Клинико-эпидемиологические особенности болевого синдрома у больных рассеянным склерозом

Агафьина, Алина Сергеевна

Диссертации по медицине → Нервные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинико-эпидемиологические особенности болевого синдрома у больных рассеянным склерозом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Агафьина, Алина Сергеевна Санкт-Петербург 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.13

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-эпидемиологические особенности болевого синдрома у больных рассеянным склерозом

ГУ РОССИЙСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ НЕЙРОХИРУРГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ им. проф. А.Л. ПОЛЕНОВА

АГАФЬИНА АЛИНА СЕРГЕЕВНА

КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ БОЛЕВОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ

14.00.13 — нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

На правах рукописи

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в Военно-медицинском институте ФСБ РФ на базе неврологического отделения городской больницы №33, неврологического отделения городской клинической больницы №10, клиники нервных болезней Областной клинической больницы им. H.A. Семашко.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Назаров Вячеслав Михайлович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Одинак Мирослав Михайлович

доктор медицинских наук, профессор Столяров Игорь Дмитриевич

Ведущая организация

Научно-исследовательский институт неврологии РАМН

« g/f 2004 г. в № часо

Защита диссертации состоится « (7 » 2004 г. в часов

на заседании диссертационного совета Д 208.077.01 при Российском научно-исследовательском нейрохирургическом институте им. проф. А.Л. Поленова (191104, Санкт - Петербург, ул.Маяковского, 12).

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке института.

Автореферат разослан * /<$2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор Яцук Сергей Лукич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Рассеянный склероз (PC) является хроническим демлелинизирующим заболеванием нервной системы, развивающимся преимущественно у лиц в возрасте от 18 до 45 лет. Распространенность PC растет во многих странах мира, что связано не только с удлинением жизни больных, но и с истинным увеличением заболеваемости. (Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2001; Одинак М.М., 2003; Столяров И.Д., Осетров Б.А., 2002; Головкин В.И., Завалишин И.А., 2000; Густов A.B., 1999).

В настоящее время в мире насчитывается около 3 миллионов больных PC (Шварц Г.Я., 2001; Завалишин И.А., Переседова A.B., 2001). На территории Российской Федерации количество больных с установленным диагнозом PC составляет около 100-130 тыс. (Шварц Г.Я., 2001). Кроме того, PC является самым дорогостоящим неврологическим заболеванием. В США средние затраты на 1 больного PC в год составляют 34-35 тысяч долларов (Rudick R.A., Goodkin D.E., 2000; Murphy N., Confavreux C., Haas J. et al, 1998).

Одним из малоизученных клинических разделов рассеянного склероза является проблема болевого синдрома. В ранних работах по PC этой проблеме не уделялось достаточного внимания, хотя у части пациентов описывали боль, как сопутствующий симптом (Торошгаа Г.Г., Шмидт Т.Е., 2003; Carter S. et al, 1950; McAlpine D. Et al., 1965). Ho публикации последних лет показывают, что боль является частым и практически постоянным симптомом заболевания (Kaiman S, Osterberg A, Sorensen J, 2002; Ostenberg et al, 1994; Boivie, 1999). По данным разных авторов, в настоящее время частота хронических болевых синдромов достигает 50—80% (Archibald С. J., McCrath P. J., Ritvo P. G. et al, 1994; Dwight Е., Moulin М., 1998; Indaco A., Lachetta С., Nappi С. et al, 1994; Maloni H. W., 2000; Moulin D. E., Foley К. M., Ebers G., 1988; Osterberg F., Boivie J., Holmgren H. et al., 1994). Показано, что больные PC при наличии хронической боли более инвалидизированы и социально дезадаптированы, чем пациенты с аналогичным неврологическим дефектом, но без БС (Шмидт Т.Е., 2003; Rudick R. А., Goodkin D. Е., 2000; Awerbtich G. I., Sandyk R, 1990).

Всеми исследователями данной проблемы отмечается многообразие причин и характера боли при PC (Chatel М, Lanteri-Minet М, 2001). Нет

единого мнения на причины возникновения, механизмы развития, связи с возрастом, полом, тяжестью болезни. До сих пор остаются дискутабельными вопросы соотношения боли и клинических особенностей PC (Moulin D. Е., Foley К. М., Ebers G„ 1988) (Archibald С. J., McCrath P. J., Ritvo P. G. et al., 1994). В настоящее время не существует единой систематизации болевых синдромов при рассеянном склерозе, и также не освещены вопросы их информационно-структурного анализа.

В доступной нам литературе найдены лишь единичные сообщения о возможном начале рассеянного склероза с болевого синдрома. Боль, как симптом дебюта, описывают от 8 до 21% случаев (Fryze W, Zaborski J, Czlonkowska A, 2002; Indaco A., Lachetta C., Nappi C. et al, 1994). He обнаружено ни одного исследования, целенаправленно посвященного анализу болевых дебютов, возможности прогнозирования течения заболевания в зависимости от вида болевого синдрома, сформировавшегося в самом начале болезни.

Эффективная терапия болевого синдрома при рассеянном склерозе в настоящее время также является актуальной и в полном объеме нерешенной задачей. Проведенные в Дании исследования показали, что полноценную обезболивающую терапию получают только 42% больных PC (Stenager Е, Knudsen L, Jensen К, 1992). По всей видимости, в нашей стране эти показатели еще меньше.

Все вышесказанное определяет перспективность и актуальность настоящего исследования.

Цель исследования: на основе клинико-эпидемиологических исследований изучить и систематизировать клинико-патокинетические варианты болевого синдрома у больных рассеянным склерозом, а также разработать способы их лечения.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-патокинетические варианты болевого синдрома у больных рассеянным склерозом.

2. Систематизировать типы болевого синдрома у больных рассеянным склерозом.

3. Выделить клинико-эпидемиологические и информационно-структурные особенности отдельных видов болевых синдромов при рассеянном склерозе.

4. Провести информационно — структурный анализ динамики болевого синдрома у больных рассеянным склерозом в зависимости от длительности заболевания, клинических вариантов течения и степени неврологического дефицита.

5. Описать алгические варианты дебюта рассеянного склероза, выявить благоприятные и неблагоприятные типы болевых синдромов для формирования прогноза дальнейшего течения заболевания.

6. На основе полученных комплексных данных, разработать диагностические и терапевтические рекомендадии.

Научная новизна

Описаны и впервые систематизированы клинико-патокинетические варианты болевого синдрома у больных рассеянным склерозом. Полученные новые данные об информациоппо-структурных особенностях болевого синдрома у больных рассеянным склерозом отмечаются динамичностью с появлением новой симптоматики и углублением прежней, которая в значительной степени зависит от длительности заболевания, типа течения и степени неврологического дефицита. Выделенные типы алгических вариантов дебюта рассеянного склероза позволили впервые провести прогностический анализ дальнейшего течения болезни в зависимости от болевого синдрома, сформировавшегося уже в самом начале. Отмечена эффективность разработанного лечения болевого синдрома с использованием оксикамов (мелоксикам, теноксикам).

Практическая значимость.

Полученные данные, представляющие систематизацию, особенности и динамику болевого синдрома у больных рассеянным склерозом, могут использоваться практическими врачами при планировании тактики ведения, и отражать эффективность проводимых мероприятий.

Знание алгических вариантов дебюта рассеянного склероза позволяет врачу своевременно диагностировать заболевание и формировать прогноз течения.

Разработанная терапия болевого синдрома при рассеянном склерозе с использованием оксикамов эффективна, повышает качество жизни больных и может быть использована практическими врачами.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

В клинической картине рассеянного склероза болевой синдром играет важпую роль, ухудшая качество жизни больных и увеличивая социальную дезадаптацию. Варианты болевого синдрома при рассеянном склерозе разнообразны, его структура изменяется в зависимости от продолжительности, типа течения заболевания, а также степени инвалидизации больных.

В дебюте рассеянного склероза часто отмечается боль, ее вариант может определять прогноз дальнейшего течения заболевания.

Применение оксикамов (мелоксикама, теноксикама) в лечении болевого синдрома эффективно, безопасно и улучшает качество жизни больных.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Клинические и теоретические аспекты острой и хропической боли» (Нижний Новгород, 2003); XII Всероссийской научно-практической конференции неврологов «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2003), заседании лаборатории нейроиммунологии Института мозга человека РАМН (Санкт-Петербург, 2003), Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Рассеянный склероз: эпидемиология, клиника, лечение» (Новосибирск, 2004); Международной конференции «Клинические нейронауки: нейрофизиология, неврология, нейрохирургия» (Украина, Крым, Ялта, 2003).

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, пяти глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложение. Текст диссертации изложен на 175 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы и 19 рисунков. Список литературы включает 87 работ отечественных и 227 зарубежных авторов.

Материалы и методы исследования

Проведенное исследование основано на анализе клинической картины 130 больных рассеянным склерозом и 160 волонтеров групп сравнения.

Среди обследованных пациентов с рассеянным склерозом женщины составили 83 (63,8%) наблюдения, мужчины — 47 (36,2%). Преобладали лица трудоспособного и фертильного возраста, из них до 20 лет — 6 (4,6%); от Й0 до 30 лет - 47 (36,1%), от 30 до 40 лет - 42 (32,3%), 40 -50 лет - 30 (23%), старше 50-5 (3,8%).

После проведенных клинического, иммунологического, нейрови-зуализационного обследований у всех больных, согласно критериям Позера (Poser et al., 1983) и Мак-Дональда (McDonald W.I. et al, 2001), устанавливали диагноз достоверного PC. Сомнительные случаи из исследования исключали. Согласно классификации И.А. Завалишина (И.А. Завалишин, О.А. Хондкариан, 1983) у всех пациентов диагностирована цереброспинальная форма с продолжительностью заболевания от трех месяцев до 27 лет.

В клинической картине симптомы поражения пирамидного тракта выявлены у 129 (99,2%) пациентов; нарушения координации — у 108 (83%); нарушение функции черепных нервов — у 51 (39,2%); нарушение вибрационной чувствительности и мышечно-суставного чувства — у 91 (70%); нарушение функции тазовых органов - у 37 (28,5%). Нарушение функции зрительных нервов отмечено у 52 (40%) больных; различные нейропсихологические нарушения — у 122 (93,8%).

В соответствии с поставленной целью и задачами исследования все больные были разделены по следующим признакам:

• типу течения PC

• продолжительности болезни

'' "с'Мцени нарушения жизнедеятельности (инвалидизации)

Распределение больных по типу течения включало ремитирующий (91 - 70,0%), первично (15 - 11,5%) - и вторично прогрессирующий PC (24 - 18,5%).

По продолжительности заболевания все пациенты были разделены на 3 группы. Первую группу составили больные с длительностью PC до 5-ти лет (73 - 56,2% ); вторую - с анамнезом болезни от 5 до 15 лет (39 - 30,0%), третью — пациенты со стажем заболевания более 15 лет (18 — 13,8%).

По степени нарушения жизнедеятельности, в зависимости от выраженности неврологического дефицита, все больные были разделены на следующие группы. Больные, имевшие индекс по шкале EDSS до 2,5 баллов включительно (52 - 40,0%), относились к группе легкой степени тяжести; свыше 2,5 баллов, но меньше 5 баллов — (50 — 38,5%) —

средней степени тяжести; 5,5 и более баллов — к группе тяжелых, инвалидизированных больных (28 — 21,5%).

Основную группу сравнения (ОГС) составило 100 практически здоровых добровольцев, по половым и возрастным характеристикам примерно соответствующие группе PC. При изучении отдельных видов болевых синдромов использовали дополнительные группы сравнения, в общей сложности составившие еще 60 обследуемых.

При неврологическом осмотре пациентов с рассеянным склерозом для клинической оценки проводящих систем применяли шкалу J.Kurtzke (1983) (шкала PS - Functional Systems). Данная шкала содержит 7 групп симптомов, которые характеризуются разными степенями нарушений. Она включает симптомы поражения пирамидного тракта, нарушения координации, черепных нервов (кроме 2 пары), изменения чувствительности, нарушение функции тазовых органов, поражение зрительного нерва, изменения интеллекта. Каждый симптом оценивали по шести или семи балльной системе, где 0 — нет изменений. Степень ограничения жизнедеятельности оценивалась по десятибалльной расширенной шкале инвалидизации Куртцке (шкала EDSS - Expanded Disability Status Scale), где 0 баллов - нет изменений в неврологическом статусе, 10 баллов - смерть от рассеянного склероза.

Исследование болевого синдрома проводили при помощи качественно-количественного метода, визуальной аналоговой шкалы, вербальной оценочной шкалы.

Качественно-количественный метод исследования информационно-структурной динамики болевых синдромов позволяет изучать изменение проявлений боли (Ohlund С., 1996). Основу метода составляет принцип наложения сетки с квадратами определенного размера на схематическое изображение больного. Выделено шесть структурных компонентов болевого синдрома: острая простреливающая боль, тупая боль, жжение, покалывание, гипоанальгезия, мышечные спазмы. Эти компоненты достаточно четко различаются и локализуются больными и с высокой степенью достоверности дифференцируются один от другого. Больной (или врач) заносят последовательно в квадраты имеющиеся симптомы. В одном квадрате может не быть соответствующих знаков, может быть один, или несколько знаков. Произведена модификация методики в виде оценки интенсивности каждого из дескрипторов боли по визуально аналоговой шкале.

Больным PC в план обследования также включали осмотр офтальмолога, изучение иммунного статуса, исследование вызванных потенциалов и проведение МРТ.

Больные с хроническими болями в спине группы лечения дополнительно не менее двух раз были опрошены согласно «Освестровскому опроснику нарушения жизнедеятельности при боли в нижней части спины» (Oswestry Low back pain Disability Questionnaire, J.S. fairbank, 1980).

Обработку данных проводили на компьютере IBM PC с использованием пакета анализа статистических данных программ « Биостатистика » (Primer of Biostatistics, version 4.03 by Stanton A. Glantz) и Excell 2000 в соответствии с задачами исследования. Совокупность показателей, подчиняющиеся нормальному распределению, представлена в виде среднего и его стандартного отклонения. Если распределение сильно отличалось от нормального — в виде медианы, 25 и 75 процентилей. Для проверки значимости различий нескольких групп использовали однофакторный дисперсионный анализ (критерий Р), при сравнении двух групп подключали t — критерий Стьюдента, как частный варйант дисперсионного анализа. При необходимости множественного попарного сравнения употребляли t — критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони. Анализ качественных признаков проводили с помощью

критерия □ , достоверность разности долей оценивали согласно z-критерию. Для выявления степени взаимосвязи между изучаемыми параметрами применяли коэффициент корелляции Пирсона (г). Критический уровень достоверности нулевой гипотезы (об отсутствии значимых различий) принимали равным 0,05.

Основные результаты работы и их обсуждение: Эпидемиология болевого синдрома у больных PC Среди больных рассеянным склерозом болевой синдром выявлен у 88 из обследованных 130 (67,7%), что значительно выше, чем в основной группе сравнения — у 19 из 100 (19%), р < 0,001. Изучение возрастного фактора в формировании боли выявило прямую корреляционную зависимость с возрастом в группе сравнения (р < 0,05), и отсутствие подобных соотношений в группе рассеянного склероза (р = 0,551). Наивысшая частота встречаемости БС у пациентов PC находилась в интервале между 20 и 40 годами. 1 '''

При сравнении всех обследуемых больных рассеянным склерозом (п = 130) с подгруппой с болями (РС ВС *+», п = 88), выявлена тенденция к преобладанию женщин (1/3 против 1/1,8; р > 0,05). Пациенты РС с болями старше больных «безболевого» РС (р < 0,05), при отсутствии значимых изменений от всей совокупности больных РС (р > 0,05). Частота встречаемости болевого синдрома не зависела от типа течения и длительности заболевания (р > 0,05). Тяжесть по шкале ЕБвв у пациентов РС с болями достоверно не отличается ни от всей группы РС (р > 0,05), ни от группы обследованных РС без боли (р > 0,05).

Систематизация болей при РС

Разделение болевого синдрома при рассеянном склерозе в соответствии с существующими в настоящее время классификациями боли (патогенетическая, этиологическая, топическая) представляется сложной задачей, вследствие тесного сочетания механизмов развития заболевания, локализации и причин его возникновения.

Для более полного описания характеристики и анализа, болевые синдромы при рассеянном склерозе систематизированы следующим образом. Так, в скобках указан процент встречаемости у исследуемых больных, который определяли от всех 130 изученных пациентов.

Систематизация болевых синдромов при рассеянном склерозе

1. Миогенный ВС

1.1 Мышечные спазмы (21,5%)

1.2 Другие миалгии (15,4%)

2. Невропатический ВС конечностей

2.1 Дизестезии (41%)

2.2 Острые радикулярные боли (13%)

3. Миелопатический ВС (33%)

3.1 Цервикоалгии

3.2 Торакоалгии

3.3 Люмбалгии

3.4 Синдром Лермитта (17%)

4. Энцефалопатический ВС

4.1 Цефалгический (30,76%)

4.2 Таламический (10,7%)

4.3 Краниальные невралгии

4.3.1 Тригеминальная невралгия (8,5%)

4.3.2 Офтальмалгии (5,4%)

4.4.3. Глоссофарингеальная невралгия

4.4.4. Окципитальные невралгии (1,5%)

5. Висцероалгический синдром

6. Ятрогенный ВС (возникающий при приеме глюкокортикоидов, интерферонов).

Клинико-эпидемиологические особенности некоторых болевых синдромов при РС и их взаимосвязь с течением заболевания

Высокая частота встречаемости болевого синдрома у больных РС позволила предположить патогенетическую его связь с иммунопатологическим процессом.

Необходимо заметить, что важную роль в патогенезе РС отводится положению об активном проникновении через поврежденный ГЭБ в ткань мозга Т-лимфоцитов. Проникшие в нервную систему активированные Т-клетки, вторично активированные макрофаги и клетки микроглии выделяют провоспалительные цитокины: интерферон-гамма (ИФН-у), лимфотоксин (ЛТ), фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-а), интерлейкины (1Ь2, ПЛ2), которые в совокупности приводят к потере толерантности к аутопептидам и развитию ограниченной воспалительной реакции. В результате действия провоспалительных цитокинов (ФНО-а, интерлейкины, серотонин, гистамин) происходит сенситизация (повышение возбудимости) мелких немиелинизированных С волокон (Кукушкин М.Л., 2003).

Особенностью С волокон является их полимодальность, т.е. возможность генерации ноциального кода при раздражении механического, термического, химического характера, а также достаточно большие рецептивные поля (до 17мм2), что создает более большую возможность для повреждения. При повреждении С афферентов выделяется субстанция Р и брадикинин А, которые увеличивают как проницаемость сосудистой стенки, так и высвобождение из тучных клеток и лейкоцитов простагландина Е2, цитокинов (интерлейкины, фактор некроза опухоли), а последние в совокупности приводят к развитию неврогенного воспаления. Поврежденные волокна приобретают способность генерации эктопических разрядов. Развивается спонтанная (стимулнезависимая) боль, как основной компонент невропатической дизестетической боли. Она характеризуется как стреляющая, колющая,

жгучая, саднящая, в виде ощущения ползания мурашек, прохождения электрического тока различной длительности (Баринов А.Н., Яхно II.H., 2003).

Клинически у больных рассеянным склерозом дизестетическая боль проявлялась в виде дизестезий (48%), синдрома Лермитта (17%), тригеминальной невралгии (8,4%) или таламических болей (10,7%). Отмечены их общие клинико-эпидемиологические характеристики. Дизестетические ВС возникали на ранних этапах течения патологического процесса, занимая значительную часть в структуре болевого синдрома у больных легкой степени тяжести, и у пациентов с длительностью заболевания до 5 лет. Появляясь в начальной стадии, частота стимулнезависимых болевых синдромов по мере увеличения продолжительности заболевания и тяжести инвалидизации значительно не изменялась (р > 0,05). Не выявлено существенных различий по возрастным и тендерным характеристикам.

Одним из наиболее ярких компонентов дизестетических болей является невралгия тройничного нерва. Проведенпый сравнительный анализ среди больных PC, страдающих невралгией тройничного нерва (11) и пациентов с идиопатической невралгией (15), выявил ряд особенностей. В группе PC невралгия тройничного нерва возникала в значительно более раннем возрасте (р < 0,001), чаще носила билатеральный характер, а также сочеталась со снижением чувствительности в зоне иннервации соответствующей ветви, т.е. имела характер невропатии. Интенсивность болевого синдрома по ВАШ в обеих группах существенно не отличалась (р> 0,05). Отмечена связь данного БС с обострением PC (возникновение и усиление пароксизмов во время обострения и регресс в ремиссии).

Известно, что по мере прогрессирования рассеянного склероза в патологический процесс вовлекаются проводящие пути и, в частности, проводники болевой информации, такие как спиноталамический путь. Следствием дегенеративно-регенеративных процессов, возникающих при повреждении нервов, является ненормальный электрогенез, приводящий к эктопической активности. Генерация ноциального кода А8 миелинизированными волокнами происходит при более высоком пороге стимуляции. Эти рецепторы не реагируют па однократную термальную стимуляцию, однако после повторных стимуляций приобретают повышенную чувствительность и усиливают частоту своих сигналов. Их

рецептивные поля относительно небольшие, обычно представляют собой группу точек. Повышение возбудимости нервных волокон во многом зависит от аксонального транспорта. Спраутинг (разрастание) окончаний поврежденных аксонов сопровождается увеличением их чувствительности к простагландинам и цитокинам (интерлейкины, фактор некроза опухоли), что также способствует генерации в нервных волокнах патологической активности. Дисфункция А5 волокон приводит к формированию трункальных невропатических болей. Трункальная боль характеризуется, как тупая, ноющая, временами режущая, ломящая, обычно протекающая длительно, может менятся ее интенсивность и встречается при компрессии спинномозговых корешков, туннельных невропатиях и других состояниях (Яхно H.H., 2003; Лапин И.П., 2000; Woolf С., 1999). К этому же типу относится и мышечная боль, проявляющаяся судорогами, тянуще-давящими ощущениями и болезненностью мышц при пальпации (Marchettini Р., 1993).

У больных рассеянным склерозом в рамках трункальных болей наблюдались такие болевые синдромы, как мышечные спазмы (21,5%), острые радикулярные боли (13,0%) и миелопатический болевой синдром (33,3%). Выявлены следующие клинико-эпидемиологические особенности данной группы ВС. Так, трункальные боли чаще наблюдались среди женщин. Соотношение м/ж у больных с мышечными спазмами соответствовало 1/8,3 (р < 0,05); среди острых радикулярных болей -1/7,5 (р > 0,05); миелопатического болевого синдрома - 1/5 (р < 0,05). Средний возраст пациентов с трункальными болями был выше, чем у больных без боли (р < 0,05), и существенно не отличался от всей совокупности пациентов с PC. Больные с данными болями более инвалидизированы по сравнению с общей группой PC (р < 0,05).

На связь с течением заболевания (возникновение либо усиление болей во время обострения и уменьшение в ремиссии) указали все пациенты с мышечными спазмами и 47% больных с острыми радикулярными болями.

Анализ трункальных болей в зависимости от длительности болезни показал следующие результаты. Именно с увеличением продолжительности заболевания возрастает частота встречаемости мышечных спазмов, острых радикулярных болей (р < 0,05).

Миелопатический БС в первые 7 лет болезни выявлялся в 47,1% случаях, при длительности PC от 7 до 15 лет его частота снижалась до

16,7% и вновь повышалась до 93,7% у пациентов со стажем заболевания более 15 лет 93,75% (р < 0,0001). При дальнейшем попарном сравнении всех групп достоверность с р < 0,05 сохраняется. Таким образом, наблюдаемые два пика встречаемости болей в спине у больных PC, вероятно, связаны с гетерогенностью причин их возникновения и механизмов развития. Миелопатические боли в первые годы болезни достаточно интенсивные, носят зачастую жгучий, колющий, иногда опоясывающий характер, и обусловлены формированием очагов демиелинизации проводящих путей в спинном мозге. Связь вертебро-неврологических нарушений с очагами демиелинизации в спинном мозге отмечена в работе Е.Г. Безниско (2003). На более поздних стадиях заболевания (15 лет и выше) боли менее интенсивные, носят тупой характер, и, вероятно, помимо наличия и активности демиелинизирующего процесса, связаны с нарастающим нарушением мышечпо-тонического соотношения и более быстрым прогрессированием остеохондроза вследствие гиподинамии. На значительную роль нарушения мышечного тонуса, остеохондроза в формировании болевого синдрома в спине у больных PC указывают и другие авторы (Гусев Е.И. и соавт., 1997; Moulin D.E., 1998).

Сравнительный анализ 43 пациентов PC с болями в спине и 30 больных остеохондрозом показал следующие результаты. Воли в спипе у больных PC возникают достоверно раньше (р < 0,001). Для них характерно более «равномерное» распределение болей по отделам позвоночника, нередкая заинтересованность двух и более отделов, в то время как у пациентов с остеохондрозом преобладала поясничная локализация.

Возникновение и усиление отдельных болевых синдромов (мышечные спазмы, острые радикулярные боли, тригеминальная невралгия) за 3-10 дней до развития развернутой картины обострения рассеянного склероза, вероятно, обусловливаются усилением продукции основного провоспалительного цитокина TNF-a. Максимальное повышение продукции этого цитокина наблюдается за 5-14 дней до клинического обострения заболевания, снижаясь в подострую стадию (Столяров И.Д. и соавт, 2003). По мнению ряда авторов повышение продукции TNF-a клетками крови можно рассматривать как один из наиболее информативных маркеров активации патологического процесса

при РС (Столяров И.Д. с соавт., 2003; Гусев Е.И. и соавт., 2001; Шесктапп Р.е1 а1, 1994).

Таким образом, представляется возможным в качестве «маркера» активации патологического процесса и развивающего обострения рассматривать усиление вышеуказанных болей. Такой подход в ряде случаев может позволить обеспечить своевременную госпитализацию и более раннее, а, следовательно, более успешное купирование обострения. Стабилизация или уменьшение острых болей может свидетельствовать об эффективности проводимой патогенетической терапии (пульс-терапия, плазмаферез).

Головные боли при РС выделяют в особую группу, поскольку их причины их неясны. Среди возможных механизмов патогенеза цефалгий обсуждаются ликвородинамические нарушения, сосудистый фактор и напряжение мышц шеи (Гусев Е.И. и соавт., 1997), но в целом этот вопрос изучен слабо. Единичные публикации свидетельствуют о возможной связи головной боли с демиелинизирующим процессом ^а!1ипз et а1, 1969; Ьеап<1п М. и соавт., 1999).

Среди обследованных больных РС головные боли выявлены в 30,76%, что достоверно выше группы сравнения (7%, р < 0,0001).

Изучение клинико-эпидемиологических характеристик мигреней, хронических головных болей напряжения, ликвородинамических головных болей показал следующие результаты.

Частота мигрени среди больных РС (9,2%) значительно не отличалась от группы сравнения (5%, р = 0,091) при достоверно более высокой среднемесячной частоте мигренозных пароксизмов. У пациентов РС она составила 2,9 + 1, в группе сравнения - 1,7 1 0,8, (р < 0,05). Вероятно, более тяжелое течение мигрени у больных рассеянным склерозом связано с активацией провоспалительным цитокином 1Ь-1 серотонинэргических ядер ствола мозга, ответственные одновременно за нарушения сна и возникновение данного типа головных болей.

Хронические головные боли напряжения, ликвородинамические головные боли значительно чаще выявлялись у больных РС (р < 0,05), чем в группе сравнения. Причинами могут служить хронический стресс, сосудистый фактор, нейроиммунные механизмы - 1Ь-1 через простагландин Е-1 вызывает выделение аминокислот из мышечных волокон, что приводит к развитию миалгии, которая может являться одним из важных патогенетических механизмов хронизации ГБН.

Анализ динамики болевого синдрома при РС

На следующем этапе нашей работы проанализирована структура болевого синдрома в зависимости от типа течения заболевания, тяжести инвалидизации и продолжительности болезни.

Анализ структуры БС в зависимости от типа течения РС показал следующие результаты. Так, у больных с ремитирующим РС структура БС относительно однородна и формируется с умеренным преобладанием компонентов спонтанной стимулнезависимой боли, схожей с дизестезиями в конечностях (38,5%), синдромом Лермитта (18,6%), лицевыми болями (22%). Но мере развития вторично прогредиентного типа течения в структуре болевого синдрома увеличивалась доля трупкального компонента невропатической боли. Мышечные спазмы изменяются с 18,6% при РРРС до 41,7% при ВПРС (р < 0,05), острые радикулярные боли - с 12,1 до 20,8% соответственно (р > 0,05), миелопатический болевой синдром — с 29,7 до 58,3% (р < 0,05). Дизестетические боли остаются на прежнем уровне (33,3% и 38,7%; р > 0,05).

В структуре болевого синдрома у больных первично-прогредиентным рассеянным склерозом (ППРС) реже возникает трункальный компонент (миелопатические боли — 13,3%, мышечные спазмы и острые радикулярные боли соответственно 6,7%; р < 0,05). Среди дизестетических болей на прежнем уровне выявлялись дизестезии в конечностях (33,3%, р > 0,05). В нашем исследовании у пациентов ППРС не отмечались лицевые боли, синдром Лермитта, характеризующиеся симпатически независимый компонентом стимулнезависимой дизестетической боли, что может свидетельствовать как о малочисленности выборки, так и объективно отражать особенности структуры болевого синдрома при ППРС.

При изучении структуры болевого синдрома в зависимости от продолжительности течения рассеянного склероза выявлены следующие особенности. Прежде всего, с увеличением длительности болезни, при отсутствии значимых изменений частоты встречаемости болевого синдрома (р > 0,05), изменяется частота появления отдельных его компонентов. Выявлено нарастание миелопатического болевого синдрома (р < 0,001), острых радикулярных болей (р < 0,05) и мышечных спазмов (р < 0,01), т.е. трункальных компонентов невропатического болевого синдрома. Изменения частоты лицевых, таламических болей и дизестезий (дизестетический спонтанный компонент) не отмечено (р < 0,05).

При анализе структуры болевого синдрома в зависимости от степени инвалидизации получены следующие результаты. Безусловно, с нарастанием инвалидизации, , увеличивается встречаемость миелопатического болевого синдрома (р <" 0,001), острых радикулярных болей (р < 0,05) и мышечных спазмов (р < 0,001), которые могут свидетельствовать о поражении проводящих путей болевой чувствительности (трупкальные боли). Не выявлено значимых изменений при синдроме Лермитта, лицевых и головных болях (р > 0,05). Конечностные дизестезии максимально проявлялись у больных средней тяжести (ЕОЭв - 2,5 - 5).

Объединяя вышеизложенное, можно заключить, что изменение структуры болевого синдрома у больных рассеянным склерозом в зависимости от разных факторов (тип течения, продолжительность болезни, тяжесть инвалидизации) имеют сходные характеристики. На ранних этапах, у больных РРРС с длительностью заболевания до 5 лет и тяжестью по ЕБвв до 2,56 ведущее место в структуре БС занимают спонтанные (стимулнезависимые) дизестетические боли, обусловленное поражением провоспалительными цитокинами (ФНО - альфа, — 1, И., — 2, 1Ь — 6) немиелинизированных С — волокон. Такая избирательность связана с особенностью С — афферентов, как наиболее мелких немиелинизированных, с наибольшими рецептивными полями. При дальнейшем прогрессировании патологического процесса с изменением типа течения с РРРС на ВПРС, увеличением длительности болезни, а также степени неврологического дефицита, в структуре БС начинают доминировать трункальные боли, обусловленные генерацией ноциального кода А6 миелинизированными волокнами при вовлечении проводников болевой информации. Более позднее вовлечение А5 афферептов объясняется совокупностью относительно небольших рецептивных полей (группа точек) и необходимостью повторных стимуляций для приобретения способности генерации ноциального кода.

Алгические варианты дебюта

Анализ 74 дебютов показал, что в 45% случаев РС может манифестироваться с болевых ощущений. Болевые синдромы могут быть как изолированные (16,2%), так и сочетаться с поражением других функциональных систем (28,4%). К наиболее встречаемым изолированным болевым сипдромам отнесены конечностные дизестезии (8,1%) и

гипертензионные головные боли (2,7%). Несмотря на имеющееся мнение о частом начале РС с невралгии тройничного нерва, в нашем исследовании из 11 пациентов, страдающих ТН, только в одном случае присутствовало поражение тройничного нерва в дебюте.

Среди проявлений болевого синдрома с поражением других функциональных систем, наиболее частым выявлено сочетание его с пирамидными нарушениями (14,7%), несколько реже - с поражением черепно-мозговых нервов (8,1%).

Прогнозирование дальнейшего течения РС с помощью индекса инвалидизации показало следующие результаты. Индекс инвалидизации (ИИ) вычисляется путем деления тяжести по шкале ЕБвв на время течения заболевания (в годах). Таким образом, ИИ отражает средний ежегодный прирост инвалидизации.

Индекс инвалидизации (ИИ) = ЕБЭв/Время течения (годы).

Заболевание, начавшееся с дизестетических (дизестезии, тригеминальная невралгия) либо изолированных головных болей, имело большую вероятность благоприятного течения (ИИ = 1,12 + 0,59). В то время, если в дебюте болезни присутствовали боли, характеризующиеся как трункальные (острые радикулярные боли, тупые боли в спине, конечностях, мышечные спазмы), то течение РС в дальнейшем было более тяжелым, и с наибольшими темпами нарастания инвалидизации (ИИ - 2,21 ± 1,17), р < 0,05.

Лечение болевого синдрома у больных РС Целью данного этапа нашей работы представляет изучение эффективности и переносимости нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), селективных ингибиторов ЦОГ-2 оксикамов в терапии болевых синдромов. В группу лечения включено 15 пациентов с достоверным рассеянным склерозом с болями в спине и конечностях, группу сравнения составило 15 пациентов, с диагнозом «остеохондроз». Больные, перенесшие 1 или более операций на позвоночнике по поводу грыжи диска (микродискэктомия, ламинэктомия) исключались из анализа. Интенсивность болевого синдрома у пациентов обеих групп оценивалась не менее 5 баллов по ВАШ. Характеристика по возрасту и полу больных РС и остеохондрозом представлена в табл. 1.

Таблица 1

Характеристика по возрасту и полу больных рассеянным склерозом и группы остеохондроза

Группа больных Средний возраст Соотношение по полу (м/ж)

Группа РС (п = 15) 38,1 ± 7,2 4/11

Группа сравнения (п = 15) 44,5 ± 6,4' 6/9

* р < 0,05

Мелоксикам («Мелбек», Мустафа Невзат, Турция) применяли в дозе 7,5 мг 2 раза в день; Теноксикам («Тексамен», Мустафа Невзат, Турция) в дозе 20 мг 1 раз в день. Эффективность апальгетического эффекта оценивалась через 10 дней применения, а переносимость и безопасность через 3 недели.

Исследование эффективности показало следующие результаты. Согласно вербальной оценочной шкале «отличный» результат (регресс боли на 90 — 100%) отмечен у 1 больного РС и 11 человек группы сравнения, «хороший» (снижение БС на 50 — 90%) — у 9 пациентов РС и 4 обследованных группы сравнения, «удовлетворительный» (снижение менее 50%, но более 10%) у 3-х человек из группы сравнения, «неудовлетворительный» (отсутствие эффекта либо незначительный) - 2 обследованных из группы сравнения.

Информационно-структурная динамика болевого синдрома на фоне терапии оксикамами (мелоксикам, теноксикам) у больных рассеянным склерозом и группы сравнения представлена в табл. 2.

Лечение болевого синдрома сопровождалось значительным уменьшением возникающих в таких случаях нарушений жизнедеятельности по Освестровскому опроснику (р < 0,001), что свидетельствует о заметном повышении качества жизни пациентов (табл.3).

Терапия мелоксикамом и теноксикамом хорошо переносилась всеми пациентами, при этом побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, боли в эпигастрии), изменений в крови (тромбоцитопения, кровотечения) не отмечено ни у одного больного.

Таблица 2

Динамика информационно-структурных компонентов БС до и после лечения оксикамами

Группа РС Группа сравнения

Компоненты (п- 15) (п = 15)

болевого синдрома До лечения На 10-й день До лечения На 10-й день

Тупая боль 5,7± 0,7 2,7±0,6 5,07 ±1,9 1,3 ±0,3

Острая боль 7 ±0,6 2,5 ±0,9 6,25 ± 1,03 1,2 ± 0,5

Жжение 3±0,8 2,1+0,7 2,5 0

Покалывание 2,7± 0,7 1,91:0,5 3 1

Мышечные спазмы 6 ±1,1 3±0,9 -

Гипоалгезия 1,8+0,2 1,7± 0,3 2,35 ■ 0,7 2,05 ±0,4

Сводная оценка 6,7 ±2,3 2,4 ±0,36**** 6,3 ±1,9 1,4 + 0,45****

по ВАШ

** р < 0,01; *** р < 0,005; **** р < 0,001; ***** р < 0,0001

Таблица 3

Оценка степени нарушения жизнедеятельности по Освестровскому опроснику до лечения и на 10-й терапии оксикамами

Группы больных До лечения На 10-й день терапии

Группа РС (п = 15) 37,05 ± 4,05 19 ± 3,7х***

Группа сравнения (п = 15) 39,3 ± 5,1 11 ± 3,5****

** р < 0,01; *** р < 0,005; **** р < 0,001; ***** р < 0,0001

Таким образом, селективные блокаторы ЦОГ - 2 оксикамы обладают высокой эффективностью, хорошей переносимостью и могут быть рекомендованы в терапии болевых синдромов у больных РС.

ВЫВОДЫ

1. Проведенное исследование отмечает высокую частоту болевого синдрома у больных рассеянным склерозом (67,7%), что значительно выше, чем в группе сравнения (19%). Его частота не зависит от возраста, типа течения, длительности заболевания и степени неврологического дефицита. В обследованной группе больных болевой синдром при рассеянном склерозе чаще возникает у женщин (гендерное соотношение 1/3).

2. Систематизация болевого синдрома при рассеянном склерозе позволяет выделить основные его варианты: миогенный (36,9%), невропатический болевой синдром конечностей (87%), миелопатический (33%), энцефалопатический (57,1%), висцероалгический, ятрогенный.

3. Мышечные спазмы, миелопатический болевой синдром, острые радикулярные боли достоверно чаще проявляются у женщин, их частота значимо увеличивается в зависимости от возраста больных, продолжительности болезни и степени неврологического дефицита. Боли в области позвоночника при рассеянном склерозе чаще возникают в более молодом возрасте по сравнению с больными группы «остеохондроза», особенностью их является «равномерное» распределение, нередкая заинтересованность двух и более отделов позвоночных сегментов. Встречаемость дизестезий в конечностях, синдрома Лермитта, тригеминальной невралгии, таламических болей не зависит от возраста, пола, продолжительности заболевания и тяжести инвалидизации. У больных рассеянным склерозом невралгия тройничного нерва возникает в значительно более молодом возрасте (р < 0,001), чем у пациентов с идиопатической невралгией, чаще носит билатеральный характер и протекает по типу невропатии.

4. Цефалгический синдром занимает важное место у больных рассеянным склерозом. Хронические головные боли напряжения и ликвородинамические головные боли возникают достоверно чаще у больных рассеянным склерозом (по сравнению как с группой сравнения, так и с популяционными данными).Частота мигрени среди больных РС достоверно не отличается от группы сравнения при достоверно более высоком среднемесячном появлении мигренозных пароксизмов.

5. Информационно-структурная динамика болевого синдрома имеет ряд общих черт в зависимости от типа течения, продолжительности болезни и тяжести инвалидизации. На более ранних этапах, у больных с ремитирующим течением с длительностью заболевания до 5 лет и тяжестью по EDSS до 2,56 ведущее место в структуре болевого синдрома занимают спонтанные (стимулнезависимые) дизестетические боли, (дизестезии, синдром Лермитта, тригеминальная невралгия). При увеличении длительности болезни, степени неврологического дефицита, с изменением типа течения с ремитирующего на вторично-прогредиентный, в структуре БС доминируют трункальные боли (мышечные спазмы, острые радикулярные боли, миелопатический болевой синдром).

6. Рассеянный склероз нередко дебютирует болевыми ощущениями (45% случаев). Среди изолированных болей чаще встречаются конечностньхе дизестезии (8,1%) или гипертензионные головные боли (2,7%). В рамках комплексного алгического дебюта чаще наблюдается сочетание 'боли с пирамидными нарушениями (14,7%), реже — с поражением черепно-мозговых нервов (8,1%).

7. При начале рассеянного склероза с дизестетических" болей (конечностныс дизестезии, тригеминальная невралгия ) или головных болей, заболевание имеет более «мягкое» благоприятное течение, по сравнению с дебютом, в котором присутствуют трункальные боли (острые' радикулярные боли, миелопатических болевой синдром, мышечные спазмы).

8. Результаты исследований показали высокую эффективность и безопасность применения оксикамов в терапии болевых1 синдромов у больных рассеянным склерозом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больной рассеянным склерозом должен быть оценен комплексно с учетом клинических данных, результатов нейроофтальмологического, иммунологического обследований, изучения зрительных, слуховых, соматосенсорных вызванных потенциалов, проведения МРТ головного и спинного мозга. Для улучшения результатов диагностики и лечения в план клинического обследования, помимо оценки двигательных, координаторных, чувствительных нарушений, необходимо включить исследование болевого синдрома с

использованием качественно-количественного метода, визуально аналоговой шкалы, вербальной оценки боли.

2. Тактика ведения больного рассеянным склерозом должна проводиться с учетом выявленных особенностей клинических проявлений боли и данных дополнительных методов обследования. Усиление таких болевых синдромов, как тригеминальная невралгия, мышечные спазмы, острые радикулярные боли, может свидетельствовать об активизации патологического процесса (обострения), что требует изменение плана лечения. При возпикновении тригеминальной невралгии в возрасте 30 лет и младше, в план обследования, кроме краниографии, офтальмологического и отоневрологического обследований целесообразно включать МРТ с целью исключения дебюта рассеянного склероза .

3. Лечение болевого синдрома у больных рассеянным склерозом должно проводиться дифференцировано с учетом характера боли. При наличии болевого синдрома у больных рассеянным склерозом в план медикаментозного лечения помимо патогенетической терапии (гормонотерапия, плазмаферез, антиоксиданты, сосудистые препараты, витамины группы В, С) необходимо включать эффективную коррекцию боли. При болях в области позвоночника высокую эффективность оказывают оксикамы (мелоксикам, теноксикам).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Агафьина A.C. Варианты и динамика болевого синдрома при рассеянном склерозе / A.C. Агафьина, В.М. Назаров // Материалы российской научно-практической конференции «Клинические и теоретические аспекты острой и хронической боли». - Нижний Новгород. - 2003. - С. 33-34.

2. Агафьина A.C. Алгические варианты дебюта рассеянного склероза / A.C. Агафьина // Материалы российской научно-практической конференции «Клинические и теоретические аспекты острой и хронической боли». — Нижний Новгород. — 2003. — С. 34-35.

3. Агафьина A.C. Болевой синдром как вариант манифестации рассеянного склероза / A.C. Агафьина // Нейроиммунология. — 2003. - Т.1. - №2: Материалы XII всероссийской конференции «Нейроиммунология» и научно-практической конференции неврологов, С-Пб., - С. 10-11.

4. Агафьина A.C. Некоторые клинические аспекты болевого синдрома при рассеянном склерозе / А.С.Агафьина, И.А. Соколова, З.С. Малинина // Нейроиммунология. — 2003. - Т.1. — №2: Материалы XII всероссийской конференции «Нейроиммунология» и научно-практической конференции неврологов, С-Пб., 30 июня - 4 июля 2003г. - С. 10-11.

5. Агафьина A.C. Рассеянный склероз и проблемы инвалидности / Я.В. Власов, И.Е. Повереннова, A.C. Агафьина и др.// Шестая межобластная конференция неврологов и нейрохирургов Самарской и Оренбургской областей: сборник статей. — Серноводск. — 2003. -С. 37-41.

6. Агафьина A.C. Поражение тройничного нерва в клинической картине рассеянного склероза / A.C. Агафьина // Материалы Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Рассеянный склероз: эпидемиология, клиника, лечение». — Новосибирск. — 2004. -С. 41.

7. Агафьина A.C. Применение мелбека (мелоксикама) в терапии болевого синдрома при рассеянном склерозе / A.C. Агафьина, В.М. Назаров / Материалы Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Рассеянный склероз: эпидемиология, клиника, лечение». - Новосибирск. - 2004. — С. 95-96.

8. Агафьина A.C. Рассеянный склероз и проблемы инвалидности / Я.В. Власов, И.Е. Повереннова, A.C. Агафьина и др.// Материалы Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Рассеянный склероз: эпидемиология, клиника, лечение». -Новосибирск. - 2004. - С. 117-119.

9. Агафьина A.C. Болевой синдром в клинике рассеянного склероза: клинические формы, динамика, алгические варианты дебюта / A.C. Агафьина, И.А. Соколова // Материалы международной конференции «Клинические нейронауки: нейрофизиология, неврология, нейрохирургия». Украина, Крым, Ялта. — 2003. — С.107-108.

Формат 60X84 1/16. Объём Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ 04-04. Бесплатно.

Подписано к печати 13.04.04 г. Отпечатано с готового оригинал-макета Издательство «Система»

¡ I

{

к-

! ! !

I )

i t

РНБ Русский фонд

2006-4 4814

Оглавление диссертации Агафьина, Алина Сергеевна :: 2004 :: Санкт-Петербург

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Болевой синдром в клинической картине рассеянного склероза: современное состояние проблемы.

1.1. Актуальные аспекты эпидемиологии, этиологии, патогенеза рассеянного склероза.

1.2. Современные представления о клинической картине, ^ диагностических возможностях рассеянного склероза.

1.3 Болевой синдром в клинической картине рассеянного склероза.

1.3.1 Актуальность изучения боли при рассеянном склерозе.

1.3.2 Современные классификации болевых синдромов.

1.3.3 Ноцицептивные болевые синдромы в клинической картине ^ рассеянного склероза.

1.3.4 Невропатические болевые синдромы в клинической картине PC. 32 1.4 Современные подходы к лечению болевых синдромов при ^ рассеянном склерозе.

Глава 2. Общая характеристика больных и методов исследования.

Глава 3. Клинико-эпидемиологическая характеристика болевого синдрома у больных рассеянным склерозом.

3.1. Эпидемиология болевых синдромов при рассеянном склерозе.

3.2. Систематизация наблюдаемых болей

3.3. Клинико-эпидемиологическая характеристика болевых синдромов у больных рассеянным склерозом.

3.3.1. Миогенный БС.

3.3.2 Невропатический болевой синдром конечностей.

3.3.3. Миелопатический болевой синдром.

3.3.4 Энцефалопатический БС.

3.4. Анализ структуры болевого синдрома у больных PC.

3.4.1 Особенности структуры болевого синдрома у больных PC в зависимости от типа течения заболевания.

3.4.2 Особенности динамики структуры болевого синдрома у больных PC в зависимости от длительности течения заболевания.

3.4.3 Особенности динамики структуры БС в зависимости от степени неврологического дефицита.

Глава 4. Алгические варианты дебюта рассеянного склероза.

4.1. Клиническая характеристика болевых дебютов.

4.2. Индекс инвалидизации и возможность прогнозирования дальнейшего течения заболевания.

Глава 5. Применение оксикамов в терапии болевых синдромов.

Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Агафьина, Алина Сергеевна, автореферат

Актуальность темы

Рассеянный склероз (PC) относится к наиболее распространенному поражению центральной нервной системы из группы демиелинизирующих заболеваний. Хроническое прогрессирующее течение PC, поражение преимущественно лиц трудоспособного и фертильного возраста, ранняя инвалидизация, недостаточная эффективность проводимой терапии подтверждают медицинскую и социальную значимость проблемы (Одинак М.М., 2003; Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2001; Скоромец А.А., 2001; Столяров И.Д., Осетров Б.А., 2002; Густов А.В., 1999; Завалишин И.А., Хондкариан О.А., 1983).

В настоящее время в мире насчитывается около 3 миллионов больных PC. На территории Российской Федерации реальное количество больных с установленным диагнозом PC составляет 100-130 тыс. (Шварц Г.Я., 2001; Завалишин И.А., Переседова А.В., 2001). Кроме того, PC является самым дорогостоящим неврологическим заболеванием. В США средние затраты на 1 больного PC в год составляют 34 - 35 тысяч долларов (Rudick R.A., Goodkin D.E., 2000; Murphy N., Confavreux С., Haas J. et al, 1998).

Одним из малоизученных клинических разделов рассеянного склероза является проблема болевого синдрома. В ранних работах по PC ей не уделялось достаточного внимания, хотя у части пациентов описывали боль, как сопутствующий симптом (Торопина Г.Г., Шмидт Т.Е., 2003; Carter S. Et al, 1950; McAlpine D. et al., 1965). Но публикации последних лет показывают, что боль является частым и, практически, постоянным симптомом заболевания (Kalman S, Osterberg A, Sorensen J, 2002; Ostenberg et al, 1994; Boivie, 1999). По данным разных авторов, в настоящее время частота хронических болевых синдромов достигает 50—80% (Archibald С. J., McCrath P. J., Ritvo P. G. et al, 1994; Dwight Е., Moulin М., 1998; Indaco A., Lachetta С., Nappi С. et al, 1994; Maloni H. W., 2000; Moulin D. E., Foley К. M., Ebers G., 1988; Osterberg F.,

Boivie J., Holmgren H. et al., 1994). Показано, что больные PC при наличии хронической боли больше инвалидизированы и социально дезадаптированы, чем больные с аналогичным неврологическим дефектом, но без БС (Rudick R. A, Goodkin D. Е., 2000; Шмидт Т.Е., 2003; Awerbtich G. I., Sandyk R, 1990).

Всеми исследователями данной проблемы отмечается многообразие причин и характера боли при PC (Chatel М, Lanteri-Minet М, 2001). Нет единого мнения на причины возникновения, механизмы развития, связи с течением заболевания, возрастом, полом, тяжестью. До сих пор остаются дискутабельными вопросы соотношения боли и клинических особенностей PC (Moulin D. Е., Foley К.М., Ebers G., 1988; Archibald C.J., McCrath P.J., Ritvo P.G. et al., 1994). В настоящее время не существует единой систематизации болевых синдромов при рассеянном склерозе, не освещены вопросы их информационно-структурного анализа.

В доступной нам литературе найдены лишь единичные сообщения о возможном начале рассеянного склероза с болевого синдрома. Боль как симптом дебюта описывают от 8 до 21% (Fryze W, Zaborski J, Czlonkowska A, 2002; Indaco A., Lachetta C., Nappi C. et al, 1994). He обнаружено ни одного исследования, целенаправленно посвященного анализу болевых дебютов, возможности прогнозирования течения заболевания в зависимости от вида болевого синдрома в начале.

Эффективная терапия болевого синдрома при рассеянном склерозе в настоящее время представляется актуальной и в полном объеме нерешенной задачей. Проведенные в Дании исследования показали, что полноценную обезболивающую терапию получают только 42% больных (Stenager Е, Knudsen L, Jensen К, 1992). По всей видимости, в нашей стране эта доля больных еще меньше.

Все это определяет перспективность и актуальность настоящего исследования.

1. Изучить клинико-патокинетические варианты болевого синдрома у больных рассеянным склерозом.

2. Систематизировать типы болевого синдрома у больных рассеянным склерозом.

4. Провести информационно - структурный анализ динамики болевого синдрома у больных рассеянным склерозом в зависимости от длительности заболевания, клинических вариантов течения и степени неврологического дефицита.

6. На основе полученных комплексных данных, разработать диагностические и терапевтические рекомендации.

Научная новизна

Описаны и впервые систематизированы клинико-патокинетические варианты болевого синдрома у больных рассеянным склерозом. Полученные новые данные об информационно-структурных особенностях болевого синдрома у больных рассеянным склерозом отмечаются динамичностью с появлением новой симптоматики и углублением прежней, которая в значительной степени зависит от длительности заболевания, типа течения и степени неврологического дефицита. Выделенные типы алгических вариантов дебюта рассеянного склероза позволили впервые провести прогностический анализ дальнейшего течения болезни в зависимости от болевого синдрома, сформировавшегося уже в самом начале. Отмечена эффективность разработанного лечения болевого синдрома с использованием оксикамов (мелоксикам, теноксикам).

Практическая значимость.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Клинические и теоретические аспекты острой и хронической боли» (Нижний Новгород, 2003); XII Всероссийской научно-практической конференции неврологов «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2003), заседании лаборатории нейроиммунологии Института мозга человека РАМН (Санкт-Петербург, 2003), Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Рассеянный склероз: эпидемиология, клиника, лечение» (Новосибирск, 2004); Международной конференции «Клинические нейронауки: нейрофизиология, неврология, нейрохирургия» (Украина, Крым, Ялта, 2003).

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-эпидемиологические особенности болевого синдрома у больных рассеянным склерозом"

8. Результаты исследования показали высокую эффективность и безопасность применения оксикамов в терапии болевых синдромов у больных рассеянным склерозом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Тактика ведения больного рассеянным склерозом должна проводиться с учетом выявленных особенностей клинических проявлений боли и данных дополнительных методов обследования. Усиление таких болевых синдромов, как тригеминальная невралгия, мышечные спазмы, острые радикулярные боли, может свидетельствовать об активизации патологического процесса (обострения), что требует изменение плана лечения. При возникновении тригеминальной невралгии в возрасте 30 лет и младше, в план обследования, кроме краниографии, офтальмологического и отоневрологического обследований целесообразно включать МРТ с целью исключения дебюта рассеянного склероза.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Агафьина, Алина Сергеевна

1. Алексеева Т.Г. Спектр нейропсихологических изменений при рассеянном склерозе / Т.Г. Алексеева, А.Н. Бойко, Е.И. Гусев // Журн. неврологии и психиатрии. 2000. -№11. - С . 1 5—20.

2. Ананьева Л.П. Симптоматичская терапия боли при ревматических заболеваниях / Л.П. Ананьева // Consilium Medicum. 2002. - Vol. 4, №8. - С. 416-425.

3. Бадалян Л.О. Нестабильность хромосом при рассеянном склерозе / Л.О. Бадалян, Н.А. Малыгина, Г.Н. Дунаевская // Журн. невропатологии и психиатрии. 1987. - №2. - С. 206-208.

4. Байдина Т.В. Рассеянный склероз в детском возрасте / Т.В. Байдина // Журн. невропатологии и психиатрии. 1990. - №8. - С. 36-38.

5. Баринов А.Н. Периферические невропатии: практический подход к диагностике и лечению / А.Н. Баринов, М.В. Новосадова, И.А. Строков // Неврологический журн. 2002. - №4. - С. 53-61.

6. Баринов А.Н. Клинические проявления болевого синдрома при дистальной диабетической полиневропатии / А.Н. Баринов, И.А. Строков, Н.Н. Яхно и др. // Боль. 2003. - №1 (1). - С. 21-26.

7. Баринов А.Н. Лечение невропатической боли / А.Н. Баринов, Н.Н. Яхно // Рус. мед. журн.-2003.- T.l 1, №25.-С. 1419-1422.

8. Безниско Е.Г. Вертеброневрологические нарушения при демиелинизирующих заболеваниях: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.Г. Безниско. Иваново, 2003. - 24 с.

9. Бисага Г.Н. Рассеянный склероз. Современные представления,диагностика и лечение / Г.Н. Бисага. СПб: Аспет плюс, 2001. - С. 86.

10. Бисага Г.Н. Синдром васкулита при рассеянном склерозе: миф или реальность? / Г.Н. Бисага, Л.С. Онищенко, О.В. Гайкова, А.В. Савченко // Нейроиммунология. 2003. - Т.1, №2. - С. 23 - 24.

11. Бисага Г.Н. Инструментальная диагностика / Г.Н. Бисага, А.В. Поздняков // Рассеянный склероз / Под ред. И.А. Завалишина, В.И. Головкина. М., 2000. -С. 222-283.

12. Бойко А.Н. Иммуногенетика рассеянного склероза / А.Н. Бойко, О.О. Фаворова, М.А. Судомоина и др. // Вопросы диагностики и лечения демиелинизирующих заболеваний нервной системы. Ступино, 1999. - С. 4-10.

13. Бойко А.Н. Рассеянный склероз: молекулярные и клеточные механизмы / А.Н. Бойко, О.О. Фаворова // Молекулярная биология. 1995. - №29 (4). - С. 727-749.

14. Вейн A.M. Боль и обезболивание / A.M. Вейн, М.Я. Авруцкий. М.: Медицина, 1997. - С. 280.

15. Вейс Г. Головокружение / Г. Вейс // Неврология / Под ред. М. Самуэльс. -М.: Практика, 1997. С. 90 - 120.

16. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц; Пер. с англ. М.: Практика, 1998.-459 с.

17. Головкин В.И. Клиническая картина и лечение ремитирующего рассеянного склероза / В.И. Головкин // Иммуноопостредованный ремитирующий рассеянный склероз / Под ред. В.И. Головкина, Н.М. Калининой. СПб: РИФ «Роза мира», 2003. - С. 28-34.

18. Головкин В.И. Лабораторная диагностика / В.И. Головкин // Рассеянный склероз / Под ред. И.А. Завалишина, В.И. Головкина. М., 2000. - С. 204 - 221.

19. Головкин В.И. Рассеянный склероз в практике военного невропатолога (Учебно-методическое пособие для курсантов и слушателей академии) / В.И. Головкин; Под ред. А.А. Михайленко. СПб, 1991. - 61 с.

20. Гузева В.И. Рассеянный склероз: диагностика и лечение / В.И. Гузева, М.Л. Чухловина. СПб: Фолиант, 2003 - 356 с.

21. Гусев Е.И. Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам лечения / Е.И. Гусев, А.Н. Бойко. М.: Губернская медицина, 2001. -С. 128.

22. Гусев Е.И. Рассеянный склероз / Е.И. Гусев, М.Л. Демина // Consilium medicum. 2000.- Т.2 (2). - С. 92 - 94.

23. Гусев Е.И. Факторы риска развития рассеянного склероза в Московской популяции. Сочетание экзогенных и наследственных факторов / Е.И. Гусев, А.Н. Бойко, Т.Л. Демина и др. // Журн. неврологии и психиатрии. -1999. №6. - С.47—52

24. Гусев Е.И. Рассеянный склероз / Е.И. Гусев, Т.Л. Демина, А.Н. Бойко. -М.: Нефть-газ, 1997. С.464.

25. Гусев Е.И. Демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы / Е.И. Гусев, А.Н. Бойко // Consilium medicum. 2000. - Т2 (2). - С. 84-86.

26. Гусева М.Р. Клинические, MP-томографические и иммуногенетические характеристики детей с оптическими невритами / М.Р. Гусева, С.Ю. Бойко, А.Д. Алексеенков и др. // Современные аспекты нейроофтальмологии. М., 2000. - С. 11 -1 3.

27. Густов А.В. Дифференциальная диагностика и лечение головной боли: Учебное пособие / А.В. Густов, Г.А. Вшивкина. Н. Новгород: Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 2003. - С. 76.

28. Густов А.В. Озонотерапия в неврологии / А.В. Густов, С.А. Котов, К.Н. Конторщикова, Ю.П. Потехина. Н.Новгород, 1999. - С. 179.

29. Демина M.J1. Симптоматическая терапия рассеянного склероза / M.JI. Демина, Н.Ф. Попова// Consilium medicum. 2002. - Т4 (2). - С. 84-86.

30. Демина Т.Д. Диагностика и лечение демиелинизирующих заболеваний нервной системы / Т.Л. Демина, А.Н. Бойко, Б.В. Пинегин, Е.И. Гусев. -Ярославль, 1998. С. 26-35.

31. Доронин Б.М. Морфофункциональные показатели организма и соматотип в устойчивости к действию феногенетических факторов развития демиелинизирующих процессов: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / Б.М. Доронин. Новосибирск, 1994. - С. 50.

32. Евдокимова О.В. Функциональное состояние и реактивность нервной системы у больных рассеянным склерозом: Автореф. дис. . канд.мед.наук / О.В. Евдокимова. Н. Новгород, 2001. - 24 с.

33. Ерохина Л.Г. Невралгия тройничного нерва у больных рассеянным склерозом / Л.Г. Ерохина // Журн. неврологии и психиатрии. 1967. - №2. - С. 208-213.

34. Жирнова И.Г. Иммунопатологические реакции / И.Г. Жирнова // Рассеянный склероз / Под ред. И.А. Завалишина, В.И. Головкина. М., 2000. - С. 11 - 59.

35. Жулев Н.М. Современная диагностика рассеянного склероза / Н.М. Жулев, А.А. Скоромец, Т.Н. Трофимова, Н.А. Тотолян. СПб: Изд-во СПбМАПО, 1998.- С. 28.

36. Завалишин И.А. Миелопатии и демиелинизирующие заболевания / И.А. Завалишин; Под ред. А.П. Хохлов, Ю.Н. Савченко. М., 1990. - С. 93-102.

37. Завалишин И.А. О патогенезе ретробульбарного неврита / И.А. Завалишин, М.Н. Захарова, А.Н. Дзюба и др. // Журн. невропатологии и психиатрии. 1992. -№2.-С. 3-5.

38. Завалишин И.А. Этиология и патогенез рассеянного склероза / И.А. Завалишин, М.Н. Захарова, Т.Д. Жученко, А.В. Переседова // Рассеянный склероз / Под ред. И.А. Завалишина, В.И. Головкина. М., 2000. - С. 537 -579.

39. Заславский Л.Г. Динамика заболеваемости рассеянным склерозом в

40. Ленинградской области / Л.Г. Заславский, А.А. Скоромец // VIII Всероссийский съезд неврологов: тезисы докладов, Казань, май, 2001. С. 71.

41. Иерусалимский А.П. Эпидемиологические исследования и их роль в изучении рассеянного склероза / А.П. Иерусалимский, Н.А. Малкова // Рассеянный склероз / Под ред. И.А. Завалишина, В.И. Головкина. М., 2000.-С. 510-536.

42. Калашникова А.А. Особенности субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови больных PC / А.А. Калашникова, Н.М. Калинина, Г.Н. Бисага, Н.И. Давыдова // «Нейроиммунология»: материалы конференции, Санкт-Петербург, 2001. С. 123.

43. Карнаух В.Н. Клиника и распространение рассеянного склероза у пришлого населения (на модели популяции Амурской области): Дис. . канд. мед. наук / В.Н. Карнаух. — Новосибирск, 1986. 24с.

44. Карнаух В.Н. Рассеянный склероз в Амурской области: распространение и течение / В.Н. Карнаух, З.А. Ушакова, Л.М. Сирик // Рассеянный склероз: эпидемиология, новые методы диагностики / Под ред. А.П. Иерусалимского. Новосибирск, 1985.-С. 12-14.

45. Ким Е.Р. Особенности течения рассеянного склероза в Нижегородской области / Е.Р. Ким // Нижегородский неврологический журнал. 2003. - Т 3 (4). -С. 91-95.

46. Классификация головных болей / Пер. с англ. Н.В. Ананьевой, Н.В. Зверевой, Ю.В. Каракуловой. Пермь, 1997. - С. 96.

47. Кожова И.И. К вопросу о демиелинизирующих заболеваниях в Иркутскойобласти / И.И. Кожова, В.В. Берденникова, В.В. Бардымов, О.И. Юрьева // Пленум правления Российского общества неврологов: тезисы докладов. -Иркутск, 1992.-С. 119-121.

48. Кривобородов Г.Г. Урологические нарушения / Г.Г. Кривобородов, Г .Я. Шварц, П.Г. Шварц // Рассеянный склероз / Под ред. И.А. Завалишина, В.И. Головкина. М., 2000. - С. 456 - 193.

49. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. Руководство / Г.Н. Крыжановский. М.: Медицина, 1997. - 87 с.

50. Кукушкин M.JL Патофизиологические механизмы болевых синдромов / M.JT. Кукушкин // Боль. 2003. - № 1 (1). - С. 5 - 12.

51. Кукушкин M.JL Механизмы возникновения острой боли и хронических болевых синдромов / M.JL Кукушкин, В.К. Решетняк // Materia Medica. 1997. -№3(15).- С. 5-22.

52. Лапин И.П. Плацебо и терапия / И.П. Лапин. СПб: Лань, 2000. - С. 224.

53. Марков Д.А. Рассеянный склероз / Д.А. Марков, А.Л. Леонович. М.: Медицина, 1976. - С. 296.

54. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. — 13-е изд. — Харьков, 1997. Т. 1. - 357с.

55. Назаров В.М. Информационно-структурные механизмы лицевой и поясничной боли. Алгоритмы диагностики и лечения. Автореф. дис. . д-ра мед. наук / В.М. Назаров. Иваново, 2002. - С. 20.

56. Новиков А.В. Нейропатическая боль: обозрение по материалам журнала «The Lancet» (1999, May June) / A.B. Новиков, O.A. Солоха // Неврологический журнал. - 2000. - №1. - С. 56 - 61.

57. Одинак М.М. Новые аспекты морфо- и патогенеза рассеянного склероза / М.М. Одинак, О.Н. Гайкова, Г.Н. Бисага и др. // Нейроиммунология. 2003. -Т. 1, №3. - С. 15-19.

58. Охоцимская С.А. Ретробульбарный неврит / С.А. Охоцимская, Т.Д. Жученко, Т.Е. Шмидт, К.С. Мешкова // Рассеянный склероз / Под ред. И. А.

59. Завалишина, В.И. Головкина. — М., 2000. С. 494-509.

60. Сепп Е.К. Клинический анализ нервных болезней. Часть первая / Е.К. Сепп. -Государственное издательство Москва Ленинград, 1927. - С. 428.

61. Столяров И. Д. Рассеянный склероз: нейроиммунопатогенез, иммунодиагностика и иммунотерапия / И.Д. Столяров, A.M. Петров, Е.В. Ивашкова и др. // Нейроиммунология. 2003. - Т. 1, №1. - С. 32-37.

62. Столяров И. Д. Клинико-иммунологический мониторинг больных рассеянным склерозом / И.Д. Столяров, В.И. Головкин, Р.П. Огурцов и др. // Нейроиммунология. Нейроимидж. Тез. докл. конф. 25-27 мая 1995 г. в С-Петербурге. СПб: Лики России, 1995. - С. 116-118.

63. Столяров И.Д. Рассеянный склероз / И.Д. Столяров, Б.А. Осетров. СПб: Элби-СПб, 2002.-С. 174.

64. Строков И.А. Клиника, патогенез и лечение болевого синдрома при диабетической полиневропатии / И.А. Строков, А.Н. Баринов // Неврологический журнал. 2001. - №6. - С. 47-55.

65. Строков И.А. Лечение диабетической полиневропатии / И.А. Строков, А.Н. Баринов, М.В. Новосадова // Рус. мед. журн. 2001. - №7. - С. 1-5.

66. Судомоина М.А. Связь рассеянного склероза в русской популяции с аллелями гена DRB 1 главного комплекса гистосовместимости / М.А. Судомоина, А.Н. Бойко, Е.И. Гусев и др. // Молекулярная биология. 1998. -Т.32.-С. 291-296.

67. Судомоина М.А. Исследование полиморфизма гена DPB1 главного комплекса гистосовместимости у больных рассеянным склерозом в русской популяции / М.А. Судомоина, А.Н. Бойко, А. Спуркланд и др. // Иммунология. 1999. - №5. - С. 45-48.

68. Тельнова К.И. Рассеянный склероз в Самарской области / К.И. Тельнова, Я.В. Власов, С.В. Макаров и др. // VIII Всероссийский съезд неврологов: тезисы докладов. Казань, 2001. - С. 97.

69. Торопина Г.Г. Боль при рассеянном склерозе / Г.Г. Торопина, Т.Е. Шмидт //

70. Неврологический жури. 2003. - №1. - С. 40-44.

71. Тотолян Н.А. Иммунология / Н.А. Тотолян, И.В. Грязева, В.Б. Климович, А.А. Тотолян. 1994. - №1. - С. 54-58.

72. Тотолян Н.А. Актуальные практические вопросы диагностики рассеянного склероза / Н.А. Тотолян, А.А. Скоромец, И.М. Барбас, и соавт. // Ученые записки, С-Пб гос. Университет им.акад. И.П, Павлова 2000. - Т.VII, №3. - С. 3748.

73. Улицкий Л.А. Головная боль / Л.А. Улицкий, М.Л. Чухловина. СПб: Питер, 2000.- С. 256.

74. Фарбер М.А. Клинико-эпидемиоло-гическая характеристика рассеянного склероза в Целиноградском районе / М.А. Фарбер, В.Ш. Розмарин, Л.П. Пирогова и др. // Здравоохранение Казахстана. — 1988. — № 6. — С. 54-56.

75. Фрейдлин ИС. Иммунная система и ее дефекты / ИС. Фрейдлин. СПб: НТФФ «Пописан», 1998.-С. 111.

76. Ходос Х.Г. Нервные болезни / Х.Г. Ходос. М.: Медицина, 1965. - 678 с.

77. Ходос Х.Г. Рассеянный склероз / Х.Г. Ходос, И.И. Кожова. Иркутск: Восточно-Сибирское книжное издательство, 1980.-С. 176.

78. Хондкариан О.А. Рассеянный склероз / О.А. Хондкариан, И.А. Завалишин, О.М. Невская. — М.: Медицина, 1987. — С. 256.

79. Хондкариан О.А. Рассеянный склероз и система гистосовместимости (HLA) / О.А. Хондкариан, А.Т. Тананов, И.А. Завалишин и др. // Журн. невропатологии и психиатрии. 1982. -№ 2. - С. 167- 171.

80. Хохлов А.П. Миелин и молекулярные основы процесса демиелинизации (обзор) / А.П. Хохлов, Ю.Н. Савченко // Журн. невропатологии и психиатрии. -1990.-№8.- С. 104-106.

81. Хохлов А.П. Миелопатии и демиелинизирующие заболевания / А.П. Хохлов, Ю.Н. Савченко. М.: Медицина, 1990. - С. 208.

82. Шварц Г.Я. Фармакоэкономическое обоснование применения лекарственных препаратов превентивного ряда в лечении больных рассеянным склерозом /

83. Г.Я. Шварц // Неврологический журнал. 2001. - № 1. - С. 43 - 47

84. Шмидт Т.Е. Патогенез, лечение и ведения больных рассеянным склерозом / Т.Е. Шмидт // Неврологический журнал. 2003. - №3. - С. 46 - 50.

85. Шмидт Т.Е. Рассеянный склероз / Т.Е. Шмидт, Н.Н. Яхно. М.: Медицина, 2003.-С. 160.

86. Шостак Н.А. Эффективность и переносимость мелоксикама (мовалиса) при синдроме болей в нижней части спины в сравнении с диклофенаком / Н.А. Шостак, Д.А. Шеметов // Научно-практическая ревматология. 2001. - №1. -С. 63-67.

87. Шостак Н.А. Современные подходы к терапии боли в нижней части спины / Н.А. Шостак // Consilium medicum. 2003. - Т.5 (8). - С.457 - 461.

88. Шток В.Н. Головная боль / В.Н. Шток. М., 1987. - 304 с.

89. Яхно Н.Н. Болезни нервной системы: Руководство для врачей / Яхно Н.Н., Штульман Д.Р. М: Медицина, 2003. - С. 490.

90. Afar D.E. Differential phosphorylation of myelin associated glycoprotein isoforms in cell culture / D.E. Afar, J.L. Salzer, J. Roder et al. // J. Neurochem. -1990. —Vol. 55. —P. 1418-1426.

91. Antel J.P. Selective vulnerability of oligodendrocytes to immune—mediated injury / J.P. Antel, S. D'Souza // Frontiers in Multiple Sclerosis: Clinical Research and Therapy / Eds. 0. Abramsky, H. Ovadia. — London: Martin Dunitz Ltd., 1997. —P. 111-120.

92. Archibald C.J. Pain prevalence, severity and impact in a clinic sample of multiple sclerosis patients / C.J. Archibald, P.J. McCrath, P.G. Ritvo et al. // Pain. 1994. - Vol. 58, №1. — P. 89-93.

93. Aring C.D. Pain in multiple sclerosis / C.D. Aring // J.A.M.A. — 1973. —Vol. 223,№5.-P. 547.

94. Attal N. Effects of gabapentin on the different components of peripheral and central neuropathic pain syndromes: a pilot study / N. Attal, L. Brasseur, F. Parker et al. // Eur. Neurol. 1998. - Vol. 40. - P. 191-200.

95. Awerbtich G.I. Mexiletine for thalamic pain syndrome / G.I. Awerbtich, R. Sandyk // Int. J. Neurosci. — 1990. — Vol. 55. P. 129—133.

96. Awerbuch G.I. Mexiletine for thalamic pain syndrome / G.I. Awerbuch, R. Sandyk // Int. J. Neurosci. — 1990. — Vol. 55. P. 129—133.

97. Backonja M. Response of central pain syndromes to intravenous lidocaine / M. Backonja, K. Gombar // J. Pain Sympt. Manag. — 1992. —Vol. 7. P. 172-178.

98. Bakhiet M. The role of autoantibodies to cytokines / M. Bakhiet // Multiple sclerosis. 1998. — Vol. 4. — P. 329.

99. Balashov K.E. Seasonal variation of interferon-gamma production in progressive multiple sclerosis / K.E. Balashov, M.J. Olek, D.R. Smith et al. // Ann Neural. 1998. - 44(5). - P. 824-828.

100. Balashov K.E. Increased interleukin 12 production in progressive multiple sclerosis: Induction by activated CD4+ T cells via/CD40 ligand / K.E. Balashov, D. Smith, S.J. Khouiy et al. //. Proc Nat Acad SciUSA. 1997. - 94 (2). - P. 599-603 .

101. Baum K. Detection of brainstem lesions in multiple sclerosis: comparison of brainstem auditory evoked potentials with nuclear magnetic resonance imaging / K. Baum, W. Scheuler, U. Hegeri et al. // Acta Neurol. Scand. — 1988. — Vol. 77. —P. 283-288.

102. Beatty W.W. Cognitive and emotional disturbances in multiple sclerosis / W.W. Beatty // Neurological Clinics. 1993. - №11(1). - P. 189-204.

103. Becher B. Interferon-gamma secretion by peripheral blood T-cell subsets in multiple sclerosis: correlation with disease phase and interferon-beta therapy / B. Becher, P.S. Giacomini, D. Pelletier et al. // Ann Neural. 1999. - 45(2). - P. 247-50.

104. Ben-Nun A. The rapid isolation of clonable antigen-specific T lymphocytes lines capable of mediating autoimmune encephalomyelitis / A. Ben-Nun, H. Wekerle, I.R. Cohen // Europ. J. Immunol. 1981. - № 11. - P. 195-199.

105. Berger I.R. Paroxysmal dystonia as the initial manifestation of multiple sclerosis / I.R. Berger, A. Sheremata, E. Melamed // Arch. Neurol. 1984. -№11.-P. 747-750.

106. Berger J.R. Reversible myelopathy with pernicious anemia: clinical/ MRI observation / J.R. Berger, R. Quencer // Neurology. — 1991. — Vol. 41. — P. 947.

107. Bitsch A. Biological markers for MS / A. Bitsch, T. Bogumil, S. Poser et al. // The International MS Journal. 1998. - Vol.5, №1. - P. 7-15.

108. Bitsch A. Acute axonal injury in multiple sclerosis. Correlation with demyelination and inflammation / A. Bitsch, J. Schuchardt, S. Bunkowski et al. // Brain.-2000.- 123.-P. 1174-1183.

109. Boiko A.Epidemiology of multiple sclerosis in Russia and other countries of the former Soviet Union: investigations of environmental and genetic factors / A. Boiko, T. Deomina, E. Gusev et al. // Acta Neurol.Scand. 1995. - 91(161). - P. 71 -76.

110. Bolay H. Mechanisms of pain modulation in chronic syndromes / H. Bolay, A. Moscowitz // Neurology. 2002. - Vol. 59, №5 (Suppl. 2). - P.2-7.

111. Boyle E.A. Cellular immune response in multiple sclerosis plaques / E.A. Boyle, P.L. Mc Geer // Amer. J. Pathology. — 1990. — Vol. 137. — P. 575584.

112. Bradley W.E. Urinary bladder dysfunction in multiple sclerosis / W.E. Bradley // Neurol. 1978. — Vol. 9. — P. 52.

113. Bradley W.G.Jr. Patchy, periventricular white matter lesions in the elderly / W.G.Jr. Bradley, V. Waluch, M. Brant-Zawadzki et al. // Noninvasive Med. Imaging. 1984.-Vol. 1. —P. 35-41.

114. Brainin M. Topological characteristics of brainstem lesioclinically definite and clinically probable cases of multiple sclerosis: an MRI-study / M. Brainin, T. Reisner, A. Neuhold et al. // Neuradiology. 1987. - Vol.29(6). - P. 530-534.

115. Burghera J.A. Thalamic demyelination and paroxysmal dystonia in multiple sclerosis / J.A. Burghera, J. Catala, B. Casanova // Mov Disord. 1991. - №6. -P. 379-381.

116. Caraceni A. Gabapentin as an adjuvant to opioid analgesia for neuropathic cancer pain / A. Caraceni, E. Zecca, C.Martini et al. // J. Pain Symptom Manag. -1999.-Vol.17.-P. 441-445.

117. Carr D. Acute pain / D. Carr, L. Goudas // Lancet. 1999. - Vol. 353. - P. 2051-2058.

118. Carter S. The course of multiple sclerosis as determined by autopsy proven cases / S. Carter, D. Sciarra, H. Merrit // Res. Publ. Assoc. Nerv. Went. Dis. — 1950. — Vol. 28. P. 471—511.

119. Castelijns J.A. Magnetic resonance (MR) imaging as a marker for multiple sclerosis / J.A. Castelijns, F. Barkhof// Biomed Pharmacother. 1999. - Vol.53 (8). -P. 351-357.

120. Cavazzuti M. Lesion load quantification in serial MR of early relapsing multiple sclerosis patients in azathioprine treatment / M. Cavazzuti, E. Merelli, G. Tassone et al. // Europ. Neurol. 1997. - Vol.38. - P. 284-290.

121. Celesia G.G. Optic neuritis: a prospective study / G.G. Celesia, D.J. Kaufman, M. Brigell et al. // Neurology. — 1990. — Vol. 40. — P. 919-923.

122. Chatel M. Pain in multiple sclerosis / M. Chatel, M. Lanteri-Minet, C. Lebrun-Frenay // Rev Neurol (Paris). 2001. - Vol. 157(2). - P. 1072-1078.

123. Chiappa K.H. Evoked potentials in clinical medicine / K.H. Chiappa. — New York: Raven Press, 1983. 157p.

124. Comi G. Comparison between magnetic resonance imaging and other techniques in 39 multiple sclerosis patients / G. Comi, N. Canal, V. Martinelli et al. // Riv-Neurol. — 1987. — Vol. 57. — P. 44^17.

125. Comi G. Brain magnetic resonance imaging correlates of cognitive impairment in multiple sclerosis / G. Comi, M. Filippi, V. Martinelli et al. // J. Neurol. Sci. -1993. Suppl. 115.-P. 66-73.

126. Culp W.J. Heat and mechanical hyperalgesia induced by capsaicin: cross modality threshold modulation in human С nociceptors / W.J. Culp, J.L. Ochoa, M.A. Cline et al. // Brain. 1989. - Vol. 112. - P. 1317-1331.

127. Das A. Syringomyelia and complex regionar pain syndrome as complication of multiple sclerosis / A. Das, K. Puvunendran // Arch. Neural. — 1999. Vol. 56, №8.—P. 1021-1024.

128. Davie C.A. Persistent functional deficit in multiple sclerosis and autosomal dominant cerebellar ataxia is associated with axon loss / C.A. Davie, G.J. Barker, S.L. Webb et al. // Brain. — 1995. — Vol. 118. — P. 1583-1592.

129. Davies N.M. Misoprostol therapeutics revisited / N.M. Davies, I. Longstreth, F. Jamali // Pharmacotherapy. 2001. - Vol.21. - P. 60-73.

130. Dhib-Jalbut S. Immunology of multiple sclerosis / S. Dhib-Jalbut, D.E. McFarlin // Ann. Allergy. 1990. - Vol.64. - P. 433^144.

131. Dwight E. Pain in central and peripheral demyelinating disorders (multiple sclerosis and Guillain—Barre syndrome) / E. Dwight, M.D. Moulin // Neurol. Clin. — 1998. Vol. 16, №4. - P. 889-898.

132. Ebers G.C. A full genome search in multiple sclerosis / G.C. Ebers, K. Kukay, D.E. Bulman et al. // Nature Genetics. 1996. - Vol. 13. - P. 472^176.

133. Edwards S.G. Infratentorial atrophy on magnetic resonance imaging anddisability in multiple sclerosis / S.G. Edwards, Q.Y. Gong, C. Liu et al. // Brain. 1999.-Vol. 122.-P. 291-301.

134. Epperson L.W. Cranial MRI in acute disseminated encephalomyelitis / L.W. Epperson, J.N. Whitaker, A. Kapila // Neurology. — 1988. — Vol. 38. — P. 332-333.

135. Espir M.L.E. Treatment of paroxysmal disorders in multiple sclerosis with carbamazepin / M.L.E. Espir, P. Millac // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -1970.-Vol.3.-P. 528-531.

136. Fairbank J.S. The Oswerstry Low Back Pain Disability Questionnaire / J.S. Fairbank, J.C. Mbaot, J.B. Davies, J.P. O'Brien // Physiotherapy. 1980. - Vol. 66, №8.-P. 188- 193.

137. Fazekas F. Criteria for an increased specificity of MRI interpretation in elderly subjects with suspected multiple sclerosis / F. Fazekas, H. Offenbacher, S. Fuchs et al. // Neurology. — 1988. — Vol. 38. — P. 1822-1825.

138. Fiblin M.T. Myelin-associated glycoprotein: a role in myelination and in the inhibition of axonal regeneration / M.T. Fiblin // Curr. Opin. Neurobiol. — 1995. -Vol. 5. —P. 588-595.

139. Fryze W. Pain in the course of multiple sclerosis / W. Fryze, J. Zaborski, A. Czlonkowska // Neurol Neurochir Pol. 2002. - Vol. 36(2). - P. 275-84.

140. Fujita N. The cytoplasmic domain of the large myelin associated glycoprotein isoform is needed for proper CNS but not peripheral nervous system myelination / N. Fujita, A. Kemper, J. Dupree et al. // J. Neurosci. — 1998. — Vol. 18. — P. 1970-1978.

141. Gass A. Trigeminal neuralgia in patients with multiple sclerosis: lesion localisation with magnetic resonance imaging / A. Gass, N. Kitchen, D.G. MacManus et al. // Neurology. 1997 - Vol. 49. - P. 1142-1144.

142. Gatto E.M. Medullary lesion and unusual bilateral paroxysmal dystonia in multiple sclerosis / E.M. Gatto, M.C. Zurru, C. Rugilo // Neurology. 1996. -Vol.46.-P. 847-848.

143. Gay D., Eserini M. Blood brain barrier damage in acute multiple sclerosis plaques / D. Gay, M. Eserini // Brain. - 1991. - Vol.114. - P. 557-572.

144. Gerritse K. The involvement of specific anti myelin basic protein antibody -forming cells in multiple sclerosis immunopathology / K. Gerritse, C. Deen, M. Fasbender et al. // J Neuroimmunol. 1994. - Vol.49. - P. 153-159.

145. Goldstein I. Neurological abnormalities in multiple sclerosis / I. Goldstein, M. Siroky, D.S. Sax et al. // J. Urol. — 1982. — Vol. 128. — P. 434-437.

146. Gonzales C.F. Central pain / C.F. Gonzales // Semin.Neurol. 1994. - Vol. 14, №3. - P. 255-262.

147. Gonzalez C.F. Distribution pattern of multiple sclerosis brain lesions. MR! — clinical correlation / C.F. Gonzalez, T. Swirsky-Sacchetti, D. Mitchell et al. // J. Neuroimaging. 1994. - Vol. 4. - P. 188-195.

148. Goodin D.S. Magnetic resonance imaging in amyotrophic lateral sclerosis /

149. D.S. Goodin, H.A. Rowley, R.K. Olney // Ann. Neurol. — 1988. — Vol. 23. — P. 418-420.

150. Gran B. Molecular mimicry and multiple sclerosis: degenerate T-cell recognition and the induction of autoimmunity / B. Gran, B. Hemmer, M. Vergelli, H.F. Mcfarland, R. Martin // Ann.Neurol. 1999. - Vol. 45. - P. 559567.

151. Gusev E.l. Environmental risk factors in MS: a case-control study in Moscow /

152. E.l. Gusev, A.N. Boiko, K. Lauer et al. // Acta Neurol Scand. 1996. - Vol. 94. -P. 386-394.

153. Gutrecht J.A. Lhermitte's sign. From observation to eponym / J.A. Gutrecht // Arch. Neurol. 1989. - Vol. 46. - P. 557-558.

154. Haas D.C. Headache caused by a single lesion of multiple sclerosis in the periaqueductal gray area / D.C. Haas, P.F. Kebt, D.I. Friedman // Headache. -1993. Vol. 33, №8. - P. 226-228.

155. Hartung H.-P. T-cell activation in Guiean-Barre syndrom and in Multiple Sclerosis / H.-P. Hartung, R.A.C. Hugher, W.A. Taylor // Neurol. 1990. - Vol.40, №2.-P. 215-218.

156. Hashim С.A. Multiple sclerosis and allergic encephalomyelitis / C.A. Hashim // Handb. Neurochem. 1985. - Vol. 10. - P. 207-223.

157. Henriksson F. The economic cost of multiple sclerosis in Sweden, in 1994 / F. Henriksson, B. Jonsson // Pharmacoeconomics. 1998. - Vol. 13. - P. 597-606.

158. Hickey W.F. Migration of hematogenous cell through the blood brain barrier and the initiation of CNS inflammation / W.F. Hickey // Brain Pathol. - 1991. -Vol.1.-P.97-105.

159. Holmes J. The cost of multiple sclerosis / J. Holmes, N. Mdwik, D. Bates // Br. J. Med. Econ. — 1995. — Vol. 8. — P. 181—193.

160. Hooge J.P. Trigeminal neuralgia in multiple sclerosis / J.P. Hooge, W.K. Redekop // Neurology. 1995. - №45. - P. 1294-1296.

161. Hornig L.S. The anatomic basis of tonic spasm in multiple sclerosis / L.S. Hornig, P.H. Wasserstein, B.T. Adornato // Neurology. 1988. - Vol. 38 (Suppl.l). - P. 236.

162. Huang Y.M. Multiple sclerosis is associated with high levels of circulating dendritic cells secreting pro-inflammatory cytokines / Y.M. Huang, B.G. Xiao, V. Ozenci et al. // J. Neuroimmunol. 1999. - Vol. 99(1). - P. 82-90.

163. Huhn A. Die Syntropie von Encephalomyelitis disseminata und Trigeminusneuralgie / A. Huhn, L. Daniels // Fortschr Neurol Psychiatr. 1973. -№41.-P. 477—496.

164. Indaco A. Chronic and acute pain syndromes in patients with multiple sclerosis / A. Indaco, C. Lachetta, C. Nappi et al. // Acta Neurol. (Napoli). 1994. — Vol. 16, №3. —P. 97—102.

165. Inuzuka T. Expression of the large myelin-associated glycoprotein isoformduring the development in the mouse peripheral nervous system / T. Inuzuka, N. Fujita, S. Sato et al. // Brain Res. — 1991. — Vol. 562. — P. 173-175.

166. Jensen I.S. Association of trigeminal neuralgia with multiple sclerosis: clinical and pathological features / I.S. Jensen, P. Rasmussen, E. Reske-Nielsen // Acta Neurol Scand. 1982. - Vol.65. - P. 182-189.

167. Jensen R. Pathophysiological mehanisms of tension-type headache: a review of epidemiological and experimental studies / Jensen R. // Cephalalgia. 1999. -Vol. 19. —P. 602-621.

168. Johnson F.N. Gabapentin in the treatment of neuropathic pain / F.N. Johnson, R.D. Johnson, M.L. Armer // Rev Contemp Pharmacother. 2001. - Vol.12. - P. 125-211.

169. Johnson K.P. Glatiramer acetate or interferon-p for multiple sclerosis? A guide to drug choice / K.P. Johnson, R. Brooks Milo, H.H. Panitch // CNS Drugs. — 1999.-Vol. 11.-P. 289-306.

170. Jovanovich D.V. IL-17 stimulates the production and expression of proinflammatory cytokines, IL-lb and TNF-a by human macrophages / D.V. Jovanovich, J.A. Di Battista, J. Martel-Pelletier et al. // J. Immunol. 1998. -Vol.160.-P.3513-3521.

171. Kahn O.A. Treatment of paroxysmal symptoms in multiple sclerosis with bromocriptine / O.A. Kahn // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1995. - T.58. -P. 253.

172. Kahn O.A. Treatment of paroxysmal symptoms in multiple sclerosis with ibuprofen / O.A. Kahn // Neurology. 1994. - T.44. - P. 571-572.

173. Kanpolat K. Percutaneous controlled radiofrequency rhizotomy in the management of patients with trigeminal neuralgia due to multiple sclerosis / K.

174. Kanpolat, С. Berk, A. Savas, A. Bekar // Acta Neurochir (Wien). 2000. — Vol. 142, №6.-P. 685-690.

175. Kassirer M. Multiple sclerosis and pain: a medical focus / M. Kassirer // Int. J. MS Care. 2000. - 2(3).

176. Kesselring J. Multiple Sclerosis / J. Kesselring. — USA: Cambridge University Press, 1997.

177. Khan J.F. Gabapentin relieves trigeminal neuralgia in multiple sclerosis patients / J.F. Khan // Neurology. — 1998. — Vol. 51, №2. —P. 611-614.

178. Killestein J. Active MRI lesion appearence in MS patients is preceded by fluctuations in circulating T-helper 1 and 2 cells / J. Killestein, M.N. Rep, F. Barkhof et al. // J. Neuroimmunology. 2001. - Vol. 18, №2. - P. 286-294.

179. Kingery W.S. A critical review of controlled trials for peripheral neuropathic pain and complex regional pain syndromes / Kingery W.S. // Pain. 1997. - Vol. 73.-P. 123-139.

180. Klewer J. Problems reported by elderly patients with multiple sclerosis / J. Klewer, D. Pohlau, I. Nippert et al. // J. Neurosci. Nurs. — 2001. Vol. 33, №3. -P. 167-171.

181. Krumholz A. Evoked responses in vitamin B-12 deficiency / A. Krumholz, H.D. Weiss, P.J. Goldstein, K.C. Harris // Ann. Neurol. — 1981. — Vol. 9. — P. 407-409.

182. Kuokhanen S. Genomwide scan of multiple sclerosis in Finnish multiplex families / S. Kuokhanen, M. Gschwend, J.D. Rioux, et al. // Am. J. Hum. Genet.- 1997.-Vol. 61.-P. 1379-1387.

183. Kurtzke J.F. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS) / J.F. Kurtzke // Neurology. — 1983. — Vol. 33.1. P. 1444-1452.

184. Kurtzke J.F. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS) / J.F. Kurtzke // Neurology. 1983. - Vol. 33. -№12. - P.1444-1452.

185. Lassman H. Heterogeneity of multiple sclerosis pathogenesis: implications for diagnosis and therapy / H. Lassman, W. Bruck, C. Lucchinetti // Trends in molecular Medicine. 2001. - Vol. 7, №3. - P. 115-121.

186. Lassman H. Inflammation in the nervous system. Basic mechanisms and immunological concepts / H. Lassman, F. Zimprich, K. Rossler et al. // Rev. Neural. 1991. - Vol.147. - P. 763-781.

187. Lassmann H. Bone morrow derived elements and resident microglia in brain inflammation / H. Lassmann, M. Scmied, K. Vass et al. // Glia. 1993. - Vol. 7. -P. 19—24.

188. Lassmann H. Histopathology and the blood-cerebrospinal fluid barrier in multiple sclerosis / H. Lassmann, G. Suchanek, K. Ozawa // Ann Neurol. -1994. Vol. 36. - P. 542—546.

189. Lassmann H. Are current immunological concepts of multiple sclerosis reflected by the immunopathology of its lesions? Review. / H. Lassmann, K. Vass // Springer Semin. Immunopathol. — 1995. — Vol. 17. — P. 77-87.

190. Lassmann H. Mechanisms of vascular and tissue damage in demyelinating diseases / H. Lassmann, B. Waksman, C.F. Brosnan // J. Neuroimmunol. -1991. -T.32. P. 83-85.

191. Lauer K. Environmental associations with the risk of multiple sclerosis: the contribution of ecological studies / K. Lauer // Acta Neurol. Scand. 1995. -Vol.91 (Suppl. 161).-P. 77-88.

192. Lauer К. Multiple sclerosis in the Old World: the new old map / K. Lauer // Multiple Sclerosis in Europe: an Epidemiological Update / Eds. W. Firnhaber, K. Lauer. — Darmstad: Leuchtturm-Verlag/LTV Press, 1994. — P. 14-27.

193. Leandri M. Cluster headache-like pain in multiple sclerosis / M. Leandri, G. Cruccii, A. Gottlieb // Cephalalgia. — 1999. — Vol. 19. — P. 732-734.

194. Lewis C.M. Meta-analyses of genome search results / C.M. Lewis, L.H. Wise, J.S. Lanchburry // Am. J. Hum. Genet. 1998. - Vol. 63. - P. 351.

195. Libet B. Brain stimulation in the study of neuronal functions for conscious sensory experiences / B. Libet // Hum Neurobiol. 1982. - Vol. 1. - P. 231-238.

196. Likosky W.H. Intense immunosuppression in chronic progressive multiple sclerosis.: the Kaiser study / W.H. Likosky, B. Fireman, R. Elmore et al. // J. Neurol Neurosurg Psychiatry. 1991. - Vol. 54. - P. 1055—1060.

197. Link A. An open label study in multiple sclerosis for treatment of spasticity with botulinum toxin A / A. Link, C. Kabus, J. Haas // Mov. Disord. 2000. -Vol. 15 (Suppl. 2).-P. 48.

198. Losseff N.A. Spinal cord atrophy and disability in multiple sclerosis: a new reproducible and sensitive MRI method with potential to monitor disease progression / N.A. Losseff, S.L. Webb, O'Riordan et al. // Brain. — 1996. — Vol. 119. —P. 701-708.

199. Lowitzsch K. Optic nerve involvement in neurosyphilis: diagnostic evaluation by pattern-reversal visual evoked potentials (VEP) / K. Lowitzsch, M. Westhoff

200. EEG EEM. — 1980. — Vol. 11. — P. 77-80.

201. Lugaresi A. Basal ganglia involvement in multiple sclerosis with alternating side paroxysmal dystonia / A. Lugaresi, A. Uncini, D. Gambi // J. Neurol. -1993.-T.240.-P. 257-258.

202. Maclnnes I. lnterleukin-15 mediated T cell-dependent regulation of tumor necrosis factor-a production in rheum4atoid arthritis /1. Maclnnes, B. Leung, R. Sturrock et al. // Nature Med. 1997. - Vol. 2. - P. 189-195.

203. Maimone D. Internal capsule plaque and tonic spasm in multiple sclerosis / D. Maimone, A.T. Reder, F. Finocchiaro et al. // Arch. Neurol. 1991. - Vol. 48. -P. 427-429.

204. Maloni H.W. Pain in multiple sclerosis: an overview of its nature and management / H.W. Maloni // J. Neurosci. Nurs. — 2000. — Vol. 32, №3. P. 139-144.

205. Mamoli B. EEG, pattern-evoked potentials and nerve conduction velocity in a family with adrenoleukodystrophy / B. Mamoli, M. Graf, K. Toifl // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. — 1979. — Vol. 47. — P. 411^19.

206. Marchettini P. Muscle pain: animal and human experimental and clinical studies / P. Marchettini // Muscle and nerve. 1993. - Vol. 16. - P. 1033-1039.

207. Materljan E. Multiple sclerosis in Croatia / E. Materljan, J. Sepcic // Multiple sclerosis in Europe: an epidemiological update / Eds. W. Firnhaber, K. Lauer. -Darmstadt: Leuchtturm-Verlag/LTV Press, 1994. P. 295-300.

208. Matthews W.B. Tonic seizures in disseminated sclerosis./ W.B. Mattews// Brain. 1958.-Vol.81.-P.193-206

209. Mc Alpine D. Some aspects of the natural history of disseminated sclerosis / D. Mc Alpine, N. Compston // Quart. J. Med. 1955. - Vol. 21. - P. 135-167.

210. McAlpine D. Multiple Sclerosis / D.McAlpine D., C.E. Lumsden, E.D. Acheson. —Baltimore, 1965. — P. 95.

211. McCallum К. T cell subsets in mul-rosis. Gradients at plaque borders and differences in nonplaque regions / K. McCallum, M.M. Esiri, W.W. Tourtelloteet al. // Brain — 1987. — Vol. 110. — P. 1297-1308.

212. McCleane G. Lamotridgine in the management of neuropathic pain: a review of the literature / G. McCleane // Clin. J. Pain. — 2000. — Vol. 16. P. 321-326.

213. McDonald W.I. Diagnosis and classification of multiple sclerosis / W.I. McDonald, A.M. Haliday // Br. Med. Bull. 1977. - Vol. 33. - P. 4-9.

214. Meaney J.F. Association between trigeminal neuralgia and multiple sclerosis: role of magnetic resonance imaging / J.F. Meaney, J. W. Wan, P.R. Eldridge et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. —1995. Vol. 59, №3. - P. 253—259.

215. Menkes D.L. Neuropathic pain: a literature based, cost-effective treatment method / D.L. Menkes // Peripheral Neuropathy / Ed.: Didier Cros . -Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001. P. 403^22.

216. Merrill J.E. Inflammatory events at the blood brain barrier: regulation of adhesion molecules, cytokines, and chemokines by reactive nitrogen and oxygen species / J.E. Merrill, S.P. Murphy // Brain Behav. Immun. — 1997. — Vol. 11. — P. 245-263.

217. Merskey H. Classification of chronic pain / H. Merskey, N. Bogduk. Seattle: International Association for the Study of Pain Press, 1994. - 210 p.

218. Miller D.H. MR brain scanning in patients with vasculitis: diffeentiation from multiple sclerosis / D.H. Miller, I.E.C. Ormerod, A. Gibson et al. // Neuroradiology. — 1987. — Vol. 29. — P. 226-231.

219. Miller D.N. Magnetic resonance imaging of the optic nerve in optic neuritis / D.N. Miller, M.R. Newton, P.D. van der Poel et al. // Neurology. 1998. - Vol. 38.-P. 175-179.

220. Minagar A. Glossopharyngeal neuralgia and MS / A. Minagar, W.A. Sheremata // Neurology. 2000. - Vol. 54, № 6. - P. 1368-70.

221. Monteyne P. Expression of costimulatory molecules and cytokines in CSF and peripheral blood mononuclear cells from multiple sclerosis patients / P. Monteyne, M.P. van Antwerpen, C.J. Sindic // Acta Neural Belg. 1999. -Vol.99(l). - P. 11-20.

222. Morello C.M. Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentine with amitriptyline in diabetic peripheral neuropathy pain / C.M. Morello, S.G. Leckband, C.P. Stoner et al. // Arch. Intern. Med. 1999. - Vol. 159.-P. 1931-1937.

223. Moulin D.E. Pain syndromes in multiple sclerosis / D.E. Moulin, K.M. Foley, G.C. Ebers // Neurology. — 1988. — Vol.12. —P. 1830-1834.

224. Moulin D.E. Pain in central and peripheral demyelinating disorders / D.E. Moulin // Neurol Clin. 1998 - Vol 16(4) - P. 889-898.

225. Murphy N. Economic evaluation of multiple sclerosis in the UK, Germany and France / N. Murphy, C. Confavreux, J. Haaset al. // Pharmacoeconomics. 1998. -Vol. 5.-P. 607-622.

226. Neumann H. Cytotoxic T lymphocytes in autoimmune and degenerative CNS diseases / H. Neumann, I.M. Medana, J. Bauer et al. // Trends in Neurosciences.- 2002. Vol. 25, №6.-P. 313-319.

227. Newcombe J. Histopathology of multiple sclerosis lesions detected by magnetic resonance imaging in unfixed postmortem central nervous system tissue / J. Newcombe, C.P. Hawkins, C.L. Henderson et al. // Brain. — 1991. — Vol. 114. -P. 1013-1023.

228. Newman N.J. Association of multiple sclerosis and intracranial hypertension / N.J. Newman, K.A. Selzer, R.A. Bell // J. Neuroophthalmol. 1994. - Vol. 14(4). -P. 189-192.

229. Nguen J.P. Thalamicstimulation and proximal tremor: a specific target in the nucleos ventrointermedius thalami / J.P. Nguen, J.D. Degos // Arch. Neurol. -1993.-№50.-P. 498-500.

230. Nicoletti F. 1996 Elevated serum levels of IL-12 in chronic progressive multiple sclerosis / F. Nicoletti, F. Patti, C. Coeuzza et al. // J. Neuroimmunology. 1996. - Vol.70. - P. 87-90.

231. Nuwer M.R. Evoked potentia1 abnormalities in the various inherited ataxias / M.R. Nuwer, S.L. Perlman, J.W. Packwood, R.A.P. Kark // Ann. Neurol. — 1983-Vol. 13. —P. 20-27.

232. Nuwer M.R. Evoked pot testing in relatives of multiple sclerosis patients / M.R. Nuwer, B.R. Visscher, J.W. Packwood, N.S. Namerow // Ann. Neurol. — 1985 — Vol. 18. —P. 30-34.

233. Ochoa J.L. Sensory mechanisms in peripheral nerve disease / J.L. Ochoa // Peripheral Neuropathy / Ed. Didier Cros (c). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001. - P. 294-302.

234. Ohlund C. Quantified Pain Drawing in Subucute Low Back Pain / C. Ohlund, C. Eek, S. Palmbad, B. Areskoug, A. Nachemson // Spine. 1996. - Vol.21. - P. 1021-1030.

235. Olson W. Management of spasticity in neurologic disorders / W. Olson, B. Abrams // Progress in Neurology. Vol (4) Booklet.

236. Ormarod I.E.C. Multiple sclerosis presanring with progressive visual failure / I.E.C. Ormarod, W.I. McDonald // J. Neurol. Neurosurg Psychiatry. 1984. -№47.-P. 943-946.

237. Paty D.W. Magnetic resonance imaging in the assessment of disease activi ty in multiple sclerosis / D.W. Paty // Canad. J. Neurol. Sci. — 1988. — Vol. 15. P.266.272.

238. Pedraza L. Differential expression of MAG isoforms during development / L. Pedraza, A.B. Frey, B.J. Hempstead et al. // J. Neurosci. — 1998. — Vol. 29. — P. 141-148.

239. Perron H. Molecular identification of novel retrovirus respectively isolated from patients with multiple sclerosis / H. Perron, J.A. Garson, F. Bedin et al. // Proc. Nat. Acad. Sci USA. 1997. - Vol. 94. - P. 7583-7588.

240. Piddlesden S.L. The demyelinating potential of antibodies in myelin oligodendrocyte glycoprotein is related to their ability to fix complement /S.L. Piddlesden, H. Lassmann, F. Zimprich et al. // Am. J. Pathol. — 1993. — Vol. 143.-P. 555-564.

241. Poser C.M. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols / C.M. Poser, D.W. Paty, L. Scheinberg et al. // Ann. Neurol. -1983.-Vol. 13.-P. 227-231.

242. Ramirez-Lassepas M. Acute radicular pain as a presenting symptom in multiple sclerosis / M. Ramirez-Lassepas, J.W. Tiilloch, M.R. Quinones et al. // Arch. Neurol. — 1992. — Vol. 49. — P. 255—258.

243. Ramirez-Lassepas M. Acute radicular pain as a presenting symptom in multiple sclerosis / M. Ramirez-Lassepas, J.W. Tulloch, M.R. Quinones, B.D. Snyder // Arch. Neurol. 1992. - Vol.49, №3. - P. 255-258.

244. Rasmussen H.B. Endogenous retroviruses and multiple sclerosis / H.B. Rasmussen, G. Lucotte, J. Clausen // J. Neurovirology. 2000. - Vol. 6 (Suppl.2). - P. 80-84.

245. Reder A.T. Trigeminal neuralgia in multiple sclerosis relieved by a prostaglandin E analogue / A.T. Reder, B.G. Arnason // Neurology. 1995. -Vol. 45, №6. - P. 1097—1100.

246. Reunanen M.I. Lymphocyte stimulation and viral antibodies synthesis in cerebospinal fluid of patients with multiple sclerosis / M.I. Reunanen //. -Neurologica. 1982. - №8. - P. 1-56.

247. Rice A.S.C. Gabapentin in postherpetic neuralgia: a randomised double blind placebo-controlled study / A.S.C. Rice, S. Maton // Pain. 2001. - Vol. 94. - P. 215-224.

248. Rieckmann P. Cytokine mRNA levels in mononuclear blood cells from patients with multiple sclerosis / P. Rieckmann, M. Albrecht, B. Kitze et al. // Neurology. 1994. - Vol. 44. - P. 1523-1526.

249. Rohowsky-Kochan C. Cytokine secretion profile of mielin basic protein-specofic T cell in multiple sclerosis / C. Rohowsky-Kochan, D. Molinaro, C.D. Cook // Mult Scler. 2000. - Vol. 6, №2. - P. 69-77.

250. Rolak L.A. Headaches and multiple sclerosis: a clinical study and review of the literature / L.A. Rolak, S. Brown // J. Neurol. 1990. - Vol 237(5) - P. 300302.

251. Rose M.R. MR imaging in tonic spasm of MS / M.R. Rose, J.A. Ball, P.D. Thompson//J. Neurol. 1993.-Vol. 241.-P. 115-117.

252. Rosenberg J.M. The effect of gabapentin on neuropathic pain / J.M. Rosenberg, C. Harrel, H. Ristic et al. // Clin J Pain. 1997. - Vol.13. - P. 251-255.

253. Rudick R.A. Multiple Sclerosis Therapeutics / R.A. Rudick, D.E. Goodkin. — London, 2000.

254. Sadovnick A.D. Life expectancy in patients attending multiple sclerosis clinic / A.D. Sadovnick, G.C. Ebers, R.W. Wilson et al. // Neurology. 1993. - Vol. 42.-P. 991-994.

255. Sandberg M. Activity of B-cells from for Multiple Sclerosis / M. Sandberg, A.I. Levinson, B. Zweiman // Acta, neurol. scand. 1986. - Vol. 74, №6. - P. 417-424.

256. Sandyk R. Resolution of then-nine's sign in multiple sclerosis by treatment with weak electromagnetic fields / R. Sandyk, L.C. Dann // Int. J. Neurosci. -1995. Vol. 81, №3-4. - P. 215-224.

257. Sato S. Anti-myelin-associated glycoprotein antibody in sera from patients with demyelinating diseases / S. Sato, H. Baba, T. Inuzuka et al. // Acta Neurol.

258. Scand.- 1986.-Vol.74.-P. 115-120.

259. Sawcer S. A genome screen in multiple sclerosis reveals susceptibility loci on chromosome 6p21 and 17q22 / S. Sawcer, H.B. Jones, R. Feakes et al. // Nature Genetics. 1996. - Vol.13. - P. 464-468.

260. Selmaj K. Colocalization of lymphocytes bearing gamma delta T-cell receptor and heat shock protein hsp 65+ oligodendrocytes in multiple sclerosis / K. Selmaj, C.F. Brosnan, C.S. Raine // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1991. Vol. 88. —P. 6452-6456.

261. Selmaj K. Cytokine cytotoxicity against oligodendrocytes: Apoptosis induced by lymphotoxin / K. Selmaj, C.S. Raine, M. Farooq et al. // J. Immunol. 1991. -Vol.147. -P.1522-1529.

262. Serpell M.G. Gabapentin in neuropathic pain syndromes: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial / M.G. Serpell // Pain. 2002. - Vol. 99. -P. 557-566.

263. Shibasaki H. Painful tonic seizures in multiple sclerosis / H. Shibasaki, Y. Kuroiwa // Arch Neurol. 1974. - Vol. 30. - P. 47-51.

264. Shirodaria P.V.Viral antibody liters. Comparison in patients with multiple sclerosis and rheumatoid arthritis / P.V. Shirodaria, M. Haire, E. Fleming et al. // Arch. Neurol. 1987. - Vol. 44. - P. 1237-1241.

265. Smith A.S. High-signal periventricular lesions in patients with neurosarcoidosis / A.S. Smith, D.M. Measler, M.A. Weinstein et al. // AJNR Am. J. Neuroradiol. — 1989. — Vol. 10. — P. 485-490.

266. Smith K.J. Demyelination: the role of reactive oxygen and nitrogen species / K.J. Smith, R. Kapoor, P.A. Felts // Brain Pathol. 1999. - Vol. 9. - P. 69-92.

267. Sobel R.A. The immunopathology of experimental allergic encephalomyelitis / R.A. Sobel, B.W. Blanchette, A.K. Bhan et al. // J. Immunol. 1984. - Vol. 132. -P. 2393-2401.

268. Sobel R.A. The 2H4 (CD 45R) antigen is selectively decreased in multiple sclerosis lesions / R.A. Sobel, D.A. Hafler, E.E. Castro et al. // J. Immunol. —1988.-Vol. 140. —P. 2210-2214.

269. Sobel R.A. Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in cellular immune reactions in the human central nervous system / R.A. Sobel, M.E. Mitchell, G. Fondren // Am. J. Pathol. — 1990. — Vol. 136. — P. 1309-1316.

270. Soges L.J. Migraine: evaluation by MR / L.J. Soges, E.D. Cacayorin, G.R. Petro et al. // AJNR Am. J. Neuroradiol. — 1988. — Vol. 9. — P. 425-429.

271. Solaro C. Low-dose gabapentin conbined with either lamotridgine or carbamazepine can be useful therapies for trigeminal neuralgia in multiple sclerosis / C. Solaro, M. Messmer Uccelli, A. Uccelli et al. // Eur. Neurol. -2000. Vol. 4, №1. - p. 45-48.

272. Sophie G. Detection of oligoclonal free kappa chains in absence of oligoclonal IgG in the CSF of clinically suspected MS patients / G. Sophie, S. Christian, S. Myriam et al. // Multiple Sclerosis. 2002. - Vol. 8, №1. - P. 106.

273. Stawiarz L. Changes in tissue water content in MS lesions at different stages of their evolution evaluated by proton MRS / L. Stawiarz, G. Helms, H. Link // Multiple sclerosis: clinical and laboratory research. — 1997. — Vol. 3. — P. 295.

274. Stenager E. Acute and chronic pain syndromes in multiple sclerosis. A 5-year follow-up study / E. Stenager, L. Knudsen, K. Jensen // Ital.J. Neurol. Sci. -1995. Vol. 16, №9. - P. 629-632.

275. Streletz L.J. Visual evoked potential in sarcoidosis / L.J. Streletz, R.A. Chambers, S.H. Bae, H.L. Israel // Neurology. — 1981. — Vol. 31. — P. 15451549.

276. Sun J. T and В cell responses to myelin-oligodendrocyte glycoprotein in multiple sclerosis / J. Sun, H. Link, T. Olsson et al. // J. Immunol. 1991. - Vol. 146.-P. 1490-1495.

277. Sun J.B. Autoreactive T and В cells responding to myelin proteolipid protein in multiple sclerosis and controls / J.B. Sun, T. Olsson, W.Z. Wang et al. // Eur. J. Immunol.- 1991.-Vol. 21.-P. 1461-1468.

278. Swartz N.G. Pain in anterior ischemic optic neuropathy / N.G. Swartz, R.W. Beck, P.J. Savino et al. // J. Neuroophthalmol. — 1995. —Vol. 15, №1. P. 910.

279. The Multiple Sclerosis Genetics Group. A complete genomic screen for multiple sclerosis undescores a role for the major histocompatibility complex // Nature Genetics. 1996. - Vol.13. - P. 469-471.

280. Thomas P.K. Chronic demyelinating peripheral neuropathy associated with multimodal central nervous system demyelination / P.K. Thomas, R.W.H. Walker, P. Rudgeet al. // Brain. — 1987. — Vol. 37. — P. 1291-1294.

281. Thompson A.J. Mayor differences in the dynamics of primary and secondary progressive multiple sclerosis / A.J. Thompson, A.G. Kermode, D. Wicks et al. // Ann neurol. 1991. - Vol. 29. - P. 53-62.

282. Thompson E. Immunochemistri of peptids by liquor / E. Thompson // Immuno-chemistri in clinical and laboratory practic / Eds. M. Word, J. Whicher. 1981. -P. 223-230.

283. Traugott U. Multiple sclerosis. Distribution of T cells, T cell subsets and la-positive macrophages in lesions of different ages / U. Traugott, E.L. Reinherz, C.S. Raine // J. Neuroimmunol. — 1983. — Vol. 4. — P. 201-221.

284. Twomey J.A. Paroxysmal symptoms as the first manifestations of multiple sclerosis / J.A. Twomey, M.L.E. Espir // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -1980. Vol. 43. - P. 296-304.

285. Uldry P.A. Pseudoradicular syndrome in multiple sclerosis. 4 cases diagnosed by magnetic resonance imaging / P.A. Uldry, F. Regli // Rev. Neurol. 1992. -Vol. 148, №11. -P. 692-695.

286. Valli A. Binding of myelin basic protein peptides to human histocompatibilityleukocyte antigen class II molecules and their recognition by T cells from multiple sclerosis patients / A. Valli et al. // J. Clin. Invest. 1993. - Vol. 91. -P. 616-628.

287. Van Buchem M.A. Magnetization transfer imaging / M.A. Van Buchem, P.S. Tofts // Neuroimaging Clin N Am. 2000. - Vol.10, №4. - P. 771-788.

288. Van Noort J.M. Minor myelin proteins can be major targets for peripheral blood T cells from both multiple sclerosis patients and healthy subjects / J.M. van Noort, A. van Sechel, J. Boon et al. // J. Neuroimmunol. 1993. - Vol. 46. - P. 67-72.

289. Verdugo R. Placebo response in chronic, causalgiform, neuropathic pain patients / R. Verdugo, J.L. Ochoa // Pain Rev. 1994. - Vol. 1. - P.33^6.

290. Verdugo R. Reversal of hypoaesthesia by nerve block or placebo: a psychologically mediated sign in chronic pseudoneuropathic pain patients / R. Verdugo, J.L. Ochoa // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1998. - Vol. 65. - P. 196-203.

291. Verheul G.A.M. Multiple sclerosis occurring with paroxysmal dystonia / G.A.M. Verheul, C.C. Tyssen // Mov Disord. 1990. - Vol. 5. - P. 352-355.

292. Wallace M. Treatment options for refractory pain: The role of intrathecal therapy / M. Wallace // Neurology. 2002. - Vol. 59, №5 (Suppl. 2). - P. 18 -24.

293. Warnell P. The pain experience of a multiple sclerosis population: a descriptive study / P. Warnell // Axone. 1991. - Vol.13. - P. 26-28.

294. Warner J. Neuro-ophtalmology of multiple sclerosis / J. Warner, S. Lessell // Clinic Neurosci. 1994. - Vol. 2. -P.180-184.

295. Warren S. Epidemiology of multiple sclerosis / S. Warren // Neuroepidemiology: a tribute to Bruce Schoenberg. Boston, 1990. - P. 239264.

296. Watkins S.M. Migraine and multiple sclerosis / S.M. Watkins, M. Espir // J. Neurol. Neurosurg Psychiat. 1969. - №32. - P. 35-37.

297. Watson C.P. Painful tonic seizures in multiple sclerosis: localisation of a lesion / C.P. Watson, M. Chiu // Can. J. Neurol. Sci. 1979. - Vol. 6. - P. 359-361.

298. Waxman S.G. Clinicopathological correlations in multiple sclerosis and related diseases / S.G. Waxman // Demyelinating disease: basic and clinical electrophysiology / Eds. S.G. Waxman, J.M. Ritchie. New York: Raven Press, 1981.-P.169-182.

299. Weiner H. Cytokine regulation in multiple scle rosis / H. Weiner, S.J. Khoury // Multiple Sclerosis. 2002. - Vol. 8, № 1. - S. 14.

300. Weinshenker B.G. Epidemiology of multiple sclerosis / B.G. Weinshenker // Neurol. Clin. 1996. - Vol. 14. - P. 291-308.

301. Wererle H. Cellular immune reactivity within the CNS / H. Wererle, C. Linigton, H. Lassman et al. // Trends Neurol Sci. 1986. - Vol. 9. - P. 271-277.

302. Whetten-Goldstein K. A comprehensive assessment of the cost of multiple sclerosis in the United States / K. Whetten-Goldstein, F.A. Sloan, L.B. Goldstein et al. // Multiple sclerosis. 1998. - Vol. 4. - P. 419-425.

303. Woolf C. Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanisms, and management / C. Woolf, R. Mannion // Lancet. 1999. - Vol. 353. - P. 19591964.

304. Woolf C. Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanisms, and management / C. Woolf, R. Mannion // Lancet. 1999. - Vol. 353. - P. 19591964.

305. Wucherpfennig K.W. Gamma delta T-cell receptor repertoire in acute multiple sclerosis lesions / K.W. Wucherpfennig, J. Newcombe, H. Li et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. — Vol. 89. — P. 4588-4592.

306. Yang J. Magnetic resonance imaging used to assess patients with trigeminal neuralgia / J. Yang, T.M. Simonson, A. Ruprecht et al. // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Radiol. Ended. 1996. — Vol. 81, №3. - P. 343-350.