известно, при росте заболеваемости туберкулезом среди взрослых, повышается риск инфицирования МБТ детей, однако исходом этого инфицирования не всегда является заболевание. В свою очередь, увеличение числа инфицированных, но не заболевших туберкулезом детей может вести к снижению заболеваемости БА.

Для изучения факторов риска развития БА на фоне туберкулезной инфекции нами обследованы 150 детей в возрасте от 3 до 17-ти лет.

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

-□-заболеваемость БА среди детей г. Иркутска, на 10 тыс.

— — общая заболеваемость туберкулезом в г. Иркутске (на 100 тыс. населения)

■■■■ Полиномиальный (общая заболеваемость туберкулезом в г. Иркутске (на 100 тыс. населения))

"Полиномиальный (заболеваемость БА среди детей г. Иркутска, на 10 тыс.)

Рис. 4. Динамика заболеваемости бронхиальной астмой среди детей и общей заболеваемости туберкулезом в г. Иркутске в 2000-2006 гг.

Установлено, что в структуре степени тяжести БА у детей, имевших нарастающие реакции на туберкулиновые пробы, и детей, имевших признаки локального специфического процесса (группы НА и III), преобладали тяжелые и среднетяжелые формы (54,2 % и 70,0 % соответственно, против 34,0 % в группе контроля), что свидетельствует о неблагоприятном, более тяжелом течении БА у данных групп детей. В то же время у детей, инфицированных МБТ с прошлых лет и имевших угасающие реакции на туберкулиновые пробы (группа НВ), отмечалось более легкое течение этого заболевания, в структуре степени тяжести преобладала легкая БА (80,0 %, против 66,0 % группы контроля, р < 0,05) (рис. 5).

Для заболеваний атопической природы характерен дебют в раннем возрасте. Уже в первые месяцы жизни у предрасположенных младенцев атопия способствует повышению чувствительности дыхательных путей к аллергенам окружающей среды или раздражителям, обусловливая повторные эпизоды бронхообструкции. В группе детей, имевших угасающие реакции на туберкулиновые пробы, дебют БА в 44,4 ± 8,4 % случаев отмечался в возрасте до 3-х лет, против 75,0 ± 6,1 % случаев у детей, имевших отрицательные реакции на туберкулиновые пробы (р < 0,05). Среди детей, инфицированных МБТ до манифестации БА, симптомы заболевания развивались в более поздние сроки, которые в 98 % случаев совпадали с нарастанием чувствительности к туберкулину, а также с развитием локальных форм туберкулеза. Эти данные свидетельствуют о неблагоприятном течении БА при нарастании реакций на туберкулин с одной стороны, и о про-

тективной роли туберкулезной инфекции по отношению к БА при снижении чувствительности к туберкулину с другой.

□ БА тяжелой степени тяжести

БА средней степени

тяжести

□ БА легкой степени тяжести

I группа НА группа ИВ группа III группа

Рис. 5. Структура степени тяжести БА в зависимости от наличия туберкулезной инфекции.

В связи с вышеизложенным, проведен анализ структуры степени тяжести БА в зависимости от проведения химиопрофилактики туберкулеза. Результаты исследования отражены в таблице 1. Установлено, что в группе детей, где проведена своевременная и адекватная химиопрофилактика (ХП), БА тяжелой степени не встречалась, а у 76,9 ± 8,3 % детей имела место легкая степень тяжести. В группе детей, где химиопрофилактика оказалась неэффективной, указанные показатели при БА составили 12,9 ± 6,0 % и 41,9 ± 8,9 % соответственно. В группе детей, которые не получили химиопрофилактику, БА тяжелой степени регистрировалась с максимальной частотой - 14,0 ± 5,3 %, в то время как легкая степень тяжести только в 44,2 ± 7,6 % случаев.

Таблица 1

Структура степени тяжести БА у детей, инфицированных МЕТ, с учетом эффективности проведенной химиопрофилактики, %

Степень тяжести БА ХП эффективная (п = 26) ХП неэффективная (п = 31) ХП не проводилась (п = 43)

легкая 76,9 ±8,3 41,9 ± 8,9" р < 0,01 44,2 ±7,6'р< 0,001

средняя 23,1 ±8,3 45,2 ± 8,9" р< 0,01 41,9 ± 7,5" р < 0,01

тяжелая 0,0 12,9 ± 6,0' р< 0,01 14,0 ± 5,3" р< 0,001

Примечание:" - различия статистически значимы в сравнении с группой, где проведена эффективная ХП.

У 85-ти из 100 детей (85,0 %), инфицированных МБТ после манифестации БА, отмечено учащение приступов БА, совпадающего по срокам с ранним периодом первичной туберкулезной инфекции, а после проведения эффективного курса специфической противотуберкулезной терапии отмечалось снижение частоты обострений БА, более легкое ее течение.

, Таким образом, по полученным нами данным, БА тяжелой и средней степени тяжести значительно чаще встречалась у инфицированных МБТ детей, которые не получили химиопрофилакгики туберкулезной инфекции. При совпадении первых симптомов БА с инфицированием МБТ и своевременно проведенной эффективной ХП, у 100 % детей в последующие годы отмечено более легкое течение БА. Эти данные свидетельствуют о протекгивной роли контролируемой туберкулезной инфекции. Однако, в случае длительно текущей туберкулезной инфекции и нарастании реакции на туберкулиновые пробы, риск развития БА повышается.

Все вышеперечисленное свидетельствует о необходимости проведения своевременной полноценной химиопрофилактики детям, страдающим бронхиальной астмой.

Как уже отмечалось выше, бронхиальная астма является мультифактори-альным заболеванием, развитие которого связано с комплексным воздействием ряда факторов. Роль наследственной предрасположенности общеизвестна и подтверждена многочисленными исследованиями как в отношении БА, так и туберкулеза. Установлено, что риск возникновения БА в 2,6 раза выше у детей, матери которых страдают данной патологией и в 6,6 раз - если болеют оба родителя, в сравнении с детьми, чьи родители не имеют аллергических заболеваний (Каганов С.Ю., 1999). В нашем исследовании показано, что у детей, имевших невысокий риск развития БА, а именно, низкий индекс отягощенности генеалогического анамнеза по аллергопатологии, при нарастании чувствительности к туберкулину, а также при развитии признаков локального специфического процесса этот риск повышается. У детей, имевших нарастающие реакции на туберкулиновые пробы (группа IIA), достоверно реже в сравнении с группой контроля (р < 0,05) выявлялся высокий индекс наследственной отягощенности - 16,1 ±6,6 %, против 41,9 ± 7,5 % (рис. 6.). Такая же ситуация выявлена и у детей, имевших признаки локального специфического процесса (группа III): 23,1 ± 8,3 %, против 41,9 ± 7,5 % в группе контроля (р < 0,05). Таким образом, длительно текущая туберкулезная инфекция с нарастанием чувствительности к туберкулину является дополнительным фактором риска развития БА.

Среди факторов, повышающих риск развития БА, имеют значение вредные воздействия на беременную женщину, преждевременные роды, перинатальные поражения центральной нервной системы. Ретроспективный анализ особенностей внутриутробного периода развития детей, страдающих БА, не выявлял статистически достоверных различий у детей, имевших отрицательные (группа I) и положительные реакции на туберкулиновые пробы (группы IIA, IIB, III).

Многочисленными исследованиями показана протекгивная роль грудного вскармливания как фактора, препятствующего развитию пищевой аллергии, способствующего уменьшению вероятности развития БА, раннего начала и формирования в последующем тяжелого течения болезни (Терлецкая Р.Н., 1982; Мизерницкий Ю.Л., 1999; Fridman N.J., Zeiger R.S., 2005). Нами выявлено, что

искусственное вскармливание с рождения может являться дополнительным фактором риска развития как БА на фоне инфицирования туберкулезом, так и развития локальных форм туберкулеза у ребенка. В группе детей, имевших признаки локального специфического процесса (группа III), в сравнении с группой контроля достоверно чаще имело место искусственное вскармливание с рождения 21,1 ± 3,2 %, против 10,5 ± 4,0 % (р < 0,05).

01 группа E3IIA группа □ IIB группа В III группа

низким

высоким

индекс равен нулю

Индекс отягощенное™ генеалогического анамнеза

Рис. 6. Характеристика генеалогического анамнеза в группах наблюдения.

Формирование различных видов сенсибилизации происходит в определенной последовательности. В раннем возрасте преобладает моновалентная сенсибилизация к экзогенным аллергенам, с возрастом спектр сенсибилизации расширяется, и у детей старшего возраста чаще встречается поливалентный характер сенсибилизации (Терлецкая Р.Н., 1982; Балаболкин И.И., 2003).

При анализе характера сенсибилизации нами получены данные, свидетельствующие о неблагоприятном течении БА на фоне туберкулезной инфекции в случае нарастания чувствительности к туберкулину, раннего расширения спектра сенсибилизации и, соответственно, утяжелению атопической болезни. В возрасте 3-6-ти лет у детей, имевших нарастающие реакции на туберкулиновые пробы (группа НА), достоверно чаще выявлялся поливалентный характер сенсибилизации в сравнении с группой детей, имевших отрицательные реакции на туберкулиновые пробы этого же возраста - 72,7 ± 13,4 %, против 33,3 ± 11,1 % (р < 0,05). В этой же возрастной группе у детей, имевших признаки локального специфического процесса (группа III) отмечена лишь тенденция к преобладанию поливалентного характера сенсибилизации - 60 ± 10,5 %, против 33,3 ± 11,1 % группы контроля (р > 0,05). В группе детей, имевших угасающие реакции на туберкулиновые пробы, и в контрольной группе в возрасте 3-6-ти лет характер сенсибилизации не различался (р > 0,1).

Среди причин возникновения патологии органов дыхания, кроме отмеченных выше, большое значение имеют также бытовые факторы, качество воздуха

внутри жилых помещений (Каганов С.Ю., 1991). Роль различных аллергенов в формировании БА у детей различного возраста неодинакова. У детей в возрасте старше 3-х лет развитие БА часто обусловлено бытовыми, эпидермальными и грибковыми аллергенами. Проживание в сырых холодных помещениях с малой площадью на одного человека является фактором риска развития у детей как БА, так и туберкулеза (Каганов С.Ю., 1991; Блум Б, 2002). Нами установлено, что достоверно чаще проживали в сырых, пораженных грибком, квартирах дети из группы IIA - 33,3 ± 8,2 % случаев и из группы III - 39,3 ± 9,2 %, в то время как в контрольной группе этот показатель составил 7,7 ± 4,2 % случаев (р < 0,05).

Известно, что частота обострений БА во многом связана и зависит от контакта с аллергенами окружающей среды и соблюдением элиминационных мероприятий. В то же время, у детей, имевших признаки локального специфического процесса, течение БА плохо контролируемое, в том числе при соблюдении элиминационных мероприятий и адекватно проводимой медикаментозной терапии. При создании всех условий гипоаллергенного окружения в группе детей, имевших признаки локального специфического процесса, в 71,4 ± 14,4 % случаев добиться улучшения контроля над БА тяжелой степени тяжести не удавалось, в то время как в группе детей, имевших отрицательные реакции на туберкулиновые пробы, количество таких ситуаций достоверно ниже - 33,3 ± 13,3 % (р < 0,05).

Многочисленными исследованиями убедительно показана значительная разноплановая роль цитокинов в развитии аллергических реакций при заболеваниях органов дыхания. Влияние цитокинов при этом может осуществляться на уровне образования lgE-антител, дифференцировки эффекторных клеток и синтеза медиаторов (Гущин И.С., 1998; Медуницин Н.В., 1999). Общепризнано, что ключевую роль в патогенезе иммунной стадии атопического воспаления при подавляющем большинстве форм Б А играет цитокинопосредованная гиперпродукция IgE. Увеличение уровня Th2 в организме приводит к усилению синтеза IgE в организме и к развитию атопических заболеваний, включая БА.

Нашими исследованиями показана зависимость общего иммуноглобулина Е от степени тяжести БА в группе детей, имевших отрицательные реакции на туберкулин (г = 0,42,р< 0,05). Высокая концентрация общего IgE свидетельствует о доминирующем влиянии Th2 цитокиновош профиля на иммунный ответ. Установлено, что в группе детей, имевших признаки локального специфического процесса, при БА тяжелой степени тяжести уровень иммуноглобулина Е ниже, чем у детей, имевших отрицательные реакции на туберкулиновые пробы (261,5 ± 86,0, против 775,0 ± 35,3 ME/мл, р < 0,05).

Уровень IgE находится в прямой корреляционной зависимости от выполнения условий гипоаллергенного быта. В группах наблюдения эта связь выражена в разной степени У детей, имевших отрицательные реакции на туберкулиновые пробы, отмечены достоверные различия уровня IgE при соблюдении и отсутствии условий гипоаллергенного быта (186,9 ± 50,2 против 409,1 ± 95,3,р < 0,05) в то

время как у детей, имевших признаки локального специфического процесса, достоверных различий не выявлено (260,5 ± 90,0 против 374,9 ± 61,1, р > 0,05).

В группе детей, имевших признаки локального процесса, выявлена отрицательная корреляционная связь средней интенсивности между выраженностью туберкулиновой реакции и уровнем ^Е (г = -0,43, р < 0,05).

Иммунные реакции при туберкулезе также значимо изменяются, что может повлиять на течение БА. В нашем исследовании характер иммунных реакций у детей при бронхиальной астме на фоне туберкулезной инфекции изменялся в зависимости от выраженности туберкулиновой чувствительности.

Выявлены изменения со стороны фагоцитарного звена иммунитета. У детей, страдающих БА, отмечалось снижение (р < 0,05) активности фагоцитоза во всех группах по сравнению со здоровыми детьми (60,0 ± 10 %), наиболее выраженное снижение отмечено в IV группе детей (33,1 ± 3,7 %). В раннем периоде первичной туберкулезной инфекции регистрируется более высокий уровень активности фагоцитоза (52,3 ± 3,6 %) по сравнению с другими группами детей, страдающих БА. Тем не менее, соответствующие показатели остаются все же ниже, чем у здоровых детей, что может способствовать неблагоприятному течению инфекционного процесса.

Клинико-иммунологические сопоставления выявляют более неблагоприятное течение БА при нарастании чувствительности к туберкулину. Практическое значение полученных данных заключается в необходимости определения факта инфицирования МБТ, а также уточнения фазы туберкулезного процесса и проведения химиопрофилактики.

Основным методом для выявления инфицирования МБТ у детей является туберкулинодиагностика. Как уже отмечалось выше, при интерпретации реакций на туберкулиновые пробы у детей, страдающих аллергическими заболеваниями, возникают трудности. В связи с чем нами проведен анализ результатов тубер-кулинодиагностики среди 233 детей.

При изучении причин поздней диагностики инфицирования МБТ нами установлено, что в 53,3 % случаев дети своевременно не направлены в соответствующий диспансер участковыми педиатрами. Также обращает внимание участившийся отказ родителей от проведения туберкулинодиагностики и необоснованные отсрочки по причине рецидивирующей бронхолегочной патологии, что не позволяет своевременно диагностировать инфицирование МБТ и провести химиопрофилактику. По результатам наших исследований, у 27,8 % детей туберкулинодиагностика проводилась нерегулярно. В то же время, и из обследованных фтизиопедиатром детей в 51,4 % случаев химиопрофилакгика не была проведена своевременно, в том числе детям из контакта с больными туберкулезом.

При проведении туберкулинодиагностики в возрасте 7-14-ти лет у детей, страдающих БА, в сравнении с детьми, не имевшими аллергических реакций

в анамнезе, достоверно чаще (р < 0,05) отмечены впервые положительное (27,3 ± 4,3 % против 11,9 ± 5,1 %) и отрицательные реакции на туберкулиновые пробы (27,3 ± 4,3 % против 11,9 ± 5,1 %), а сомнительные - достоверно реже (13,6 ± 3,3 % против 38,1 ± 7,6 %) (рис. 7). Более частая ситуация раннего периода первичной туберкулезной инфекции и нарастания чувствительности к туберкулину является дополнительным критерием сниженной противоинфекционной защиты и необходимости дообследования с целью своевременного выявления туберкулезной инфекции. Количество положительных реакций на туберкулин у детей, страдавших БА, и детей, не имевших аллергических реакций в анамнезе, не имеет статистически достоверных различий и отражает высокий уровень инфицированное™ МБТ среди детей изучаемого региона. Полученные результаты доказывают несостоятельность постулата о влиянии атопической конституции на повышение чувствительности к туберкулину. 50 40 30 20 10

0

впервые положительные сомнительные отрицательные

положительные не впервые

□ дети, страдающие бронхиальной астмой

Е] дети, не имевшие аллергических реакций в анамнезе

Рис. 7. Характер реакции на туберкулиновые пробы в зависимости от атопической конституции в возрасте 7-14-ти лет.

В возрасте 3-6-ти лет достоверных различий в группах не выявлено.

У детей, страдающих БА, средний размер папулы составил 6,8 ± 0,5 мм против 6,3 ± 0,6 мм у детей, не имевших в анамнезе аллергических реакций (р > 0,1). Полученные данные опровергают распространенную точку зрения среди практикующих педиатров о связи положительных реакций на туберкулин у детей атопической конституции с наличием фоновой сенсибилизации и обосновывают необходимость углубленного обследования данной группы детей фтизиопедиатром.

В стандарт обследования детей, направленных к фтизиатру по поводу «виража» или нарастания реакций на туберкулиновые пробы, входит обзорная рентгенограмма органов грудной клетки в прямой проекции с целью выявления локальных форм туберкулеза. При проведении анализа обзорных рентгенограмм в группах наблюдения статистически достоверных различий нами не выявлено. Неструкгурность корней легких определялась у 100 % детей, имевших признаки локального специфического процесса, против 79,7 ± 7,5 % случаев группы контроля, расширение корней легких - в 20,8 ± 3,9 % случаев против 21,1 ± 6,6 % у детей, имевших отрицательные реакции на туберкулиновые про-20

ж

Ш

Ш™ , т —г—1 ж

бы (р > 0,05). Таким образом, при обнаружении даже минимальных изменений на рентгенограмме в сочетании с положительными реакциями на туберкулин у детей, страдающих БА, для выявления локальных форм туберкулеза необходимо проведение томографии через средостение или компьютерной томографии органов грудной клетки и средостения.

В результате проведенных нами исследований установлено, что больных БА следует отнести к группе повышенного риска по возможности присоединения туберкулезной инфекции. Скрытое начало туберкулеза у больных, страдающих бронхиальной астмой, протекающее под маской обострения основного заболевания, затрудняет своевременное выявление туберкулеза. Развитие инфекционного процесса на фоне выраженных изменений в системе органов дыхания, резко снижает эффективность лечения как БА, так и туберкулеза. С другой стороны, у генетически предрасположенных к атопии детей туберкулезная инфекция может быть как дополнительным фактором риска развития бронхиальной астмы, так и снижать этот риск, что в большей степени зависит от продолжительности активного периода туберкулезной инфекции.

ВЫВОДЫ

1. Заболеваемость бронхиальной астмой среди детей имеет достоверную обратную связь с общей распространенностью (г=-0,43) и общей заболеваемостью туберкулезом (г = -0,83) и прямую корреляционную связь с заболеваемостью туберкулезом у детей (г = +0,86).

2. Распространенность БА зависит от климатогеографических условий территорий и достоверно выше в районах Крайнего Севера с экстремально дискомфортными условиями для проживания (1085,7 ± 154,1 °/00) в сравнении с южными районами (668,6 ± 48,7 °/00).

3. Низкие показатели распространенности БА, преобладание тяжелых и среднетяжелых форм в структуре при диагностике этого заболевания связаны с недостаточной обеспеченностью медицинскими кадрами и недоступностью специализированной помощи (коэффициент корреляции рейтинга района по медицинскому обеспечению и распространенностью БА г = 0,76, распространенностью тяжелых вариантов БА - г = -0,62, р < 0,05).

4. У детей, имеющих отягощенный по аллергопатологии анамнез, туберкулезная инфекция может быть как дополнительным фактором риска развития бронхиальной астмы, так и снижать этот риск, что зависит от длительности активного периода туберкулезной инфекции. Развитию локальных форм туберкулеза и неблагоприятному течению БА способствуют такие факторы риска, как искусственное с рождения вскармливание (21,1 %), проживание в сырых, пораженных грибком помещениях (37,5 %).

5. При бронхиальной астме у детей, развивающейся на фоне угасающих реакций на туберкулиновые пробы, регистрировалось преобладание легких форм

этого заболевания (80,0 ± 6,8 против 66,0 ± 6,9 группы контроля,/? < 0,05). Эффективная химиопрофилакгика в раннем периоде первичной туберкулезной инфекции способствует выраженному облегчению клинических симптомов БА и преобладанию в структуре степени тяжести легких форм данного заболевания (76,9 ± 8,3 % против 41,9 ± 8,9 % в группе детей с неэффективной ХП,р< 0,01).

6. Иммунный статус у детей при БА характеризуется снижением фагоцитарной активности нейтрофилов, в большей степени выраженной (р < 0,05) в группах детей, имевших отрицательные туберкулиновые пробы (39,9 ± 2,6 %) и детей, имевших признаки локального специфического процесса (37,6 ± 4,5 %) с инфильтративными изменениями во внутригрудных лимфатических узлах в сравнении со здоровыми детьми (60,0 ± 7,2 %).

7. В группе детей, имевших признаки локального специфического процесса, не выявлено достоверной связи уровня иммуноглобулина Е, соблюдения условий гипоаллергенного быта и степени тяжести БА, при тяжелой БА уровень иммуноглобулина Е достоверно ниже (261,5 ± 86,0 МЕ/мл), чем у детей, имевших отрицательные реакции на туберкулин (775,0 ± 35,3 МЕ/мл). Между выраженностью реакции на туберкулиновые пробы и уровнем иммуноглобулина Е выявлена достоверная обратная связь (г = -0,43).

8. При бронхиальной астме чувствительность к туберкулину значимо не изменяется. Средний размер папулы пробы Манту с 2 ТЕ у детей, страдающих БА, составил 6,8 ± 0,5 мм против 6,3 ± 0,6 мм у детей, не имевших аллергических реакций в анамнезе.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Детям, имеющим факторы риска развития аллергопатологии, при положительных реакциях на туберкулин необходимо тщательное и своевременное обследование у фтизиопедиатра.

2. Дети, страдающие БА и имеющие нарастающие реакции на туберкулиновые пробы, должны рассматриваться как инфицированные МБТ и направляться для углубленного обследования к фтизиопедиатру. Проведение рентгенологического обследования, а именно томограммы через средостение или компьютерной томограммы органов грудной клетки обязательно и особенно показано в случаях, когда БА имеет тяжелое течение на фоне адекватно проводимой терапии.

3. Наличие минимальных рентгенологических признаков туберкулеза является показанием для проведения специфической противотуберкулезной терапии.

4. Противотуберкулезная терапия, в том числе химиопрофилакгика у детей, страдающих бронхиальной астмой, должна быть контролируемой.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Эффективность проведения специфической иммунотерапии / В. Г. Сав-ватеева, С. А. Гуцуляк [и др.] // Материалы II Всемирного конгресса по иммунопатологии и аллергологии. - М., 2004. - С. 245.

2. Гуцуляк С. А. Особенности функционального состояния фагоцитарной системы детей, страдающих бронхиальной астмой / С. А. Гуцуляк, В. Г. Савватеева, Т. П. Бондаренко // Здоровье детей Сибири. - Иркутск, 2005. - С. 116.

3. Гуцуляк С. А. Состояние фагоцитарного звена иммунитета у детей, страдающих бронхиальной астмой, инфицированных туберкулезом / С. А. Гуцуляк, В. Г. Саввагеева, Т. П. Бондаренко // Аллергология и иммунология в педиатрии. - М., 2005. - Т. 6, № 5. - Приложение 1. - С. 200.

4. Гуцуляк С. А. Течение бронхиальной астмы у юношей в зависимости от стартовой базисной терапии / С. А. Гуцуляк, В. Г. Савватеева, Т. П. Бондаренко // Физиология иммунной системы : материалы V симпозиума с международным участием. - М., 2005. - С. 30.

5. Эффективность специфической иммунотерапии бронхиальной астмы и пол-линоза / С. А. Гуцуляк [и др.] // Здоровье детей Сибири. - Иркутск, 2005. - С. 117.

6. Гуцуляк С. А. Влияние туберкулезной инфекции на течение бронхиальной астмы у детей / С. А. Гуцуляк, Т. П. Бондаренко, В. Г. Савватеева // Материалы IV съезда аллергологов и иммунологов СНГ. - М., 2006. - Т. 7. - С. 305.

7. Гуцуляк С. А. Особенности течения бронхиальной астмы у детей на фоне туберкулезной инфекции / С. А. Гуцуляк, В. Г. Савватеева // Актуальные вопросы эпидемиологии, клиники и диагностики туберкулеза. — Иркутск, 2007. - С. 98-103.

8. Гуцуляк С. А. Обратные отношения между чувствительностью к туберкулину и атопией / С. А. Гуцуляк, В. Г. Савватеева // Здоровье детей Сибири. - Иркутск, 2008. - С. 34-38.

9. Гуцуляк С. А. Поллиноз: риноконъюнктивальный синдром, бронхиальная астма, сенсибилизация к пыльце березы / С. А. Гуцуляк, Т. П. Бондаренко, И. Г. По-ловникова // Здоровье детей Сибири. - Иркутск, 2008. - № 1. - С. 125.

10. Гуцуляк С. А. Туберкулезная инфекция у детей как протективный фактор развития бронхиальной астмы, так и утяжеляющий ее течение / С А. Гуцуляк, В. Г. Савватеева // Российский иммунологический журнал. - М.: Наука, 2008. -Т. 2, №2-3 (11).-С. 216.

Подписано в печать 10 11 2008 Бумага офсетная Формат 60x84'/,6 Гарнитура Тайме Уел печ.л. 1,0 Тираж 100 экз Заказ 261-08.

РИО НЦ PBX ВСНЦ СО РАМН (Иркутск, ул. Борцов Революции, 1. Тел 29-03-37. E-mail' arleon@rol ru)

Введение

Актуальность

В последние годы особую значимость для здравоохранения приобретает проблема аллергических заболеваний, к которым в частности относится и бронхиальная' астма. В мире около 300 млн. человек страдает этим заболеванием. По оценкам ВОЗ, распространенность БА в разных странах колеблется от 1 до 18%, ежегодно умирает 250000 человек [49]. В Российской Федерации распространенность составляет от 0,66 до 9,5% в различных регионах, смертность - 1,8 на 100 тыс. больных БА [44, 87, 112, 141, 160, 208, 215]. Согласно эпидемиологическим исследованиям, в г. Иркутске в разных возрастных группах бронхиальная астма составляет от 7 до 10% [26, 27, 147]. Широкая распространенность, большое число больных с тяжелым течением заболевания, снижение качества жизни пациентов обусловливают актуальность изучения данной проблемы.

Причины увеличения распространенности бронхиальной астмы недостаточно ясны. Эта патология относится к так называемым многофакторным, на течение и исход которых влияет комплекс различных внешних и внутренних условий [3, 22, 23, 118, 123, 149, 186]. В настоящее время обсуждается гипотеза о том, что рост распространенности аллергических заболеваний может быть связан с изменившимся инфекционным воздействием на человека. По мнению ряда исследователей, быстрые темпы роста распространенности БА в развитых странах связаны со снижением инфекционной заболеваемости, в том числе туберкулезом 5, 244, 222, 285]. И все же по данным ВОЗ ежегодно в мире заболевают 10-12 млн. человек, а около 3 млн. умирают [107]. В Российской Федерации с середины 1980-х годов отмечено ухудшение эпидемиологической ситуации по туберкулезу [210]. Основные эпидемиологические показатели по туберкулезу в Восточной Сибири превышают республиканские в 1,5 раза и более [101].

Заболеваемость туберкулезом детей в Иркутской области с 2004 по 2006 гг. увеличилась с 25,0 до 28,870000 [71].

Дискуссии о взаимозависимости БА и туберкулеза ведутся на протяжении многих лет. Бронхиальная астма — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в развитии которого важная роль принадлежит иммунологическим механизмам. Б А трактуется как воспаление дыхательных путей, вызванное дисбалансом субпопуляций Т-лимфоцитов. Дифференцировка Т—лимфоцитов в Thl и Th2 типа обусловлена многими факторами, из которых значимы инфекции, в т.ч. туберкулез. Состояние факторов иммунологической защиты во многом определяет возможность заражения туберкулезной инфекцией. Иммунные реакции при туберкулезе значимо изменяются, что может повлиять на течение бронхиальной астмы. Многие авторы доказывают, что инфекционные заболевания способствуют сдвигу субпопуляций Т-лимфоцитов в сторону Thl, а низкий инфекционный индекс - сдвигу в сторону Th2 [200].

Согласно теории поляризации иммунного ответа, туберкулез органов дыхания характеризуется активацией Т-лимфоцитов-хелперов 1-го типа. В то же время, по данным исследований Е.В. Чебышевой, инфицирование детей МБТ может сопровождаться, наряду с активацией Thl-типа, активацией и Th2 -зависимого звена иммунитета [200]. Смещение баланса Thl/Th2 в сторону повышения Т112-клеток способствует неблагоприятному течению инфекционного процесса и усилению аллергического компонента воспаления. У значительной части больных присоединение туберкулеза к первоначально возникшей БА приводит к более тяжелому течению последней, а для туберкулеза, возникшего на фоне БА, характерно малосимптомное течение. В настоящее время наиболее часто туберкулез органов дыхания диагностируется у лиц с отягощающими факторами, а также на фоне выраженных изменений бронхолёгочной системы [107], что затрудняет диагностику этой инфекции. Скрытое начало туберкулезной инфекции у больных бронхиальной астмой, протекающее под маской обострения основного заболевания, затрудняет своевременное выявление туберкулеза. Таким образом, больных БА следует отиести к группе повышенного риска из-за возможности присоединения туберкулеза, позднее выявление которого, развитие на фоне выраженных изменений в системе органов дыхания снижает эффективность лечения таких больных [40, 41].

Особенностью современной ситуации по туберкулезу у детей является рост числа инфицированных детей как угрожаемых по этому заболеванию. На территории России в настоящее время туберкулинодиагностика остается основным методом выявления инфицирования МБТ у детей. Однако, на чувствительность к туберкулину может влиять множество неспецифических факторов, искажая результаты пробы Манту с 2 ТЕ. В настоящее время имеется множество противоречивых данных о чувствительности к туберкулину у детей, что создает сложности для своевременного выявления туберкулеза и отбора детей, нуждающихся в профилактическом лечении [19, 183]. Все вышеизложенное определяет несомненную актуальность рассматриваемых вопросов, что позволило сформулировать цель и задачи настоящей работы.

Цель исследования: изучить клинико-эпидемиологические проявления бронхиальной астмы на фоне туберкулезной инфекции у детей для совершенствования методов лечения указанной патологии.

Задачи исследования:

1. Оценить многолетнюю динамику основных эпидемиологических показателей по БА и туберкулезу в Иркутской области.

2. Изучить факторы риска, влияющие на распространенность БА в районах Иркутской области.

3. Определить факторы риска формирования бронхиальной астмы при сочетании с туберкулезной инфекцией.

4. Исследовать клинико-эпидемиологические проявления бронхиальной астмы в сочетании с туберкулезной инфекцией.

5. Изучить особенности иммунологического статуса у детей, страдающих бронхиальной астмой в сочетании с туберкулезной инфекцией

6. Изучить выраженность туберкулиновой чувствительности у детей, страдающих бронхиальной астмой.

Положения, выносимые на защиту:

1. Заболеваемость бронхиальной астмой среди детей имеет прямую связь с заболеваемостью туберкулезом органов дыхания среди детей.

2. У детей, страдающих бронхиальной астмой и имеющих положительные реакции на туберкулиновые пробы, с нарастанием чувствительности к туберкулину, в структуре основного заболевания преобладают тяжелые и среднетяжелые формы.

3. Эффективная химиопрофилактика туберкулеза, проведенная у детей, страдающих БА, в раннем периоде первичной туберкулезной инфекции, способствует более легкому течению бронхиальной астмы.

4. Выраженность реакций на туберкулиновые пробы у детей, страдающих БА, и детей, не имевших аллергических реакций в анамнезе, не имеет различий.

Научная новизна:

На основании эпидемиологических исследований впервые выявлены территориальные особенности многолетней динамики распространенности БА, связанные с природно-климатическими особенностями Иркутской области.

Впервые установлено влияние эпидемиологической ситуации по туберкулезу на заболеваемость бронхиальной астмой у детей на исследуемой территории.

Впервые установлено, что среди детей, имевших признаки локального специфического процесса, преобладает БА тяжелой и средней степени тяжести. Течение БА плохо контролируется на фоне соблюдения элиминационных мероприятий и полного объема противоастматической медикаментозной терапии.

Впервые установлено, что среди детей, инфицированных микобактериями туберкулеза с прошлых лет и имевших снижение чувствительности к туберкулину, преобладала БА легкой степени тяжести, большинство детей не нуждались в постоянной медикаментозной противоастматической терапии.

Приоритетными являются данные о снижении активности фагоцитарного звена иммунитета, наиболее выраженные в ситуации сочетания Б А и туберкулезной инфекции. Полученные данные соответствует снижению устойчивости к инфекционным агентам и удлинению сроков формирования ремиссии при обострении БА, что обосновывает необходимость своевременного проведения адекватной и полноценной химиопрофилактики при инфицировании МБТ у детей, страдающих БА.

Показано отсутствие влияния атопической конституции на туберкулиновую чувствительность у детей, страдающих бронхиальной астмой.

Теоретическая и практическая значимость:

Установлено влияние туберкулезной инфекции на течение бронхиальной астмы у детей.

Полученные данные о снижении активности фагоцитарного звена иммунитета, наиболее выраженные в ситуации сочетания БА и туберкулезной инфекции позволяют обосновать необходимость полного объема лечебных мероприятий по поводу туберкулезной инфекции для облегчения течения основного заболевания и удлинения периодов ремиссии БА.

Установлено отсутствие влияния атопической конституции на туберкулиновую чувствительность у детей, страдающих бронхиальной астмой.

Внедрение в практику:

Результаты исследований внедрены в работу педиатрической и фтизиатрической служб Иркутской области. Разработаны рекомендации по ведению детей, страдающих бронхиальной астмой и инфицированных МБТ. Основные положения исследования используются в учебном процессе кафедр педиатрии № 1, педиатрии № 2, детских болезней ФПК и 1111С Иркутского государственного медицинского университета, кафедры туберкулеза ИГИУВа.

Апробация диссертации:

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

• клинических конференциях врачей МУЗ ГИМДКБ, Иркутск, 2006, 2007гг;

• заседании проблемной комиссии педиатрического факультета ИГМУ, Иркутск, 30.11.2006;

• областных педиатрических конференциях, Иркутск, 6.02.2007, 30.03.2007, 28.03.2008; 29.10.2008;

• заседании проблемной комиссии «Социально-гигиенические, природно-климатические факторы и здоровье населения Восточной Сибири», Иркутск, 25.12.2007;

• круглом столе «Современные аспекты диагностики и лечения аллергических заболеваний у детей», Иркутск, 9.10.08

Публикация результатов:

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе рекомендованных ВАК РФ - 1.

Структура и объем диссертации:

Результаты исследования представлены в таблице 6.1.

Характер иммунных реакций у детей при бронхиальной астме на фоне туберкулезной инфекции изменялся в зависимости от давности инфицирования МБТ и наличия признаков локального специфического процесса.

При изучении уровня Т-лимфоцитов в реакции Е-РОК достоверных различий в исследуемых группах, как в абсолютных, так и в относительных показателях не отмечено (рис.6.1.). Количество активированных Т-лимфоцитов в реакции Еа-РОК имело более высокие показатели у детей III группы 67,3%+4,7%, против 64,3+4,8% детей IV группы (различия статистически недостоверны). Наиболее выраженное снижение теофиллин чувствительных Т-лимфоцитов отмечено у детей III и IV групп (0,2+2,3% и 1,9+3,1% соответственно) в сравнении со здоровыми детьми (4,8+1%). Во И группе детей зарегистрирован наиболее высокий показатель теофиллин-чувствительных Т-лимфоцитов (6,3+2,6%).

Здоровые 1 группа II группа III группа IV группа дети В Е-РОК Н Е-РОКт/р □ Е-РОКт/ч

Рис. 6.1. Показатели Т-клеточного иммунитета в группах наблюдения

Снижение Е-РОКт/ч в раннем периоде первичной туберкулезной инфекции и при локальных специфических процессах соответствует характеру изменения иммунитета при БА, усугубляя имеющееся снижение уровня клеток в преимуществе супрессорной и цитотоксической функцией. Для туберкулезной инфекции характерно снижение Т-лимфоцитов с преобладающей хелперной активностью, что в нашем наблюдении сочетается со снижением В-лимфоцитов во всех исследуемых группах по сравнению со здоровыми детьми (рис 5.1.2). В группе детей, страдающих Б А в сочетании с туберкулезом органов дыхания в фазе инфильтрации, начала уплотнения отмечается повышение уровня В-лимфоцитов (8,9+3,2%), однако, показатели в этой группе остаются ниже, чем у здоровых детей (12+2%).

Выявлены значительные изменения со стороны фагоцитарного звена иммунитета. У детей, страдающих бронхиальной астмой, отмечается снижение активности фагоцитоза во всех группах по сравнению со здоровыми детьми (60,0+7,2%), наиболее выраженное снижение отмечено у детей в сочетании с туберкулезом органов дыхания в фазе инфильтрации, начала уплотнения (37,6+4,5%) и у детей, имевших отрицательные реакции на туберкулиновые пробы, (39,9+2,6%) (р<0,001 для всех сравнений). В раннем периоде первичной туберкулезной инфекции и при туберкулезе внутри грудных лимфатических узлов в фазе кальцинации регистрируется достоверное повышение (р<0,01) активности фагоцитоза (56,8+4,4% и 54,2+4,9 соответственно) в сравнении с другими группами детей, страдающих БА.

60 50 40 30 20 10 0

О Здоровые дети ■ I группа □ ТТ группа □ Ш группа ■ IV группа Рис. 6.2. Показатели гуморального звена иммунитета в группах наблюдения.

Уровень IgG (рис. 6.1) в раннем периоде первичной туберкулезной инфекции имеет тенденцию к повышению (14,5+4,4г/л) по сравнению с детьми, страдающими БА в остальных группах наблюдения и выше, чем в группе здоровых детей (8,2+1,2г/л, р>0,05).

IgM наиболее повышен в IV группе детей (2,4+0,9 г/л) и в раннем периоде первичной туберкулезной инфекции (2,7+1,8г/л), по сравнению с из

М-РОК АФ ИСТ сп НСТ инд детьми, имеющими отрицательные реакции на туберкулиновые пробы (1,2+0,3 г/л). Достоверных различий уровня IgA в исследуемых группах не отмечено. В группе детей, страдающих БА в сочетании с туберкулезом органов дыхания в фазе инфильтрации, начала уплотнения, уровень IgA имеет тенденцию к снижению (1,4+0,3 г/л) в сравнении с детьми, страдающими БА и имевших отрицательные реакции на туберкулиновые пробы (2,0+0,6 г/л, р>0,05).

16 14 12 10 8 6 4 2 О Здоровые дети ■ I группа □ II группа □ III группа ■ IV группа Рис. 6.3. Уровень иммуноглобулинов и ЦИК в группах наблюдения

Таким образом, влияние туберкулезной инфекции на характер иммунных реакций зависит от степени ее активности: при наличии активности туберкулезной инфекции (сочетание БА и раннего периода первичной туберкулезной инфекции или наличия рентгенологических признаков инфильтративных изменениях во внутригрудных лимфатических узлах). Клинико-иммунологисеское сопоставление выявляет более тяжелое течение БА при наличии у ребенка активной инфекции. жш

-, I

----—

-— —

53 ESS? Ш

------i-----------— —------------—

-■. .---tgG

IgA igM

Практические рекомендации

1. Детям, имеющим факторы риска развития аллергопатологии, при положительных реакциях на туберкулин необходимо тщательное и своевременное обследование у фтизиопедиатра, в минимальные сроки.

2. Дети, страдающие БА и имеющие положительные реакции на туберкулиновые пробы, должны рассматриваться как инфицированные МБТ и направляться для углубленного обследования к фтизиатру. Особенно в случаях, когда БА имеет тяжелое течение на фоне адекватно проводимой терапии, с обязательным проведением рентгенологического обследования, а именно томограммы через средостение или компьютерной томограммы органов грудной клетки.

3. Наличие минимальных рентгенологических признаков туберкулеза является показанием для проведения специфической противотуберкулезной терапии.

4. Противотуберкулезная терапия, в том числе химиопрофилактика у детей, страдающих бронхиальной астмой, должна быть контролируемой.