Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-эпидемиологическая оценка эффективностивакцинации против гепатита В новорожденных детей,родившихся у женщин с НВ-вирусной инфекцией

На правах рукописи

БАЗАРОВА Марина Викторовна

Клинико-эпидемиологическая оценка эффективности вакцинации против гепатита В новорожденных детей, родившихся у женщин с НВ- вирусной инфекцией.

14.00.10. - инфекционные болезни 14.00.30. - эпидемиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2002

Работа выполнена в Государственном учреждении инфекционной клинической больни №1 Комитета здравоохранения Москвы и в Государственном учреждении Научи исследовательском институте вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

И.В. Шахгильдян

Н.А. Малышев

Официальные онпоненты:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

С. Г. Чешик Ю. В. Мартынов

Ведущая организация:

Государственное учреждение Центральный научно-исследовательский инстит эпидемиологии Минздрава России

Защита диссертации состоится "25" марта в ^^часов на заседании Диссертационно совета Д. 001.020.01 в НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН (г. Москва, 1230? ул. Гамалеи, дом 16)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ вирусологии им. Д. Ивановского РАМН

Автореферат разослан:

февраля 2002 года

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук

Н.П. Косякова

Актуальность проблемы

Гепатит В (ГВ) - одна из наиболее распространенных в мире инфекций, остается актуальной проблемой отечественного здравоохранения. Значительный прогресс в профилактике этой инфекции связан с появлением в начале 80-х годов XX века вакцин против гепатита В и внедрения их в практику В настоящее время широкая вакцинация против вирусного гепатита В становится основой большинства программ борьбы с этой инфекцией во многих странах мира. Благодаря использованию вакцин против гепатита В в странах Западной Квропы, в США, в ряде стран Азии значительно уменьшились показатели заболеваемости (до 1-4 на 100 тысяч населения), снизились уровни носительства НВ-вируса в популяции (в 8-10 раз), а также частота формирования хронических форм и летальных исходов у больных с HBV-инфекцией (Kane М, Van Damme P., Mexeus А., 1997г.). Однако до настоящего времени показатели заболеваемости гепатитом В как на территории России, так и в Москве, остаются достаточно высокими (1998г. - 65,03 на 100 тысяч населения, 1999г. - 61,12 и 2000г.- 40,30). В эпидпроцесс ГВ в городе вовлечены главным образом лица в возрасте 15-29 лет, среди которых распространение инфекции происходит в основном половым путем, а также и при внутривенном введении наркотических препаратов, причем значение последнего пути в передаче НВ-вируса все более увеличивается Накопление среди молодежи лиц с хроническими формами болезни ведет к ннвалидизащш самой трудоспособной част населения Учитывая, что это и наиболее активная детородная группа населения, растет и число детей, инфицированных НВ-вирусом с рождения (И В Шахгнльдян с соавт , 2001). Исследования, проведенные за рубежом и в нашей стране показали, что до 90% детей, родившихся у женщин с HBV-инфекцией, в том числе больных острым гепатитом В и женщин с иерсистирующей HBs-антигенемией, становятся в результате перинатального инфицирования хроническими "носителями" НВ-вируса (I.L.Schweitzer, 1976, Е.С.Кетиладзе с соавт, 1981, H.A. Фарбср с соавт. 1990, ИВ Шахгнльдян с соавт , 1990,1995, A F Zuckerman,1996, и др ) Вероятность заражения ребенка ВГВ резко возрастает при наличии у женщины HBeAg (К.П Майер,1999). Инфицированные дети пополняют ряды лиц, способных постоянно служить источниками инфекции и являются мощным естественным резервуаром для сохранения НВ-вируса в природе К настоящему времени накоплены обширные сведения о существенных различиях в частоте перинатального инфицирования НВ-вирусом в регионах с разным уровнем носительства HBsAg и HBeAg В странах с высоким уровнем носительства HBsAg (до 20-25%) частота перинатальной передачи достигает 70-90%. В странах с низким уровнем носительства HBsAg (до 2%) инфицирование детей от матерей с HBV-инфекцией происходит реже (R.P.Beasley, Lu-Yu Hwang et al, 1983, C.E. Stevens, P.E. Taylor et al,1985). Исследования, проведенные в Москве (Т.П.Козлова, 1982, С.Н.Кузин, 1988) показали, что частота перинатального инфицирования НВ-вирусом детей, родившихся у женщин с хронической

НВУ-инфекцией, составляет 26,1% и может достигать 80% при заболевании беременных женщин острым гепатитом В к моменту наступления родов.

Научные разработки, проведенные за рубежом и в последние годы и нашей стране убедительно показали эффективность и безопасность применения вакцин против гепатита В у взрослых, а также у отдельных групп детского населения. Вместе с тем в России к началу наших исследований (1997г.) вопросы, касающиеся специфической иммунизации против гепатита В детей, родившиеся у женщин с НВУ-инфекцией, были мало изучены, Имелись лишь единичные работы, посвященные исследованию этого вопроса в нашей стране (И.В.Шахгильдян с соавт., 1995, П.А. Хухлович с соавт.,1996, М.А. Горбунов с соавт., 1997).

Настоящая работа посвящена изучению недостаточно исследованных вопросов, касающихся эффективности вакцинации против гепатита В детей, родившихся у женщин с острой и хронической НВ-вирусной инфекцией, определению напряженности поствакцинального иммунитета, безопасности и реактогенности вакцины. Необходимо было изучить возможность перинатальной передачи НВ-вируса у привитых детей и особенности течения у них НВУ-инфекции. В ходе настоящего исследования должны быть определены критерии для комбинированного введения новорожденным специфического иммуноглобулина и вакцины против гепатита В, изучена реактогенность этих препаратов и безопасность их симультанного применения у новорожденных и детей первого года жизни.

Цель исследования:

Целью настоящей диссертационной работы явилась клинико-эпидемиологическая оценка эффективности вакцинации против гепатита В детей, родившихся у женщин с острой и хронической НВУ-инфекцией, и определение критериев к проведению активно-пассивной иммунизации новорожденных для предотвращения перинатального инфицирования НВ-вирусом.

Задачи исследования :

1. Определить в Москве частоту выявления маркеров гепатита В в крови у беременных женщин.

2. Провести четырехкратную вакцинацию против гепатита В (по схеме 0-1-2-12 мес.) детям, родившимся у женщин больных острым гепатитом В и с наличием персистирующей НВБ-антигенемии, оценить ее иммунологическую эффективность, определить безопасность и реактогенность вакцины.

3.Определить показания к комбинированному введению специфического иммуноглобулина и вакцины против гепатита В новорожденным, оценить иммунологическую эффективность, безопасность и реактогенность их симультанного введения.

4.Исследовать возможность перинатального инфицирования НВ-вирусом детей, привитых против гепатита В.

5.Организовать в Москве на базе инфекционной клинической больницы Ла1 Комитета здравоохранения работу по вакцинации против гепатита В новорожденных и детей первого года жизни, родившихся у женщин с острой и хронической HBV-инфекцией, с клинико-эпидемиологической оценкой ее результатов

Научная новизна работы

Получены новые данные о частоте выявлении методом ИФА у беременных Москвы специфических маркеров гепатита В. HBsAg был обнаружен в крови 1,2% из них, при этом у 9,8% беременных с персистирующей HBs-антигенемией выявляли HBeAg.

Установлено, что вакцинация против гепатита В по схеме 0-1-2-12 месяцев значительно снижает риск перинатального инфицирования ВГВ детей, родившихся у женщин с острой и хронической HBV-инфекцией. Показатель сероконверсии у привитых после введения трех доз вакцины Engerix В составляет 93,3% и увеличивается по завершении курса вакцинации до 96,2% у детей, родившихся от "носителей" НВ-вируса. Доля привитых детей с высокими уровнями анти-HBs (>1000 ¡VfE/л) достоверно возрастает после четвертой прививки по сравнению с их удельным весом после трехкратной вакцинации (с 15.7% до 57,3%), что указывает на необходимость введения этой дозы детям в возрас гс 12 месяцев

Впервые для профилактики возможного перинатального инфицирования новорожденных НВ-вирусом применен специфический иммуноглобулин Гепатект в комбинации с вакциной Engerix В Установлена высокая эффективность и безопасность их одновременного введения. У всех детей, получивших при рождении оба препарата, выявлены специфические анти-HBs в концентрациях, превышающих >10 МЕ/л. Разработаны показания для комбинированного применения специфического иммуноглобулина и вакцины против гепатита В.

Впервые определена частота возможного инфицирования НВ-вирусом детей, привитых против гепатита В, родивтшгсся у женщин с персистирующей HBs-антигенемией (2,2%) и детей родившихся у женщин больных острым гепатитом В (16,2%).

Практическая значимость работы

Проведенные исследования позволили определить в Москве частоту выявления маркеров ГВ среди беременных женщин, усовершенствовать комплекс профилактических и противоэпидемических мероприятий по предупреждению перинатального заражения ВГВ детей, родившихся у женщин, инфицированных НВ-вирусом. Установлено, что вакцинация против гепатита В детей, родившихся от женщин с HBV-инфекцией, высокоэффективна,

позволяет снизить заболеваемость среди детей, родившихся у женщин больных острым гепатитом В в 6 раз, и более чем в 10 - при наличии персистирующей НВз-антигенемии. Получены данные о возможности перинатального инфицирования НВ-вирусом привитых против гепатита В; чаще это дети, родившиеся у женщин больных в Ш триместре беременности острым гепатитом В и значительно реже дети, рожденные женщинами с персистирующей НВв-антигенемией. Оно характеризуется развитием первично хронического гепатита В с минимальной клинической и ферментативной активностью.

Разработаны показания к симультанному введению специфического иммуноглобулина и вакцины против гепатита В. Комбинированное введение этих препаратов целесообразно детям, родившимся у больных острым гепатитом В и у женщин с персистирующей НВз-и НВе- антигенемией. Оно полностью защищает новорожденного от инфицирования НВ-вирусом, не вызывает никаких побочных реакций и может быть рекомендовано для практического применения.

В Москве на базе инфекционной клинической больницы №1 организована работа по вакцинации против гепатита В детей группы "риска", которая является одним из направлений практического здравоохранения Москвы по борьбе с вирусными гепатитами. Положения, выносимые на защиту

Установлена высокая эффективность и безопасность вакцинации против гепатита В по схеме 0-1-2-12 месяцев детей, родившихся у женщин с острой и хронической НВ\'-инфекцией. После введения трех доз вакцины у 93,3% детей, родившихся от женщин с персистирующей НВз-антигенемией, и у 83,8% детей, родившихся от женщин больных острым гепатитом В, при их обследовании в возрасте 12 месяцев обнаружены специфические антитела в протективных концентрациях. По завершении полного курса вакцинации показатель сероконверсии увеличился и составил 96,2%. Достоверно установлено, что четвертая доза вакцины вызывает бустерный эффект, в результате которого более чем в четыре раза (с 15,7% до 60,5%) увеличивается доля детей с высокими уровнями концентраций анти-НВз (> 1000МЕ/л).

Вакцинация против гепатита В многократно снижает частоту перинатального инфицирования НВ-вирусом: в 10 раз при рождении ребенка у женщины с персистирующей НВз-антигенемией и в б раз у детей, рожденных женщинами с острым гепатитом В. Инфицирование НВ-вирусом у привитых детей характеризуется развитием первичного хронического гепатита В с незначительными клинико-биохимическими проявлениями.

Комбинированное введение специфического иммуноглобулина и вакцины против гепатита В показано в первые часы новорожденным детям, родившимся у больных ОГВ или при наличии у женщины персистирующей НВб- и НВе- антигенемии. Одновременное их применение безопасно и эффективно защищает ребенка от развития перинатальной ИВУ-

инфекции: у 100% детей, получивших при рождении оба препарата, выявлено образование анти-HBs в протективных титрах.

Реализация полученных результатов Материалы диссертации нашли отражение в приказе Комитета здравоохранения № 283 от 06.07.2000г "О совершенствовании медицинской помощи больным вирусными гепатитами. Стандарты медицинской помощи больным. Клиника, диагностика, лечение и диспансеризация вирусных гепатитов у взрослых и детей".

Результаты исследований использованы при подготовке "Протоколов диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей" Минздрава РФ и Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (2001г).

На основании результатов работы в практику здравоохранения города Москвы внедрена технология взаимодействия различных служб: акушерской, инфекционной, педиатрической и санитарно-эпидемиологической для осуществления комплекса мер по предотвращению возможного перинатального инфицирования вирусом гепатита В детей, родившихся у женщин с HBV-инфекцией. Полученные данные включены в проект городской Целевой программы "Анти-гепатит" Комитета здравоохранения и санэпидслужбы по предупреждению распространения и снижению заболеваемости вир\сными гепатитами в городе Москве (2003-2005i г).

Материалы исследований применяются при чтении лекций курсантам на кафедре эпидемиологии РМАПО и кафедре инфекционных болезней с курсом эпидемиологии МГСУ

АПРОБАЦИЯ РА Б О Т Ы .

Материалы диссертации доложены и обсуждены на симпозиуме "Вакцинопрофилакшка гепатитов А и В " VIII сьезда педиатров России (Москва, февраль, 1998), VII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство "(Москва, апрель,2000), Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции "Внутриутробные инфекции плода и новорожденного" (Саратов, май, 2000), П1 съезде Российской Ассоциации специалистов перинатальной медицины (Москва, сентябрь,2000), на международной научно-практической конференции "Современная этиотропная терапия инфекционных болезней человека" (Гомель, республика Беларусь, октябрь, 2000г.), на IV Российской конференции "Гепатит В, С и 13. проблемы диагностики, лечения и профилактики" (Москва, июнь, 2001), на Всероссийской научно-практической конференции "Клинические перспективы в инфектологии" (Санкт-Петербург, октябрь,2001).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, б глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы,

состоящего из 95 отечественных и 147 работ зарубежных авторов. Диссертация изложена на 124 страницах печатного текста, включает 15 таблиц и 10 рисунков, четыре выписки из истории болезни.

Собственные исследования.

1.Материалы и методы исследований.

Работа выполнена в инфекционной клинической больнице №1 Комитета здравоохранения Москвы (главный врач - профессор, д.м.н. H.A. Малышев) и в НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН (директор - академик РАМН, профессор Д.К. Львов) в течение 1997-2001г.г.

Для решения поставленных задач применяли эпидемиологические методы, осуществляли клинические наблюдения с использованием лабораторных методик для определения комплекса биохимических показателей крови и специфических маркеров гепатита В.

В соответствии с Распоряжением Комитета здравоохранения Москвы от 31.10.96г. № 4S4-P «О дополнительных мерах по предупреждению заболеваемости беременных и новорожденных вирусным гепатитом В» в женских консультациях города Москвы с 1998-2000г.г. на наличие в крови HBsAg были обследованы в 1-1П триместрах 190297 беременных женщины, идущие на роды.

По направлению из женских консультаций города для установления диагноза 710 беременных женщин с выявленной HBs-антигенемией были обследованы в специализированном гепатологическом отделе-центре ИКБ №1 и в дальнейшем поступили на роды в акушерско-инфекционное отделение больницы. Кроме того 270 женщин были госпитализированы на роды без предварительного обследования в гепатологическом центре. В результате общее число рожениц в наших исследованиях составило 980 человек. Из них у 922 выявлена персистирующая HBs-антигенемия. Кроме того, 58 беременных поступили на роды с клиническими проявлениями острого гепатита В, из которых 27 - больные первых 10 - 12 дней желтушного периода и 31 женщина находилась в стадии ранней реконвалесценции острого гепатита В (первые 3 месяца от начала болезни) с сохраняющейся HBs-антигенемией (Рис. 1).

антнгенемие», вакцинация их детей против гепатита В

У всех рожениц проводили клинико-лабораторное обследование, определяли биохимические показатели крови : активность аспартат- аминотрансферазы (АсАТ), аланин-аминотрансферазы (АлАТ) и щелочной фосфотазы кинетическим методом нг биохимическом анализаторе «COBAS MIRA PLUS'S», фирмы Hoffman La Roshe с использованием наборов реагентов той же фирмы. Результат выражали в Международны)! единицах [МЕ/л - мкмоль/ (мин.л.)] с нормой - не выше 30-40 МЕ/л АсАТ и АлАТ, дл; щелочной фосфатазы - не выше 100 МЕ/л. Билирубин и его фракции определял! модифицированным методом Иендрашика на биохимическом анализаторе FP-900 фирмь Labsystem (Финляндия). Результаты выражали в мкмоль/л (норма 17-20 мкмоль/л) Тимоловую пробу определяли модифицированным методом Макпагана, нормальным! считали показатели до 14-16 единиц. Кроме того, у ряда больных проводили определение активности гамма-глутамилтранспептидазы на биохимическом анализаторе COBAS MIR/* PLUS'S (за норму принимали показатели не превышающие 40 МЕ/л). В ряде случае! определяли количество общего белка сыворотки крови биуретовым методом и белковы; фракций методом электрофореза. За норму общего белка принимали показатели от 65 до 8: г/л. Содержание белковых фракций выражали в процентах, при норме альбуминов - 56-66% альфа - 1 глобулинов - 3-5%, альфа - 2 глобулинов - 6-9%, бета - 11-13% и гамма - 14-19%.

С целью установления диагноза у пациенток проводили серологически исследования крови для обнаружения специфических маркеров вирусных гепатитов, в тсн числе подтверждающие наличие персистенции HBsAg у так называемых "носителей". П показаниям определяли маркеры активной репликации HB-вируса, в том числе HBeAg анти-HBcorIgM. Для вьивления лиц с микст-гепатитами исследовали кровь на наличи антител к вирусам гепатита А, С и дельта агента. Определение маркеров гепатитов А, В, С Д (HBsAg, HBeAg, анти-HBcorIgM, anti-HBcore суммарн., anti-HBe, anti-HBs количеств., ant HCV, anti-HAV IgM) выполняли иммуноферментным методом на автоматическо; анализаторе COBAS CORE фирмы Hoffman La Roshe с использованием тест-систем этой ж фирмы. Для определения маркеров анти-HDV IgM и анти-HDV суммарн. использовали Teci системы фирмы «Organon-Teknika» (Голландия), «Вектор-Бест» (Новосибирск) и НП1 «Препарат» (Нижний Новгород).

Вакцинацию против гепатита В организовали в 2-х подразделениях больнищ акушерско-инфекционном отделении, где новорожденным вводили первую дозу вакцин против ГВ, и гепатологическом центре, в котором осуществляли дальнейшую иммунизаци детей. Все сведения о проведенных прививках регистрировали в историях развил новорожденных и прививочных журналах подразделений. С целью преемственности меж; акушерским отделением, гепатологическим центром, детской поликлиникой по мес жительства ребенка, была разработана индивидуальная прививочная карта ребенка, которой фиксировали сведения, касающиеся вакцинации против гепатита В. Д

и

достижения максимального охвата детей последующими прививками против гепатита В, перед выпиской из больницы мать новорожденного инструктировали, вручали прививочную карту и памятку, специально разработанную для родителей Памятка содержала краткую информацию о ILBV-инфекшш, схему вакцинации и наставление родителям ребенка о необходимости строгого соблюдения сроков прививок для надежного обеспечения эффекта иммунизации против гепатита В.

Детей (всего 980 человек), родившихся в ИКБ№1 у женщин с HBV-инфекцией, прививали прошв гепатита В детской дозой рекомбинантной вакциной Engerix В фирмы SmithKlme Beecham четырехкратно по схеме 0-1-2-12 месяцев в соответствии с Приказом Министерства здравоохранения РФ и Государственного Комитета санитарно-эпидемиологического надзора РФ от 03.06.96/21.05.96. №226/79 «О введении профилактических прививок против гепатита В».

Детская доза содержит 10,0 мкг HBsAg в 0,5мл вакцины. В соответствии с наставлением к вакцине Engerix В введение препарата детям осуществляли внутримышечно в передне-боковую поверхность бедра. Первую дозу вакцины вводили новорожденным в первые 12-24 часа от момента рождения в акушерско-инфекционном отделении В дальнейшем дети получали прививки в гепатодогическом центре больницы в возрасте одного, двух и 12 месяцев. Последнюю прививку против гепатита В совмещали с вакцинацией против кори в соответствии с календарем профилактических прививок детей города Москвы Перед проведением вакцинации против гепатита В детей осматривал педиатр, проводили термометрию. На каждого ребенка заполняли прививочную карту, куда помимо паспортных данных, вносили результаты осмотра врачом перед проведением прививки, данные о вакцинации (дата, доза, серия, контрольный номер и срок годности вакцины) и отмечали реакции на прививку.

Реактогенность первого введения вакцины Engerix В оценивали в день проведения прививки и в течение последующих трех суток Реакции на прививки против гепатита В, проводимые в возрасте 1-2-12 месяцев, анализировали по данным прививочных карт гепатологического центра. Учитывали общие и местные реакции, размеры гиперемии, уплотнения указывали в миллиметрах/температуру фиксировали в градусах

С целью определения эффективности вакцинации против гепатита В но схеме 0-1-2-12 месяцев и выявления возможного перинатального инфицирования у привитых детей наряду с клиническим обследованием проводили серологические исследования сывороток их крови для обнаружения специфических маркеров ГВ (анти-HBs и HBsAg) в возрасте:

- 12 месяцев (после 3-х прививок, перед 4-ой) - у 455 детей (213мальчиков и 242 девочек), из которых 418 человек, были рождены женщинами с персистирующей HBs-антигенемией, и 37 детей - больными острым гепатитом В;

- 2 -2,5 лет (спустя 1-1,5 года после завершении полного курса вакцинации^у' 79 человек (33 мальчиков и 46 девочек), родившихся у женщин с хронической HBV-инфекцией.

Кроме того, 30 детей, из числа родившихся у больных острым ГВ и у женщин с хронической HBV-инфекцией, для изучения эффективности комбинированного введения специфического иммуноглобулина и вакцины против гепатита В получили в первые часы препарат Гепатект (Hepatect), предоставленный фирмой BIOTEST PHARMA GmbH (Германия) и детскую дозу вакцины Engerix В. Для продолжения курса вакцинации против ГВ использовали ту же схему, что и у привитых только одной вакциной. Показания для симультанного введения определяли в ходе настоящей работы,

Гепатект - иммуноглобулин человека для внутривенного введения, содержащий специфические антитела (преимущественно IgG) против НВ-вируса. В одном миллилитре раствора Гепатекта содержатся белки плазмы человека (100мг), из них иммуноглобулинов G > 95% (IgGl- 62%, IgG2- 34%, IgG3 - 0,5%, IgG 4 - 3,5%). Для новорожденных вводимую дозу Гепатект вычисляли в соответствии с наставлением к препарату (0,4 мл на килограмм массы тела). Реактогенность комбинированного введения вакцины и иммуноглобулина оценивали в день проведения вакцинации и в течение последующих трех суток.

У детей, привитых против ГВ в соответствии со схемой : HIg + V (в первые часы рождения) -V (1мес.) -V( 2мес.) проводили серологические исследования крови для обнаружения специфических маркеров ГВ (анти-HBs и HBsAg) в возрасте 6-S, 12 месяцев.

Для оценки напряженности поствакцинального иммунитета использовали иммуноферментный метод. Количественное определение анти-HBs проводили на автоматическом анализаторе COBAS CORE фирмы Hoffman La Roshe с использованием тест-систем «Анти-HBs ИФА колич. COBAS CORE» той же фирмы в диапазонах: от 0 до 10 МЕ/л, от 10 до 100 МЕ/л, от 101 до 500 МЕ/л, от 501 до 1000 МЕ/л и более 1000 МЕ/л. Уровень анти-HBs-антител выше ЮМЕ/л считали показателем положительного ответа на вакцинацию, ниже 1 ОМЕ/л - свидетельствовал об отсутствии ответа на иммунизацию, от 10 до 100 МЕ/л расценивался как слабоположительный ответ на вакцинацию, а выше ЮОМЕ/л - достаточный.

Полученные результаты исследования поствакцинальных анти-HBs оценивали по следующим критериям иммунологической эффективности: показателю сероконверсий и количественному уровню специфических анти-HBs у привитых детей. Данные критерии разработаны Государственным НИИ стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им.Л.А.Тарасевича (2001г.) и рекомендованы для иммунологической оценки эффективности вакцин, в том числе рекомбинатных против гепатита В. Показатель сероконверсий (ПС) вычисляли в процентах по соотношению числа сывороток привитых детей -с защитными титрами анти-HBs, полученными после вакцинации, к общему числу исследованных сывороток привитых детей.

Определение HBsAg выполняли иммуноферментным методом на автоматическом анализаторе COBAS CORE фирмы Hoffman La Roshe с использованием тест-систем этой же фирмы.

За привитыми против гепатита В детьми, оказавшимися инфицированными НВ-вирусом, осуществляли динамическое наблюдение в течение 2,5-3 лет с углубленным клинико-диагностическим обследованием в гепатологическом центре больницы.

2. Клииико-зпидемиологнческие особенности острого гепатита В и хронической HBV-инфекиии у беременных.

С целью определения частоты обнаружения HBsAg в крови беременных женщин Москвы, провели анализ данных, полученных при обследовании 190297 человек б женских консультациях города в I-I1I триместрах беременности. В результате установлено, что HBsAg был выявлен у 2181 женщины (1,2 %), что соответствует широте распространения HBsAg среди населения Москвы.

Для родоразрешения в специализированное акушерско-инфекционное отделение ИКБЛй 1 были госпитализированы 58 беременных с диагнозом острый гепатит В (ОГВ), из которых у 27 женщин роды произошли на 2-12 день желтушного периода, в разгар болезни У большинства из них (74,0%) при поступлении отмечали симптомы интоксикации, заболевание ОГВ v них протекало в средне-тяжелой форме. Кроме того, у 11,1% больных наблюдали тяжелую форму ОГВ без признаков острой печеночной энцефалопа!ии и с последующим выздоровлением У остальных рожениц была диагностирована легкая форма заболевания

Роды у большинства (62,9%) больных ОГВ, произошли преждевременно (на 29-38 неделе беременности), у них родились недоношенные дети. В 37% случаев у больных ОГВ отмечали патологию в родах: раннее излитие вод, слабость родовой деятельности, преждевременную отслойку плаценты, В раннем послеродовом периоде у 11% из них возникали маточные кровотечения Аналогичные особенности родов у женщин с ОГВ были отмечены в исследованиях Н.А.Фарбера с соавторами, (1990г).

При серологическом исследовании крови больных ОГВ у всех обнаруживали HBsAg в сочетании с анти-HBcorIgM, и как правило в первые 10-12 дней желтухи периода выявляли НВеАц (94.4%)

У 31 женщины из 58 больных ОГВ роды происходили в период ранней реконвалесценции (в первые 3 месяца от момента заболевания) после исчезновения клинических проявлений болезни, нормализации биохимических показателей крови, но при сохраняющейся HBs-антигенемией. При этом у большинства (83,8%) из них роды были в срок (на 39-40 неделе). У трети реконвалесцентов ОГВ отмечали патологию в родах - раннее излитие вод, родовую слабость, частичную отслойку плаценты. В раннем послеродовом

периоде осложнения в виде кровотечений возникали по сравнению с больными ОГВ гораздо реже (3,2%).

При выполнении серологических исследований крови в этой группе маркеры активной репликации вируса обнаруживали в значительно меньшей степени, чем у больных ОГВ, положительный результат на HBeAg был только у 3,2%.

Наряду с больными ОГВ и реконвалесцентами этого заболевания, 922 беременные поступили на роды в акушерско-инфекционное отделение ИКБ№1 с ранее выявленной в женских консультациях HBs-антигенемией, в том числе 710 из них были предварительно обследованы в гепатологическом центре больницы. В результате 5,1% женщин диагностировали хронический гепатит В (ХГВ). После серологических исследований крови на присутствие маркеров других вирусных гепатитов у половины больных были установлены диагнозы микст-гепатитов (ХГВ+ГС и ХГВ с дельта агентом). Клинические проявления заболевания у этих беременных, как правило были минимальными. В крови у 25,8% больных отмечали небольшое повышение активности ферментов, обычно не более чем в 1,5-2 раза АсАТ: от 56 до 98 МЕ/л и АлАТ от 52 до 109 МЕ/л.

У большинства беременных женщин (891 человек), поступивших народы в ИКБ №1, при проведении серологических исследований крови была подтверждена персистенция HBs-антигена. У них отсутствовали клинические проявления HBV-инфекции, биохимические показатели крови были стойко нормальными, в том числе активность АсАТ оставалась в пределах от 15 до 35 МЕ/л, а АлАТ - от 10 до 38 МЕ/л. В результате у всех этих женщин было диагностировано "носительство" HBsAg. Роды у женщин с персистируюшей HBs-антигенемией произошли в основном своевременно (на 39-40 неделе), без значительных осложнений. Частота преждевременных родов у них не превышала 8%, что соответствует многолетнему средне-городскому показателю.

При исследовании 325 сывороток крови женщин с персистирующей HBs-антигенемией на присутствие HBeAg - маркера "инфекционности", наличие которого у беременной существенно увеличивает опасность перинатального инфицирования ребенка НВ-вирусом, положительный результат получен в 9,8 %.

Таким образом, в результате проведенных исследований было установлено, что у беременных женщин, рожавших в разгар клинических проявлений ОГВ, частота преждевременных родов составила 62,9+ 14,7% и была достоверно больше, по сравнению как с женщинами, рожавшими в стадии ранней реконвалесценции ОГВ (12,9 + 3,8%), так и с роженицами с персистирующей HBs-антигенемией (8,0+0,1%), Эти данные представлены в таблице 1.

Таблица 1

Частота своевременных и преждевременных родов у больных гепатитом В, ранних реконвалесцентов ОГВ и женщин с персистнруюшей НВ$-антнгенемией (в процентах)

| Группы | женщин Роды

Своевременные __Преждгаременные

% + ш % ] ш

| С персистирующей НВз-| антигенемией ! (л,- 922) 92,0 | 0.3 ! I 8.0 ' 0.1 1

' Реконвалесценты ОГВ | (п2 = 31) 87,1 10,1 12.9 3,8

| Больные ОГВ ! (т = 2?) 1 37,1 11,3 62,9 14,7

На рисунке 2 представлена частота обнаружения в крови HBeAg у больных острым гепагитом В, женщин с персистирующей НВБ-антигенемией и реконвалесцентов ОГВ первых трех месяцев. Наиболее часто его удавалось выявить у больных в первые 10-12 дней болезни ОГВ (94,4%) и значительно реже у женщин с персистирующей НВв-антигенемнен (9,8%) и ранних реконвалесцентов ОГВ (3,2 %)

100-]

9080- /:;« •>*

70- бО-

бО-

4030- 1ЦЩ

20-

10 0-

НВеАд

Рис 2

Частота обнаружения НВеАд в крови больных ОГВ, женщин с персистирующей НВ$-антигенемней и ранних реконвалесцентов ОГВ (в процентах).

3. Оценка эффективности вакцинации против гепатита В детей, родившихся у женщин с HBV-ннфекциеб.

Всего при рождении привито против гепатита В вакциной Engerix В 980 детей (585 мальчиков и 395 девочек), которые родились у женщин с HBV-инфекцией. Впервые иммунологическую эффективность проведенной вакцинации оценивали при обследовании в возрасте 12 месяцев у 455 детей (213 мальчиков и 242 девочек), получивших три первых прививки против гепатита В. 418 из них родились у женщин с персистирующей HBs-антигенемией (I группа) и 37 детей (II группа) - у больных ОГВ, включая ранних реконвалесцентов с сохраняющейся у них HBs-антигенемией к моменту родов. Данные, полученные при исследовании сывороток крови этих детей на наличие маркеров ГВ представлены в таблице 2.

Таблица 2

Результаты исследования сывороток крови на маркеры (HBsAg и анти-НВз) детей, родившихся у женщин с персистирующей НВв-антигенемией (1=418) и больных ОГВ (11=37), после трехкратной вакцинации против ГВ в возрасте 12 месяцев (в процентах)

Группа детей Маркеры ГВ Отсутствие маркеров

HBsAg Анти-HBs ГВ

% % +т % +т

I = 418чел. 2,2 0,7 97,1 0,4 0,7 0,02

II = 37чел. 16,2 6,0 83,8 6,1 - -

Как видно из данных таблицы у значительного большинства детей (406 человек -97,1%) первой группы были определены поствакцинальные антитела к НВз-антигену, и лишь у незначительной части (0,7%) специфические маркеры ГВ - НВзА§ и HBeAg не были обнаружены. Во Н-ой группе анти-НВв выявили у 83,8% привитых детей (31чел.)

В сыворотках крови детей, у которых отсутствовали специфические антитела, выявили наличие HBsAg. При этом в 16,2+6,0 % случаев это были дети от больных острым гепатитом В, и только 2,2 +0,7% составили дети, родившихся у женщин с персистирующей НВз-антигенемией (различия статистически достоверны, I = 2,2).

Для характеристики иммунного ответа были определены количественные уровни специфических антител в обеих группах. Полученные данные представлены в таблице 3.

ТаблицаЗ

Результаты определения уровней титров анти-НВя у детей, родившихся у женщин с персистирующей НВв-аитигенемией (1=406) и от больных ОГВ (11=31) в возрасте 12 месяцев после трех прививок против гепатита В (в процентах)

т

Группы

детей

Уровни анти-HBs (МЕ/л)

¡10

Всего >10

10 .100

101 ..500

501.,,1000

1-406 1Г=31

% | +m % ±т % 1 ±т | % I ±т %

- . j---------------J------i-;-1-1--

3.9 | 1,1 ! 96.1 4.3 22,1 i 2 1 42.8 I 2,5 1 162

Более 1000

83,8 7,8

25,8 7,8

±т % ! ±т

T,8~j is~oTT,F

54,8 8,9

16,

6,6

3.3 I 3.2

Из результатов, представленных в таблице видно, что у 96,1+4,3% детей первой группы (390 чел ) и у 83,8+7,8% во второй (31 чел.) уровни анти-HBs превышали пороговый (ЮМЕ/л). При этом более половины детей второй группы (54,8+8,9 %) и 42,8+2,5% детей первой имели концентрации анти-HBs в пределах от 101 до 500 МЕ/л. У детей обеих групп анти-HBs одинаково часто (16,2+1,8% в 1-ой группе и у 16,1+6,6% - во П-ой) определяли в пределах от 501 до 1000 МЕ/л. Высокие уровни специфических антител (более 1000 МЕ/л) были выявлены только у 15,0+1.8 % детей первой группы и у 3,3+3,2% - во второй Лишь небольшая часть (3,9%) детей первой группы имела титры анти-HBs ниже ЮМЕ/л. При расчете показателя сероконверсии (ПС) после трех вакцинаций против гепатита В были получены следующие результаты в 1 группе детей, родившихся у жсншин с персистирующей HBs-антигенемией, ПС=[(390/418)х100]=93,3% и во 11-ой группе детей, родившихся v женщин больных острым гепатитом В, ПС ~[(3 1/37)х100]=83,8%

Для оценки иммунологической эффективности вакцинации против гепатита В после завершения полного курса иммунизации спустя 1-1,5 года на маркеры ГВ обследовали 70 детей в возрасте 2-2,5 лет, родившихся у женщин с хронической НВУ-инфекцией. Полученные результаты приведены в таблице 4.

Таблица 4

Результаты исследования сывороток кроки на маркеры гепатита В (HBsAg и анти-НВв) детей в возрасте 2-2,5 лет, родившихся у женщин с хронической ИВУ- инфекцией, спустя 1-1.5 года после завершения курса вакцинации (в процентах).

Число обследов анных Уровни титров анти-HBs (МЕ/л)

< 10 10...100 101. .500 501... 1000 Более 1000

% +ш % ±ш % I ±ш % +ш % +т

п = 79 3,7 0,3 8,9 1,4 12,1 1 1,4 16,8 1.9 58,5 4,7

Из приведенных в таблице 4 данных следует, что только у 3,7% детей четырехкратно привитых против ГВ концентрации анти-НВБ были ниже ЮМЕ/л. У большинства детей (76 чел. - 96,2%) по завершении полного курса прививок против гепатита В определяли анти-НВв в серопротективных концентрациях. При этом более чем у половины (58,5%) уровень титров анти-НВз был выше 1000 МЕ/л. При расчете показателя сероконверсии (ПС) он составил: ПС=[(76/79)х100]=96,2%, что указывает на эффективность проведенной вакцинации против гепатита В у детей, родившихся от женщин с хронической НВУ-инфекцией. Ни у одного из 79 обследованных детей не был обнаружен HBsAg

Полученные результаты серопротективных анти-НВз у трех- и четырехкратно привитых против ГВ детей сравнили по частоте выявления низких, достаточных и высоких концентраций анти-НВв (таблица 5).

Таблица 5

Сравнение результатов исследований уровней серопротективных анти-НВз у трех- и четырехкратно привитых против гепатита В детей, родившихся у женщин с

персистирующей НВв-антигенемней (в процентах).

Группа детей Уровни анти-НВв (МЕ/л)

10 ...100 101.,.500 501...1000 1001 и более

% ±ш % ±ш % ±т % ±т

Привитые 3-х кратно п=390 23,0 2,1 45,1 2,5 16,2 1,8 15,7 1,8

Привитые 4-х кратно п=76 9,2 1,2 13,2 1,6 17,1 2,1 60,5 5,0

Данные, приведенные в таблице 5 свидетельствуют, что после завершения курса вакцинации против ГВ значительно уменьшилась доля детей с низкой концентрацией анти-НВ5 с 23.0+2,1% до 9,1+1,2% и одновременно резко выросла (почти в четыре раза) доля детей (с 15,7+1,8% до 60,5+5,0%), у которых уровни серопротективных анти-НВз были выше 1000 МЕ/л. Различия статистически достоверны (1=9,6). Таким образом, четвертая прививка, проводимая у детей в возрасте 12 месяцев и завершающая курс вакцинации против гепатита В, приводит к нарастанию специфических антител в высоких концентрациях (болееЮООМЕ/л) (Рис.3).

70 0 ^

.У

/

6С

1 X"

50 0 ¿ 30 0 f'

I и

, . I/ 1

10 0 4^

от 10 до 100 МЕ/л от 101 до 500 МЕ/л от 501 до 1000 МЕ/л Свыив 1000 МЕ/п

Рис 1

Серопротективные титры антн-HBs детей, родившихся у женщин с персистируюшей HBs-антш енечией, привитых против гепатита В трех- и четырехкратно (в процентах).

Для оценки реактогенности вакцины Engerix В были проанализированы данные о реакциях на прививку среди 980 новорожденных в акушерско-инфекиионном отделении и у детей, получивших прививку против ГВ в гепатологическом центре больницы При применении этой вакцины у новорожденных и детей первого года жизни не было ни одного случая поствакцинальных осложнений. Побочные реакции были выражены слабо и отмечали их редко (всего у 1,7% привитых, главным образом после первой прививки в виде гиперемии в месте инъекции) В основном это были быстропроходящие местные реакции, не требовавшие лечения. Таким образом, наши наблюдения свидетельствуют, что вакцина Engerix В слабореактогенна и ее введение безопасно для новорожденных и детей первого года жизни.

4. Применение комбинированного введения специфического иммуноглобулина Гепатекта и вакцины Engerix В у детей, родившихся у женщин с HBV-инфекиией.

При изучении эффективности вакцинации против гепатита В детей, родившихся у женщин с HBV-инфекцией, нами были получены убедительные данные о большой частоте сероконверсии и появлении у привитых анти-HBs в серопротективных титрах. Однако, у небольшого числа трехкратно вакцинированных против ГВ детей (18 из 455) и обследованных в возрасте 12 месяцев анти-HBs не были обнаружены. Сыворотки крови этих детей были исследованы на наличие HBsAg, который был выявлен у 15 детей. У остальных 3-х маркеры гепатита В (HBsAg и анти-HBs) не были обнаружены.

□ После 3-х прививок (дети 12 мес }

При этом оказалось, что 6 детей из 15 с выявленным в крови НВ5А§, родились у больных острым гепатитом В, а остальные 9 - у женщин персистирующей НВБ-антигенемией. Таким образом, частота инфицирования НВ-вирусом трехкратно вакцинированных против ГВ детей, родившихся у больных острым гепатитом В составила 16,2%, и только 2,2% - у женщин с хронической НВ У-инфекцией (рис 4.).

НВз-ангигенелмвй

Рис.4

Частота инфицирования НВ-вирусом детей, родившихся у больных острым ГВ и женщин с хронической НВУ-инфекцией, трехкратно вакцинированных против ГВ (в процентах).

Полученные данные достоверно свидетельствовали, что наибольший риск инфицирования НВ-вирусом имеют дети, родившиеся от женщин больных острым гепатитом В (16,2%), и значительно реже - дети у женщин с персистирующей НВз-антигенемией (2,2%).

В современных условиях для защиты от перинатального инфицирования предложена активно-пассивная иммунизация. Она заключается в одновременном введении новорожденному ребенку специфического гипериммунного глобулина и вакцины против гепатита В. Вводимые в высокой концентрации антитела к НВв-антигену должны блокировать вирус гепатита -В, проникший от матери в кровь ребенка, и обеспечить иммунную защиту в течение периода, необходимого для образования специфических антител после активной иммунизации. Эти данные явились показанием для применения

активно-пассивной иммунизации против ГВ детям, родившимся у больных острым гепатитом В. с последующим сравнением результатов ее эффективности с данными, полученными после введения при рождении только вакцины против ГВ таким же детям.

Для осуществления активно-пассивной иммунизации против ГВ использовали комбинированное введение специфического иммуноглобулина Гепатекта и вакцины Engerix В Оба эти препарата получил 2) новорожденный в первые часы рождения Все эти дети родились у женщин с клиническими проявлениями ОГВ. Причем Гепатекг вводили внутривенно капельно в первые 3 часа от момента рождения ребенка, а первую дозу вакцины - внутримышечно в передне-боковую поверхность бедра с интервалом не более 6 часов после введения иммуноглобулина. Реактогенность симультанного введения препаратов оценивали на протяжении первых трех суток. Побочные реакции не возникли ни у одного из новорожденных.

Исследования сывороток крови детей, получивших при рождении Гепатекг и вакцину против гепатита В, с целью выявления возможного инфицирования НВ-вирусом и одновременно для определения количественных уровней анти-HBs, проводили начиная с трехмесячного возраста и до 8-12 месяцев. В результате анти-HBs были обнаружены в протективной концентрации у 100% детей, и пи у одного ребенка не был выявлен HBsAg На рисунке 5 представлена иммунологическая эффективность после введения Гепатекта в комбинации с вакциной Engerix В новорожденным детям, родившимся у больных ОГВ

Иммунологическая эффективность комбинированного введения Гепатекта и вакцины Engerix В детям, родившимся у больных острым гепатитом В.

Комбинир введение Гепатеша и вакцины

Рис. 5

Результаты определения уровней специфических антител у детей, родившихся от больных ОГВ, через 8-12 месяцев после комбинированного введения Гепатекта и вакцины Engerix В и последующих 2-х вакцинаций в возрасте 1 и 2-х месяцев, представлены в таблице 6.

Таблица 6

Результаты определения уровней анти-HBs у детей, родившихся от больных ОГВ, после комбинированного введения Гепатекта и вакцины Engerix В и двух последующих прививок против гепатита В (в процентах)

Количество Детей Уровни анти-HBs (МЕ/л)

10...100 101...500 501...1000 Более 1000

% ±т % +т % ±т % +га

п = 21 35,1 2,1 45,1 2,5 14,7 1,8 5,1 1,8

Как видно из представленных в таблице 6 данных - у 45,1% детей уровни анти-HBs были в пределах от 100 до 500 МЕ/л, а у части (14,7 %) из них концентрации специфических антител превышали 500 МЕ/л и более ЮООМЕ/л (5,1%). Кроме новорожденных от больных ОГВ, одновременно Гепатект и вакцину Engerix В, получили при рождении 9 детей, родившихся у женщин с персистирующей HBs- и НВе-антигенемией. При обследовании этих детей в возрасте 6-8 месяцев на маркеры ВГВ у всех были выявлены серопротективные титры анти-HBs.

5. Особенности перинатальной HBV-инфекции у детей, привитых против гепатита В.

У 15 из 455 привитых против гепатита В детей при серологическом обследовании в возрасте 12 месяцев был обнаружен HBsAg, а анти-HBs в крови отсутствовали. Таким образом, предшествующая трехкратная вакцинация против гепатита В для них оказалась неэффективной.

Шесть детей из всех инфицированных НВ-вирусом родились у больных ОГВ: четыре - от женщин, рожавших в первые 10 дней разгара болезни, и двое - от ранних реконвалесцентов (менее 2 месяцев от начала заболевания ОГВ) с сохраняющейся HBs-антигенемией к моменту родов. При этом у половины женщин с ОГВ роды были преждевременными (на 35-37 неделе), дети родились недоношенными, с массой тела менее 2700г. Остальные девять детей, в крови которых обнаружили HBsAg, были рождены женщинами с персистирующей HBs-антигенемией при наличии HBeAg. Большинство из них родились в срок (на 39-40 неделе) доношенными. У женщин "носителей" НВ-вируса роды протекали без значительных осложнений. Клинические и биохимические показатели находились в пределах нормы-

В течение 2,5-3 лет у шести детей из 15, инфицированных НВ-вирусом, было проведено динамическое клинико-лабораторное исследование. Клинические наблюдения за

инфицированными детьми показали, что их состояние оставалось стойко удовлетворительным, ухудшения отмечено не было. Дети развивались в соответствии с возрастом, хорошо прибавляли в весе. Симптома желтухи не было выявлено ни в одном случае Незначительное увеличение размеров печени было у 5 детей из 6 (печень пальпировали на 1,5-2 сантиметра ниже края реберной дуги) При первом биохимическом исследовании крови, проведенном в основном в возрасте 12 месяцев, у большинства детей отмечали повышение активности аминотрансфераз в 2-3 раза (АлAT от 82 до 122. АсАТ от 47 до 228) Только у одного ребенка активность аминотрасфераз оставалась нормальной на протяжении всего срока наблюдения. У всех 6 детей одновременно с HBsAg в крови обнаруживали серологические маркеры активной репликации HBV-вируса - анти-HBcorIgM и/или НВеАа. При динамическом наблюдении детей в течение первого года, у них сохранялась HBs- и НВе- антигенемия, одновременно с небольшим повышением активности аминотрансфераз. Спустя год у более одной трети детей наблюдали исчезновение из крови HBeAg и сероконверсию к анти-НВе с дальнейшей нормализацией активности аминотрансфераз. При этом на протяжении всего периода исследований у всех детей сохранялась персистирующая HBs-антигенемия.

Данные об исследовании уровней аминотрансфераз (АлЛТ и АсАТ) крови и серологических маркеров ГВ троих детей, перинатально инфицированных НВ-вируеоч представлены в динамике на рисунках 6-8.

Рис 6

! Хронический гепатит в стадии репликации с умеренной степенью активности

| (по клинико-лабораторным данным).

I Ребенок П. Виктория 29.11.96 г.р.

! Даты вакцинации: I - 30.11.96, II ■ 4.01.97, III - 8.02.97

1 год 1 год 2 1 год 7 1год8 1 год 10 2 года 2 года 4 2 года S ЭгодаЗ 3 года 5 3 года 7 3 года 10 4 года 5 мес. мес, мес. Мее. мес, мес. мес. мае. мае. мес. мае

Срок наблюдения и возраст ребенка

Рис.7

Хронический гепатит В в стадии репликации вируса с минимальной степенью активности (по клинико-лабораторным показателям) Ребенок П. Леонид 10.01.98г.р.

Срок наблюдения и возраст резита—-

Рис.8

Хронический гепатит В в стадии репликации с незначительной степенью активности (по клинико-лабораторным показателям)

Ребенок М. Сергей 16.02.98 г.р. Даты вакцинации: I - 26.02.98; И - 26.03.98; III - 23.04.88

Сроки наблюдения иаозрастдетей

Таким образом, данные полученные в результате клинико-лабораторных исследований, позволили диагностировать у перинатально инфицированных НВ-вирусом детей первично хронический гепатит В, который впервые был описан T.L.Schweitzer (1976г) у детей еще до появления вакцин против гепатита В.

Выводы.

1. Частота выявления HBsAg методом ИФА в крови у беременных города Москвы составила 1,2%. HBeAg (маркер повышенного риска перинатального инфицирования вирусом гепатита В) обнаружен у 9,8% рожениц с персистирующей HBs-аягигенемией.

2. Преждевременные роды и рождение недоношенных детей достоверно чаще имело место у женщин больных острым гепатитом В к моменту наступлению родов (62,9%) по сравнению с роженицами - "носителями" HBsAg (8%).

3. Вакцинация против гепатита В по схеме 0-1-2-12 месяцев снижает частоту перинатального инфицирования НВ-вирусом детей, родившихся у женщин с персистирующей HBs-антигенемией в 10 раз и детей, родившихся у больных острым гепатитом В в 6 раз.

4. Показатели сероконверсии после завершения курса вакцинации против гепатита В равны: 96,2% v детей, родившихся от женщин с персистирующей HBs-антигенемией, и 83,8% - у детей, родившихся от больных острым гепатитом В. Высокий уровень поствакцинальных антител (>1000 МЕ/л) достоверно чаще выявляли у детей после четырех прививок (60.5%) по сравнению с получившими вакцинацию трехкратно (15,7%)

5 Введение вакцины Engerix В новорожденным и детям первого года жизни не сопровождалось побочными реакциями, хорошо переносимо Крайне редко (1,7%) возникали местные реакции, в основном в виде незначительной гиперемии в месте инъекции.

6. Применение специфического иммуноглобулина Гепатекта в комбинации с вакциной против ГВ показано детям, родившимся у больных острым гепатитом В и у женщин с персистирующей HBs- и НВе-антигенемией. Установлена 100% эффективность и безопасность их одновременного введения. У всех детей, получивших при рождении оба препарата отмечено появление специфических антител в протективных концентрациях

7. Установлена возможность перинатального инфицирования НВ-вирусом привитых против гепатита В детей HBV-инфекция диагностирована у 2,2% детей, родившихся у женщин с персистирующей HBs-антигенемией, и у 16,2% детей, родившихся от больных ОГВ.

# * *

Считаю своим долгом выразить огромную благодарность моим научным руководителям профессору, доктору медицинских наук Н.А.Малышеву и Заслуженному деятелю науки РФ, профессору, доктору медицинских наук И.В.Шахгильдяну за постоянное

внимание, всестороннюю помощь и полученные знания. Искренне благодарю руководителя Консультативного специализированного гепатологического отдела-центра ИКБ №1 доктора медицинских наук Н.П.Блохину, и особенно кандидата медицинских наук Т.П.Козлову, врача-лаборанта клинико-диагностической лаборатории ИКБ № 1 кандидата медицинских наук Л.Е.Кузину, Выражаю свою признательность руководителю биохимической лаборатории кандидату медицинских наук Д.М.Брагинскому, руководителю лаборатории верификации вирусных гепатитов Института вирусных препаратов, доктору медицинских наук С.Н.Кузину. Благодарю ученого секретаря НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского РАМН доктора медицинских наук Н.П.Косякову за внимание и помощь при оформлении работы.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Базарова М.В., Шахгильдян И.В., Малышев H.A. / Проведение вакцинации детей, родившихся у женщин с персистирующей НВг-аютгенемией // Тезисы докладов V Российского съезда врачей инфекционистов -Москва, 1998 - С.375.

2. Кузьмин В.Н , Малышев H.A., Базарова М.В., Блохика Н.П.. Т.П. Козлова /Тактика ведения беременных носителей вируса гепатита В и профилактика HBV-инфекции у родившихся у них детей //Тезисы докладов Ш-й Российской научно-практической конференции с международным участием - Москва, 1999- С. 118-119.

3. Базарова М.В., Блохина Н.П., Крина Л.Е., Шахгильдян И.В., Малышев H.A. /Вакцинопрофилактика среди детей, родившихся у женщин с персистирующей HBs-антигенемией // Медицина для всех -1999 -№2- С. 12.

4. Базарова М.В., Козлова Т.П. Абрамович P.A., Брагинский Д.М., Кузина Л.Е. /Организация вакцинации против гепатита В детей, родившихся у женщин с персистирующей HBs-антигенемией // Тез. докл. Всероссийской научной конференции "Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней"- Санкт-Петербург, 1999 - С.115

5. Базарова М.В., Блохина Н.П., Малышев H.A. /Профилактика гепатита В у детей, родившихся от матерей с острой и персистирующей НВ-вирусной инфекцией // Тез. докл. П Международной ассамблеи "Новые медицинские технологии" и VII Междушродной специализированной выставки "Агггека 2000" - Москва, 2000 -С.46-47.

6. Базарова М.В. /Риск перинатальной передачи вируса гепатита В и вакцинопрофилактика HBV- вирусной инфекции у детей, родившихся у жегацин с персиспфующей HBs-антигенемкей // Бюдтстень " Мнр вирусных гепатитов" - Москва, 2000 - >63 - С.7-8.

7. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Хухлович П.А., Базарова М.В. и др. /Актуальные вопросы вакцинопрофилактики в России // Эпидемиология и инфекционные болезни - 2000- №6-С.55-58.

8. Шахгильдян И.В., Ясинский A.A., Коршунова Г.С., Базарова М.В. и др. /Итоги 10-летнего применения генно-инженерных вакцин для профилактики гепатита В в России // Тез. дом. VI Российско- итальянской научной конференции "Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика" - Санкт-Петербург, 2000- С.291.

9. Базарова М.В., Шахгильдян И.В., Козлова Т.П., Кузина JIJE. /Вакцинопрофилактика гепатита В среди новорожденных, родившихся у женщин с персистирующей HBs-антигенемией // Материалы III съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины "Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения внутриутробных инфекций" - Москва, 2000 - С.241-243.

10. Базарова М.В., Блохина Н.П., Иванова М.В., Кузина Л.Е. и др. /Применение препарата Гепатекг и вакцины Энжерикс В для активно-пассивной (симультанной) вакцинации новорожденных против гепатита В,

родившихся у женщин о HBs-ангигенемией // Тез. докл. Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции "Внутриутробные инфекции плода и новорожденного" - Саратов, 2000- C.2I3.

11. Базарова MB., Козлова Т.П., Иванова MB., Шахгилвдян И.В. идр. /Клинико-лабораторная характеристика беременных с лерсистпрующей HBs-антнгенемией и оценка эффективности вакцииопрофилактики НВ-вирусной инфекции у родившихся у них детей // Тез. докл. IV Российской конференции "Гепатит В. С и D: проблемы диагностики, лечения и профилактики" -Москва. 2001 -С. 167.

12. Шахгилъдян И В., Михайлов М.И., Хухлович П.А., Базарова М В. и др. /"Вакцинолрофилактша гепатита В -мировой опыт и российская практика" // Материалы Всероссийской научной конференции «Клинические перспективы в инфектологин» - Санкт-Петерб\рг. 2001 -С.217-218

13. IV Chacbgilihan, Chuclilovich PA.. Kuzin S.N., Bazaro\a M.V. /Character of response in individuals from different "risk groups" vaccinated against hepatitis В // Part I of the Bael Liver Week - Basel, Switzaland, October.1999 -Abstract 142

14. !.V. Chachgildyan. M I. Michailov, P.A. Hulilovich, M.V. Basarova /Current epidemiological character of hepatitis В and С in Russia // 10 th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease - Atlanta. AprilUSA, 2000 - Abstract F02J.

15. I.V Chachgildyan, M.I. Michailov, M.V. Bazarova, A.A. Yassinsky /"Vaccination against hepatitis В in Russia: results and perspectives // VII International Conference on Current trends in Chronically evolving viral hepatitis -Florence, Italy, September, Abstract book 36.