Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Клинико-эпидемиологические характеристики и факторы риска рассеянного склероза в популяции Алтайского края.

На правах рукописи

:

ИГНАТОВА

ЮЛИЯ НИКОЛАЕВНА 4857240

КЛИШЖО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ И ФАКТОРЫ РИСКА РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА В ПОПУЛЯЦИИ АЛТАЙСКОГО КРАЯ

14.01.11 - Нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 3 ОКТ 2011

Барнаул - 2011

4857203

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет». Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель: кандидат медицинских наук, доцент

Смагина Инна Вадимовна

Научный консультант: доктор биологических наук, профессор

Ельчанинова Светлана Александровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Окладников Владислав Иванович,

доктор медицинских наук, профессор Малкова Надежда Алексеевна

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится «/» ноября 2011 г. в _ часов на заседании

диссертационного совета ДМ 208.031.01 при ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения и социального развития Российской федерации» по адресу: 664079, г. Иркутск, микрорайон Юбилейный, 100.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения и социального развития Российской федерации».

Автореферат разослан «» бССС'Я^^йQ11 г.

Учёный секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Стародубцев A.B.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Рассеянный • склероз (PC) — дизиммунно-нейродегенеративнОе заболевание центральной нервной системы, для которого характерно хроническое течение, непрерывное прогрессирование и разные темпы инвалидизации (Шмидт Т.Е., Яхно H.H., 2010).

По данным Всемирной организации здравоохранения в мире около 3 млн больных PC, что соответствует распространенности этого заболевания примерно 1:1000 населения (цит. Flachcneker Р., 2006). По предварительной оценке в Российской Федерации может быть около 150 тыс. больных PC (Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2007; Завалишин И.А., Спирин H.H., Бойко Л.Н., 2011; Rotstein Z. et al., 2006). В последние годы наблюдается рост заболеваемости PC, а также расширение возрастных границ дебюта этого заболевания с 20-40 лет до 10-59 лет (Шмидт Т.Е., Яхно H.H., 2010). Инвалидизация больных PC в трудоспособном возрасте* большие финансовые затраты на диагностику, лечение PC и социальную помощь делают проблему PC социальцо и экономически значимой.

Общепризнано, что PC - это мультифакторнос заболевание, • которое развивается у генетически предрасположенных людей после воздействия пусковых факторов окружающей среды (Фридман М.С., 2006; Kesselring J. et al., 1997; Compston A., Coles А.,. 2002). Однако этиология PC полностью не изучена. Несмотря на многолетнее изучение наследственных факторов, к настоящему времени, бесспорно, не доказана роль отдельных генов (генов HLA, рецепторов интерлейкинов, миелина и др.) и их сочетаний в развитии PC (Ebers G.C., 2008; Oksenberg J.R. et al., 2008; Sawcer S., 2008), а также значимость ряда внешних факторов риска PC (инфекционные агенты, психоэмоциональный стресс, токсические вещества и др.), которая определяется длительностью и силой их воздействия, а также особенностями сочетания с наследственностью (Гусев Е.И. и др., 1999).

Этим во многом объясняется варьирование распространенности PC в отдельных широтах с наибольшей встречаемостью в северных, северо-западных и западных регионах (от 30 до 70 случаев на 100 тыс. населения) (Flachenecker Р., 2006). Поэтому важна характеристика распространенности и заболеваемости PC, оценка типов течения и вариантов прогрессировапия этого заболевания в отдельных регионах России, различающихся генофондом населения, климатическими,

геоморфологическими и другими местными условиями внешней среды. В последние годы эпидемиологический мониторинг РС становится все более актуальным в связи с необходимостью разработки гибкой системы планирования объемов лечебно-диагностических мероприятий на фоне увеличения заболеваемости РС и внедрения в практику новых эффективных, но дорогостоящих лекарственных препаратов, изменяющих течение РС, которые позволяют предупреждать обострения, замедлить прогрессирование патологического процесса и, в конечном итоге, улучшить качество жизни и продлять полноценную жизнь больного (Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2007; МоБетогЛу I а а!., 2006). Проведенные ранее клинико-эпидемиологические исследования РС в Алтайском крае (Иерусалимский А.Г1. и др., 1985; Назаренко Н.В., 1997) не дают полной информации о распространенности, заболеваемости, факторах риска и особенностях клинического течения этого заболевания в настоящее время. В тоже время, очевидно, что эпидемиологическое изучение РС в Алтайском крае необходимо для оптимизации специализированной помощи больным, страдающим этим заболеванием.

Цель исследования: изучить клинико-эпидемиологические особенности и факторы риска рассеянного склероза в Алтайском крае и обосновать мероприятия, направленные на повышение эффективности диагностики этого заболевания.

Задачи исследования:

1. Оценить распространенность рассеянного склероза и динамику заболеваемости рассеянным склерозом в Алтайском крае.

2. Изучить клинические характеристики популяции больных рассеянным склерозом в Алтайском крае.

3. Выявить основные внешние факторы риска рассеянного склероза в популяции Алтайского края.

4. Исследовать ассоциации специфичностей гена Н1Л-ОКШ, локуса гб1800629 гена

и локуса ге6074022 гена СВ40 с риском рассеянного склероза.

Научная новизна. Установлены эпидемиологические показатели рассеянного склероза в Алтайском крае. - стандартизованная на возрастной и половой состав популяции распространенность заболевания, динамика заболеваемости за последнее десятилетие. Охарактеризовано клиническое течение рассеянного склероза с анализом тендерных особенностей в популяции больных Алтайского края.

Впервые выявлена положительная связь распространенности рассеянного, склероза в Алтайском крае с проживанием в городах, на территориях, имеющих залежи руд, богатых молибденом и свинцом, а также предприятия химической, нефтеперерабатывающей отраслей и электроэнергетики.

В результате изучения связи рассеянного склероза с потенциальными внешними факторами риска и полиморфизмом генов-кандидатов методом «случай-контроль» впервые установлено, что относительный риск этого заболевания в Алтайском крае возрастает при проживании вблизи химических предприятий и потенциальных источников радиоактивного воздействия, психоэмоциональном стрессе в возрасте до 15 лет, носительстве аллеля А локуса гэ 1800629 гена ЮТа у женщин, а также аллелей 15 и 3 гепа НЬА-ОЯВ! .

Практическая значимость работы. Данные об увеличении распространенности рассеянного склероза в Алтайском крае за последние 20 лет указывают на необходимость разработки мер по профилактике этого заболевания. Результаты работы позволяют планировать оказание мсдико-социальной помощи больным рассеянным склерозом по Алтайскому краю в целом и его отдельным территориям, определять потребность в современных методах диагностики и лечения. Данные о генетических детерминантах, частоте различных вариантов течения рассеянного склероза, варьировании клиники дебюта в зависимости от пола и возраста способствуют совершенствованию диагностики.

Внедрение результатов работы. Создан электронный регистр больных рассеянным склерозом в Алтайском крае. Основные положения работы используются в работе Кабинета демиелиИизирующих заболеваний в поликлиническом отделении КГБУЗ «Краевая клиническая больница», неврологических отделениях учреждений здравоохранения края, в образовательном процессе на кафедре нервных болезней ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России.

Положения, выносимые на защиту: 1. Алтайский край относится к зоне среднего риска рассеянного склероза. Распространенность рассеянного склероза больше среди женщин, в городах по сравнению с сельскими районами, а также на территориях, имеющих залежи руд, богатых молибденом и свинцом, предприятия химической, нефтеперерабатывающей

отраслей и электроэнергетики.

2. Для популяции больных рассеянным склерозом Алтайского края характерны дебют в среднем возрасте, Преобладание моносимгггомного дебюта, ремиттирующего типа течения заболевания и средняя скорость прогрессировали! заболевания. У женщин по сравнению с мужчинами дебют заболевания чаще проявляется оптическим. невритом, продолжительнее первая ремиссия и меньше скорость прогрессирования заболевания.

3. Риск развития рассеянного склероза в Алтайском крае увеличивают проживание вблизи химических предприятий и потенциальных источников радиоактивного воздействия, психоэмоциональный стресс в возрасте до 15 лет, носительство аллелей 15 и 3 гена НЬА-ОМ!, сочетание женского пола и аллеля А локуса ге 1800629 гена Шчь

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на Краевой научно-практической конференции (Барнаул, 2008; 200.9; .2010; 2011), IV Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Рассеянный склероз: трудности диагностики и курации» (Новосибирск, 2009), XI городской научно-практической конференции «Молодежь-Барнаулу» (Барнаул, 2010), региональной конференции с мелсцународным участием «Эпидемиологические исследования в области изучения пеинфекционных болезней человека и доказательная медицина» (Барнаул, 2010), заседании проблемной комиссии по неврологии ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, I Итоговой научно-практической конференции Научного общества молодых ученых и студентов Алтайского государственного медицинского университета (Барнаул, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата и доктора медицинских наук - 5.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 127 страницах и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов, четырех глав с результатами собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Работа иллюстрирована 27 таблицами, 10

рисунками. Указатель литературы содержит 75 отечественных и 139 работ зарубежных авторов.

Личный вклад автора. Лично автором проведены: анализ отечественной и зарубежной литературы по рассматриваемой проблеме, аудит исходного состояния проблемы рассеянного склероза в Алтайском крае, клиническое обследование больных, заполнение анкет, ретроспективный анализ медицинской документации. Лично автором выполнен статистический анализ полученных данных и написана настоящая работа.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Материалы и методы исследования

Эпидемиологические показатели оценивали по информации о пациентах с достоверным PC, проживающих на территории Алтайского края, за период с 1998 по 2009 год (статистические данные учреждений здравоохранения, истории болезни, амбулаторные карты из архива КГБУЗ «Краевая клиническая больница», а также сведения, полученные при обследовании больных PC в неврологическом отделении и кабинете демиелинизирующих заболеваний на базе этой больницы). Информацию заносили в регистр в программе Microsoft Office Excel. Рассчитывали распространенность PC как количество больных PC на 100 тыс. населения; заболеваемость PC как количество новых случаев PC на 100 тыс. населения в год со стандартизацией по полу и возрасту на европейскую популяцию (Waterhaus J. et al., 1976).

Клинические характеристики PC оценивали по сформированной случайным методом выборке (209 пациентов) из популяции больных PC Алтайского края (1001 на 01.01.2010 г.) с заполнением индивидуальных регистрационных карт по форме, рекомендованной Министерством здравоохранения РФ (Гусев Е.Й., Бойко А.Н., Завалишин И.А. и др., 2003).

Исследование факторов риска PC проводили методом «случай-контроль» с использованием анкеты, разработанной кафедрой неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета на основе рекомендаций Международной рабочей группы при Норвежской Академии Наук и Письменности (Riise Т. et al., 1997; Гусев Е.И., Бойко А.Н., Завалишин И.А. и др., 2003). Были сформированы две группы добровольцев русской национальности, проживающих в

Алтайском крае: группа из 200 больных РС и группа контроля из 200 человек, не страдающих РС. Группы были стандартизованы по возрасту, полу, месту рождения и проживания до 15 лет (табл. 1).

Таблица 1

Основные характеристики группы больных рассеянным склерозом и группы контроля_

Показатель Группа больных РС (п=200) Группа контроля (п=200)

Женщины Мужчины 146 (73%) 54(27%) 146 (73%) 54 (27%)

Средний возраст до 20 лет 21-30 лет 31-40 лет 41-50 лет старше 50 лет 35,0±10,2 8 (4%) .64 (32%) .68 (34%) 42 (21%) 18 (9%) 34,8±12,4 8(4%) 64 (32%) 60(30%) 44 (22%) 24(12%)

Миграция: родились и проживают в Алтайском крае 200(100%) 200(100%)

Примечания. Для всех показателей значимость межгрупповых различий по точному критерию Фишера не достоверна (р>0,05).

Средняя длительность заболевания РС составила 8,6±6,8 лет, средний балл по EDSS - 3,4±1,7. Преобладал ремигтирующий тип течения, реже встречались вторично-прогрессирующий и первично-прогрессирующий типы течения (76%, 21% и 3% соответственно). Информация о перенесенных заболеваниях и лечебных вмешательствах уточнялась по амбулаторным картам и выпискам из истории болезни.

Достоверность РС оценивали по критериям Макдональда (Polman С.Н. et al, 2005). Магнитно-резонансную томографию проводили на томографе Impact (Siemens-Magnetom, Япония) с напряженностью магнитного поля 1Т с использованием Т1- и Т2-изображений, а также режима T1RM. Для контрастирования вводили гадолинийсодержащие препараты Гадовист (Bayer Schering Pharma, ФРГ) и Омнискан (Nycomed, Норвегия) в стандартной дозе 0,1-0,3 ммоль/кг массы тела. Тяжесть клинического состояния и степень инвалидизации оценивали по расширенной шкале инвалидизации (Expanded Disability Status Scale - EDSS) (Kurtzke J.F„ 1983). Скорость прогрессирования PC рассчитывали по отношению.EDSS на момеет обследования к

длительности болезни (Малкова H.A., 1988,2006; Yerians Е. et al., 1983).

При исследовании ассоциаций. специфичностей гена HLA-DRB1, локуса rs1800629 гена TN Fa и локуса rs6074022 гена CD40 с риском РС из венозной крови

получали ДНК с использованием стандартной процедуры, включающей выделение и лизис клеток крови, гидролиз белков протеиназой К, очистку ДНК фенол-хлороформом и осаждение ДИК этанолом. Генотипйрование проводили технологией TaqMan-зондов на амплификаторе ¡Cycler iQ5 (Bio-Rad, США). При генотипировании HLA-DRBI секвенирование амплифицированных фрагментов ДНК после их обессоливания методом гель-фильтрации на акрилекс п-10 (Reanal, Венгрия) проводили по методу Сэнгера на автоматическом ссквенаторе ABI Prism 310 Genetic Analyzer с использованием набора BigDye Terminator Cycle Sequencing Ready Reaction Kit (Perkin Elmer, США) согласно рекомендациям производителя. Реакцию Сэнгера проводили на амплификаторе Eppendorf Mastercycler gradient (Eppendorf, США). Исследование выполнено совместно с сотрудниками Группы фармакогеномики Института Химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН (г. Новосибирск). Проведение исследований разрешено этическими комитетами КГБУЗ «Краевая клиническая больница» и ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития.России.

Статистический анализ данных выполнен в программах R. language (v.2.11.1) и Statistica (v. 6.0) методами описательной статистики,, сравнения выборок (U-критерий Манна-Уитни), анализа таблиц сопряжённости (критерий хи-квадрат и точный критерий Фишера), оценки корреляций (тау-критерий Кендалла, т). Для проверки гипотез о наличии ассоциации признаков с развитием PC рассчитывали величину относительного риска (ОР) используя лог-регрессионный анализ с поправкой на пол. Соответствие распределения генотипов равновесию Харди-Вайнберга оценивали с помощью программы DeFinetti на сайте Института генетики человека (Мюнхен, ФРГ). Результаты анализа ассоциации отдельных аллелей с PC приведены для аддитивной модели наследования как наиболее соответствующей полученным данным по величине коэффициента Акаике. Результаты представлены в виде выборочного среднего с указанием среднеквадратичного отклонения или 95% доверительного интервала (ДИ), в ряде случаев - медианой. Для всех использованных статистических критериев принят критический уровень значимости р<0,05.

2. Результаты исследования 2.1. Эпидемиологические показатели рассеянного склероза в Алтайском крае

На 01 января 2010 года в Алтайском крае зарегистрирован 1001 больной с

диагнозом PC. Распространенность составила 39,9 на 100 тыс. населения (стандартизованный на европейское население показатель - 36,9 на 100 тыс.), что позволяет отнести Алтайский край, как и большинство других регионов России, к зоне среднего риска развитая PC. С момента исследования, проведенного в Алтайском крае под руководством профессора Иерусалимского А.П. (1984), отмечается увеличение распространенности PC примерно в 2,5 раза. Это согласуется с данными по другим регионам (Малкова H.A., Иерусалимский А.П., 2006; Завалишин И.А., Захарова М.Н., 2007; Mayr W.T. et al., 2003; Dahl O.P. et al., 2004) и может быть обусловлено не только улучшением качества диагностики и увеличением продолжительности жизни больных PC, но и истинным повышением заболеваемости.

Выявлено варьирование распространенности PC по районам края от 5,2 до 75,4 на 100 тыс. населения (39,9±18,1).

Распространенность PC среди женщин почти в два раза больше, чем среди мужчин (50,9 и 27,2 на 100 тыс. населения, стандартизованные на европейскую популяцию показатели - 48,5 и 28,7 па 100 тыс. соответственно), что соответствует характерному для этого заболевания тендерному распределению, обусловленному, вероятно; участием половых гормонов в регуляции иммунитета (Drew P. et al., 2003).

В период с 1998 по 2009 годы средний показатель заболеваемости составил 1,1±0,3 случая (ДИ 0,5-4,7) на 100 тыс. населения в год. Наибольшая заболеваемость наблюдалась в 2006 и 2008 годах (1,5 и 1,9 случаев на 100 тыс. населения). Не выявлено связи повышения заболеваемости PC в эти годы с особенностями эпидемической ситуации в крае по вирусным и бактериальным инфекциям, геомагнитным колебаниям и другим факторам риска этого заболевания.

2.2. Клиническая характеристика больных рассеянным склерозом в Алтайском крае

Средний возраст больных PC - 37,2±10,4 лет (от 18 до 59 лет), медиана 36 лет; женщин - 37,1± 10,1 лет (от 18 до 59); мужчин - 37,5±11,2 лег (от 20 до 59 лет), медиана в обеих группах 36 лет. В таблице 2 представлены клинические характеристики PC в Алтайском крае, которые были получены при обследовании 209 больных, русской национальное™ (147 женщин, 62 мужчины). Преобладает ремиттирующий тип течения заболевания, реже отмечается вторичное прогрессирование и меньше всего - первично-прогрессирующее течение. Это

сопоставимо с распределением больных по типам течения в других регионах России (Арефьева ЕГ., 2005; Сиверцева СХ 2009).

Таблица 2.

Основные клинические характеристики больных рассеянным склерозом (п=209)

Длительность заболевания 8,4±6,9 лет

Распределение больных по типам течения РС:

Ремитгирующее течение - 74,8 %

Вторично-прогрессирующее течение -21,6%

Первично-прогрессирующее течение - 3,6 %

Возраст дебюта 28,8±9,4 лет (от 11 до 53 лет), медиана 27,0 лет Распределение больных по возрасту дебюта РС: Дебют в возрасте до 16 лет -6,2%.

Дебют в возрасте 17-39 лет : - 78,5 %

Дебют в возрасте 40 лет и старше__- 15,3 %_■

Длительность первой ремиссии 34,4±28,4 месяцев Инвалидизация по шкале EDSS 3,7±1,7 баллов (от 0 до 8,5 баллов) Скорость прогрессирования 0,44±0,33 баллов в год

Таблица 3

Клиника дебюта рассеянного склероза в Алтайском крае

Клинические проявления дебюта РС Абс. число %

Моносимптомное начало 145 69,4

Полисимптомное начало 64 30,6

Пирамидные нарушения 93- 44,5

Мозжечковые нарушения 78 37,3

Нарушения чувствительности 33 15,8

Нарушения функции тазовых органов 11 5,3'

Поражение черепных нервов, в том числе: 140 67,0

г оптический неврит 102 48,8

- глазодвигательные нарушения 23 11,0

- невралгия тройничного нерва 1 0,5

- прозопарез 4 1,9

- тугоухость 2 1,0

Средний возраст раннего РС (до 16 лет) - 14,7±1,5 лет (от 11 до 16 лет), медиана 15,0 лет; позднего РС (40 лет и старше) - 44,5±4,1 лет (от 40 до 53 лет), медиана 43,0 года. Преобладает моносимптомное начало РС. Самые частые

симптомы дебюта - оптический неврит, пирамидные и мозжечковые нарушения. Наиболее редкие - невралгия тройничного нерва, тугоухость и прозопарез (табл. 3).

Выявлены известные различия в клинике PC в зависимости от возраста дебюта: преобладание ремитгирующего течения при раннем PC и первично-прогрессирующего течения при позднем PC (Шмидт Т.Е., Яхно H.H., 2010).

Установлено, что в качестве первого симптома при раннем PC преобладает оптический неврит (53,8%), тогда как при позднем PC - пирамидные нарушения (46,9%), чаще в виде нижнего парапареза или тетрапареза (68,9% и 21,7% больных с двигательными нарушениями, соответственно), что согласуется с данными S. Beer, J. Kesseling (1998).

У женщин по сравнению с мужчинами дебют PC чаще проявляется оптическим невритом (60,5% и 21,0% соответственно, р<0,0001), отмечается большая длительность первой ремиссии (38,7±2,0 и 24,2±25,8 месяцев соответственно, р=0,041), меньшая скорость прогрессирования (0,18±0,06 и 0,53±0,44. баллов в год соответственно, р=0,009).

По средней степени инвалидизации и диапазону варьирования.этого показателя популяция больных PC Алтайского края сопоставима с популяцией больных г. Новосибирска (Малкова H.A., 2006). Сохранили работоспособность полностью 44,4% больных PC; большая часть больных Имела ограниченную трудоспособность или стойкую утрату трудоспособности: I, II и Ш группы инвалидности имели 15,6%, 17,6% и 22,4% больных соответственно.

2.3. Исследование внешних факторов риска рассеянного склероза Связь распространенности рассеянного склероза с экологическими особенностями территорий Алтайского края

В связи с широким варьированием распространенности PC по отдельным . территориям Алтайского края (12 городов, 60 сельских районов) был проведен анализ связи особенностей климата, почвы, наличия водоемов с развитием этого заболевания. Отметим, что Алтайский край расположен на юго-востоке Западной Сибири между 49-54 градусами с.ш. и 78-87 градусами в.д., на юге и западе граничит с Казахстаном, на севере и северо-востоке - с Новосибирской и Кемеровской областями, на юго-востоке - с Республикой Алтай. В крае присутствуют почти все природные зоны России, климат умеренный, переходный к резко континентальному.

Водные ресурсы Алтайского края представлены поверхностными (17 тысяч рек, 13 тысяч озер) и подземными водами. Около 70% территории края занимает бассейн реки Обь. Наиболее распространенными полезными ископаемыми в крае являются богатые микроэлементами (никель, кобальт, молибден, свинец, железо, ртуть, цинк) горные породы, торф, строительные глины, гипс. Наиболее распространенными видами производственной деятельности являются растениеводство, зернопродукция, животноводство, переработка сельхозпродукции, менее распространены машиностроение, металлообработка, химическое производство, нефтепереработка и производство строительных материалов, легкая промышленность (Ревякин В.С., Пушкарев В.М., 1989).

Результаты исследования показали, что с распространенностью РС по территориям края не коррелировали характер почв (черноземы, дерново-подзолистая), природная зона (горы, предгорья, степь, лесостепь), климат (континентальный, резко континентальный). Выявлена положительная связь распространенности заболевания с наличием на территории , залежей руд, богатых молибденом (т=0,18, р=0,047) и свинцом (т=0,17, р=0,050), а также тенденция положительной связи с залежами руд, содержащих цинк (т=0,13, р=0,143), и количеством водоемов (1=0,16, р=0,071). Отрицательно коррелировало с распространенностью РС наличие такого ископаемого как гипс (т= -0,19, р=0,038).

В связи с неполнотой данных о микроэлементном составе почвы и воды на отдельных территориях края, была проанализировала зависимость распространенности РС от содержания свинца, цинка, никеля, кадмия и хрома в почве и воде (по данным Бурлаковой Л.М. и др., 2001) только в пяти районах края (Рубцовский, Поспелихинский, Шипуновский, Алейский, Крзснощсковский). Содержание этих микроэлементов не коррелировало с распространенностью РС.

Установлена положительная связь распространенности РС с наличием на территории промышленных предприятий химической, а также нефтеперерабатывающей отраслей и электроэнергетики (т=0,25, р=0,007 и т=0,23, р=0,012 соответственно). Распространенность РС в городах значимо выше, чем в сельских районах (46,2±9,9 и 25,8±1,1 на 100 тыс. населения соответственно, р=0,003), что может быть обусловлено неблагоприятными экологическими

факторами, о связи которых с PC в последние годы сообщается все чаще (Спирин H.H. и др., 2003; Neuberger J.S. et al., 2004).

В числе двадцати территорий Алтайского края с распространенностью PC от 40,4 до 75,4 на 100 тыс. населения - 9 городов края и 11 сельских районов, в которых сосредоточено около 70% промышленных предприятий края, а также три из четырех территорий с залежами руды, богатой молибденом и свинцом. Не выявлено связи радиационного воздействия в отдельных населенных пунктах Алтайского края вследствие ядерных испытаний на Семипалатинском полигоне в 1949 и 1962 годах (Постановления Правительства РФ от 04.12.1995 г. № 1191, от 08.02.2002 г. № 156-р) с варьированием заболеваемости PC по терршориям края (т=0,10, р=0^46).

Антропогенные и биотические экологические факторы и рискразвития рассеянного склероза

Основные результаты исследования факторов риска PC в Алтайском крае методом аналитической эпидемиологии представлены в таблице 4. Оценено влияние, на развитие PC следующих антропогенных факторов: химических (нефтеперерабатывающие, металлургические .предприятия, предприятия- по производству железобетонных конструкций; • строительных материалов, теплоэлектроцентрали, аэропорт), биологических (пищевые комбинаты, животноводческие предприятия), электромагнитных (линии высоковольтных передач, спутниковые антенны сотовой связи, электростанции), радиоактивных (потенциальные источники радиоактивного воздействия - испытательные полигоны и др.). Установлено, что проживание вблизи химических предприятий и потенциальных источников радиоактивного воздействия повышает риск развития PC.

Анализ воздействия бытовыми, сельскохозяйственными, металлическими ядами, растворителями и нефтепродуктами показал, что контакт с этими вредными веществами не связан с развитием PC. Не выявлено также увеличения риска PC в зависимости от воздействия ионизирующего излучения и длительной работы с компьютером.

Известно, что домашние животные и птицы могут быть носителями инфекционных агентов, которые, попадая в организм человека способны стать триггерными факторами PC (Cook S.D. et al., 1995; Brankin B„ 1995). Нами не выявлено ассоциации между контактом с животными и птицами и риском развития PC.

Таблица 4

Относительный риск рассеянного склероза в зависимости от воздействия внешних факторов

Воздействие Группа больных РС (п=200) Группа контроля (п=200) Относительный риск Уровень

Среднее значение Доверительный Интервал значимости, Р

1 . 2 3 4 5 6

Антропогенные »акторы на территории проживания

Химические 98 (49%) ' 62(31%) 2,14 1,42-3,22 0,0003

Биологические 22(11%) 26 (13%) 0,83 0,45-1,51 0,539

Элеетромаггапные 12 (6%) 18(9%) 0,65 0,30-1,38 0,258

Радиоактивные 16 (8%) 6 (3%) 2,81 1,08-7,34 0,030

Контакт с вредными химическими веществами

Не было 170 (85%) 158 (79%) 0,66 0,40-1,11 0,120

Было д о 15 лет 8 (4%) 14 (7%) 0,55 0,23-1,35 0,194 .

Было после 5лет 22(11%) 28(14%) 0,76 0,42-1,38 0,365

Ионизирующее излучение

Не быта 192 (96%) 188 (94%) 0,65 0,2^1,63 0,362

Быпо до 15 лет 0 0

Было после 15лет 8(4%) . 12(6%) 0,65 0,26-1,63 0,362

Длительная работа с компьютером

Не шло 178(89%) 168 (84%) 0,65 0,36-1,16 0,146

Быподо15лет 6 (3%) 6(3%) 1,00 0,02-50,65 1,00

Было после 15лет 22(11%) 32 (16%) 0,65 036-1,16 0,146

Инфекции вирусные и бактериальные

Корь 28 (14%) 32 (16%) 0,85 0,49-1,48 0,576

Краснуха 12(6%) 20 (10%) 0,57 0,27-1,21 0,144

Ветряная оспа 80 (40%) 84 (42%) 0,92 0,62-1,37 0,684

Эпидемический паротит 22(11%) 20 (10%) 1,11 0,59-2,11 0,744

Коклюш 6(3%) 6 (3%) 1,00 0,32-3,15 1,00

Герпес 4 (2%) 2 (1%) 2,02 0,37-11,16 0,420

Менингит 4(2%) 2 (1%) 2,02 0,37-11,16 0,420

Пневмония 2 (1%) 4 (2%) 0,49 0,09-2,73 0,420

Цистит 2 (1%) 2 (1%) 1,00 0,14-7,17 1,00

Пиелонефрггг 4(2%) 4 (2%) 1,00 0,25-4,06 1,00

Хронический тоюиллит 22(11%) 32 (16%) 0,65 0,36-1,16 0,146

Отит 4(2%) 6 (3%) 0,66 0,18-2,37 0,525

Синусит 10(5%) 4 (2%) 2,58 0,80-8,36 0,115

1 .2 3 4 5 6

Курение

Никогда не курили 150(75%) 144(72%) 0,86 0,55-1,34 0,497

До 1 лачки в день 42 (21%) 44 (22%) 0,94 0,58-1,52 0,808

Более 1 пачки в день 8 (4%) 12(6%) 0,65 0,26-1,63 0,362

Черепно-мозговая травма

Было до 15 лег 12 (6%) 10 (5%) 0,82 0,35-1,95 0,661

Было после 15лет 36(18%) 26 (13%) 0,68 0,39-1,18 0,169

Травмы спины без перелома позвоночника

Было до 15 лег 4 (2%) 6 (3%) 1,52 0,42-5,45 0,525

Было после 15лег 14(7%) 18 (9%) 131 0,63-2,72 0,462

Травмы спины с переломом позвоночника

Было до 15 лет 0 0

Было после 15лет 2 (1%) 4 (2%) 2,02 0,37-11,16 0,420

Частота употребления алкоголя

Никогда не 17 (8,5%) 8 (4%) 2,23. 0,94-5,29 0,069 .

Очень редко 78 (39%) 72 (36%) 1,14 0,76-1,70 0,536

' По праздникам 96(48%) 106 (53%) 0,82 0,55-1,21 0,318

Еженедельно 9 (4,5%) 14 (7%) 0,63 0,26-1,48 0,287

Контакт с животными и птицами

.Собаки 173 (86,5%) 181 (90,5%) 0,67 0,36-1,25 0,212

Кошки 178 (89%) 172 (86%) U2 0,73-2,39 0^65

Собаки и кошки 166 (83%) 162 (81%) 1,15 0,69-1,91 0,603 ,

Птицы 93 (46,5%) 104 (52%) 0,80 0,54-1,19 ■ 0Д72

Сельскохозяйственные животные 87(43,5%) 93 (46,5%) 0,89 0,60-131 0,547

Психоэмоциональный стресс

Не было 36(18%) 52 (26%) 1,60 0,99-2,59 0,055

Был в семье до 15 лет 48 (24%) 32 (16%) 1.66 1.01-2.73 0.047

Был в семье после 15 лет 50 (25%) 58 (29%) 0,82 0,52-1,27 0368

Был на работе 42(21%) 33 (16,5%) .1,35 0,81-2,23 0,250

Был после 15 лет в семье ина работе 24 (12%) 25 (17,5%) 0,95 0,53-1,74 0,879

Примечание. Приведено абсолютное и относительное (%) количество субъектов группы, имевших указанную нагрузку внешним фактором.

Инфекционные заболевания, травма, оперативные вмешательства и

риск развития рассеянного склероза В связи с гипотезами об участии различных инфекционных агентов в развитии PC (Salmi A. et al., 1983; Chiodi F. et al., 1987; Christensen Т., 2005) была оценена значимость как фактора риска PC наличия в анамнезе инфекционных

заболеваний и, прежде всего, вирусных инфекций. Не найдено достоверных различий между группами больных РС и контроля в частоте таких детских инфекционных заболеваний как краснуха, корь, ветряная оспа, эпидемический паротит и коклюш (см. табл. 4). Это согласуется с результатами ряда других исследований (Гусев Е.И. и др., 1997; 11н5е Т. е1 а1., 1997). Не выявлено также ассоциации РС в Алтайском крае с герпесвирусной инфекцией, как известно, сопровождающейся практически пожизненным персистированием вируса в организме (СЬп5(еп5еп Т., 2005; АясЬегго А., 2008; ТогкМэеп О. с1 а1., 2008).

Наличие в Ш1амнезе бактериальных инфекций также не имело достоверной связи с развитием РС в крае (см. табл. 4). Это согласуется с результатами ряда отечественных и зарубежных исследований (Гусев Е.И. и др., 1997; МаПуп С.1Ч., Со1очи1кшп I., 1991), однако, противоречит данным о связи между РС и хроническим тонзиллитом в возрасте 7-15 лет в Москве (Смирнова Н.Ф., 1998), Амурской области (Молчанова Е.Е., 2002) и Казани (Ишманова С.А., 2003).

Не подтверждена выявленная некоторыми исследователями (Мельникова А.В., 2007) связь между вирусными гепатитами и риском развития РС (см. табл. 4), хотя, нельзя отрицать возможность такой связи в популяции с большей распространенностью этих инфекционных заболеваний, чем в Алтайском крас.

Установлено, что сопровождающиеся наркозом оперативные вмешательства не увеличивают риск РС (ОР 0,82; р=0,531 и ОР 0,94; р=0,763 соответственно), также как черепно-мозговая травма (ОР 0,82; р=0,661 и ОР 0,68; р=0,169 соответственно), а также травма спинного мозга с переломом или без перелома позвонков (ОР 1,31; р=0,462 и ОР 2,02; р=0,420 соответственно).

Патологии иммунной системы и риск развития рассеянного склероза Аллергия, включая пищевую, лекарственную, поллинозы, встречалась у 36,5% лиц контрольной группы и у 31,0% больных РС; аутоиммунные заболевания (инсулинзависимый сахарный диабет, аутоиммунный тиреоидит) - у 1% и 2,5% соответственно. Не обнаружено связи РС с аллергическим статусом (ОР 0,78; р=0Д45) и аутоиммунными заболеваниями (ОР 0,39, р=0,269).

Образ жизни и риск развития рассеянного склероза Установлено, что такие вредные привычки как курение и прием алкоголя не связаны с развитием РС (см. табл. 4). Частота разных рационов (мясная,

растительная, смешанная пища, употребление молочных и рыбных продуктов, домашнего мяса) в обследованных группах не различались, и соответственно, не увеличивали риск РС. Отметим, что по данным опроса для популяции края характерны смешанный и мясной рационы.

Психоэмоциональный с/пресс и риск рассеянного склерою Получена достоверная связь психоэмоциональных стрессовых ситуаций в семье до 15 лет с риском РС (см. табл. 4). Это согласуется с данными литературы о том, что длительное психоэмоциональное напряжение может выступать в качестве фактора риска РС (МсА1рт Б., 1952; ЭДаггеп 8., 1982).

. 2.4. Генетические факторы риска рассеянного склероза в Алтайском крае Этнический риск рассеянного склероза В Алтайском крае выявлено два случая РС у азербайджанцев (рождены в Азербайджане, мигрировали на Алтай после 15 лет), два - у лиц алтайской национальности и Один случай у казаха (родились и проживали в Алтайском крае). В ранее проведенных исследованиях А.П. Иерусалимского и соавторов (1985) и Н.В. Назаренко (1997) среди коренных народов Алтая и казахов не было выявлено ни одного случая РС. Следует отметить, что в настоящее время в граничащей с Алтайским краем Республике Алтай, где проживают в основном, люди тех национальностей, которые ранее считались «свободными» от РС, зарегистрировано 33 больных РС (распространенность РС составляет 15,9 на 100 тыс. населения). Семейные случаи рассеянного склероза В Алтайском крае в 9 семьях выявлено 20 больных (14 женщин и 6 мужчин), имеющих родственников с РС, что составляет 2% от общего числа больных этим заболеванием в крае. Все члены этих семей родились и проживали.в Алтайском крае, по национальности все русские. Наибольшее число больных РС было в одной семье, где болела девочка, тетя по материнской линии и ее сын. В других восьми семейных случаях РС болели мать и дочь, родные брат и сестра, две родные сестры, две сестры - монозиготные близнецы, отец и сын, бабушка и внучка. Таким образом, наблюдается передача РС как по вертикали, так и по . горизонтали, что согласуется с данными других исследований (Гусев Е.И. и др., 2004; ОутеШ О. А. с1а1., 2006).

Анализ ассоциаций специфичностей гена Н1А-ОЯВ1, локуса п1800629 гена ПЧРа и локуса П6074022 гена С040 с риском рассеянного склероза

По результатам генотипирования НЫ-ОИВ] установлено, что распределение генотипов как в группе больных РС, так и в контрольной группе соответствовало распределению Харди-Вайнберга (р=0,8б и р=0,89, соответственно). Распределение частот аллелей гена 1ЖВ1 у больных РС и в контрольной группе представлено на рисунке 1. Как показал логистический регрессионный анализ с поправкой на пол, с риском развития РС ассоциированы аллели БЯЗ и БЙ.15 (табл. 5), что согласуется с швестными данными о связи РС со специфичностью БЮ5 в популяциях народов европеоидной группы (Фаворова О.О. и др., 2010).

Установлено, что с развитием РС в Алтайском крае значимо ассоциированы четыре генотипа - ШШ1*13+15, ОЯВ1*15(2), 1ЖВ1*15+3, ОКВРЗ+друше (под «другими» понимаются все полученные в выборке аллели локуса Н1Л-ОЮ)1, отличные от аллелей 3 и 15 и встречающиеся с частотой менее 20%) (см. табл. 5).

Распределение генотипов ШРа (гэ 1800629) также соответствовало распределению Харди-Вайнберга в группе больных РС и в группе контроля (р=0,68 и р=0,39, соответственно). Частоты аллеля А в фуппе кошроля (14%) и в группе пациентов с РС (12%) не различалась (р=0,55). Не выявлено значимой ассоциации аллеля А полиморфного локуса 800629 гена Ш7« с РС (ОР 0,84; ДИ 0,47-1,50; р=0,558). Также не было выявлено ассоциации генотипа ТИРа (ге 1800629) с предрасположенностью к РС (табл. 6).

Следует отметить, что данные о связи полиморфизма -3080>А геца Т№а с предрасположенностью к РС, полученные в разных популяциях, противоречивы (Ъисоке а ее а1., 2000; Пгикмс ]. е1 а1., 2003; Гауогоуа О.О. е1 а1., 2006; РоПс О.1. с1 а1., 2006; Шэйб Б. й а1., 2007), что может отражать генетическую гетерогенность РС в разных популяциях.

Выявлена значимая связь РС с сочетанием женского пола и аллеля А полиморфного локуса гб 1800629 гена ТМчх (ОР 5,01; ДИ 1,19-21,14; р=0,028). Это согласуется с мнением ведущих российских исследователей в области генетики РС о том, что анализ сочетаний генов обеспечивает большую статистическую мощность при вьшвлении предрасположенности к РС по сравнению с исследованием отдельных

геномных последовательностей (Фаворова О.О. и др. 2010).

5 -

О с;

Ш ей

а

<

-л

X

О 10 20 30 40 50 60 70

% случаев

Рис. 2. Частота носительства аллелей полиморфного локуса НЬА-1ЖВ1 в группе больных рассеянным склерозом и в контрольной группе

Таблица 5

Относительный риск рассеянного склероза в зависимости от носительства аллелей и генотипа полиморфного локуса ПЬЛ-ТЖШ

Относительный риск развития РС, среднее значение [доверительный интервал! Уровень значимости, р

Аллель

1 0,60 [0,21-1,71| 0,336

3 3,17 [0,97-10,291 0,045

4_ 0,96 [0,35-2,66] 0,941

7 0,67 [0,25-1,761 0,411

11 0,79 [0,31-1,99] 0,611

13 1,90 [0,78-4,65] 0,158

15 2,35 [0,99-5,611 0,048

Генотип

13/15 16,29 [3,38-78,611 0,0005

15/15 16,45[1,91-141,58] 0,012

15/3 6,81 [1,24-37,37] 0,027

3/3 0,51 [0,27-0,93] 0,982

15/Другие 2,15 [0,96-37,37] 0,062

З/Друше 3,60 [1,03-12,54] 0,044

■ контрольная

группа □ больные РС

Таблица 6

Относительный риск рассеянного склероза в зависимости от генотипа ШРа («1800629) и генотипа Сй40 («6074022)

Генотипы Численность генотипов Относительный риск развития РС, среднее значение [доверительный интервал] Уровень значимости, Р

Группа больных РС Группа контроля

7№а («1800629)

вД} 77 75

в/А 22 22 0,97 [0,49-1,91] 0,941

А/А 1 3 1 0,28 [0,03-2,76] 0,272

СШО («6074022)

Т/Г 51 52

Т/С 46 41 0,95 [0,44-2,04] 0,894

с/с 2 . 7 0,29 [0,02-2,55] 0,283

Распределение генотипов СП40 (ге6074022) соответствовало распределению Харди-Вайнберга в группе больных РС и в группе контроля (р=0,81 и р=0,77, соответственно). Не найдено увеличения риска развития РС в зависимости от носительства аллеля С (ОР 0,84 [0,54-1,42], р=0,557), также как от генотипа изученного локуса гена СО 40 (см. табл. 6).

Таким образом, полученные данные позволяют рассматривать в качестве генетических факторов риска РС в популяции Алтайского края носительство аллелей 3 и 15 гена /ЖВ7, а также сочетание женского пола и аллеля А полиморфного локуса ге 1800629 гена Г№а

ВЫВОДЫ

1. В Алтайском крае распространенность рассеянного склероза составляет 39,9 на 100 тыс. населения (стандартизованный на европейское население показатель.-36,9 на 100 тыс.), больше среди женщин, чем среди мужчин (стандартизованные на европейскую популяцию показатели - 48,5 и 28,7 на 100 тыс. соответственно); заболеваемость РС в период с 1998 по 2009 годы - 1,1±0,3 случая на 100 тыс. населения в год.

2. Распространенность рассеянного склероза выше в городах по сравнению с

сельскими районами (46,2±9,9 и 25,8±1,1 на 100 тыс. населения соответственно), а также на территориях, имеющих залежи руд, богатых молибденом и свинцом, предприятия химической, нефтеперерабатывающей отраслей и электроэнергетики, и не зависит от характера почв, радиационного воздействия вследствие ядерных испытаний на Семипалатинском полигоне в 1949 и 1962 годах. 3. В популяции больных Алтайского края скорость прогрессирования рассеянного склероза составляет 0,44±0,33 баллов в год, преобладает ремиттирующий тип течения (у 74,8% больных), характерен дебют заболевания в возрасте 28,8±9,4 лет, проявляющийся моносимптомно у 69,4%. Наиболее частыми проявлениями дебюта РС являются оптический неврит (48,8%), пирамидные и мозжечковые нарушения (44,5% и 37,7% соответственно).

4; У женщин по сравнению с мужчинами дебют заболевания в 2,5 раза чаще проявляется оптическим невритом, в 1,5 раза продолжительнее первая ремиссия и в 2,7 раза меньше скорость прогрессирования заболевания.

5. Риск развития рассеянного склероза в Алтайском крас увеличивают проживание вблизи химических предприятий и потенциальных источников радиоактивного воздействия, психоэмоциональный стресс в возрасте до 15 лет, носитсльство аллелей 15 и 3 гена НЬА-ВЯВ], сочетание женского пола и аллеля А локуса гб 1800629 гена ЮТа

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При дифференциальной диагностике демиелинизирующих заболеваний необходимо учитывать, что в группу наибольшего риска по рассеянному склерозу могут быть отнесены городские жители, население территорий, на которых расположены предприятия химической, нефтеперерабатывающей отраслей и электроэнергетики, имеются залежи руд, богатых молибденом и свинцом, а также лица, перенесшие психоэмоциональный стресс в возрасте до 15 лет и лица с генетической предрасположенностью к этому заболеванию.

2: Для оценки предрасположенности к рассеянному склерозу у пациентов русской национальности, родившихся и проживающих в Алтайском крае, рекомендуется проводить генотипирование по генам Н1А-ВКВ1 й ШГа (ге 1800629). В качестве генетических маркеров риска этого заболевания следует считать носительство

аллелей 15 и 3 гена HLA-DRB1, у женщин - аллеля À локуса rs 1800629 гена TNF а.

3. Лицам, имеющим. случаи рассеянного склероза у кровных родственников и генетические маркеры риска этого заболевания, следует избегать проживания в экологически неблагоприятных территориях, особенно в непосредственной близости от предприятий химической, нефтеперерабатывающей отраслей и электроэнергетики, а также на территориях, имеющих залежи руд, богатых молибденом и свинцом!

4. Для повышения эффективности оказания специализированной помощи целесообразна организация краевого центра по рассеянному склерозу.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Смагина И.В., Личснко IO.II. (Игнатова Ю.Н.), Сидоренко В.А., Ельчанинова С.А., Федянин A.C. Клинико-эпидсмиологическая характеристика больных рассеянным склерозом в Алтайском крае // Мат-лы IV Сибирской межрегиональной научн.-пракг. конф. «Рассеянный склероз: трудности диагностики и курации». -Новосибирск, 2009. - С. 206-209.

2. Игнатова Ю.Н., Гридина А.О. Современное состояние проблемы рассеянного склероза в Алтайском крае // Мат-лы XI науч.-практ. конф. «Молодежь-Барнаулу». -Барнаул, 2009. - Т. 1. - С. 58-60.

3. Игнатова Ю.Н., Смагина И.В., Гридина А О., Сидоренко В.А., Поповцева A.B., Смирнова О.В., Ельчанинова С.А. Рстробульбарный неврит у больных рассеянным склерозом // Бюлл. Сиб. мед. - 2009. - Т. 8, № 3 (2). - С. 115-117.

4. Ельчанинова С.А, Федянин С.А., Смагина И.В., Игнатова Ю.Н., Гридина А.О., Поповцева A.B. Конвекционные и генетические факторы риска рассеянного склероза в Алтайском крае//Вестник Алтайской науки.-2010, - № 1(8). - С. 5-7.

5. Смагина И.В., Ельчанинова С.А., Поповцева A.B., Игнатова Ю.Н., Золовкина А.Г., Гридина А.О. Клинические и лабораторные предикторы высокой скорости прогрессирования рассеянного склероза // Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 2010. - №4. - С. 16-18.

6. Смагина ИВ., Ельчанинова С.А., Игнатова IO.IL, Гридина А.О., Золовкина А.Г., Федянин A.C. Исследование генетической предрасположенности к рассеянному склерозу в Алтайском крае // Мат-лы конф. «Эпидемиологические исследования в

области изучения неинфекционных болезней человека и доказательная медицина». -Барнаул, 2010.-С. 143-145.

7. Смагина И:В., Ельчанинова С.А., Игнатова Ю.Н., Гридина А.О., Золовкина А.Г., Федянин A.C. Рассеянный склероз в Алтайском крае.. Клинико-эпидемиологические особенности // Мат-лы копф. «Эпидемиологические исследования в области изучения неинфекционных болезней человека и доказательная медицина». - Барнаул, 2010. - С Л 41 —143.

8. Смагина И.В., Личенко Ю.Н. (Игнатова Ю.Н.), Федянин A.C., Ельчанинова С.А. Эпидемиология рассеянного склероза в Алтайском крае // Неврологический журнал.-2010. - Ksi. - С. 24-27.

9. Смагина И.В., Ельчанинова С.А., Золовкина А.Г., Игнатова Ю.Н., Кудрявцева Е.А. Генетические факторы риска рассеянного склероза в популяции Алтайского края // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. - 2011. - №5. - С. 42-45.

10. Смагина И;В., Игнатова IO.II., Ельчанинова С.А., Федянин A.C. Распространенность и факторы риска рассеянного склероза в популяции Алтайского края // Бюлл. Сиб. мед. - 2011. - № 2. - С. 39-42.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДИ - 95% доверительный интервал

ОР - относительный риск

PC - рассеянный склероз

EDSS - расширенная шкала инвалидизации (Expanded Disability Status Scale)

HLA - антигены лейкоцитов человека (Human Lcukocyte Antigen)

TNFa - фактор некроза опухолей альфа (Tumor necrosis factor a)

Подписано в печать 19.09.2011г.

Гарнитура Тайме. Тираж 50 экз. Заказ № 922

Отпечатано в типографии «ГРАФИКС» Лицензия ПД №12-0150 от 14 ноября 2001 г.

г. Барнаул, Ползунова 456/Красноармейский, 15 т./ф. 63-77-02, т. 65-98-14, e-mail: graphxd@yandex.ru www.grapti-x.ru

Актуальность темы.

Рассеянный склероз (PC) - широко распространенное дизиммунно-нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы, которое поражает в основном лиц молодого возраста и почти с неизбежностью приводит на определенной стадии своего развития к инвалидизации. Для PC характерно хроническое течение, непрерывное прогрессирование и разные темпы инвалидизации.(Шмидт Т.Е., Яхно H.Hi, 2010).

По данным Всемирной организации здравоохранения в мире около 3 млн больных PC, что соответствует распространенности этого заболевания-примерно 1:1000 населения (цит. Flacheneker Р., 2006). По предварительной оценке в Российской Федерации может быть около 150 тыс. больных PC (Гусев Е.И., Бойко А.Н:, 2007; Завалишин И.А., Спирин* H.H., Бойко А.Н., 2011; Rotstein Z. et al., 2006). В последние годы наблюдается рост заболеваемости PC, а также расширение возрастных границ дебюта этого заболевания с 20-40 лет до 10-59 лет (Шмидт Т.Е., Яхно H.H., 2010). Инвалидизация большого числа больных PC в трудоспособном^ возрасте, большие финансовые затраты на диагностику, лечение PC и социальную помощь делают проблему PC социально и экономически значимой. Большое внимание сейчас уделяется увеличению числа случаев «необычного» течения PC, особенно его развитию у детей и подростков (Ness J.M. et al., 2007).

Общепризнано, что PC - это мультифакторное заболевание, которое развивается у генетически предрасположенных людей после воздействия пусковых факторов окружающей среды (Фридман М.С., 2006; Bernard С.С. et al., 1992; Kesselring J. et al., 1997; Compston A., Coles A., 2002). Однако этиология PC полностью не изучена. Несмотря на многолетнее изучение наследственных факторов, к настоящему времени, бесспорно, не доказана роль отдельных генов (полиморфных вариантов генов FILA, рецепторов интерлейкинов, миелина и др.) и их сочетаний в развитии PC (Ebers G.C.,

2008; Oksenberg J.R. et al., 2008; Sawcer S., 2008). По результатам ряда популяционных исследований из внешних факторов риска PC наибольшее значение имеют инфекционные агенты, в первую очередь вирусы простого герпеса, кори, краснухи, а также хронический тонзиллит в возрасте от 7 до 15 лет, преобладание в питании; в возрасте до 15 лет жиров и белков животного происхождения, психоэмоциональный стресс, токсические вещества промышленного производства и другие факторы. (Гусев Н.И; m соавт., 1999; Алексеева T.F/и соавт., 2000; Möhr DiC^et al., 2000):,

Значимость внешних факторов<риска PG определяется; длительностью и силой» их воздействия; а также особенностями; их сочетания с наследственными факторами, (Гусев Е.И. и соавт., 1999). Этим во многом объясняется широкое варьирование распространенности? этого заболевания в. отдельных широтах с. наибольшей встречаемостью в- северных, северозападных и западных регионах (от 30 до: 70 случаев на 100 тыс. населения) (Flachenecker Р;, 2006); Поэтому важна.характеристика распространенности и заболеваемости PC, оценка типов- течения и вариантов; прогрессирования этого заболевания в отдельных регионах России, различающихся генофондом населения, климатическими, геоморфологическими и другими; местными условиями внешней среды. В последние годы эпидемиологический мониторинг PC становится все более актуальным в * связи с необходимостью разработки гибкой системы» планирования объемов лечебно-диагностических мероприятий на фоне увеличения заболеваемости PC и внедрения в практику новых эффективных, но дорогостоящих лекарственных препаратов, изменяющих течение PC, которые позволяют предупреждать обострения;, замедлить прогрессировать патологического процесса и; в> конечном итоге, улучшить качество жизни и продлить полноценную жизнь больного (Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2007; Noserworthy J. et al., 2006). Проведенные ранее клинико-эпидемиологические исследования PC в Алтайском крае (Иерусалимский А.П. и соавт., 1985; Назаренко Н.В., 1997) не дают полной информации о распространенности, заболеваемости, факторах риска и особенностях клинического течения этого заболевания в настоящее время. В тоже время, очевидно, что эпидемиологическое изучение РС в Алтайском крае необходимо для оптимизации специализированной помощи больным, страдающим этим заболеванием.

Цель исследования: изучить клинико-эпидемиологические особенности' и факторы риска рассеянного склероза в Алтайском крае и обосновать мероприятия, направленные на повышение эффективности^ диагностики этого заболевания. Задачи исследования:

1. Оценить распространенность рассеянного склероза и динамику заболеваемости рассеянным склерозом в Алтайском крае.

2. Изучить клинические характеристики популяции больных рассеянным склерозом в Алтайском крае:

3'. Выявить основные внешние факторы риска рассеянного склероза в популяции Алтайского края.

4. Исследовать ассоциации специфичностей гена НЬЛ-ИЯВ!, локуса гб 1800629 гена ТМ7« и локуса гэ6074022 гена СИ40 с риском, рассеянного склероза.

Научная новизна. Установлены эпидемиологические показатели рассеянного склероза в Алтайском крае — стандартизованная на возрастной и половой состав популяции распространенность заболевания, динамика заболеваемости за последнее десятилетие. Охарактеризовано клиническое течение рассеянного склероза с анализом тендерных особенностей в популяции больных Алтайского края.

Впервые выявлена положительная связь распространенности рассеянного склероза в Алтайском крае с проживанием в городах, на территориях, имеющих залежи руд, богатых молибденом и свинцом, а также предприятия химической, нефтеперерабатывающей отраслей и электроэнергетики.

В результате изучения связи рассеянного склероза с потенциальными внешними факторами риска и полиморфизмом генов-кандидатов методом «случай-контроль» впервые установлено, что относительный риск этого заболевания в Алтайском крае возрастает при проживании» вблизи химических предприятий5 и потенциальных источников радиоактивного воздействия, психоэмоциональном стрессе в возрасте до 15 лет, носительстве аллелзь А локуса rs 1800629 гена TNF а у женщин, а также аллелей-15 и 3 гена HLA-DRB1.

Практическая значимость работы. Данные об увеличении распространенности рассеянного склероза-в Алтайском крае за последние 20 лет указывают на- необходимость разработки мер по профилактике этого заболевания. Результаты работы- позволяют планировать оказание медико-социальной; помощи, больным-рассеянным склерозом'по Алтайскому краю в целом и его отдельным территориям, определять потребность в современных методах диагностики- и. лечения; Данные о генетических детерминантах, частоте различных вариантов - течения рассеянного « склероза; варьировании* клиники дебюта в зависимости от пола и возраста' способствуют совершенствованию диагностики.

Положения, выносимые на^защиту:

1. Алтайский край относится, к зоне среднего риска рассеянного склероза. Распространенность рассеянного склероза больше среди женщин, в городах по сравнению с* сельскими районами, а также на территориях, имеющих залежи руд, богатых молибденом и свинцом, предприятия, химической, нефтеперерабатывающей, отраслей и электроэнергетики.

2. Для популяции больных рассеянным склерозом Алтайского края характерны дебют в среднем возрасте, преобладание моносимптомного дебюта, ремиттирующего типа течения заболевания и средняя скорость прогрессирования заболевания. У женщин по сравнению с мужчинами дебют заболевания чаще проявляется оптическим невритом, продолжительнее первая ремиссия и меньше скорость прогрессирования заболевания.

3. Риск развития» рассеянного склероза в Алтайском крае увеличивают проживание вблизи химических предприятий и потенциальных источников радиоактивного воздействия, психоэмоциональный стресс в возрасте до 15 лет, носительство аллелей 15 и 3 гена HLA-DRB1, сочетание женского пола и аллеляА локуса rs 1800629 гена TNF а.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на Краевой- научно-практической конференции (Барнаул, 2008; 2009; 2010; 2011), IV Сибирской, межрегиональной научно-практической конференции «Рассеянный склероз: трудности диагностики и курации» (Новосибирск,

2009), XI городской1 научно-практической конференции «Молодежь-Барнаулу» (Барнаул, 2010), региональной конференции с международным участием «Эпидемиологические исследования в области, изучения' неинфекционных болезней человека и доказательная медицина»- (Барнаул,

2010), заседании проблемной комиссии по неврологии ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, I Итоговой научно-практической конференции Научного- общества молодых ученых и студентов Алтайского государственного медицинского университета (Барнаул, 2011).

Публикации. По*теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в, том числе в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ'для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата и доктора медицинских наук — 5.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 127 страницах и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов, четырех глав с результатами собственных исследований,

ВЫВОДЫ

1. В Алтайском крае распространенность рассеянного склероза составляет 39,9 на 100 тыс. населения (стандартизованный на европейское население показатель - 36,9 на 100 тыс.), больше среди женщин, чем среди мужчин (стандартизованные на европейскую популяцию показатели - 48,5 и 28,7 на 100 тыс. соответственно); заболеваемость PC в период с 1998 по 2009 годы — 1,1±0,3 случая на 100 тыс. населения в год.

2. Распространенность рассеянного склероза выше в городах по сравнению с сельскими районами (46,2±9,9 и 25,8±1,1 на" 100 тыс. населения соответственно), а также на территориях, имеющих залежи руд, богатых молибденом и свинцом, предприятия химической, нефтеперерабатывающей отраслей и электроэнергетики, и не зависит от характера почв, радиационного воздействия вследствие ядерных испытаний на Семипалатинском полигоне в 1949 и 1962 годах.

3. В популяции больных. Алтайского края скорость прогрессирования рассеянного склероза составляет 0,44±0,33 баллов в год, преобладает ремиттирующий тип течения (у- 74,8% больных), характерен дебют заболевания в возрасте 28,8±9,4 лет, проявляющийся моносимптомно у 69,4%. Наиболее частыми проявлениями дебюта PC являются оптический неврит (48,8%), пирамидные и-мозжечковые нарушения (44,5% и 37,7% соответственно).

4. У женщин по сравнению с мужчинами дебют заболевания в 2,5 раза чаще проявляется оптическим невритом, в 1,5 раза продолжительнее первая ремиссия и в 2,7 раза меньше скорость прогрессирования заболевания.

5. Риск развития рассеянного склероза в Алтайском крае увеличивают проживание вблизи химических предприятий и потенциальных источников радиоактивного воздействия, психоэмоциональный стресс в возрасте до 15 лет, носительство аллелей 15 и 3 гена HLA-DRB1, сочетание женского пола и аллеля А локуса rs1800629 гена TNF а.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При дифференциальной диагностике демиелинизирующих заболеваний необходимо учитывать, что в группу наибольшего риска по рассеянному склерозу могут быть отнесены городские жители, население территорий, на которых расположены предприятия химической, нефтеперерабатывающей отраслей, и электроэнергетики, имеются залежи руд, богатых молибденом и свинцом, а' также лица, перенесшие психоэмоциональный стресс в возрасте до 15 лет и лица с генетической предрасположенностью к этому заболеванию.

2. Для оценки предрасположенности к рассеянному* склерозу у пациентов русской национальности, родившихся и проживающих в Алтайском крае, рекомендуется проводить генотипирование по генам HLA-DRB1 и TNFa (rs 1800629). В качестве генетических маркеров риска этого заболевания следует считать носительство аллелей 15 и 3 гена HLA-DRB1, у женщин -аллеля А локуса rs 1800629 гена TNFa.

3. Лицам, имеющим случаи рассеянного склероза у кровных родственников и генетические маркеры риска этого5 заболевания; следует избегать проживания в экологически неблагоприятных территориях, особенно в непосредственной близости от предприятий химической, нефтеперерабатывающей отраслей и электроэнергетики, а также на территориях, имеющих залежи руд, богатых молибденом и свинцом.

4. Для повышения эффективности оказания специализированной помощи целесообразна организация краевого центра по рассеянному склерозу.