Клинико-эпидемиологическая характеристика пищевой аллергии у детей в мировом очаге описторхоза

Федорова, Ольга Сергеевна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-эпидемиологическая характеристика пищевой аллергии у детей в мировом очаге описторхоза

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Федорова, Ольга Сергеевна Томск 2010 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.08

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-эпидемиологическая характеристика пищевой аллергии у детей в мировом очаге описторхоза

На правах рукописи

004616185

ФЕДОРОВА Ольга Сергеевна

КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯХАРАКТЕРИСТИКА ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИИ У ДЕТЕЙ В МИРОВОМ ОЧАГЕ ОПИСТОРХОЗА

14.01.08 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

- 2 ДЕК 2010

Томск-2010

004616185

Работа выполнена в ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ,

член-корреспондент РАМН Огородова Людмила Михайловна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Кондратьева Елена Ивановна

доктор медицинских наук, профессор,

член-корреспондент РАМН Манчук Валерий Тимофеевич

доктор медицинских наук, профессор Ровда Юрий Иванович

Ведущая организация: Научный Центр здоровья детей Российской академии медицинских наук

Защита состоится » «^есаЬ'рЗ 2010 г. в ¿0 00 часов на заседании диссертационного совета при ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава по адресу: 634050, г. Томск, Московский тр., 2

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава

Автореферат разослан « » 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совет Ъ/ Тюкалова Л.И.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Согласно данным официальной статистики аллергической патологией страдает до 50% населения различных регионов мира. При этом пищевая аллергия (ПА) занимает лидирующую позицию в структуре причин тяжелых форм аллергии, а также смерти в результате анафилаксии, являясь триггером 30-50% всех острых аллергических состояний, требующих госпитализации в отделения неотложной терапии [Балаболкин И.И., 2002; Jlycc Л.В., 2005; Roberts G., 2007; Sampson H.A. 2004]. В большинстве случаев к пубертатному периоду пищевая сенсибилизация подвергается регрессии, однако, аллергия на некоторые антигены пищи отличается особым упорством течения. Существенному росту распространенности нежелательных реакций, ассоциированных с употреблением пищевых продуктов и сложностью контроля данной патологии, во многом способствуют современные тенденции развития пищевой индустрии. Так, наиболее важные аллергены включены в рецептуру большинства продуктов питания, выпускаемых пищевой промышленностью (кондитерские и кулинарные изделия, шоколад, продукты системы быстрого питания, чипсы и т.д.) [Borchers А., 2009; Sicherer S.H., 2007]. Однако, изучению вопросов эпидемиологии ПА, а также роли многочисленных факторов риска в ее развитии до настоящего времени не уделялось достаточного внимания.

В практической медицине состояния и синдромы, связанные с употреблением продуктов питания и различные по механизмам развития, ошибочно фигурируют под диагнозом ПА [Keil Т., 2007]. Отсутствие четких критериев диагностики приводит к нерациональному использованию диагностических мероприятий и несовершенству стандартов терапии. При этом анализ данных официальной статистики также сопряжен с трудностями в связи с отсутствием диагноза «Пищевая аллергия» в Международной классификации болезней 10-го пересмотра и использованием в реальной педиатрической практике диагнозов, характеризующих клинические проявления болезни («Атопический дерматит», «Острая крапивница» и т.д.).

Термин «пищевая аллергия» рекомендован Всемирной Аллергологической Организацией к использованию в тех ситуациях гипсрчувствительности к пищевым продуктам, когда подтверждены иммунологические механизмы развития болезни [A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from EAACI nomenclature task force. Allergy, 2001]. В настоящее время стандартом диагностики клинически значимой ПА являются двойные слепые плацебо-контролируемые провокационные тесты с причиннозначимыми пищевыми аллергенами. Однако, в реальной клинической практике они могут быть сопряжены как с риском системных нежелательных реакций, так и ложноотрицательными результатами - при нарушении техники их выполнения и лабильности аллергенов [Воск S.A., 1998; Sampson H.A., 2004]. В этой связи, с целью подтверждения иммуноглобулин Е (IgE) -зависимого механизма развития ПА наиболее часто используется кожное аллерготестирование и оценка содержания

специфического IgE сыворотки крови. Результаты стандартизации реагентов для определения специфического IgE позволили производителям рекомендовать к использованию для верификации сенсибилизации показатели специфического IgE>0,35 кЕдА/л, поскольку этот критерий обладает высокой чувствительностью, специфичностью и положительной предиктивной значимостью [Paganelli, 1998]. Напротив, диагностическая ценность результатов кожного аллерготестирования является предметом дискуссий. Существуют рекомендации по использованию в качестве положительного результата кожных прик-тестов (КПТ) среднего диаметра папулы >3 мм, однако, различные исследователи указывают на возможность использования в качестве диагностически значимых результатов КПТ при размере папулы, соответствующем >1 мм, >2 мм, >5 мм, >8 мм [Allergen standardizaron and skin tests. EAACI position paper, 1993; Eigenmann P.A., 1998; Maitra A., 2005; Ronchetti R., 1998]. При этом опубликованы данные, указывающие на снижение интенсивности кожной реактивности при воздействии ряда факторов, среди которых важное значение имеют гельминтные инвазии [Araujo M.I., 2000; Rodrigues L.C., 2008; Strachan D.P., 1999].

Распространенность аллергических болезней, в том числе пищевой сенсибилизации, варьирует в разных странах в зависимости от социально-экономических условий и многочисленных внешнесредовых факторов [Savelkoul H.F., 2006; Romagnani S., 2004; Yazdanbakhsh M., 2004]. С позиции «гигиенической гипотезы» различные социальные и экологические факторы, включая стиль жизни населения, наличие инфекций и гельминтных инвазий, влияют на риск развития аллергической патологии у лиц, имеющих специфическую сенсибилизацию [Strachan D.P., Sheikh А., 1989]. В связи с тем, что на территории РФ зарегистрировано несколько природных очагов антропонозов - тениаринхоза (Дагестан, Тыва, Саха), описторхоза (бассейны Оби, Иртыша, Волги, Камы, Днепра), дефиллоботриоза (Саха, Красноярский край, Пермская область) и эхинококкоза (Восточная Сибирь), актуальным является изучение роли гельминтных инвазий в развитии аллергической патологии у населения гиперэндемичных по гельминтозам регионах. В последние десятилетия проведено несколько эпидемиологических исследований, посвященных анализу патогенетических и клинических проявлений сочетанной патологии, а именно, - гельминтных инвазий и аллергических заболеваний. Противоречивость полученных данных способствовала раскрытию ключевого значения морфологических особенностей возбудителя (трематоды, нематоды), фазы (острая, хроническая) и массивности инвазии. Так, результаты исследований, проведенных в регионах с высоким уровнем гельминтозов, в большей степени вызываемых трематодами, свидетельствуют о снижении риска аллергических заболеваний у жителей данных территорий [Medeiros M.Jr., 2003; Cooper P.J., 2003; Britton J.M.D., 2003]. Напротив, при нематодозах (аскаридоз, токсокароз) продемонстрирована тенденция к повышению риска развития астмы [Leonardi-Вее J., 2006]. Имеются данные об ассоциации некоторых гельминтных инвазий

с изменением характера и выраженности сенсибилизации к аэроаллергенам [Lorenzo D.G., 2006].

Накопленные данные позволяют сделать вывод о том, что гельминтные инвазии не всегда выступают в роли полярных антагонистов аллергических заболеваний, а молекулярные основы взаимоотношений данных патологических состояний требуют детального изучения.

Завершенные экспериментальные исследования предоставили важные данные о механизмах модификации аллергического воспаления при гельминтной инвазии [Arruda L. К., 2005; Carvalho Е. М., 2006; Wohlleben G., 2004]. При ряде гельмингозов наблюдается экспансия эозинофилов и повышенный уровень IgE, свойственные аллергическим заболеваниям, при этом результаты исследований указывают на снижение вероятности развития аллергии у инвазированных лиц [Trujillo-Vargas С.М., 2006; McConchie B.W., 2006]. Одним из предполагаемых механизмов этого феномена может быть повышенный уровень поликлональных IgE к антигенам гельминтов, насыщающих рецепторы для специфических иммуноглобулинов этого класса на базофилах и тучных клетках и вызывающих их невосприимчивость. Кроме того, при паразитозах наблюдается гиперпродукция иммуноглобулинов G4 (IgG4), блокирующих доступ аллергена к специфическому IgE. Другим возможным механизмом является индукция гельминтами интерлейкина-10 (ILIO) и трансформирующего фактора роста-ß (TGF-ß), оказывающих общее супрессорное действие на иммунитет [MacDonald A.S., 2002]. Эти механизмы, с одной стороны, защищают паразитов от иммунного ответа хозяина, с другой стороны, модулируют активность других процессов, в том числе аллергических [Yazdanbakhsh М. 2007].

Многочисленные факты свидетельствуют о способности гельминтных инфекций модифицировать иммунный ответ хозяина, что оказывает существенное влияние на риск развития и клиническое течение аллергии. Однако, существующие на сегодняшний день сведения о механизмах моделирования аллергических заболеваний у лиц с паразитарными заболеваниями недостаточны и требуют глубокого анализа, что особенно актуально для регионов с высокой распространенностью паразитарных инвазий. По официальным данным ФГУЗ Центр гигиены и эпидемиологии, в Томской области до 10-25% населения поражено описторхозом, что обусловлено диетическими традициями употребления в пищу сырой или термически недостаточно обработанной речной рыбы, однако, по результатам проведенных на базе ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава пилотных исследований фактическая распространенность инвазии значительно выше [Балашева И.И., Миронова З.Г., 1992; Огородова Л.М., 2006]. При этом распространенность аллергической патологии значительно выше у жителей города, чем у населения сельских районов [Огородова Л.М., 2006].

Для раскрытия механизмов модификации иммунного ответа при ПА, протекающей на фоне хронического описторхоза у детей в гиперэндемичных

по гельминтной инвазии очагах, требуется проведение эпидемиологического исследования. Результаты настоящей работы послужат необходимой теоретической платформой для создания лекарственных препаратов нового поколения, а также будут иметь мировой приоритет в области разработки инновационных технологий профилактики и терапии аллергической патологии.

Цель: установить распространенность, факторы риска, структуру сенсибилизации, особенности клинического течения пищевой аллергии у детей в мировом очаге описторхоза и предложить критерии диагностики болезни. Задачи:

1. На основании эпидемиологического исследования установить распространенность нежелательных реакций, ассоциированных с употреблением продуктов питания, и сопоставить эти данные с распространенностью пищевой аллергии у детей, проживающих в г. Томске и сельских районах Томской области с высокой и низкой частотой описторхозной инвазии.

2. Исследовать структуру сенсибилизации и определить ведущие причиннозначимые аллергены при пищевой аллергии у детей школьного возраста, проживающих в г. Томске и сельских районах Томской области с различной распространенностью инвазии Opisthorchis felineus.

3. Представить клиническую характеристику пищевой аллергии у школьников и привести сравнительные данные в группах детей, проживающих в г. Томске и сельских районах Томской области с различной распространенностью инвазии Opisthorchis felineus.

4. Выявить факторы риска развития пищевой аллергии у детей.

5. Изучить распространенность инвазии Opisthorchis felineus у детей по результатам копроовоскопии и молекулярно-генетического анализа в г. Томске и Томской области.

6. Оценить влияние Opisthorchis felineus на иммунный ответ при пищевой аллергии in vitro с помощью реакции бластгрансформации лимфоцитов и анализа продукции цитокинов IL-4, IL-5, IL-10, TGF-p мононуклеарами в ответ на различные варианты антигенной стимуляции.

7. На основании полученных данных предложить критерии диагностики пищевой аллергии у детей.

Научная новизна. Впервые в российской клинической практике выполнено фундаментальное эпидемиологическое исследование распространенности пищевой аллергии у детей в возрасте 7-10 лет. Впервые показано, что распространенность симптомов, ассоциированных с употреблением продуктов питания у детей, составляет 38,9%. При этом пищевая аллергия подтверждается только у 1,2% детей.

пищевой аллергии являются кожные проявления и оральный аллергический синдром, реже - респираторные и гастроинтестинальные проявления. Ведущими пищевыми аллергенами у детей школьного возраста являются рыба, яблоко, яйцо, морковь, фундук, арахис. Структура сенсибилизации различается в регионах и зависит от диетических традиций населения.

Новыми являются данные о факторах риска развития пищевой аллергии и пищевой сенсибилизации в детском возрасте, полученные в рамках контролируемого фундаментального эпидемиологического исследования, в связи с чем повышается уровень их доказательности. Установлено, что наличие атопии у отца, включая пищевую аллергию, использование смесей для искусственного вскармливания, проживание в течение первых двух лет развития ребенка в городских условиях ассоциированы с повышением риска развития пищевой аллергии у детей, в то время как присутствие домашних животных в доме в раннем возрасте ребенка, в том числе - кошки, наличие старших детей в семье являются протективными в отношении развития пищевой аллергии факторами. Высокая распространенность сенсибилизации к аллергену пыльцы березы в детской популяции имеет важное значение для формирования структуры пищевой сенсибилизации.

Эпидемиологическое исследование предоставило новые данные о распространенности инвазии С^НюгсЫб ГеПпеиэ у детей по результатам копроовоскопии и/или ПЦР-диагностики (полимеразная цепная реакция) -нового метода диагностики, разработанного совместно с Медицинским центром Лейденского Университета, Нидерланды. Так, данный показатель колеблется от 17,0% в г. Томске до 37,3% в сельских районах Томской области.

Впервые проведен анализ особенностей пищевой аллергии у детей в эндемичных по описторхозу очагах. Получены приоритетные мировые результаты, свидетельствующие о том, что распространенность пищевой аллергии у детей выше в регионах с низким уровнем хронического описторхоза, и, напротив, ниже в районах с высоким уровнем инвазии. Для пациентов, имеющих симптомы пищевой аллергии, наличие сопутствующего хронического описторхоза является протективным фактором в отношении повторных рецидивов болезни. Выявлено, что при проведении кожных прик-тестов средний диаметр папулы при использовании гистамина значительно меньше у пациентов с пищевой аллергией, страдающих хроническим описторхозом, чем у больных без паразитоза, что свидетельствует о снижении кожной реактивности.

Получены новые данные о снижении вероятности развития пищевой аллергии у детей, имеющих пищевую сенсибилизацию, на фоне хронической описторхозной инвазии.

Впервые установлено, что использование среднего диаметра папулы >1 мм в качестве позитивного результата при выполнении кожных прик-тестов с пищевыми аллергенами характеризуется наиболее высокой согласованностью с результатами измерения специфического 1§Е.

Впервые сформулированы критерии диагноза пищевой аллергии у детей, проживающих в регионах с высокой распространенностью описторхоза: наличие клинических симптомов, возникающих в течение двух часов после употребления продукта питания, положительные результаты кожного аллерготестирования - средний диаметр папулы >1 мм и/или повышение уровня специфического IgE сыворотки крови >0,35 кЕдА/л.

Важное теоретическое значение имеют экспериментальные данные об участии антигенов Opistorchis felineus в механизмах формирования пищевой аллергии у детей эндемичных по описторхозу очагов. Установлено, что модификация иммунного ответа при пищевой аллергии, протекающей на фоне хронического описторхоза, достигается посредством цитокин-опосредованной супрессии ТЬ2-зависимых механизмов аллергического воспаления гельминтом.

В связи с тем, что проект выполняется в рамках международного эпидемиологического исследования и не имеет аналогов на территории Российской Федерации, полученные данные о распространенности, структуре сенсибилизации, клинических проявлениях и факторах риска пищевой аллергии могут быть сопоставлены с результатами аналогичных зарубежных исследований и высоко оценены мировым научным сообществом.

Практическая значимость. Данные о согласованности положительных результатов кожных прик-тестов с пищевыми аллергенами и содержания специфического IgE сыворотки валидны и могут быть рекомендованы к использованию в широкой клинической практике, т.к. они получены в рамках многоцентрового международного эпидемиологического исследования по гранту VI рамочной программы Евросоюза («The Prevalence, Cost and Basis of Food Allergy Across Europe»; контракт № FP6-2006-TTC-TU-5 Proposal 045879).

Полученные данные, касающиеся структуры пищевой сенсибилизации, свидетельствуют о необходимости использования при кожном аллерготестировании диагностических экстрактов аллергенов фундука, арахиса и яблока на территории Российской Федерации.

Предложены критерии диагностики пищевой аллергии у детей.

Установленные механизмы участия антигенов Opisthorchis felineus в регуляции иммунного ответа при пищевой аллергии послужат необходимой теоретической платформой при разработке новых фармакологических подходов к профилактике аллергии. Внедрение технологий первичной профилактики аллергических болезней, отличающихся высокой эффективностью, безопасностью и универсальностью, будет способствовать значительному снижению прямых и непрямых затрат ресурсов здравоохранения, повысит качество оказания профилактической помощи населению как в России, так и в мировом масштабе.

Положения, выносимые на защиту: 1. Распространенность симптомов, ассоциированных с непереносимостью продуктов питания у детей в возрасте 7-10 лет, составляет 38,9%. Распространенность пищевой аллергии значительно ниже и составляет 1,2%.

Критериями диагноза пищевой аллергии являются клинические симптомы, возникающие в течение двух часов после употребления продукта питания, среди которых наиболее часто регистрируются уртикарные и эритематозные высыпания, а также оральный аллергический синдром. К дополнительным критериям диагностики пищевой аллергии относятся положительные результаты кожного аллерготестирования - средний диаметр папулы >1 мм и/или повышение уровня специфического IgE сыворотки крови >0,35 кЕдА/л.

2. Распространенность пищевой аллергии у детей в эндемичном по описторхозной инвазии очаге ассоциирована с распространенностью хронического описторхоза. Наиболее низкие показатели регистрируются в сельских районах с высоким уровнем описторхоза, наиболее высокие - в г. Томске и сельских районах с низким уровнем описторхоза. Структура пищевой сенсибилизации различается в зависимости от региона проживания, что связано с диетическими традициями населения. Ведущими пищевыми аллергенами у детей Томской области являются рыба, яблоко, яйцо, морковь, фундук, арахис. Сенсибилизация к аэроаллергенам у детей, в первую очередь к пыльце березы, способствует развитию перекрестной реактивности к пищевым белкам растительного происхождения и играет ключевое значение в формировании структуры пищевой сенсибилизации.

4. Наличие хронического описторхоза сопряжено со снижением вероятности развития пищевой аллергии у детей, имеющих пищевую сенсибилизацию. Антигены Opisthorchis felineus обладают высокой иммуногенностью, являясь индукторами синтеза супрессорных цитокинов. Модификация иммунного ответа при пищевой аллергии, протекающей на фоне хронического описторхоза, достигается посредством супрессии ТЬ2-зависимых механизмов аллергического воспаления.

Апробация работы. Материалы исследования доложены и обсуждены на международных Конгрессах «The Prevalence, Cost and Basis of Food Allergy Across Europe» (Великобритания, г. Лондон, 2008 г.; Германия, г. Берлин, 2008 г.; Австрия, Вена, 2009 г.; Италия, г. Флоренция, 2009 г.), XIII Конгрессе педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии», (г. Томск, 2009 г.), VII международной конференции «International Conference on Bioinformatics of Genome Regulation and Structure / Systems Biology» (г. Новосибирск, 2010 г.), Конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (г. Томск, 2009 г.), на проблемной комиссии по педиатрии, на заседаниях кафедры факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета СибГМУ (г. Томск, 2008 - 2010 г.г.).

Внедрение полученных результатов. Полученные результаты используются в работе Областного детского центра клинической иммунологии и аллергологии (ОГУЗ «Областная детская больница», г. Томск), отделении клинической иммунологии и аллергологии МЛПУ №4 г. Новокузнецка. Материалы проведенных исследований используются в учебном процессе на кафедре факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета для студентов педиатрического, лечебного, медико-биологического факультетов и на кафедре общей врачебной практики ФПК и ППС ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава, кафедре фармакологии, клинической фармакологии с курсом аллергологии и клинической иммунологии ГОУ ВПО ХМАО-Югры «Ханты-Мансийская государственная медицинская академия».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 22 печатных работы, включая 12 статей в журналах, реферируемых ВАК РФ, 2 из которых опубликованы в зарубежных журналах, цитируемых в базе данных Web of Science. Издано 1 учебное пособие, рекомендованное Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов, обучающихся по специальности 040200 - педиатрия.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 294 страницах машинописного текста, иллюстрирована 36 рисунками и 51 таблицей. Список источников цитируемой литературы включает 300 работ, из которых 51 отечественная и 249 зарубежных публикаций.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Одномоментное эпидемиологическое исследование

распространенности пищевой аллергии у детей

Исследование спланировано и выполнено в рамках проекта «Исследование распространенности, социально-экономического значения и основ пищевой аллергии в Европе» («The Prevalence, Cost and Basis of Food Allergy Across Europe») no rpainy VI рамочной программы Евросоюза (контракт № FP6-2006-TTC-TU-5 Proposal 045879 «EuroPrevall»; главный исследователь в г. Томске член-корр. РАМН, д.м.н., профессор Огородова Л.М.). Исследование осуществлялось на базах ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава, Областного детского центра клинической иммунологии и аллергологии (ОГУЗ «Областная детская больница», г. Томск), общеобразовательных средних школ г. Томска и Томской области, а также муниципальных учреждений здравоохранения районов Томской области. Все этапы мониторировались координационным центром - отделом эпидемиологических исследований Имперского медицинского колледжа науки, технологии и медицины, (г. Лондон, Великобритания), а также Институтом исследований питания (г. Лондон, Великобритания).

Схема исследования включала скрининговый и клинический этапы. Скрининговый этап спланирован в дизайне одномоментного исследования в трех выборках: городской (г. Томск) - сформированной рандомизированным образом, и двух сельских выборках, сформированных сплошным методом -сельская 1 (в районах с высокой распространенностью описторхоза) и сельская 2 (в районах с низкой распространенностью описторхоза; рис. 1). Распределение сельских районов Томской области на регионы в зависимости от распространенности описторхозной инвазии осуществлено в соответствии с данными официальной медицинской статистики и результатами предшествующих пилотных исследований [Балашева И.И., Миронова З.Г., 1992; Огородова Л.М., 2006]. В исследовании приняли участие дети в возрасте 7-10 лет (п=12 813); данные возрастные критерии приняты координатором исследования при формировании единого протокола для всех стран-участников проекта в целях достижения сопоставимости результатов. Одномоментное скрининговое исследование распространенности ПА у детей проведено с использованием специально разработанных совместно с координационным центром вопросников, прошедших языковую адаптацию и валидизацию.

Анкетирование Рандомизация Интервьюирование

г. Томск (п=4 894)

Дети с предполагаемой ПА Гп=--56П

Дети без предполагаемой ПА (п=4 333)

Сельские районы с

высокой распространенностью описторхоза (п=3 964)

/ \

Дети с предполагаемой ПА (п=364)

Дети без предполагаемой ПА Гп=3 600)

Сельские районы с

низкой распространенностью описторхоза Сп—3 9551

Дети с предполагаемой ПА Сп-417)

Дети без предполагаемой ПА (п=3 538)

Дети с предполагаемой ПА (п=213)

Дети без предполагаемой ПА (п=206)

Дети с предполагаемой ПА (п=246)

Дети без предполагаемой ПА (п=173)

Дети с предполагаемой ПА (п=234)

Дети без предполагаемой ПА (п=225)

Дети с предполагаемой ПА (п=265)

Дети без предполагаемой ПА <п=194)

Дети с предполагаемой ПА 61=205)

Дети без предполагаемой ПА (п=206)

Дети с предполагаемой ПА (п-221)

Дети без предполагаемой ПА (п=190)

Скрининговый этап Рис. 1. Схема исследования

Клинический этап

Используемая терминология

В целях стандартизации результатов различных этапов эпидемиологического исследования использовали следующие термины:

• нежелательные реакции к пищевым продуктам - наличие в скрининговом вопроснике включенного респондента ответа «ДА» на вопрос 1 («Были ли у Вашего ребенка когда-либо заболевания или проблемы, вызванные употреблением продукта или продуктов питания?») в сочетании с указанием любого продукта питания;

• предполагаемая пищевая аллергия - наличие в скрининговом вопроснике включенного респондента ответа «ДА» на вопрос 1 («Были ли у Вашего ребенка когда-либо заболевания или проблемы, вызванные употреблением продукта или продуктов питания?») в сочетании с указанием какого-либо из 24 «приоритетных» продуктов питания, наиболее часто вызывающих аллергию у детей (коровье молоко, куриное яйцо, рыба, креветки, арахис, фундук, яблоко, персик, сельдерей, киви, горчица, кунжут, соя, грецкий орех, пшеница, гречиха, морковь, томат, банан, чечевица, подсолнечник, дыня, кукуруза, мак);

• истинная пищевая аллергия - наличие симптомов, развивающихся в течение 2-х часов после употребления одного из 24 «приоритетных» продуктов питания в сочетании с подтвержденной сенсибилизацией к данному продукту. При разработке точных диагностических критериев истинной пищевой аллергии использовали следующие альтернативные сочетания признаков:

- наличие симптомов ПА, развивающихся в течение 2-х часов после употребления одного из 24 «приоритетных» продуктов питания и наличие сенсибилизации к данному продукту питания, подтвержденной позитивными результатами КПТ (средний диаметр папулы >1 мм) и / или содержанием специфического 1§Е>0,35 кЕдА/л в сыворотке крови;

- наличие симптомов ПА, развивающихся в течение 2-х часов после употребления одного из 24 «приоритетных» продуктов питания и наличие сенсибилизации к данному продукту питания, подтвержденной позитивными результатами КПТ (средний диаметр папулы >3 мм) и / или содержанием специфического ^Е>0,35 кЕдА/л в сыворотке крови.

Скрининговый этап исследования позволил оценить распространенность нежелательных реакций к пищевым продуктам, а также распространенность предполагаемой ПА в изучаемых выборках. По результатам скринингового этапа с использованием рандомизации в каждом из регионов (г. Томск, сельские районы с высокой распространенностью описторхоза, сельские районы с низкой распространенностью инвазии) сформированы выборки детей с предполагаемой ПА, а также группы детей, не имеющих предполагаемой ПА, для участия в клиническом одномоментном исследовании «случай-контроль» (п=1 289).

В ходе клинического этапа исследования проведено интервьюирование родителей / опекунов, клиническое обследование пациентов и оценка уровня сенсибилизации, включая исследование уровня специфического 1яЕ и кожное аллерготестирование с аллергенами пищевой, растительной и бытовой групп. В

результате интервьюирования часть детей, не имевших симптомов предполагаемой ПА, перераспределена в группы детей с симптомами ПА, поскольку родители/опекуны имели возможность отвечать более внимательно на соответствующие вопросы врача-исследователя во время визита в исследовательский центр и дать более точную информацию, чем при заполнении скринингового вопросника. Данное распределение использовано нами при последующем анализе результатов исследования (рис.1).

Приоритетной задачей клинического этапа являлась оценка распространенности в исследуемой популяции истинной ПА. Данный показатель рассчитывали с соблюдением следующего алгоритма:

1. Определяли значение N как численность выборки скринингового этапа;

2. Устанавливали общее число детей, имевших нежелательные реакции, ассоциированные с употреблением «приоритетных» продуктов питания (А), а также остальных участников исследования - как не имевших предполагаемой ПА (В), в исследуемой в ходе скринингового этапа выборке;

3. Устанавливали число пациентов с истинной ПА (в процентах) в сформированной рандомизированным образом группе детей, страдающих предполагаемой ПА (С), и в группе детей, не имеющих предполагаемой ПА (Б) (клинический этап);

4. Рассчитывали распространенность истинной ПА по формуле:

АхС+ВхБ

Методы, использованные при выполнении исследования

1. Эпидемиологические:

• планирование исследования: выбор дизайна и калькуляция численности выборок;

• выбор регионов для проведения исследования;

• разработка и утверждение протокола исследования;

• информирование населения;

• адаптация и пилотная апробация вопросников;

• использование скрининговых вопросников (анкетирование) и клинических вопросников (интервьюирование).

2. Клинические:

• сбор медицинского анамнеза, жалоб; физикальное обследование, оценка жизненно важных функций и заполнение индивидуальной регистрационной карты врачом-исследователем;

• антропометрия;

• взятие венозной крови для последующего иммунологического исследования.

3. Аллергологические:

• выполнение КПТ с аллергенами пищевой, бытовой, пыльцевой и эпидермапьной групп (АЬК-АЬе116, Испания).

4. Паразитологические:

• копроовоскопия.

5. Иммунологические:

• оценка уровня специфического IgE сыворотки крови к пищевым, пыльцевым и бытовым аллергенам методом ImmunoCAP (иммунофлюоресцентный анализ содержания IgE; Phadia, Швеция); исследование проводили в лаборатории факультета экспериментальной иммунологии Академическом Медицинском Центре Университета Амстердама (Нидерланды);

• оценка уровня общего IgE сыворотки крови методом ImmunoCAP (Phadia, Швеция).

6. Молекулярно-генетические:

• молекулярно-генетическое исследование на наличие яиц гельминта Opistorchis felineus в стуле.

2. Одномоментное экспериментальное исследование «случай-контроль»

С целью установления роли антигенов Opistorchis felineus в механизмах реализации иммунного ответа при ПА проведено одномоментное исследование «случай-контроль» с использованием приготовленных культур мононуклеаров периферической крови, полученных от больных хроническим описторхозом, ПА, сочетанием обоих заболеваний, а также здоровых лиц, проживающих в эндемичном по описторхозу регионе. В целях создания модели иммунного ответа при типичной аллергической патологии к участию в исследовании приглашены больные ПА, страдающие бронхиальной астмой (БА). Таким образом, в исследовании приняли участие дети в возрасте от 7 до 15 лет (п=60, средний возраст 9,12±1,93), проживающие в районах Томской области с высокой распространенностью описторхоза:

• больные ПА (п=15, средний возраст 8,94±1,45);

• больные сочеганной патологией: ПА и хронический описторхоз (п=15, средний возраст 9,28±1,67);

• больные хроническим описторхозом (п=15, средний возраст 8,55±1,14);

• контрольная группа (п=15, средний возраст 9,36±1,77).

Основные процедуры экспериментального исследования проводили на базе Областного детского центра клинической иммунологии и аллергологии (Областное государственное учреждение здравоохранения «Областная детская больница», г. Томск) и Центральной научно-исследовательской лаборатории ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава.

Изучение влияния Opistorchis felineus на иммунный ответ при ПА проводили in vitro с помощью реакции бластгрансформации лимфоцитов (РБТЛ). Функциональную активность мононуклеаров периферической крови оценивали при спонтанной реакции, а также на фоне стимуляции фитогемагглютинином (ФГА) и антигеном Opistorchis felineus. Клеточные культуры инкубировали при 37'С в течение 72 ч при 5% С02. После инкубации собирали супернатант клеточных культур для определения цитокинов IL-4, IL-

5, IL-10 и TGF-P с помощью твердофазного иммуноферментного анализа ELISA (Enzyme Linked-Immuno-Sorbent Assay). Статистический анализ

Статистическая обработка данных проведена по алгоритму, разработанному координационным центром и обсужденному на рабочем совещании INCO-партнеров в рамках X Конгресса EuroPrevall в декабре 2009 г. (г. Флоренция, Италия). Для составления базы данных использовали программу «Microsoft Excel 2002» (Microsoft Corporation). Статистические процедуры выполняли с использованием пакета прикладных программ «STATISTICA for Windows 6.0» и «SPSS Base 14.0». Данные анализировали с помощью расчета описательных статистик, использовали непараметрические критерии и корреляционный анализ. Влияние факторов риска анализировали посредством множественной логистической регрессии, для расчета вероятностей применяли метод отношения шансов. Для сравнения частот признаков в анализируемых группах использовали двусторонний точный критерий Фишера, для сравнения средних уровней количественных показателей - тест Крускаля-Уоллиса, в том числе его специальная модификация для парных сравнений. Для оценки различия средних величии в попарно несвязанных выборках использовали U-критерий Манна-Уитни. Данные представлены в виде X±SE, где X - среднее арифметическое, SE - ошибка среднего. Статистически значимыми различиями считали таковые при р<0,05.

В ходе исследования проводили расчет статистического коэффициента каппа (КК) - меры согласованности результатов двух независимых методов исследования. Использовали формулу, в которой числитель - различие между наблюдаемой долей согласованных результатов и ожидаемой долей согласованных случайно, а знаменатель - максимально возможная величина такого различия:

КК=(р0-ре)/(1-ре)

р0- сумма наблюдаемых долей

ре - сумма ожидаемых долей

Считали, что значение КК в диапазоне 0,75 - 1,0 свидетельствовало о высокой согласованности результатов, значения в диапазоне 0,75 - 0,40 - об умеренной согласованности, менее 0,40 - о низкой согласованности результатов.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Предполагаемая пищевая аллергия (скрининговый этап)

Согласно данным скринингового этапа распространенность нежелательных реакций к пищевым продуктам по результатам анализа «Скрининговых вопросников ПА у детей» у школьников была достаточно

высокой в сравнении с данными европейских исследований и составила в среднем 38,9%. Очевидно, полученные результаты отражают лишь совокупность различных состояний, включая неиммунные псевдоаллергические реакции, ассоциированные с нарушением толерантности к пище, а не распространенность истинной ПА. Об этом свидетельствуют указания в скрининговых вопросниках 25,14% респондентов в качестве триггеров нежелательных реакций таких продуктов питания, как шоколад, газированная вода, чипсы, кетчуп, майонез, жевательная резинка, колбасные изделия, пищевые красители и др. Немаловажное значение имеет дефицит современной корректной информации о причиннозначимых аллергенах и распространенности ПА в России, что вызывает неверное представление населения о болезни и гипердиагностику данных состояний специалистами.

Распространенность нежелательных реакций к пищевым продуктам статистически значимо выше у школьников г. Томска, чем в сельских выборках с высоким и низким уровнем описторхозной инвазии (42,73%, 36,18% и 36,86% соответственно, р<0,05).

Распространенность предполагаемой ПА (симптомы нежелательных реакций, вызванных употреблением «приоритетных» продуктов питания,) в сельских районах с высоким уровнем описторхоза значительно ниже аналогичных показателей в г. Томске и сельских районах с низким уровнем инвазии (9,18%, 11,46%, и 10,54% соответственно, р<0,05). Данный факт свидетельствует о вкладе описторхозной инвазии в формирование распространенности симптомов ПА в регионе.

Ведущими причиннозначимыми аллергенами по мнению респондентов скринингового этапа являются такие продукты питания, как фрукты, шоколад, молоко, апельсин, яйцо (рис. 2). Следует отметить, что по данным эпидемиологических исследований, распространенность ПА к коровьему молоку у детей школьного возраста регистрируется редко, а большинство нежелательных реакций, возникающих при употреблении шоколада и апельсина - неиммунные. Такие высокоаллергенные продукты, как яблоки, персики, орехи, были указаны в вопросниках менее, чем у 1% опрошенных. В то же время 7,48% респондентов ассоциировали возникновение нежелательных реакций с употреблением фруктов. Отсутствие спецификации продуктов в данных вопросниках позволяет предполагать больший удельный вес пациентов с аллергическими реакциями к яблокам, персикам, бананам, вишне в анамнезе. В качестве ведущих локальных высокоаллергенных продуктов региона Западной Сибири регистрировались ягоды (клубника, малина), овощи (морковь, томат), а также рожь и подсолнечник.

Согласно результатам скринингового анкетирования, ведущими симптомами предполагаемой ПА являются кожные (66%) и гастроинтестинальные проявления (37,5%). Распространенность симптомов аллергического ринита (АР), ассоциированного с пищевой непереносимостью, составляет 18,9%, орального аллергического синдрома - 12,6%, одышки — 10,5%, аллергического конъюнктивита - 9,6%.

Примечание:

□ - Городская выборка В - Сельская выборка 1 £ - Сельская выборка 2

* - р<0,05 - в сравнении с городской выборкой (двусторонний точный критерий Фишера)

* - р<0,05 - в сравнении с сельской выборкой 1 (двусторонний точный критерий Фишера)

Рис. 2. Ведущие пищевые триггеры нежелательных реакций (по данным анкетирования с использованием скринингового вопросника)

Распространенность врачебно-верифицированного диагноза ПА, установленного до включения в настоящее исследование, составляет в г. Томске !8,33%, что статистически значимо выше, чем в сельских районах с высокой распространенностью описторхоза и в сельских районах с низкой распространенностью описторхоза (13,22% и 15,75% соответственно, р<0,05).

Предполагаемая пищевая аллергия (клинический этап)

В ходе клинического этапа исследования проведено интервьюирование родителей / опекунов детей исследуемых выборок. Приоритетное значение имело исследование распространенности симптомов предполагаемой ПА, развивающихся в течение 2-х часов после употребления причиннозначимого пищевого аллергена, т.к. согласно данным различных исследований, клинические проявления истинной ПА чаще возникают в рамках данного временного периода [Rona R.J., 2007; Sampson H.A., 2004].

Как показывают результаты, у трети больных предполагаемой ПА симптомы ПА возникали не позднее 2-х часов после употребления продукта питания (у 32,11% - в городской выборке, у 31,70% - в сельской выборке 1, у 34,84% - в сельской выборке 2, соответственно). Среди ведущих пищевых триггеров при интервьюировании родителей / опекунов городских школьников зарегистрированы аллергены молока, рыбы и яблока; в сельской выборке 1 -молоко, яйцо, томат; в сельской выборке 2 - рыба, молоко и яйцо (рис. 3).

Примечание:

□ - Городская выборка |§; - Сельская выборка 1 ц - Сельская выборка 2

* - р<0,05 - в сравнении с городской выборкой (двусторонний точный критерий Фишера)

Рис. 3. Продукты питания - триггеры симптомов предполагаемой пищевой аллергии, развивающихся в течение 2-х часов после употребления (по данным интервьюирования с использованием клинического вопросника)

Важной частью клинического этапа исследования являлось изучение распространенности и структуры сенсибилизации к пищевым аллергенам у

Таблица 2

Распространенность истинной пищевой аллергии в исследуемых ___популяциях___

N. Критерии истинной пищевой N. аллергии Регионы N. Симптомы пищевой аллергии в течение 2-х часов к «приоршетным» продуктам питания; средний диаметр папулы при кожном прик-тестировании >1 мм, и/или специфический ^Е>0,35 кЕдА/л, % Симптомы пищевой аллергии в течение 2-х часов к «приоритетным» продуктам питания; средний диаметр папулы при кожном ирик-тестировании >3 мм, и/или специфический 1°Е>0,35 кЕдА/л, %

г. Томск 1,354 1,184

Сельские районы с высокой распространенностью описторхоза 0,835 0,796

Сельские районы с низкой распространенностью описторхоза 1,514 0,926

Р* 0,022 0,059

Р" 0,005 0,332

Примечание:

* - достигнутый уровень значимости при сравнении показателей в популяциях г. Томска и сельских районов с высокой распространенностью описторхоза (двусторонний точный критерий Фишера)

** - достигнутый уровень значимости при сравнении показателей в популяциях сельских районов с высокой распространенностью описторхоза и сельских районов с низкой распространенностью описторхоза (двусторонний точный критерий Фишера)

Таблица 3

Распространенность истинной пищевой аллергии к различным пищевым __аллергенам__

Критерии N. истинной пищевой N. аллергии Пищевые N. аллергены N. Симптомы пищевой аллергии в течение 2-х часов к «приоритетным» продуктам питания; средний диаметр папулы при кожном прик-тестировании >1 мм, и/или специфический ^Е>0,35 кЕдА/л, % Симптомы пищевой аллергии в течение 2-х часов к «приоритетным» продуктам питания; средний диаметр папулы при кожном прик-тестировании >3 мм, и/или специфический ^Е>0,35 кЕдА/л, %

Рыба 0,39 0,32

Яблоко 0,29 0,26

Яйцо 0,19 0,11

Морковь 0,16 0,14

Фундук 0,11 0,09

Арахис 0,11 0,08

Таблица 4

Показатели распространенности истинной пищевой аллергии к «приоритетным» продуктам питания в исследуемых популяциях *_

г. Томск Сельские районы с высокой распространенностью описторхоза Сельские районы с низкой распространенностью описторхоза

Пищевые аллергены % Пищевые аллергены % Пищевые аллергены %

Яблоко 0,54 Фундук 0,44* Рыба 0,62**

Рыба 0,43 Яйцо 0,44* Пшеница 0,49

Арахис 0,27 Дыня 0,40* Яйцо 0,31

Персик 0,16 Яблоко 0,20* Молоко 0,15

Морковь 0,16 Рыба 0,16* Морковь 0,15

Фундук 0,16 Морковь 0,16 Яблоко 0,15*

Яйцо 0,11 Томат 0,12 Персик 0,05

Банан 0,11 Персик 0,04 Арахис 0,05*

Подсолнечник 0,11 Арахис 0,04* Грецкий орех 0,05

Томат 0,05 Молоко 0,00 Дыня 0,05**

Молоко 0,05 Банан 0,00 Томат 0,00

Дыня 0,05 Грецкий орех 0,00 Фундук 0,00

Грецкий орех 0,05 Пшеница 0,00 Подсолнечник 0,00

Пшеница 0,00 Подсолнечник 0,00 | Банан 0,00

Примечание:

# - критерии истинной пищевой аллергии: симптомы в течение 2-х часов к «приоритетным» продуктам питания, средний диаметр папулы >1 мм при кожном прик-тестировании, и/или специфический 1§Е>0,35 кЕдА/л

* - р<0,05 - в сравнении с сенсибилизацией к данному аллергену в г. Томске (двусторонний точный критерий Фишера)

** - р<0,05 - в сравнении с сенсибилизацией к данному ачлергену в сельских районах с высоким уровнем описторхоза (двусторонний точный критерий Фишера)

При анализе распределения больных истинной ПА по половому признаку оказалось, что 54,24% составили мальчики, 45,76% - девочки. Результаты анализа распространенности клинических симптомов у больных истинной ПА представлены на рис. 6. Клинические проявления болезни не различались у пациентов в зависимости от региона проживания: в г. Томске, сельских районах с высокой и низкой распространенностью описторхоза. Основными симптомами у детей, страдающих ПА, являлись кожные проявления и оральный аллергический синдром, что соответствует данным литературы, значительно реже регистрировались респираторные и гастроинтестинальные проявления. Так, среди кожных проявлений превалировали уртикарные и эритематозные элементы, сопровождающиеся зудом. Наличие АД подтверждено у 22,03% детей, страдающих ПА.

Симптомы, ассоциированные с оральным аллергическим синдромом, чаще включали зуд и жжение кончика языка, десен, отечность губ. Среди симптомов поражения дыхательных путей преобладали заложенность носа,

О 20 40 60 80 100 %

Одышка

Покраснение и зуд глаз

Оральные проявления

насморк, одышка. При этом 64,41% больных ПА страдали АР или аллергическим конъюнктивитом, 27,12% - БА. Вероятно, высокая распространенность симптомов орального аллергического синдрома у данной категории пациентов ассоциирована с перекрестной реактивностью к пыльцевым и пищевым аллергенам. Гастроинтестинальные проявления, зарегистрированные у пациентов с ПА, включали тошноту, рвоту, боли в животе, диарею.

Заложенность носа, насморк Диарея, рвота Зудяшие высыпания

Головная боль Недомогание, слабость

Затруднение глотания

Примечание:

□ - Городская выборка В - Сельская выборка 1 | - Сельская выборка 2

* - различия при сравнении показателей в группах статистически не значимы (двусторонний точный критерий Фишера)

Рис. 6. Распространенность различных симптомов, ассоциированных с употреблением причиннозначимых аллергенов у больных истинной пищевой аллергией в зависимости от региона проживания

Проведен анализ распространенности латентной пищевой сенсибилизации у детского населения исследуемых регионов по аналогичному алгоритму. В первую очередь, в качестве критериев латентной сенсибилизаг/ии

считали наличие положительных результатов КПТ к пищевым аллергенам (средний диаметр папулы >1 мм), либо превышение уровня специфического ^Е>0,35 кЕдА/л при отсутствии анамнестических указаний на симптомы ПА у обследуемого индивида. Установлено, что распространенность латентной сенсибилизагрш статистически значимо выше в городской выборке и сельских районах с низким уровнем инвазии (12,28% и 12,24% соответственно), чем в сельских районах с высокой частотой описторхоза (10,82%, р<0,05 при парных сравнениях).

Исследование согласованности результатов кожных прнк-тестов и оценки уровня специфического ГеЕ для разработки критериев диагноза пищевой аллергии

При классическом варианте анализа точности диагностического метода проводят сравнение его результатов с «золотым стандартом» диагностики в контролируемом исследовании. В отношении диагностики ПА таким стандартом являются двойные слепые плацебо-контролируемые провокационные тесты с причиннозначимыми пищевыми аллергенами. В свою очередь, наличие пищевой сенсибилизации верифицируется положительными результатами КПТ или повышенным содержанием специфического 1гЕ в сыворотке крови. Результаты стандартизации реагентов для определения специфического ^Е позволили производителям рекомендовать к использованию для верификации сенсибилизации показатели специфического ^Е>0,35 кЕдА/л. Напротив, диагностическая ценность результатов кожного аллерготестирования является предметом дискуссий. Учитывая, что в ходе данного исследования не проводили двойные слепые плацебо-контролируемые провокационные тесты, нами проведен анализ согласованности результатов КПТ (АЬК-АЬе116, Испания) и оценки уровня специфического ^Е (РИасНа, Швеция) к ведущим пищевым аллергенам.

В ходе исследования анализировали число совпадений и несовпадений результатов по следующим критериям:

• средний диаметр папулы >1 мм при КПТ / специфический ^Е>0,35 кЕдА/л;

• средний диаметр папулы >3 мм при КПТ / специфический ^Е>0,35 кЕдА/л;

• средний диаметр папулы >5 мм при КПТ / специфический ^Е>0,35 кЕдА/л.

Прежде всего, следует отметить, что для всех аллергенов при использовании критериев «средний диаметр папулы >1 мм / специфический ^Е>0,35 кЕдА/л» получены наиболее высокие коэффициенты согласованности, чем при использовании критериев «средний диаметр папулы >3 мм / специфический ^Е>0,35 кЕдА/л» и «средний диаметр папулы >5 мм / специфический 1§Е>0,35 кЕдА/л». Возможно, значительное число детей, имеющих диагностически значимый титр специфических антител, но при этом «слабоположительные» результаты КПТ (средний диаметр папулы <3 мм), может быть обусловлено влиянием ряда факторов, вызывающих снижение кожной реактивности у жителей г. Томска и Томской области (генетическая предрасположенность, гельминтные инвазии).

Так, при анализе результатов средний диаметр папулы при КПТ >1 мм / специфический IgE>0,35 кЕдА/л для большинства аллергенов установлена умеренная согласованность результатов, а для аллергена яблока - высокая (р<0,001 для всех случаев). Согласованность результатов средний диаметр папулы при КПТ >3 мм / специфический IgE>0,35 была умеренной только для трех аллергенов (яблоко, фундук, рыба), для остальных - низкой. При использовании критериев средний диаметр папулы при КПТ >5 мм / специфический IgE>0,35 кЕдА/л только для аллергена рыбы согласованность была расценена как умеренная, для ряда аллергенов (арахис, морковь, томат, подсолнечник) - как низкая, а для аллергена яблока, фундука и яйца согласованность результатов не получена (р>0,05).

Таким образом, проведенный статистический анализ свидетельствует о том, что использование критерия средний диаметр папулы >1 мм в качестве позитивного результата при выполнении КПТ с пищевыми аллергенами (ALK-Abello, Испания) в регионах, эндемичных по описторхозу, характеризуется наиболее высокой согласованностью с результатами измерения специфического IgE (Phadia, Швеция).

Факторы риска пищевой аллергии

Как и другие аллергические состояния, ПА является мультифакториальным заболеванием, в реализации риска которого важную роль играет значительное число наследственных и внешнесредовых факторов. Изучение вклада потенциальных факторов риска / протективных факторов в формирование пищевой сенсибилизации и ПА проводили на основании результатов интервьюирования родителей / опекунов с использованием статистического анализа методом множественной логистической регрессии.

Основными клинико-анамнестическими факторами риска истинной ПА у больных АД являются наличие аллергической патологии у отца (odds ratio (OR)=3,12, 95% confidence interval (CI) 1,69-5,73, p<0,01), включая ПА (OR=2,72, 95% CI 1,13-6,32, p=0,01), использование смесей для искусственного вскармливания (OR=l,95, 95% CI 1,01-3,81, р=0,03), наличие высшего образования у матери (OR=3,29, 95% CI 1,86-5,84, р<0,01). Риск развития ПА также возрастает при проживании в течение первых двух лет развития ребенка в городских условиях (OR=l,97, 95% CI 1,13-3,43, р=0,009). Протективная роль в отношении развития ПА установлена для таких факторов, как присутствие домашних животных в доме в раннем возрасте ребенка (OR=0,42, 95% CI 0,240,74, р=0,001), в том числе - кошки (OR=0,51, 95% CI 0,29-0,89, р=0,01). Наличие старших детей в семье также ассоциировано со снижением риска развития ПА у ребенка (р=0,015).

Одним из наиболее значимых факторов, влияющих на структуру сенсибилизации к пищевым аллергенам у детей, проживающих в Томской области, является высокая распространенность специфической сенсибилизации к аллергену пыльцы березы Bet v 1. Результаты кожного аллерготестирования с коммерческими экстрактами аэроаллергенов продемонстрировали наличие сенсибилизации к аллергену пыльцы березы у 11,38% городских пациентов с

симптомами ПА, что достоверно выше таковой в районах с высоким уровнем описторхоза 4,9%, р<0,05. Однако, распространенность сенсибилизации к аллергену пыльцы березы во всех изучаемых выборках превалировала по сравнению с распространенностью сенсибилизации к другим пыльцевым аллергенам (рис. 7).

Примечание:

□ - Городская выборка g - Сельская выборка 1 П - Сельская выборка 2

* КДП - микст клещей домашней пыли Dermatophagoides pteronyssinus и Dermatophagoides farinae

# - р<0,05 - в сравнении с сенсибилизацией к данному аллергену в сельской выборке 1 (двусторонний точный критерий Фишера)

Рис. 7. Сенсибилизация к аэроаллергенам в группах больных предполагаемой пищевой аллергией по результатам кожного прик-тестирования (средний диаметр папулы >1 мм)

Очевидно, распространенная в популяции жителей г. Томска сенсибилизация к аллергену Bet v 1 пыльцы березы играет ключевое значение в формировании структуры пищевой сенсибилизации. Данный фактор способствует развитию перекрестной сенсибилизации к гомологичным пищевым аллергенам растительного происхождения (фрукты растений семейства Розоцветные, орехи) у детей вне зависимости от места проживания (г. Томск, сельские районы). С другой стороны, вторичный характер развития сенсибилизации к фруктам и орехам (вследствие предшествующей растительной сенсибилизации) обеспечивает сопоставимо меньшую распространенность тяжелых и жизнеугрожающих форм ПА на данные продукты в сравнении с показателями в странах Европы, где регистрируется

преимущественно первичная пищевая сенсибилизация [Регпапскг-Шуаз М., 2008].

Установлено, что наличие истинной ПА к яблоку и арахису ассоциировано с более высокой интенсивностью сенсибилизации по результатам КПТ и оценки уровня специфического ^Е. Также обнаружен более высокий уровень специфического ^Е к аллергену пыльцы березы у больных ПА на фундук; у больных ПА на морковь показатели среднего диаметра папулы при КПТ были выше (табл. 5).

Корреляционный анализ подтвердил полученные данные: наиболее высокие показатели зависимости получены при анализе ассоциации сенсибилизации по результатам оценки содержания специфического 1§Е сыворотки крови к аллергену пыльцы березы и аллергенам фундука (г=0,528, р<0,05), арахиса (г=0,558, р<0,05), яблока (г=0,552, р<0,05) и моркови (г=0,548, р<0,05).

Распространенность сенсибилизации к ведущим пищевым аллергенам, по результатам оценки специфического ^Е сыворотки в исследуемой выборке клинического этапа (п=1289), сопоставлена с результатами КПТ и наличием клинических проявлений ПА. Оказалось, что в структуре пищевой сенсибилизации преобладают аллергены фундука, арахиса, яблока, в то время как ведущими пищевыми аллергенами при ПА являются яблоко, рыба, яйцо (табл. 6).

Распространенность инвазии Ор151Ногс1ш ГеНпсиэ у детен в г. Томске и сельских районах Томской области

В ходе клинического этапа исследования проведено изучение распространенности инвазии Ор15ШогсЫ5 :ГеНпеи5 у детей, проживающих в г. Томске и Томской области. Известно, что стандартом диагностики описторхоза является копроовоскопия, однако, использование данного метода сопровождается высокой частотой ложноотрицательных результатов. Детекция яиц гельминта в дуоденальном содержимом является более чувствительным методом диагностики, но неприемлимым при выполнении эпидемиологического исследования в связи с инвазивностью процедуры. С целью повышения качества выявляемое™ гельминтоза у обследуемых лиц в исследовании применяли ПЦР-диашостику описторхоза в соответствии с протоколом, разработанным сотрудниками Сибирского государственного медицинского университета и Медицинского центра Лейденского Университета (Нидерланды). Результаты проведенного ранее исследования по валидизации данной тест-системы продемонстрировали наиболее высокие показатели диагностической чувствительности и специфичности метода в сравнении с паразитологическими [Огородова Л.М., Пегрова И.В.,2009]. В этой связи критериями наличия описторхозной инвазии считали позитивный результат обследования при копроовоскопии и / или ПЦР-диагностике.

Таблица 5

Уровень сенсибилизации к аллергену пыльцы березы у детей в

зависимости от наличия истинной пищевой аллергии к различным пищевым

аллергенам по результатам аллерготестирования и оценки уровня ____специфического _

Группы Уровень специфического ^Е к аллергену пыльцы березы, кЕдА/л Средний диаметр папулы при кожном прик-тестировании с аллергеном пыльцы березы, мм

Х±8Е Р* Х±8Е р*

Дети, имеющие истинную пищевую аллергию к яблоку 36,87±5,17 0,017 4,19±0,68 <0,001

Дети, не имеющие истинную пищевую аллергию 1,44±0,30 0,24±0,03

Дети, имеющие истинную пищевую аллергию к томату 35,28±27,49 0,114 2,87±1,74 0,175

Дети, не имеющие истинную пищевую аллергию 1,83±0,23 0,29±0,03

Дети, имеющие истинную пищевую аллергию к подсолнечнику 17,86±6,98 0,684 5,01±2,20 0,053

Дети, не имеющие истинную пищевую аллергию 1,91±0,33 0,29±0,03

Дети, имеющие истинную пищевую аллергию к арахису 42,86±16,74 0,024 3,64±1,00 0,019

Дети, не имеющие истинную пищевую аллергию 1,71±0,31 0,28±0,03

Дети, имеющие истинную пищевую аллергию к фундуку 42,15±18,48 0,019 2,80±1,35 0,292

Дети, не имеющие истинную пищевую аллергию 1,77±0,32 0,29±0,03

Дети, имеющие истинную пищевую аллергию к моркови 29,59±15,20 0,195 3,55±0,85 <0,001

Дети, не имеющие истинную пищевую аллергию 1,72±0,30 0,28±0,03

Дети, имеющие истинную пищевую аллергию к пшенице 6,21±4,5 0,657 2,50±1,50 0,390

Дети, не имеющие истинную пищевую аллергию 1,93±0,33 0,30±0,03

Дети, имеющие истинную пищевую аллергию к дыне 0,25±0,22 0,906 —

Дети, не имеющие истинную пищевую аллергию 1,94±0,33 0,30±0,03

Примечание:

* - достигнутый уровень значимости (критерий Манна-Уитни)

Диагностику фазы инвазии (острый, хронический огшсторхоз) проводили на основании общепринятых критериев, принимая во внимание особенности клинического статуса (наличие в анамнезе проявлений холангиохолецистита,

интоксикационного, диспепсического синдромов, рецидивирующих кожных высыпаний, желтухи и т.д.). Диагноз хронического описторхоза устанавливали в случае позитивного результата обследования при копроовоскопии и / или ПЦР-диагностике, а также отсутствии характерных для острого описторхоза симптомов в течение 12-16 недель, предшествующих включению в исследование.

Таблица 6

Распространенность пищевой сенсибилизации и клинических симптомов _пищевой аллергии к ведущим пищевым аллергенам____

Аллерген Распространенность сенсибилизации (уровень специфического >0,35 кЕдА/л), % Распространенность сенсибилизации (уровень специфического >0,35 кЕдА/л и средний диаметр папулы при кожном прик-тестировании >1 мм), % Распространенность клинических симптомов пищевой аллергии в сочетании с сенсибилизацией (уровень специфического ДО >0,35 кЕдА/л и средний диаметр папулы при кожном прик-тсстировании>1 мм), %

Яблоко 5,6 2,9 1,1

Рыба 1,7 1,1 0,8

Яйцо 3,0 0,6 0,4

Фундук 6,2 1.9 0,2

Арахис 3,7 1,9 0,3

Распространенность инвазии Ор^ШогсЫэ ГсПпеиБ по результатам копроовоскопии и/или ПЦР-диагностики у детей, проживающих в сельских районах с высоким уровнем инвазии, составляет 37,25%, что статистически значимо выше аналогичных показателей в г. Томске и сельских районах с низким уровнем инвазии (16,95% и 20,68% соответственно; р<0,01 при парных сравнениях).

Важной задачей настоящего исследования являлась оценка роли описторхозной инвазии в формировании истинной ПА у детей, проживающих в регионе, эндемичном по данному гельминтозу. Установлено, что данный показатель среди детей, страдающих описторхозной инвазией, вдвое ниже, чем в подгруппе детей, не имеющих описторхоза (2,45% и 5,30% соответственно; ОЯ=0,45, 95% С1 0,19-0,99, р=0,03).

Учитывая полученные результаты, представляет интерес участие антигенов С^бШогсЫз ГеНпеиэ в модификации иммунной реактивности и механизмах формирования клинических проявлений ПА у больных, имеющих сформированную пищевую сенсибилизацию. С этой целью проведена стратификация пациентов, имеющих пищевую сенсибилизацию (наличие позитивных результатов КПТ (средний диаметр папулы >1 мм) и/или уровня специфического 1дЕ>0,35 кЕдА/л как минимум к одному «приоритетному» продукту питания) по признаку наличия или отсутствия инвазии Ор1511югс1пя

ГеНпеив. В сформированных таим образом группах изучено количество больных истинной ПА. Выполненный статистический анализ продемонстрировал, что вероятность развития истинной ПА у детей, имеющих пищевую сенсибилизацию, достоверно ниже на фоне хронической описторхозной инвазии, чем у неинвазированных лиц (12,90% и 27,42% соответственно; (Ж-0,39, 95% С1 0,16-0,93, р-0,02).

Проведена оценка среднего диаметра папулы на гистамин, используемый при проведении КПТ обследуемым пациентам. Установлен более низкий показатель у пациентов с истинной ПА, страдающих хроническим описторхозом, чем у больных без паразитоза: 2,5±0,29 мм против 4,55±0,20 мм (р=0,002).

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о протективной роли хронической инвазии ОрЬЛогсЫБ ГеПпеш в отношении развития клинических проявлений ПА у пациентов, имеющих пищевую сенсибилизацию по данным КПТ и/или оценки содержания специфического ^Е сыворотки.

2. Результаты экспериментального исследования

Па первом этапе одномоментного экспериментального исследования «случай-контроль» изучали иммуногенность (^¡бЛогсЫз ГеПпеиз. С этой целью проведен анализ пролиферативной активности лимфоцитов периферической крови в краткосрочных культурах клеток больных ПА, хроническим описторхозом и сочетанной патологией, стимулированных неспецифическим митогеном фитогемагглютинином (ФГА) и лизатом зрелых форм описторхисов.

Полученные результаты свидетельствуют о высоком уровне спонтанной бласттрансформации в клетках больных ПА (11,50±3,54) по сравнению с таковым у больных описторхозом (4,75±1,71, р=0,044). Следует отметить, что уровень спонтанной бласттрансформации у больных Б А на фоне описторхоза также выше (8,50±2,65), чем у больных описторхозом, но различия не были статистически значимыми.

При использовании антигенной стимуляции ФГА, а также Ор^ЛогсЫз ГеИпеив различий в уровне бласттрансформации между исследованными группами больных не выявлено. Однако, уровень пролиферации у больных описторхозом в ответ на стимуляцию Ор1з1ЬогсЫ5 ГеПпеш выше по сравнению со спонтанным (28,06±5,85 и 4,75±1,71 соответственно, р=0,002). Аналогичная тенденция установлена при исследовании пролиферативной активности мононуклеаров, полученных от больных ПА на фоне описторхоза (31,56±2,11 8,50±2,65, р=0,004).

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о выраженной способности Ор15Шогс1ш felineus к стимуляции иммунного ответа, а также способности описторхозных антигенов модифицировать иммунный ответ при аллергии. Предполагается, что данный механизм ассоциирован с активацией супрессорных в отношении аллергического воспаления звеньев иммунитета при описторхозной инвазии.

В рамках настоящего исследования изучено содержание цитокинов IL-4, IL-5, IL-10 и TGF-ß в культуральной среде после культивирования клеток больных ПА, больных хроническим описторхозом, пациентов с обоими заболеваниями и здоровых детей при помощи метода ELISA.

Согласно результатам экспериментального исследования, наиболее выраженные колебания на фоне стимуляции антигенами зарегистрированы для IL-4, при этом максимальный уровень этого цитокина при любом варианте стимуляции бласпрансформации от,мечен в культурах клеток больных ПА (табл. 7). При описторхозе содержание 1L-4 приближается к показателям в контрольной группе, не зависимо от варианта стимуляции. Более того, содержание IL-4 в культуральной жидкости пациентов, страдающих ПА в сочетании с описторхозом, статистически значимо ниже, чем у больных ПА (при спонтанной бласттрансформации и после стимуяции ФГА).

Таблица 7

Уровень IL-4 в культуральной жидкости (пг/мл, X±SE)_

Вариаит стимуляции Группы Р*

Пищевая аллергия Описторхоз Пищевая аллергия и описторхоз Контроль

Спонтанная бласттрансформация 6,01±1,89 3,52±1,07 4,043=1,76 3,05±1,31 0,039

Стимуляция фитогемагглютинином 7,1 ±2,12 4,01 ±2,08 5,30±1,72 4,94*1,92 0,040

Стимуляция Opisthorchis felineus 4,89±1,74 3,71±1,07 4,22±0,80 2,06±0,98 0,064

Р* 0,041 0,634 0,117 0, 092

Примечание:

* - достигнутый уровень значимости при сравнении между разными группами и между разными вариантами антигенной стимуляции соответственно (критерий Крускаля-Уоллиса)

Напротив, содержание 1Ь-5 в культуральной жидкости статистически не различалось во всех обследованных группах при любом варианте индукции пролиферации мононуклеаров (табл. 8).

Установлено выраженное увеличение содержания 1Г-10 в культуральной среде мононуклеаров, полученных от больных хроническим описторхозом, после стимуляции антигеном (^¡бШогсЫб ГеПпеиэ (табл. 9).

При этом содержание 1Е-10 в культуральной жидкости больных ПА, протекающей на фоне хронического описторхоза достоверно выше, чем у больных изолированной ПА при спонтанной бласпрансформации. По всей видимости, антигены Ор^вЙюгсЫв ГеНпеиз являются наиболее значимым индуктором продукции 1Ь-10, особенно для мононуклеаров больных хроническим описторхозом.

Таблица 8

Уровень 1Ь-5 в культуральной жидкости (иг/мл, Х±5Е)_

Вариант стимуляции Группы Р*

Пищевая аллергия Описторхоз Пищевая аллергия и описторхоз Контроль

Спонтанная бласттрансформация 6,31± 1,89 4,15±1,9б 5,01±1,93 3,55±1,97 0,794

Стимуляция фитогемагглютинином 7,87±2,06 6,16±1,88 6,2 8± 1,84 5,15±1,99 0,614

Стимуляция Ор151ЬогсЫз 1сПпеия 8,22±2,94 6,85±2,01 8,26±2,04 5,02±2,01 0,085

Р* 0,234 0,650 0,078 0,136 ...

Примечание:

Таблица 9

Уровень 1Ь-10 в культуральной жидкости (пг/мл, Х±БЕ)__

Вариант стимуляции Группы Р*

Пищевая аллергия Описторхоз Пищевая аллергия и описторхоз Контроль

Спо1гганная бласттрансформация 3,21± 1,64 6,94±1,19 8,91±2,02 2,38±0,87 0,030

Стимуляция фитогемагглютинином 7,22±2,13 10,10±3,14 7,58±2,78 4,85±1,01 0,056

Стимуляция Ор1$№огсМ$ ГеНпеив 5,14±1,98 12,35±3,07 13,01±2,01 2,95±1,02 0,022

Р* 0,067 0,012 0,054 0,103 ...

Примечание:

Установлено, что уровень ТвР-р в культуральной жидкости минимален у пациентов, страдающих ПА, по сравнению с таковым у больных хроническим описторхозом и ПА в сочетании с описторхозом; статистически значимыми оказались различия при анализе спонтанной бласттрансформации, а также при бластгрансформации при стимуляции С^вНюгсЫв ГеПпеш и ФГА (табл. 10). Таким образом, проведенное исследование позволило установить, что модификация иммунного ответа при ПА, протекающей на фоне хронического описторхоза, достигается посредством супрессии Т-хелпер 2 - зависимых (ТЪ2) механизмов аллергического воспаления антигенами С^бЛогсЫз ГеПпеиБ. Содержание 1Ь-10 и ТвР-р статистически значимо выше у больных, страдающих ПА в сочетании с хроническим описторхозом в сравнении с аналогичными показателями у детей с изолированной ПА. Более того, при сопутствующей хронической описторхозной инвазии утрачивается

гиперпродукция 1Ь-4, характерная для пациентов ПА, и содержание данного провоспалительного цитокина приближается к контрольным значениям.

Таблица 10

Уровень ТвР-р в культуральной жидкости (пг/мл, Х±5Е) _

Вариант стимуляции Группа больных Р*

Пищевая аллергия Описторхоз Пищевая аллергия и описторхоз Контроль

Спонтанная бластгрансформация 13,01±3,46 20,45±3,37 2б,16±5,44 12,42±5,74 0,038

Стимуляция фитогемагглютинином 18,12±3,27 27,22±5,31 30,36±6,43 16,88±5,69 0,026

Стимуляция Ор^эШогсЫз ГеПпеив 15,97±2,71 25,24*5,53 29,01±7,01 14,60±4,67 0,039

Р* 0,439 0,544 0,067 0,106 ...

Примечание:

ВЫВОДЫ

1. Распространенность нежелательных реакций, ассоциированных с употреблением продуктов питания, и их структура не соответствуют распространенности и структуре пищевой аллергии у детей в возрасте 710 лет: среди основных продуктов, вызывающих нежелательные реакции, преобладают шоколад, молоко, апельсин; ведущими пищевыми аллергенами являются рыба, яблоко, яйцо, морковь, фундук, арахис. Распространенность пищевой аллергии у детей выше в г. Томске и сельских районах с низким уровнем описторхозной инвазии, чем в сельских населенных пунктах с высокой распространенностью описторхоза (1,4%, 1,5% и 0,8% соответственно).

2. В структуре сенсибилизации у детей по результатам оценки содержания специфического ^Е преобладает сенсибилизация к аллергенам фундука, яблока, молока и арахиса. Ведущими причиннозначимыми аллергенами при пищевой аллергии у детей, проживающих в г. Томске являются яблоко, рыба и арахис, в сельских районах с низким уровнем описторхоза - рыба, яйцо, морковь и коровье молоко, в сельских районах с высоким уровнем описторхоза - фундук, яйцо, дыня. Специфическая сенсибилизация к пыльце березы достоверно коррелирует с уровнем специфического 1§Е к аллергенам фундука, арахиса, яблока и моркови; данные результаты обосновывают механизм перекрестной реактивности при формировании структуры пищевой сенсибилизации и пищевой аллергии у детей в Томской области.

3. Среди клинических проявлений пищевой аллергии у детей ведущее значение имеют эритематозные и уртикарные высыпания,

сопровождающиеся зудом, и оральный аллергический синдром. Реже встречаются симптомы поражения дыхательных путей - заложенность носа, насморк, одышка и гастроинтестинального тракта - тошнота, боли в животе, диарея. Клинические проявления болезни не различаются в зависимости от региона проживания.

4. Факторами риска пищевой аллергии у детей являются наличие аллергической патологии у отца, искусственное вскармливание, проживание в течение первых двух лет развития ребенка в городских условиях. Протективными факторами в отношении пищевой аллергии являются присутствие домашних животных в доме в раннем возрасте ребенка, в том числе - кошки, наличие старших детей в семье.

5. Распространенность инвазии Ор15Логс1ш felineus по результатам копроовоскопии и ПЦР-диагностики у детей составляет 17,0% в г. Томске; в сельских районах Томской области данный показатель варьирует от 20,7% до 37,3%.

6. Вероятность развития пищевой аллергии у детей, имеющих пищевую сенсибилизацию, достоверно ниже на фоне хронической описторхозной инвазии, чем у неинвазированных лиц. Модификация иммунного ответа при пищевой аллергии, протекающей на фоне хронического описторхоза, достигается посредством повышения продукции супрессорных цитокинов 1Ь-10 и ТСР-р, а также снижения гиперпродукции 1Ь-4, характерной для аллергического воспаления.

7. Для диагностики пищевой аллергии у детей целесообразно использовать следующие критерии: наличие симптомов в течение двух часов после употребления продуктов питания, средний диаметр папулы при проведении кожного аллерготестирования >1 мм, и/или уровень специфического 1§Е>0,35 кЕдА/л.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В случае возникновения симптомов непереносимости продуктов питания у детей следует учитывать, что ведущими пищевыми аллергенами в Томской области являются рыба, яблоко, яйцо, морковь, арахис, фундук. Для верификации диагноза пищевой аллергии рекомендуется использовать следующие критерии: наличие клинических симптомов, возникающих в течение двух часов после употребления продукта питания; позитивные результаты кожных прик-тестов к данному пищевому аллергену (средний диаметр папулы >1 мм) и/или повышение содержания специфического 1§Е >0,35 кЕдА/л.

2. В регионах, эндемичных по описторхозу, при оценке положительных результатов кожных прик-тестов с пищевыми аллергенами рекомендуется учитывать средний диаметр папулы >1 мм, т.к. данный критерий характеризуется наиболее высокой согласованностью с результатами измерения специфического ^Е сыворотки крови.

3. Ввиду того, что многие продукты питания являются поликомпонентными, рекомендуется внимательно изучать их состав, указанный на упаковке. При наличии пищевой аллергии к орехам (арахис, фундук) обоснована элиминационная диета с исключением продуктов, содержащих компоненты орехов (щоколад, кондитерские изделия).

4. Детям, имеющим сенсибилизацию к аллергену Bet v 1 пыльцы березы, рекомендуется проводить комплекс диагностических мероприятий в целях исключения пищевой аллергии к яблоку, фундуку, арахису, моркови.

ПЕРЕЧЕНЬ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Евдокимова, Т.А. Причины неконтролируемого течения бронхиальной астмы, сочетанной с описторхозом, у детей [Текст] / Т.А. Евдокимова, О.С. Федорова // Тезисы докладов XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва. - 2005. - С. 373-374.

2. Изучение распространенности аллергической патологии и описторхозной инвазии и их взаимосвязи у населения Томской области [Текст] / Л.М. Огородова, М.Б. Фрейдин, А.Э. Сазонов, О.С. Федорова и др. // Бюллетень сибирской медицины. - 2006. - Т. 5, № 4. - С. 48-51.

3. A pilot screening of prevalence of atopic states and opisthorchosis and their relationship in people of Tomsk Oblast [Текст] / L.M. Ogorodova, M.B. Freidin, A.E. Sazonov, O.S. Fedorova et al. // Parasitology Research. - 2007. - Vol. 101,1. 4. - P. 1165-1168.

4. Основы превентивной педиатрии [Текст] : учебное пособие / Т.А. Нагаева, Л.М. Огородова, Е.Б. Кравец, A.A. Ильиных, Н.И. Басарева, О.С. Федорова и др. - Томск : Печатная мануфактура, 2007 г. - 272 с.

5. Распространенность описторхозной инвазии и атонической патологии в Томской области [Текст] / О.С. Федорова, М.С. Санжаровская, Н.Ю. Лебедева и др. // Тезисы докладов XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» / Москва, 2007. - С. 593.

6. Эпидемиологическое изучение распространенности аллергической патологии и описторхозной инвазии [Текст] / О.С. Федорова, И.Э. Гербек, Н.Ю. Лебедева и др. // Сборник научных трудов но итогам межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых-педиатров «Здоровье детей - наше будущее», Томск. - 2007. - С. 106-109.

7. Характеристика эпидемиологических и молекулярных взаимоотношений аллергических и гельминтных болезней в эндемическом очаге описторхоза [Текст] / Л.М. Огородова, О.С. Федорова, М.Б. Фрейдин и др. // Бюллетень сибирской медицины. -2008.-Т. 7,№4. С. 37-43.

8. Гельминты и атопия [Текст] / О.С. Федорова, Н.Ю. Лебедева, Е.С. Куликов и др. // Терапевтический архив. - 2008. - № 11. - С. 47-49.

9. Федорова, О.С. Изучение аспектов организации питания и медицинской помощи детям, страдающим пищевой аллергией, в школах г. Томска

[Текст] / О.С. Федорова, O.B. Солодовникова, Д.С. Гонсорунова // Бюллетень сибирской медицины. -2008. - Приложение № 2. - С. 189-191.

10. Пищевая аллергия у детей: аспекты эпидемиологии и естественного течения [Текст] / О.С. Федорова, JI.M. Огородова, О.В. Солодовникова и др. // Педиатрия. - 2009. - Т. 87., № 2, - С. 120-125.

11. Федорова, О.С. Феномен перекрестной реактивности при пищевой аллергии, результаты современных исследований [Текст] / О.С. Федорова, JI.M. Огородова // Российский аллергологический журнал. -

2009.-№6.-С. 5-11.

12. Характеристика сенсибилизации при атопическом дерматите у школьников, проживающих в Томской области [Текст] / Д.С. Гонсорунова, Е.М. Камалтынова, Е.Г. Белоногова, О.С. Федорова и др. // Сборник материалов XIII Конгресса педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» / Союз педиатров России. - Томск, 2009. - С. 25.

13. Изучение распространенности пищевой аллергии у школьников г. Томска [Текст] / О.С. Федорова, О.В. Солодовникова, Н.В. Косова и др. // Сборник материалов XIII Конгресса педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» / Союз педиатров России. - Томск, 2009. - С. 165.

14. Организация питания и медицинской помощи детям, страдающим пищевой аллергией, в школах г. Томска [Текст] / О.В. Солодовникова, Д.С. Гонсорунова, Н.В. Косова, О.С. Федорова и др. // Сборник научных трудов по итогам межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых-педиатров «Здоровье детей - наше будущее», Томск. - 2009. - С. 105-107.

15. Солодовникова, О.В. Изучение организации питания и медицинской помощи детям, страдающим пищевой аллергией, в школах г. Томска [Текст] / О.В. Солодовникова, О.С. Федорова, Д.С. Гонсорунова // Сборник материалов XIII Конгресса педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» / Союз педиатров России. - Томск, 2009. - С 148.

16. The EuroPrevall-INCO surveys on the prevalence of food allergies in children from China, India and Russia: the study methodology / G.W. Wong, P.A. Mahcsh, L. Ogorodova, T.F. Leung, O.S. Fedorova et al. [Текст] H Allergy. - 2010. - Vol. 65,1.3. - P. 385 - 390.

17. ДНК-диагностика микст-инвазий Opisthorchis felineus и Metorchis bilis с помощью метода ПЦР / И.И. Брусенцов, A.B. Катохин, З.В. Сахаровская, А.Э. Сазонов, JI.M. Огородова, О.С. Федорова и др. [Текст] // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. - 2010. - №2.-С. 10-13.

18. Влияние инвазии Opisthorchis felineus на иммунный ответ при бронхиальной астме [Текст] / JI.M. Огородова, М.Б. Фрейдин, А.Э. Сазонов, О.С. Федорова и др. // Бюллетень сибирской медицины. -

2010.-Т. 9, №3. - С. 85-90.

19. Федорова, О.С. Распространенность пищевой аллергии у детей в мировом очаге описторхоза [Текст] / О.С. Федорова // Бюллетень сибирской медицины. - 2010. -Т 9, №5.- С. 102-107.

20. Огородова, JI.M. Новые данные о согласованности кожного аллерготестирования к пищевым аллергенам с уровнем специфического иммуноглобулина Е и симптомами пищевой аллергии у детей в эндемичных по описторхозу очагах [Текст] / J1.M. Огородова, О.С. Федорова, И.А. Деев // Бюллетень сибирской медицины. - 2010. -Т 9, №5. - С. 72-76.

21. Эпидемиологические и клинические особенности атопического дерматита у детей, проживающих в регионе, эндемичном по описторхозу [Текст] / Л.М. Огородова, Е.М. Камалтынова, И.А. Деев, Е.Г. Белоногова, О.С. Федорова и др. // Вопросы современной педиатрии. - 2010. - Т. 9, №3. - С. 50-53.

22. Косова, Н.В. Распространенность пищевой сенсибилизации у школьников г. Томска и сельских районов Томской области по данным исследования «EuroPrevall» [Текст] / Н.В. Косова, О.С. Федорова // Сборник материалов XIV Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» / Союз педиатров России. - Москва, 2010. - С. 431.

Условные сокращения

АР - аллергический ринит

БА - бронхиальная астма

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

КК - коэффициент каппа

КДП - микст клещей домашней пыли Dermatophagoides pteronyssinus и

Dermatophagoides farinae

КПТ - кожные прик-тесты

ПА - пищевая аллергия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РБТЛ - реакция бластгрансформации лимфоцитов

ФГА - фитогемагглютинин

Bet vi - аллерген пыльцы березы

CI - confidence interval

EAACI - European Academy of Allergy and Clinical Immunology ELISA - Enzyme Linked-Immuno-Sorbent Assay

EuroPrevall - «The Prevalence, Cost and Basis of Food Allergy Across Europe»

IgE - иммуноглобулин класса E

IL-интерлейкин

ImmunoCAP - иммунофлюоресцентный анализ содержания IgE INCO - страны международного партнерства OR - odds ratio

TGF-beta - трансформирующий фактор роста - ß Th - Т-хелпер

Подписано в печать 20 октября 2010 г. Усл. печ. листов 2,5 Печать на ризографе Отпечатано в лаборатории оперативной полиграфии СибГМУ 634050, г. Томск, Московский тр., 2, тел. 53-04-08 Заказ № 280 Тираж 100 экземпляров

/7/

с^ФегАли^ - ¿д, ¿¿а

Оглавление диссертации Федорова, Ольга Сергеевна :: 2010 :: Томск

Список условных сокращений и обозначений

Введение

ГЛАВА I. Актуальные вопросы пищевой аллергии у детей (обзор 21 литературы)

1.1. Эпидемиологические аспекты пищевой аллергии у детей

1.1.1. Терминология

1.1.2. Распространенность пищевой аллергии

1.1.3. Факторы риска пищевой аллергии

1.1.4. Естественное течение пищевой аллергии

1.2. Молекулярные основы пищевой аллергии

1.2.1. Классы пищевых аллергенов

1.2.2. Перекрестная реактивность при пищевой аллергии

1.3. Эпидемиологические особенности иммунного ответа при аллергии у населения регионов, гиперэндемичных по гельминтным инвазиям

1.3.1. Особенности иммунного ответа при гельминтной инвазии

1.3.2. Гельминты и аллергия: полярные индукторы иммунного ответа

ГЛАВА И. Эпидемиологическое и экспериментальное исследования: 63 планирование выборок и используемые методы

2.1. Общее описание эпидемиологического исследования

2.1.1. Методы, используемые при выполнении исследования

2.1.2. Схема эпидемиологического исследования

2.1.3. Риск возникновения ошибок и их минимизация

2.1.4. Численность выборок

2.1.5. Выбор регионов для проведения исследования

2.1.6. Разработка протокола исследования и его утверждение в 74 локальном этическом комитете

2.1.7. Адаптация вопросников

2.1.8. Используемая терминология

2.1.9. Приоритетные продукты питания / пищевые аллергены

2.2. Стандартные операционные процедуры скринингового этапа

2.2.1. Информирование участников исследования

2.2.2. Распределение, сбор и хранение вопросников

2.2.3. Основные разделы скринингового вопросника

2.2.4. Ввод данных в интерактивную базу (скрининговый этап)

2.2.5. Рандомизация

2.3. Стандартные операционные процедуры клинического этапа

2.3.1. Процедуры визита на клиническом этапе

2.3.2. Информирование участников и подписание 85 информированного согласия

2.3.3. Интервьюирование

2.3.4. Основные разделы клинического вопросника

2.3.5. Измерение антропометрических данных

2.3.6. Клиническое обследование

2.3.7. Заполнение индивидуальной регистрационной карты

2.3.8. Аллергологическое обследование

2.3.9. Паразитологическое исследование (копроовоскопия)

2.3.10. Взятие крови для иммунологического исследования

2.3.11. Взятие материала для молекулярно-генетической 96 идентификации описторхозной инвазии

2.3.12. Хранение и маркировка образцов биологического материала уу>

2.3.13. Молекулярно-генетическая идентификация описторхозной инвазии у'

2.3.14. Иммунологическое исследование ЮС

2.3.15. Формирование электронной базы ^

2.4. Экспериментальное исследование

2.4.1. Исследуемые группы

2.4.2. Стандартные операционные процедуры экспериментального 107 исследования

2.5. Статистическая обработка данных

ГЛАВА III. Исследование распространенности нежелательных реакций, 117 ассоциированных с употреблением продуктов питания, у детей (результаты скринингового этапа исследования)

3.1. Эпидемиологическая характеристика исследуемых выборок

3.2. Распространенность предполагаемой пищевой аллергии 11 у

3.3. Характеристика нежелательных реакций, ассоциированных с 130 употребление продуктов питания

3.4. Распространенность врачебно-верифицированного диагноза 133 пищевой аллергии

ГЛАВА IV. Исследование распространенности пищевой аллергии и 140 пищевой сенсибилизации у детей (результаты клинического этапа исследования)

4.1. Клиническая характеристика участников исследования

4.1.1. Численность групп и их половозрастная характеристика

4.1.2. Сопутствующая и коморбидная патология у детей 143 исследуемых групп

4.2. Распространенность и характеристика симптомов предполагаемой 147 пищевой аллергии у детей

4.2.1. Распространенность предполагаемой пищевой аллергии 148 (данные интервьюирования родителей / опекунов)

4.2.2. Клиническая характеристика больных предполагаемой 150 пищевой аллергией

4.2.3. Распространенность симптомов предполагаемой пищевой аллергии, развивающихся в течение 2-х часов после употребления 158 продуктов питания

4.3. Распространенность и структура сенсибилизации к пищевым аллергенам у школьников г. Томска и Томской области

4.3.1. Результаты кожного аллерготестирования

4.3.2. Исследование содержания специфического IgE сыворотки 173 крови

4.4. Распространенность истинной пищевой аллергии и латентной 188 пищевой сенсибилизации в исследуемых популяциях

4.5. Исследование значения факторов риска в развитии пищевой 196 аллергии и пищевой сенсибилизации у детей

4.6. Исследование согласованности результатов различных '206 диагностических методов (кожное аллерготестирование, оценка содержания специфического IgE)

ГЛАВА V. Исследование роли хронической инвазии Opisthorchis felineus 214 в формировании пищевой аллергии у детей

5.1. Исследование распространенности инвазии Opisthorchis felineus у 214 детей, проживающих в г. Томске и Томской области

5.2. Клиническая характеристика больных ПА, протекающей на фоне 218 хронической HHBa3HHjOpisthorchis felineus

5.3. Распространенность и структура сенсибилизации к пищевым 222 аллергенам у больных хронической инвазией Opisthorchis felineus

5.3.1. Результаты кожного аллерготестирования у больных хроническим описторхозом и больных, не имеющих инвазии

5.3.2. Результаты исследования содержания специфического IgE сыворотки крови у больных хроническим описторхозом и 225 больных, не имеющих инвазии

5.4. Распространенность истинной пищевой аллергии у больных хроническим описторхозом 90й

ГЛАВА VI. Исследование роли антигенов Opisthorchis felineus в 234 механизмах реализации иммунного ответа при пищевой аллергии

6.1. Клиническая характеристика групп

6.2. Изучение содержания цитокинов IL-4, IL-5, IL-10 и TGF-p в 238 культуральной среде при ПА, хроническом описторхозе и сочетанной патологии

ГЛАВА VII. Обсуждение

Выводы

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Федорова, Ольга Сергеевна, автореферат

Согласно данным официальной статистики аллергической патологией страдает до 50% населения различных регионов мира. При этом пищевая I аллергия (ПА) занимает лидирующую позицию в структуре причин тяжелых форм аллергии, а также смерти в результате анафилаксии, являясь триггером 30-50% всех острых аллергических состояний, требующих госпитализации в отделения неотложной терапии [92, 93, 135, 137, 198, 237]. В большинстве случаев к пубертатному периоду пищевая сенсибилизация подвергается регрессии, однако аллергия на некоторые антигены пищи отличается особым упорством течения [94, 176]. Существенному росту распространенности нежелательных реакций, ассоциированных с употреблением пищевых продуктов, и сложностью контроля данной патологии во многом способствуют современные тенденции развития пищевой' индустрии. Так, наиболее важные аллергены включены в рецептуру большинства продуктов питания, выпускаемых пищевой промышленностью (кондитерские и кулинарные изделия, шоколад, продукты системы быстрого питания, чипсы и т.д.) [138, 236, 258]. Однако изучению) вопросов эпидемиологии ПА, а также роли многочисленных факторов риска в ее развитии до настоящего времени не уделялось достаточного внимания.

В практической медицине состояния и синдромы, связанные с употреблением продуктов питания, различные по механизмам развития, ошибочно фигурируют под диагнозом ПА. Отсутствие четких критериев диагностики приводит к нерациональному использованию диагностических мероприятий и несовершенству стандартов терапии. При этом анализ данных официальной статистики также сопряжен с трудностями в связи с отсутствием диагноза «Пищевая аллергия» в Международной классификации болезней 10-го пересмотра и использованием в реальной педиатрической практике диагнозов, характеризующих клинические проявления болезни («Атопический дерматит», «Острая крапивница» и т.д.).

Термин «пищевая аллергия» рекомендован Всемирной Аллергологической Организацией к использованию в тех ситуациях гиперчувствительности к пищевым продуктам, когда подтверждены иммунологические механизмы развития болезни [56]. В настоящее время стандартом диагностики клинически значимой ПА являются двойные слепые плацебо-контролируемые провокационные тесты с причиннозначимыми пищевыми аллергенами. Однако в реальной клинической практике они могут быть сопряжены как с риском системных нежелательных реакций, так и ложноотрицательными результатами — при нарушении техники их выполнения и лабильности аллергенов [244]. В этой связи с целью подтверждения зависимого механизма развития ПА наиболее часто используется кожное аллерготестирование и оценка содержания специфического ^Е сыворотки крови. Результаты стандартизации реагентов для определения специфического позволили производителям рекомендовать к использованию для верификации сенсибилизации показатели специфического 1§Е>0,35 кЕдА/л, поскольку этот критерий обладает высокой чувствительностью, специфичностью и положительной предиктивной значимостью [209]. Напротив, диагностическая ценность результатов кожного аллерготестирования является предметом дискуссий. Существуют рекомендации по использованию в качестве положительного результата КПТ среднего диаметра папулы >3 мм, однако различные исследователи указывают на возможность использования в качестве диагностически значимых результатов КПТ при размере папулы, соответствующем >1 мм, >2 мм, >5 мм, >8 мм [61, 104, 127, 193]. При этом существуют данные, указывающие на снижение интенсивности кожной реактивности при воздействии ряда факторов, среди которых - гельминтные инвазии»[123, 191,265].

246, 300]. С позиции «гигиенической гипотезы» различные социальные и экологические факторы, включая стиль жизни населения, наличие инфекций и гельминтных инвазий, влияют на риск развития аллергической патологии у лиц, имеющих специфическую сенсибилизацию [265]. В связи с тем, что на территории РФ зарегистрировано несколько природных очагов антропонозов -тениаринхоза (Дагестан, Тыва, Саха), описторхоза (бассейны Оби, Иртыша, Волги, Камы, Днепра), дефиллоботриоза (Саха, Красноярский край, Пермская область) и эхинококкоза (Восточная Сибирь), представляет актуальность изучение роли гельминтных инвазий в развитии аллергической патологии у населения гиперэндемичных по гельминтозам регионах [40, 43]. В последние десятилетия проведено множество! эпидемиологических исследований, посвященных анализу патогенетических и клинических проявлений сочетанной патологии: гельминтных инвазий и аллергических заболеваний. Противоречивость полученных данных способствовала раскрытию ключевого значения морфологических особенностей возбудителя (трематоды, нематоды), фазы (острая, хроническая) и массивности инвазии. Так, результаты исследований, проведенных в регионах с высоким уровнем гельминтозов, в большей степени вызываемых трематодами, свидетельствуют о снижении риска аллергических заболеваний у жителей [67, 98, 250]. Напротив, при нематодозах (аскаридоз, токсокароз) продемонстрирована тенденция к повышению риска развития астмы [107, 188]. Имеются данные об ассоциации некоторых гельминтных инвазий с изменением характера и выраженности сенсибилизации к аэроаллергенам [234].

Завершенные экспериментальные исследования предоставили важные данные о механизмах модификации аллергического воспаления при гельминтной инвазии [22, 75, 100, 150, 177]. При ряде гельминтозов наблюдается экспансия эозинофилов и повышенный уровень IgE, свойственные аллергическим заболеваниям, при этом результаты исследований указывают на снижение вероятности развития аллергии у инвазированных лиц [76, 148]. Одним из предполагаемых механизмов этого феномена может быть повышенный уровень поликлональных IgE к антигенам гельминтов, насыщающих рецепторы для специфических иммуноглобулинов этого класса на базофилах и тучных клетках и вызывающих их невосприимчивость. Кроме того, при паразитозах наблюдается гиперпродукция IgG4, блокирующего доступ аллергена к специфическому IgE. Другим возможным механизмом является индукция гельминтами цитокинов IL-10 и TGF-(3, оказывающих общее супрессорное действие на иммунитет [192]. Эти механизмы, с одной стороны, защищают паразитов от иммунного ответа хозяина, с другой стороны, модулируют активность других процессов, в том числе аллергических [75, 100, 103, 199].

Многочисленные факты свидетельствуют о способности гельминтных инфекций модифицировать иммунный ответ хозяина, что оказывает существенное влияние на риск развития и клиническое течение аллергии. Однако существующие на сегодняшний день сведения о механизмах моделирования аллергических заболеваний у лиц с паразитарными заболеваниями недостаточны и требуют глубокого анализа, что особенно актуально для регионов с высокой распространенностью паразитарных инвазий. По официальным данным ФГУЗ Центр гигиены и эпидемиологии на территории Томской области до 10-25% населения поражено описторхозом, что обусловлено диетическими традициями употребления в пищу сырой или термически'необработанной речной рыбы, однако, по результатам проведенных на базе ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава пилотных исследований фактическая распространенность инвазии значительно выше [3', 55]. При этом f j

Й I t if распространенность аллергической патологии значительно выше у жителей города, чем у населения сельских районов [14].

Таким образом, для раскрытия механизмов модификации иммунного ответа при ПА, протекающей на фоне хронического описторхоза у детей в гиперэндемичных по гельминтной инвазии очагах, требуется проведение эпидемиологического исследования. Результаты настоящего исследования послужат необходимой теоретической платформой для создания лекарственных препаратов нового поколения, а также будут иметь мировой приоритет в области разработки инновационных технологий профилактики и терапии аллергической патологии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Установить распространенность, факторы риска, структуру сенсибилизации, особенности клинического течения пищевой аллергии у детей в мировом очаге описторхоза и предложить критерии диагностики болезни. ЗАДАЧИ

4. Выявить факторы риска развития пищевой аллергии у детей.

6. Оценить влияние Opisthorchis felineus на иммунный ответ при пищевой аллергии in vitro с помощью реакции бласттрансформации лимфоцитов и анализа продукции цитокинов IL-4, IL-5, IL-10, TGF-(3 мононуклеарами в ответ на различные варианты антигенной стимуляции.

7. На основании полученных данных предложить критерии диагностики пищевой аллергии у детей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в российской клинической практике выполнено фундаментальное эпидемиологическое исследование распространенности пищевой аллергии у детей в возрасте 7-10 лет. Впервые показано, что распространенность симптомов, ассоциированных с употреблением продуктов питания у детей, составляет 38,9%. При этом пищевая аллергия подтверждается только у 1,2% детей.

Приоритетными являются данные о клинической характеристике пищевой аллергии. Так, установлено, что основные клинические проявления возникают в первые два часа после употребления причиннозначимого аллергена. Основными симптомами у детей с верифицированным диагнозом пищевой аллергии являются кожные проявления и оральный аллергический синдром, реже - респираторные и гастроинтестинальные проявления. Ведущими пищевыми аллергенами-у детей школьного возраста являются рыба, яблоко, яйцо,,морковь, фундук, арахис. Структура сенсибилизации различается в регионах и зависит от диетических традиций населения.

Эпидемиологическое исследование предоставило новые данные о распространенности инвазии С^бШогсЫз ГеИпеиэ у детей по результатам копроовоскопии и/или ПЦР-диагностики (полимеразная цепная реакция) -нового метода диагностики, разработанного совместно с Медицинским центром Лейденского Университета, Нидерланды. Так, данный показатель колеблется от 17,0% в г. Томске до 37,3% в сельских районах Томской области.

Впервые проведен анализ особенностей пищевой аллергии у детей в эндемичных по описторхозу очагах. Получены приоритетные мировые результаты, свидетельствующие о том, что распространенность пищевой аллергии у детей выше в регионах с низким уровнем хронического описторхоза, и, напротив, ниже в районах с высоким уровнем инвазии. Для пациентов, имеющих симптомы пищевой аллергии, наличие сопутствующего хронического описторхоза является протективным фактором в отношении повторных рецидивов болезни. Выявлено, что при проведении кожных прик-тестов средний диаметр папулы при использовании гистамина значительно меньше у пациентов' с пищевой аллергией, страдающих хроническим описторхозом, чем у больных без паразитоза, что свидетельствует о снижении кожной реактивности.

Важное теоретическое значение имеют экспериментальные данные об участии антигенов ОргБ^огсЫз ГеНпеиБ в механизмах формирования пищевой аллергии у детей эндемичных по описторхозу очагов. Установлено, что модификация иммунного ответа при пищевой аллергии, протекающей на фоне хронического описторхоза, достигается посредством цитокин-опосредованной супрессии гельминтом ТЬ2-зависимых механизмов аллергического воспаления.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Данные о согласованности положительных результатов кожных прик-тестов с пищевыми аллергенами и содержания специфического 1§Е сыворотки валидны и могут быть рекомендованы к использованию в широкой клинической практике, т.к. они получены в рамках много центрового международного эпидемиологического исследования по гранту VI рамочной программы Евросоюза («The Prevalence, Cost and Basis of Food Allergy Across Europe»; контракт № FP6-2006-TTC-TU-5 Proposal 045879).

Предложены критерии диагностики пищевой аллергии у детей.

Установленные механизмы участия антигенов Opisthorchis felineus в регуляции иммунного ответа при пищевой; аллергии послужат необходимой теоретической платформой при разработке новых фармакологических подходов к профилактике аллергии. Внедрение технологий первичной профилактики аллергических болезней, отличающихся высокой эффективностью^ безопасностью и универсальностью, будет способствовать значительному снижению прямых и непрямых затрат ресурсов здравоохранения^ повысит качество оказания профилактической; помощи^ населению» как в России так и в мировом масштабе:

ВНЕДРЕНИЕ

Полученные результаты используются в работе Областного детского центра клинической иммунологии» и аллергологии (ОГУЗ «Областная детская больница», г. Томск), отделении клинической иммунологии и аллергологии МЛПУ №4 г. Новокузнецка. Материалы проведенных исследований используются в учебном процессе на кафедре факультетской: педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета дляютудентов педиатрического, лечебного, медико-биологического факультетов и на кафедре общей врачебной практики ФПК и ППС'ГОУ В ПО СибГМУ Росздрана, кафедре фармакологии, клинической: фармакологии с курсом аллергологии- и клинической иммунологии ГОУ ВПО ХМАО-Югры «Ханты-Мансийская государственная медицинская академия».

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Распространенность симптомов, ассоциированных с непереносимостью продуктов питания у детей в возрасте 7-10 лет, составляет 38,9%. Распространенность пищевой аллергии значительно ниже и составляет 1,2%. Критериями диагноза пищевой аллергии являются клинические симптомы, возникающие в течение двух часов после употребления продукта питания, среди которых наиболее часто регистрируются уртикарные и эритематозные высыпания, а также оральный аллергический синдром. К дополнительным критериям диагностики пищевой аллергии относятся положительные результаты кожного аллерготестирования - средний диаметр папулы >1 мм и/или повышение уровня специфического ^Е сыворотки крови >0,35 кЕдА/л.

2. Распространенность пищевой аллергии у детей в эндемичном по описторхозной инвазии очаге ассоциирована с распространенностью хронического описторхоза. Наиболее низкие показатели регистрируются в сельских районах- с высоким уровнем описторхоза, наиболее высокие - в г. Томске и сельских районах с низким уровнем описторхоза. Структура пищевой сенсибилизации различается в зависимости от региона проживания, что связано с диетическими традициями населения. Ведущими пищевыми аллергенами у детей Томской области являются рыба, яблоко, яйцо, морковь, фундук, арахис. Сенсибилизация к аэроаллергенам у детей, в первую очередь к пыльце березы, способствует развитию перекрестной реактивности к пищевым белкам растительного происхождения и играет ключевое значение в формировании структуры пищевой сенсибилизации.

3. Среди факторов риска пищевой аллергии у детей важное значение имеют наличие пищевой аллергии и другой аллергической патологии у отца, искусственное вскармливание, проживание в городских условиях в течение первых двух лет жизни ребенка. Снижение риска развития болезни ассоциировано с экспозицией к аллергенам кошки в первые два года жизни ребенка и наличием старших детей в семье. 4. Наличие хронического описторхоза сопряжено со снижением вероятности развития пищевой аллергии у детей, имеющих пищевую сенсибилизацию. Антигены Opisthorchis felineus обладают высокой иммуногенностью, являясь индукторами синтеза супрессорных цитокинов. Модификация иммунного ответа при пищевой аллергии, протекающей на фоне хронического описторхоза, достигается посредством супрессии ТЪ2-зависимых механизмов аллергического воспаления.

АПРОБАЦИЯ

Материалы исследования доложены и обсуждены на международных Конгрессах «The Prevalence, Cost and Basis of Food Allergy Across Europe» (Великобритания, г. Лондон, 2008 г.; Германия, г. Берлин, 2008 г.; Австрия, г. Вена, 2009 г.; Италия, г. Флоренция, 2009 г.), XIII Конгрессе педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии», (г. Томск, 2009 г.), VII международной конференции «International Conference on Bioinformatics of Genome Regulation and Structure / Systems Biology» (г. Новосибирск, 2010 г.), Конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (г. Томск, 2009 г.), на проблемной комиссии по педиатрии, на заседаниях кафедры факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета СибГМУ (г. Томск, 2008 - 2010 г.г.). По теме диссертации опубликовано 22 печатных работы, включая 12 статей в журналах, реферируемых ВАК РФ, 2 из которых опубликованы в зарубежных журналах, цитируемых в базе данных Web of Science. Издано 1 учебное пособие, рекомендованное Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов, обучающихся по специальности 040200 - педиатрия.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Работа изложена на 294 страницах машинописного текста, иллюстрирована 36 рисунками и 51 таблицей. Список источников цитируемой литературы включает 300 работ, из которых 51 отечественная и 249 зарубежных публикаций.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-эпидемиологическая характеристика пищевой аллергии у детей в мировом очаге описторхоза"

ВЫВОДЫ

1. Распространенность нежелательных реакций, ассоциированных с употреблением- продуктов питания, и их структура не соответствуют распространенности и структуре пищевой аллергии у детей в возрасте 710 лет: среди основных продуктов, вызывающих нежелательные реакции, преобладают шоколад, молоко, апельсин; ведущими пищевыми аллергенами являются рыба, яблоко, яйцо, морковь, фундук, арахис. Распространенность пищевой аллергии у детей выше в г. Томске и сельских районах с низким уровнем описторхозной инвазии, чем в сельских населенных пунктах с высокой распространенностью описторхоза (1,4%, 1,5% и 0,8% соответственно).

2. В структуре сенсибилизации> у детей по результатам оценки содержания специфического преобладает сенсибилизация к аллергенам фундука, яблока, молока и арахиса. Ведущими* причиннозначимыми аллергенами при пищевой аллергии у детей, проживающих в г. Томске являются яблоко, рыба и арахис, в сельских районах с низким уровнем описторхоза - рыба, яйцо, морковь и коровье молоко, в сельских районах с высоким уровнем описторхоза — фундук, яйцо, дыня. Специфическая сенсибилизация к пыльце березы достоверно коррелирует с уровнем специфического 1§Е к аллергенам фундука, арахиса, яблока и моркови; данные результаты обосновывают механизм перекрестной реактивности при формировании структуры пищевой сенсибилизации и пищевой аллергии у детей в Томской области.

3. Среди клинических проявлений пищевой аллергии у детей ведущее значение имеют эритематозные и уртикарные высыпания, сопровождающиеся зудом, и оральный аллергический синдром. Реже встречаются симптомы поражения дыхательных путей — заложенность носа, насморк, одышка и гастроинтестинального тракта - тошнота, боли в животе, диарея. Клинические проявления болезни не различаются в зависимости от региона проживания.

4. Факторами риска пищевой аллергии у детей являются наличие аллергической патологии у отца, искусственное вскармливание, проживание в течение первых двух лет развития ребенка в городских условиях. Протективными факторами в отношении пищевой аллергии являются присутствие домашних животных в доме в раннем возрасте ребенка, в том числе — кошки, наличие старших детей в семье.

5. Распространенность инвазии С^бШогсЫэ felineus по результатам копроовоскопии и ПЦР-диагностики у детей составляет 17,0% в г. Томске; в сельских районах Томской области данный показатель варьирует от 20,7% до 37,3%.

6. Вероятность развития пищевой аллергии у детей, имеющих пищевую сенсибилизацию, достоверно ниже на фоне хронической описторхозной инвазии, чем у неинвазированных лиц. Модификация иммунного ответа при пищевой аллергии, протекающей на фоне хронического описторхоза, достигается посредством повышения продукции супрессорных цитокинов 1Ь-10 и ТОБ-р, а также снижения гиперпродукции 1Ь-4, характерной для аллергического воспаления.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

3. Ввиду того, что многие продукты питания являются поликомпонентными, рекомендуется внимательно изучать их состав, указанный на упаковке. При наличии пищевой аллергии к орехам (арахис, фундук) обоснована элиминационная диета с исключением продуктов, содержащих компоненты орехов (шоколад, кондитерские изделия).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Федорова, Ольга Сергеевна

1. Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение и профилактика. - Москва, 2004. - 104 с.

2. Балаболкин, И.И. Пищевая аллергия у детей / И.И. Балаболкин // Аллергология. 1999. - № 1. - С. 38-42.

3. Балашева, И.И. Особенности течения и терапии описторхоза у детей / И.И. Балашева, З.Г. Миронова. Томск : Изд-во Томского университета, 1990. - 152 с.

4. Баранов, A.A. Гастроинтестинальная пищевая аллергия у детей / A.A. Баранов, И.И. Балаболкин, O.A. Субботина. М. : Издательский дом «Династия», 2002. - С. 172.

5. Барановский, А.Ю. Псевдоаллергическая пищевая непереносимость / А.Ю. Барановский, Л.И. Назаренко, К.Л. Райхельсон / Новые Санкт-Петербургские Врачебные Ведомости: Всероссийский журнал врача общей практики. 2006. - № 1 . - С. 22-24.

6. Бычкова, Н.К. Фитотерапия паразитарных заболеваний,желчевыводящей системы у детей : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Н.К. Бычкова. Томск, 1999.-39 с.

7. Воронцов, И.М. Болезни, связанные с пищевой сенсибилизацией у детей / И.М. Воронцов, O.A. Маталыгина. Л. : Медицина, 1986. - 272 с.

8. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / под ред. А.Г. Чучалина. М. : Атмосфера, 2002. - 160 с.

9. Горячкина, Л.А. Крапивница / Л.А. Горячкина, Н.М. Ненашева, Е.Ю. Борзова // Лечащий врач. 2003. - №9. - С. 10-15.

10. ДНК-диагностика микст-инвазий Opisthorchis felineus и Metorchis bilis с помощью метода ПЦР / Брусенцов И.И., Катохин A.B., Сахаровская З.В. и др. // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. 2010. -№2.-С. 10-13.

11. Достижения и проблемы диагностики пищевой аллергии у детей / А.Н. Пампура, О.В. Юдина, Ю.Г. Мухина и др. // Трудный пациент. — 2007. -№ ю.-С. 10-15.

12. Дроздов, В.Н., Зубов H.A. Острый описторхоз у детей / В.Н. Дроздов, H.A. Зубов. Кемерово : Кемеровское книжное изд-во, 1982. - 70 с.

13. Евдокимова, Т.А. Влияние хронической описторхозной инвазии на клиническое течение и иммунный ответ при атопической бронхиальной астме у детей / Т.А. Евдокимова, JT.M. Огородова // Педиатрия — 2005. -№6.-С. 12-17.

14. Изучение распространенности аллергической патологии и описторхозной инвазии и их взаимосвязи у населения Томской области / JI.M. Огородова, М.Б. Фрейдин, А.Э. Сазонов и др. // Бюллетень сибирской медицины.-2006.-Т. 5, №4. С. 48-51.

15. Ильинских, E.H. Актуальные вопросы изучения проблем описторхоза в Сибири / E.H. Ильинских // Бюллетень сибирской медицины 2002. - №1. - С.63-70.

16. Использование специализированных продуктов на основе гидролизатов белка в питании детей с пищевой непереносимостью / Т.Э. Боровик, Е.А. Рославцева, И.В. Гмошинский и др. // Аллергология. 2001. - №2. - с. 3842.

17. Кирьянова, З.П. Клинико-иммунологическая характеристика хронической фазы описторхоза у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук / З.П. Кирьянова. Саратов, 1987. - 25 с.

18. Клинические реакции на пищу / под ред. М.Х. Лесофф. М. : Медицина, 1986.-254 с.

19. Кондюрина, Е.Г. Факторы риска и патогенетические особенности течения бронхиальной астмы у детей в макро и микроэкологических условиях города Новосибирска : автореф. дис.докт. мед. наук —Е.Г. Кондюрина. -Новосибирск, 1999. 39с.

20. Котелкин, А.Т. Полипептидный состав основных антигенов и выявление доминирующих иммуногенных белков Opisthorchis felineus / А.Т. Котелкин, И.А. Разумов, В.Б. Локтев // Вестник РАМН. 1998. - №4. - С. 29-34.

21. Куропатенко, М.В. Диагностические особенности бронхиальной астмы у детей с паразитозами. / М.В. Куропатенко, Л.А. Желенина, H.A. Безушкина и др. // Аллергология. 2006. - Т.З. - С. 22-28.

22. Лишке, Д.В. Гастроинтестинальная пищевая аллергия у детей дошкольного возраста: совершенствование методов диагностики и профилактики : автореферат дис. . кандидата медицинских наук / Д.В. Лишке. Пермь, 2009. — 26 с.

23. Лусс, Л. В. Пищевая аллергия: проблемы диагностики и терапии / Л. В. Лусс // Лечащий врач: Журнал для практикующего врача. 2003. - № 3. -С. 12-20.

24. Лусс, Л.В. Пищевая аллергия и пищевая непереносимость: принципы диагностики и терапии / Л.В. Лусс, О.И. Сидорович, К.С. Успенская // Лечащий врач. 2007. - № 4. - С. 16-20.

25. Лютина, Е.И. Значение программы ISAAC для оценки распространенности симптомов бронхиальной астмы и аллергии у детей / Е.И. Лютина, Т.Н. Курилова, Ф.К. Манеров // Аллергология. — 2004. № 1.-С. 23-36.

26. Макарова, С.Г. Обоснование и оценка эффективности диетотерапии при пищевой аллергии у детей в различные возрастные периоды : автореф. дис. . докт. мед. наук / С.Г. Макарова. Москва, 2010. - 60 с.

27. Метод генетической диагностики описторхоза / JI.M. Огородова, И.В. Петрова, А.Э. Сазонов и др. // Клиническая и лабораторная диагностика. -2009. №7. - С. 37-39.

28. Миронова, З.Г. Клинико-эпидемиологическая характеристика описторхоза у детей Томской области : автореф. дис. . канд. мед. наук / З.Г. Миронова. Омск, 1994. - 24 с.

29. Ногаллер, A.M. Пищевая аллергия и непереносимость пищевых продуктов: дифференциальная диагностика / A.M. Ногаллер // Терапевтический архив. 2006. - Т. 78, № 2. - С. 66-71.

30. Оказание скорой медицинской помощи при острых аллергических заболеваниях / И.И. Балаболкин, Л.С. Намазова, И.В. Сидоренко и др. // Русский медицинский журнал. 2001. - Т. 9, № 20. - С. 874-879.

31. Пампура, А.Н. Свойства и клиническое значение растительных аллергенов / А.Н. Пампура, Н.Г. Конюкова // Российский алллергологический журнал. 2008. - № 6. - С. 33-41.

32. Потемкина, A.M. Диагностика и лечение аллергических заболеваний у детей / A.M. Потемкина. — Казань : изд-во Казанского университета, 1990. 320 с.

33. Прудовская, И.Ф. Клинико-патогенетическое значение эндогенной интоксикации у детей с хроническим гастродуоденитом на фоне пищевой аллергии, коррекция терапии : автореферат дис. . кандидата медицинских наук / И.Ф. Прудовская. Москва, 2005. - 26 с.

34. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. М. : МедиаСфера, 2002. - 312 с.

35. Ревякина, В.А. Профилактика пищевой аллергии у детей с риском развития атопии / В. А. Ревякина, А. В. Гамалеева // Лечащий врач. 2006.- № 1.-С. 8-11.

36. Руководство по детскому питанию / под ред. В.А. Тутельяна, И.Я. Коня. -М. : Медицинское информационное агентство, 2004. — 662 с.

37. Сергиев, В.П. Паразитарные болезни человека, их профилактика и лечение / В.П. Сергиев, М.П. Лебедева, A.A. Фролова // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1997. - № 2. - С. 8-12.

38. Соколова, Т.С. Пищевая аллергия у детей / Т.С. Соколова, Л.В. Лусс, Н.И. Рошаль. М. : Медицина, 1977. - 120 с.

39. Соснина, О.Б. Клинико-патогенетические особенности и течение пищевой аллергии у подростков : автореферат дис. . кандидата медицинских наук / О.Б. Соснина. Москва, 2008. - 26 с.

40. Социально-эпидемиологические проблемы и основные вопросы патологии и химиотерапии гельминтозов органов пищеварения / A.M. Бронштейн, H.A. Малышев, В.И. Лучшее и др. Российский медицинский журнал 2007. - №2. - С.33-36.

41. Справочник по клиническим лабораторным методам исследования / под ред. Е.А. Кост. М. : Медицина, 1975. - 383 с.

42. Стрелис, А.К. Туберкулез и бронхиальная астма на фоне описторхоза / А.К. Стрелис. Томск : Изд-во Томского ун-та, 1988. - 270 с.

43. Урбазаева, Л.Б. Лазерный метод диагностики описторхоза у детей и его клиническое значение : автореф. дис. . канд. мед. наук / Л.Б. Урбазаева.- Свердловск, 1990. 17 с.

44. Федорова, О.С. Изучение аспектов организации питания и медицинской помощи детям, страдающим пищевой аллергией, в школах г. Томска /

45. О.С. Федорова, О.В. Солодовникова, Д.С. Гонсорунова // Бюллетень сибирской медицины. 2008. - Приложение №2. - С. 189-191.

46. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. М : МедиаСфера, 2004. - 352 с.

47. Характеристика эпидемиологических и молекулярных взаимоотношений аллергических и гельминтных болезней в эндемическом очаге описторхоза / JT.M. Огородова, О.С. Федорова, М.Б. Фрейдин и др. // Бюллетень сибирской медицины. 2008. - Т.7, №4. - С. 37-43.

48. Эпидемиология аллергического ринита у детей, проживающих в г. Томске и сельских районах Томской области / JI.M. Огородова, Е.М. Камалтынова, И.А. Деев и др. // Вестник оториноларингологии. 2010. -№3.-С. 19-23.

49. A case of sesame seed-induced anaphylaxis / R. Asera, G. Mistrello, D; Roncaroio et al. // Allergy. 1999. - Vol. 54. - P. 526-527.

50. A multicentric study on sensitivity and specificity of a new in vitro test for measurement of IgE antibodies / E.A. Pastorello, C. Incorvaia, V. Pravettoni et al. // Ann. Allergy. 19911 - Vol. 67. - P. 365-370.

51. A pilot screening of prevalence of atopic states and opisthorchosis and their relationship in people of Tomsk Oblast / L.M. Ogorodova, M.B. Freidin, A.E. Sazonov et al. // Parasitol. Res. 2007. - Vol. 101, L 4. - P. 1165-1168.

52. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from EAACI nomenclature task force / S. Johansson, JO'B. Hourihane, J. Bousquet et al. // Allergy. 2001. - Vol. 56. - P. 813-824.

53. A voluntary registry for peanut and tree nut allergy: characteristics of the first 5,149 registrants / S.H. Sicherer, T.J. Furlong, A. Muiioz-Furlong, et al. // J. Allergy Clin. Immunol. -2001. Vol. 108. - P. 128-132.

54. Aalberse, R.C. Structural biology of allergens / R.C. Aalberse // J. Allergy Clin. Immunol. 2000, Vol. 106. - P. 228-238.

55. Airway reactivity changes in asthmatic patients undergoing blinded food challenges / J.M. James, P.A. Eigenmann, P.A. Eggleston et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996.-Vol. 153.-P. 597-603.

56. Allergen standardization and skin tests. Position paper. European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Allergy. - 1993. - Vol. 48, Suppl. 14. - P. 48-82.

57. Allergenic cross-reactivity among peach, apricot, plum, and cherry in patients with oral allergy syndrome: an in vivo and in* vitro study / E. Pastorello, C. Ortolani, L. Farioli et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1994. - Vol. 94. - P. 699-707.

58. Allergenicity of goat's milk in children with cow's milk allergy / B. Bellioni-Businco, R. Paganelli, P. Lucenti et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. -Vol. 103.-P. 1191-1194.

59. AlIergic dermatoses associated with chronic opisthorchiasis during antihelminthic therapy / L.M. Nepomnyashchikh, S.V. Aidagulova, S.R. Senchukovaet al. // Bull Exp Biol Med 2002. - Vol. 134, N5. - P. 494-499.

60. Allergic reactions associated with airborne fish particles in IgE-mediated fish hypersensitive patients / J.F. Crespo, C. Pascual, C. Dominguez et al. // Allergy. 1995. - Vol. 50. - P. 257 -261.

61. Allergic sensitization and clinical reactions to latex, food and pollen in adult patients / D.A. Levy, N. Mounedji, C. Noirot, et al. // Clin. Exp. Allergy. -2000. Vol. 30, N 2. - P. 270-275.

62. Allergic symptoms, atopy, and geohelminth infections in a rural area of Ecuador / P.J. Cooper, M.E. Chico, M. Bland et al. // Am J. Respir. Crit. Care Med. 2003. - Vol. 168, N3. - P. 313-317.

63. Allergy to Anocardiaceae: description of cashew and pistachio nut allergens / F. Garcia, I. Moneo, B. Fernandez et al. // J. lnvestig. Allergol. Clin. Immunol. -2000.-Vol. 10.-P. 173-177.

64. Allergy to different fish species in cod-allergic children: in vivo and in vitro studies / M. de Martino, E. Navemore, L. Gallt et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1990. - Vol. 86. - P. 909-914.

65. Anaphylaxis due to limpet ingestion / T. Carrillo, dC. Rodriguez, C. Blanco et al. // Ann. Allergy 1994. - Vol. 73. - P. 504-508.

66. Antacid medication inhibits digestion of dietary proteins and causes food allergy: a fish allergy model in BALB/c mice / E. Untersmayr, I. Scholl, I. Swoboda et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - Vol. 112. - P. 616-623.

67. Antiulcer drugs promote oral sensitisation and hypersensitivity to hazelnut allergens in BALB/c mice and humans / I. Scholl, E. Untersmayr, N. Bakos et al. // Am. J. Clin. Nutr. 2005. -Vol. 81.-P. 154-160.

68. Aos, K. Studies ofi hypersensitivity to fish: a clinical study / K. Aos // Int. Arch. Allergy Clin. Immunol. 1996. - Vol. 29. - P. 346-363.

69. Arruda, L. K. Immunologic responses to common antigens in helminthic infections and allergic disease / L. K. Arruda, A.B. Santos // Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005. - Vol. 5, N5. - P. 399-402.

70. Asero, R. Detection and clinical characterization of patients with oral allergy syndrome caused by stable allergens in Rosaceae and nuts / R. Asero // Arm. Allergy Asthma Immunol. 1999. - Vol. 83. - P. 377-383.

71. Association between giardiasis and allergy / M.C. Di Prisco, I. Hagel, N.R. Lynch et al. // Ann. Allergy Asthma. Immunol. 1998. - Vol. 81, I. 3. - P. 261-265.

72. Association of atopy, asthma, allergic rhinoconjunctivitis, atopic dermatitis and intestinal helminth infections in Cuban children / M. Wordemann, R.J. Diaz, L.M. Heredia et al. // Trop. Med. Int. Health. 2008. - Vol. 13, I. 2. -P. 180186.

73. Astier, C. Predictive value of SPTs using recombinant allerges for diagnosis of peanut allergy / C. Astier, M. Morisset, O. Roitel. // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. - Vol. 118. - P. 250-256.

74. Atopic dermatitis and" food hypersensitivity reactions / A.W. Burks, J.M. James, A. Hiegel et al. // J. Pediatr. 1998. - Vol. 132. - P. 132 -136.

75. Atopy, intestinal helminth infection and total serum IgE in rural and urban adult Gambian communities / O.A. Nyan, G.E. Walraven, W.A. Banya et al. // Clin. Exp. Allergy.-2001.-Vol. 31.-P. 1672-1678.

76. Barnett, D. Allergenic cross-reactions among legume foods—an in vitro study / D. Barnett, B. Bonhnm, M.E. Howden // J. Allergy Clin. Immunol. 1987. -Vol. 79.-P. 433-438.

77. Baur, X. Characterized allergens causing bakers' asthma / X. Baur, A.Posch // Allergy. 1998. - Vol. 53. - P. 562 -566.

78. Bemhlsel-Broadbenl, J. Fish hypersensitivity. II: Clinical relevance of allured fish allergenlclty caused by various preparation methods / J. Bemhlsel

79. Broadbenl, D. Strause, H.A. Sampson // J. Allergy Clin. Immunol. 1992. -Vol. 90.-P. 622-629.

80. Benhamou, A.H. Atopic dermatitis and food allergies / A.H. Benhamou, P.A. Eigenmann // Rev. Med. Suisse. 2007. - Vol. 3,1. 108. - P. 1038-1043.

81. Bernhisel-Broadbent, J. Cross-allergenicity in the legume botanical family in children with food hypersensitivity / J. Bernhisel-Broadbent, H.A. Sampson // J. Allergy Clin. Immunol. 1989. - Vol. 83. - P. 435-440.

82. Beta(l,2)-xylose and alpha(l,3)-fucose residues have a strong contribution in IgE binding to plant glycoallergens / R. van Ree, M. Cabanes-Macheteau, J. Akkerdaas et al. // J. Biol. Chem: 2000. - Vol. 275, N 15. - P. 11451-11458.

83. Beyer, K. Identification of sesame seed allergens by 2-dimensional proteomics and Edman sequencing: seed storage proteins as common food allergens / K. Beyer, L. Bardina, G. Grishina // J. Allergy Clin. Immunol. -2002. Vol. 110. -P. 154-159.

84. Bidat, E. Food allergy in children / E. Bidat // Arch. Pediatr. 2006. - Vol. 13, I. 10.-P. 1349-1353.

85. Bishop, J.M. Natural history of cow milk allergy: clinical outcome / J.M. Bishop, D.J. Hill, C.S. Hosking // J. Pediatr. 1990. - Vol. 116. - P. 862 -867.

86. Bjorksten, B. The epidemiology of food allergy / B. Bjorksten / Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. // 2001. Vol. 1,1. 3.- P. 225 -227.

87. Bock, S.A. Fatalities.due to anaphylactic reactions to food / S.A. Bock, A. Munoz-Furlong, H.A. Sampson // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. - Vol. 107. -P.191-193.

88. Bock, S.A. Prospective appraisal of complaints of adverse reactions to foods in children during the first 3 years of life / S.A. Bock // Pediatrics. 1987. - Vol. 79.-P. 683-688.

89. Bock, S.A. The natural history of peanut allergy / S.A. Bock, F.M. Atkins // J. Allergy Clin. Immunol. 1989. - Vol. 83. - P. 900-904.

90. Breiteneder, H. A classification of plant food allergens / H. Breiteneder, C. Radauer // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. - Vol. 113, N5. - P. 821-830.

91. British Nutrition Foundation. Adverse Reactions to Foods J. Buttriss, editor. Oxford : Blackwell Science, 2002. - 256 p.

92. Britton, J.M.D. Parasites, Allergy, and Asthma / J.M.D. Britton // American Journal of Respiratory and Critical. Care Medicine. 2003. - Vol. 168. — P. 266-267.

93. Burks, W. Skin manifestations of food allergy / W. Burks // Pediatrics. -2003. -Vol.111,1. 6.-P. 1617-1624.

94. Carvalho, E. M. Worms and allergy / E. M. Carvalho, L. S. Bastos, M. I. Araujo // Parasite Immunol. 2006. - Vol. 28, N10. - P. 525-534.

95. Cat is a major allergen in patients with asthma from West Siberia, Russia / E.S. Gusareva, E.Y. Bragina, E.V. Deeva et al. // Allergy. 2006. - Vol. 61. -P. 510-511.

96. Celery allergens in patients with positive double-blind placebo-controlled food challenge / D. Liittkopf, B.K. Ballmer-Weber, B. Wuthrich et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2000. - Vol. 106, N 2. - P. 390-399.

97. Changes over 13 years in skin reactivity to histamine in cohorts of children aged 9-13 years / R. Ronchetti, M. Pia Villa, G. Ciofetta et al. // Allergy. 2001. - Vol. 56. - P. 436-441.

98. Clinical cross-reactivity among foods of the Rosaceae family / J. Rodriguez, J.F. Crespo, A. Lapez-Rublo et al. // J. Allergy Clin. Immunol. -2000.-Vol. 106.-P.183-189.

99. Clinical improvement of asthma after anthelminthic treatment in a tropical situation / N.R. Lynch, M. Palenque, I. Hagel et al. // Am J Respir Crit Care Med. 1997. - Vol.156. - P. 50-54.

100. Clinical-epidemiological study of toxocariasis in a pediatric population / S. D. Figueiredo, J. A. Taddei, J. J. Menezes et al. // Pediatr (Rio J). 2005. -Vol. 81, N2.-P. 126-32.

101. Common allergenic structures in hazelnut, rye grain, sesame seeds, kiwi, and poppy seeds / E. Vocks, A. Borga, C. Szliska et al'. //Allergy. 1993.- Vol. 48.-P. 168-172.

102. Common allergens in avian meats / J.M. Kelso, G.E. Cockrell, R.M. Helm, et al . // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. - Vol. 104. - P. 202-204.

103. Cookson, W. O. C. M. Asthma: an epidemic in the absence of infection? / W. O. C. M. Cookson, M. F. Moffatt // Science. 1997. - Vol. 275. P. 41-42.

104. Cooper, P. J. Intestinal worms and human allergy / P. J. Cooper // Parasite Immunol. 2004. Vol. 26, N 11-12. - P. 455-467.

105. Crittenden, R.G. Cow's milk allergy: a complex disorder / R.G. Crittenden, L.E. Bennett // J. Am. Coll. Nutr. 2005. - Vol. 24,1. 6. - P. 582591.

106. Cross-reactivity between milk proteins from different animal species / P. Restani, A. Gaiaschi, A. Plebani et al. // Clin. Exp. Allergy 1999. - Vol. 29. -P. 997-1004.

107. Crystal structure of a hypoallergenic isoforms of the major birch pollen allergen Bet v 1, and its likely function as a plant steroid carrier / Z. Markovic-Housley, M. Degano, D. Lamba et al. // J. Mol. biol. 2003. - Vol. 325. - P. 123-133.

108. Cudowska, B. Lipid transfer protein in diagnosis of birch-apple syndrome in children / B. Cudowska, M. Kaczmarski, P. Restani // Immunobiology. -2008. Vol. 213, N. 2. - P. 89-96.

109. Dannaeus, A. A follow-up of infants with adverse reactions to cow's milk / A. Dannaeus, S.G.O. Johansson // Acta Paediatr. Scand. 1979. - Vol. 68.-P. 377-382.

110. Decreased atopy in children infected with Schistosoma haematobium: a role for parasite-induced interleukin-10 / A.H.J, van den Biggelaar, R. van Ree, L.C. Rodrigues et al. // Lancet. 2000. - Vol. 356. - P. 1723-1727.

111. Double-blind, placebo-controlled food challenge (DBPCFC) as an office procedure: a manual / S.A. Bock, H.A. Sampson, F.M: Atkins et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1998. - Vol. 82. - P. 986-997.

112. Dreborg, S. Histamine reactivity of the skin / S. Dreborg // Allergy. -2001.-Vol. 56.-P. 359-364.

113. Early infection with Trichuris trichiura and allergen skin test reactivity in later childhood / L.C. Rodrigues, P.J. Newcombe, S.S. Cunha et al. // Clin. Exp. Allergy. 2008. - Vol. 38, N 11. - P. 1769-1777.

114. Early life risk factors for adult asthma: a birth cohort study of subjects at risk / H.L. Rhodes, R. Sporik, P. Thomas et al. // J. Allergy Clin. Immunol. -2001. Vol. 108. - P. 720 -725.

115. Egg allergy in infancy predicts respiratory allergic disease by 4 years of age / S.M. Tariq, S.M. Matthews, E.A. Hakin et al. // Pediatr. Allergy Immunol. -2000. Vol. 11. P. 162 -167.

116. Egg yolk a-livetln (chicken scrum albumin) is a cross-reactive allergen in the bird-egg syndrome / Z. Szepfalusi, C. Ebner, R. Pandjaitan et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1994. - Vol. 93. - P. 932-942.

117. Eigenmann, P.A. Interpreting skin prick tests in the evaluation of food allergy in children / P.A. Eigenmann, H.A. Sampson // Pediatr. Allergy Immunol.- 1998.-Vol. 9.-P. 186-191.

118. Eosinophilic inflammation and airway hyper-responsiveness are profoundly inhibited by a helminth (Ascaris suum) extract in a murine model of asthma / C. Lima, A. Perini, M. L. Garcia et al. // Clin. Exp. Allergy. — 2002.-Vol. 32, N11.-P. 1659-1666.

119. Ewan, P.W. Clinical study of peanut and nut allergy in 62 consecutive patients; new features and associations / P.W. Ewan // BMJ. 1996. - Vol. 312.-P. 1074-1078.

120. Factors influencing the incidence and prevalence of food allergy / S., Cochrane, K. Beyer, M. Clausen et al. // Allergy. 2009. - Vol. 64. - P. 12461255.

121. Fasano, M.B. Dermatologie food allergy / M.B. Fasano // Pediatr. Ann. — 2006. Vol. 35,1. 10. - P. 727-731.

122. Fernández Rivas, M. Cross-reactivity between fruit and vegetables / M. Fernández Rivas // Allergol. Immunopathol. 2003. - Vol. 31, N 3. - P. 141146.

123. Fernandez-Rivas, M. Allergy to Rosaceae fruits without related pollinosls / M. Fernandez-Rivas, R. van Ree, M. Cuevas // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. - Vol. 100. - P. 728-733.

124. Food allergy and non-allergic food hypersensitivity in children and adolescents / C.C. Roehr, G. Edenharter, S. Reimann et al. // Clin. Exp. Allergy. 2004. - Vol. 34. - P. 1534-1541.

125. Food allergy as a risk factor for life-threatening asthma in childhood: a case-controlled study / G. Roberts, N. Patel, F. Levi-Shaffer et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - Vol. 112. - P. 168-174.

126. Food allergy is a matter of geography after all: sesame as a major cause of severe IgE-mediated food allergic reactions among infants and young children in Israel / I. Dalai, I. Binson, R. Reifen et al. Allergy. - 2002. - Vol. 57.-P. 362-365.

127. Food allergy is associated with potentially fatal childhood asthma / N.M. Vogel, H.T. Katz, R. Lopez et al. // Asthma. 2008. - Vol. 45. - P. 862866.

128. Food safety / A. Borchers, S.S. Teuber, C.L. Keen et al. // Clin. Rev. Allergy Immunol. 2010. - Vol. 39. - P.95-141.

129. Food-dependent exercise-induced anaphylaxis: a report of two cases and determination of wheat-gamma-gliadin as the presumptive allergen / E. Martta, Y. Yamarouro, S. Miharo et al. // Br. J. Dermatol. 2000. - V. 143. - P. 10591063.

130. Ford, R.P.K. Natural history of egg hypersensitivity / R.P.K. Ford, B. Taylor // Arch. Dis. Child. 1982. - Vol. 57. - P. 649 -652.

131. Frequency of food allergy in o pediatric population from Spain / J.F. Crespo, C. Pascual, A.W. Burks et al.// Pediatr. Allergy Immunol. 1995. -Vol. 6.-P. 39-43.

132. Genetic basis of the latex-fruit syndrome: association with HLA class II alleles in a Spanish population / C. Blanco, F. Sanchez-Garcia, M.J. Torres-Galvan et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. - Vol. 114. - P. 1070-1076.

133. Goetz, D.W. Occupational asthma in a seafood restaurant worker: cross-reactivity of shrimp and scallops / D.W. Goetz, B.A. Whismon // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2000. - Vol. 85. - P. 461-466.

134. F.R. Greer, S.H. Sicherer, A.W. Burks // Pediatrics. 2008. - Vol. 121. - P. 183-191.

135. Guillet, G. Natural history of sensitizations in atopic dermatitis. A 3-year follow-up in 250 children: food allergy and high risk of respiratory symptoms /

136. G. Guillet, M.H. Guillet // Arch. Dermatol. 1992. - Vol. 128. -P. 187 -192.

137. Heat treatment modifies the allergenicity of beef and bovine serum albumin / A. Fiocchi, P. Restani, E. Riva et al. // Allergy 1998. - Vol. 53. - P. 798-802.

138. Helminth- and Bacillus Calmette-Guerin-induced immunity in children sensitized in utero to filariasis and schistosomiasis / I. Malhotra, P. Mungai, A. Wamachi et al. // J Immunol. 1999. - Vol. 162. - P. 6843-6848.

139. Helminth derived products inhibit the development of allergic responses in mice / C. M. Trujillo-Vargas, M. Werner-Klein, G. Wohlleben et al. // Am J. Respir. Crit. Care Med. 2007. - Vol. 175. - P. 336-344.

140. Helminth infection during pregnancy and development of infantile eczema / A.M. Elliott, H. Mpairwe, M.A. Quigley et al. // JAMA. 2005. -Vol. 294.-P. 2032-2034.

141. Helminth infection modulates the development of allergen-induced airway inflammation / G. Wohlleben, C. Trujillo, J. Miiller et al. // International Immunology. 2004. - Vol. 16, N4. - P. 585-596.

142. Hill, D.J. Clinical spectrum of food allergy in children in Australia and South-East Asia: identification and targerts for treatment / D.J. Hill, C.S. Hosking, R.G. Heine // Ann. Med. 1999. - Vol. 31. - P. 272-281.

143. Huang, S.L. Negative association of Enterobius infestation with asthma and rhinitis in primary school children in Taipei / S.L. Huang, P.F. Tsai, Y.F. Yeh//Clin Exp Allergy. 2002. - Vol. 32.-P. 1029-1031.

144. Human CD4+CD25+ T cells derived from the majority of atopic donors are able to suppress TH1 and TH2 cytokine production / I. Bellinghausen, B. Klostermann, J. Knop et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - Vol. Ill, I. 4.-P. 862-868.

145. Hypersensitivity reactions to ingested Crustacea: clinical evaluation and diagnostic studies in shrimp-sensitive individuals / N.P. Waring, C.B. Daul, R.D. deShazo et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1985. - Vol. 76. - P. 440445.

146. Identification and molecular characterization of Charybdis feriatus tropomyosin, the major crab allergen / P.S. Leung, Y.C. Chen, M.E. Gershwin et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1998. - Vol. 102. - P. 847-852.

147. Identification of a major peanut allergen, Ara h I, in patient with atopic dermatitis and positive peanut challenges / A.W. Burks, L.W. Williams, R.M. Helm et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1991. - Vol. 88. -P. 172-179.

148. Identification of an 11S globulin as a major hazelnut food allergen in hazelnut-induced systemic reactions / K. Beyer, G. Grishina, L. Bardina et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. - Vol. 110. - P. 517-523.

149. IgE antibody response to vertebrate meal proteins including tropomyosin / R. Ayuso, S.B. Lebrer, L. Tanaka et al. // Ann. Allergy Asthma. Immunol. — 1999.-Vol. 83.-P. 399-405.

150. IgE binding to unique hazelnut allergens: identification of non pollen-related and heat-stable hazelnut allergens eliciting severe allergic reactions / F. Schocker, D. Luttkopf, U. Muller et al. // Eur. J. Nutr. 2000. - Vol. 39. - P. 172-180.

151. IgE to food allergens are highly prevalent in patients' allergic to pollens, with and without symptoms of food allergy / A.J. Bircher, M.G. Van, E. Haller et al. // Clin. Exp. Allergy 1994. - Vol. 24. - P. 367-374.

152. IgE-mediated allergy from vegetable allergens / C. Ortolani, E.A. Pastorello, L. Farioli et al. // Ann. Allergy 1993. - Vol. 71. - P. 470-476.

153. Impact of ingredient labeling practices on food allergic consumers / E. Simons, C.C. Weiss, T.J. Furlong et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 2005. Vol. 95,1. 5. - P. 426-428.

154. Incidence of parentally reported and clinically diagnosed food hypersensitivity in the first year of life / C. Venter, B. Pereira, J. Grundy et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. - Vol. 117. P. 1118-1124.

155. Increased allergen production in turnip (Brassica rapa) by treatments activating defense mechanisms / A.R. Hanninen, J.H. Mlkkola, N. Kalkkincn et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. - Vol. 104. - P. 194-201.

156. Infant feeding and allergy prevention: a review of current knowledge and recommendations. A EuroPrevall state of the art paper / K.E. Grimshaw, K. Allen, C.A. Edwards et al. // Allergy. 2009. - Vol. 64,1. 10. - P. 1407-1416.

157. Intestinal helminths protect in a murine model of asthma. / K. Kitagaki, T. R. Businga, D. Racila et al. // J. Immunol. 2006. - Vol. 177, N3. - P. 1628-1635.

158. James, J.M. Immunologic changes associated with the development of tolerance in children with cow milk allergy / J.M. James, H.A. Sampson // J. Pediatr. 1992. - Vol. 121. - P.'371 -377.

159. James, J.M. Respiratory Manifestations of food allergy / J.M. James // Pediatrics.-2003. -Vol. Ill, N 6.-P. 1625-1630.

160. Jyonouchi, H. Non-IgE mediated food allergy / H. Jyonouchi // Inflamm. Allergy Drug Targets. - 2008. - Vol. 7. - P. 173-180.

161. Kaewkes, S. Taxonomy and biology of liver flukes / S. Kaewkes // Acta Tropica. -2003.-Vol. 88.-P. 177-186.

162. Kajosaari, M. Food allergy in Finnish children aged 1 to 6 years / M. Kajosaari // Acta Paediatr. Scand. 1982. - Vol. 71. - P. 815 -819.

163. Kamradt, T. Induction, exacerbation and inhibition of allergic and autoimmune diseases by infection / T. Kamradt, R. Goggel, K. J. Erb // Trends Immunol. 2005. - Vol. 26, N5. - P. 260-267.

164. Kang, I.H. Distribution of allergen composition in peanut (Ara h I) and wild progenitor species / I.H. Kang, M. Gallo, B.L. Tillman. // Crop. Science. -2007. Vol. 47. - P. 997-1003.

165. Kanny, G. Food allergy / G. Kanny // Rev. Prat. 2007. - Vol. 57, I. 12. -P. 1331-1338.

166. Keil, T. Epidemiology of food allergy: what's new? A critical appraisal of recent population-based studies / T. Keil // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2007. - Vol. 7. - P. 259-263.

167. Kelso, J.M. Monospecific allergy to swordfish / J.M. Kelso, R.T. Janes, J.W. Yunginger // Ann. Allergy. Asthma. Immunol. 1996. - Vol. 77. - P. 227228.

168. Kimber, I. Factors affecting the development of food allergy / I. Kimber, R.J. Dearman // Proceedings of the Nutrition Society. — 2002. Vol. 61. — P. 435-439.

169. Kondo, Y. Oral Allergy Syndrome / Y. Kondo, A. Urisu // Allergol. Int. -2009. Vol.58, N 4. - 485-491.

170. Krause, S. Peanut varieties with reduced Ara h 1 content indicating no reduced allergenicity / S. Krause, T. Latendorf, H. Schmidt // Mol. Nutr. Food Res. 2010. - Vol. 54,1. 3. - P. 381-387.

171. Kuehni, C.E. Food intolerance and wheezing in young South Asian and white children: prevalence and clinical significance / C.E. Kuehni, M.P. Strippoli, M. Silverman // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. - Vol. 118. - P. 528-530.

172. Larche, M. Regulatory T Cells in Allergy and Asthma / M. Larche // Chest. 2007. - Vol. 132.-P. 1007-1014.

173. Leonardi-Bee, J. Asthma and current intestinal parasite infection: systematic review and meta-analysis / J. Leonardi-Bee, D. Pritchard, J. Britton // Am J. Respir. Crit. Care Med. 2006. - Vol. 174, N5. - P. 514-523.

174. Linking peanut allergenicity to the processes of maturation, curing and roasting / S.Y. Chung, C.L. Butts, S.J. Maleki et al. // J. Agric. Food Chem.2003.-Vol. 51.-P. 4273-4277.

175. Loukas, A. Immune Responses in Hookworm Infections / A. Loukas, P. Prociv // Clin. Microbiol. Rev. 2001. - Vol. 14, N4. - P. 689-703.

176. Low frequency of positive skin tests in asthmatic patients infected with Schistosoma mansoni exposed to high levels of mite allergens / M.Jr. Medeiros, M.C. Almeida, J.P. Figueiredo et al. // Pediatr. Allergy Immunol.2004. Vol. 15, N 2. - P. 142-147.

177. MacDonald, A. S. Immunology of Parasitic Helminth Infections. / A. S. MacDonald, M. A. lima, E. J. Pearce // Infection and Immunity 2002. - Vol. 70, N2.-P. 427-433.

178. Maitra, A. Maternal age of menarche is not associated with asthma or atopy in prepubertal children / A. Maitra, A. Sherriff, K. Northstone // Thorax. -2005.-Vol. 60.-P. 810-813.

179. Mayer, L." Mucosal immunity / L. Mayer // Pediatry. 2003. - Vol. 11.-P. 1595-1600.

180. McKay, D. M. The beneficial helminth parasite? / D.M. McKay // Parasitology. -2006.-Vol. 132, N 1.-P. 1-12.

181. Medzitov, R. Toll-like receptors and innate immunity / R. Medzitov // Nat. Review Immunol. 2000. - Vol. I. - P. 135-145.

182. Mingomataj, E. C. Helminths can protect themselves against rejection inhibiting hostile respiratory allergy symptoms / E. C. Mingomataj, F. Xhixha, E. Gjata // Allergy 2006. - Vol. 61, N4. - P. 400-406.

183. Mullins, R.J. Anaphylaxis: risk factors for recurrence / R.J. Mullins // Clin. Exp. Allergy. 2003. - Vol. 33. - P. 1033-1040.

184. Nagler-Anderson, C. Helminth-induced immunoregulation of an allergic response to food / C. Nagler-Anderson // Chem Immunol Allergy — 2006. -Vol. 90.-P.1-13.

185. Nascimento Silva, M.T. Asthma and ascariasis in children aged two to ten living in a low income suburb / M.T. Nascimento Silva, J. Andrade, J. Tavares-Neto // Pediatr (Rio J) 2003. - Vol. 79, N3. - P. 227-232.

186. Natural course of sensitization to food and inhalant allergens during the first 6 years of life / M. Kulig, R. Bergmann, U. Klettke et al. // J. Allergy Clin. Immunol.- 1999.-Vol. 103.-P. 1173 -1179.

187. Natural history of cows' milk allergy in children: immunological outcome over 2 years / D.J. Hill, M.A. Firer, G. Ball et al. // Clin. Exp. Allergy. 1993. - Vol. 23. - P. 124 -131.

188. Natural Immunity to Ascaris lumbricoides Associated with Immunoglobulin E Antibody to ABA-1 Allergen and Inflammation Indicators in Children / C. McSharry, Y. Xia, V. Celia et al. // Infect. Immun. 1999.1. Vol. 67, N 2. P. 484-489.

189. Nekam, K.L. Nutritional triggers in asthma / Nekam K.L. // Acta Microbiol. Immunol. Hung. 1998. - Vol. 45. - P. 113 -117.

190. Nel, A. Latex antigens: identification and use in clinical and experimental studies, including crossreactivity with food and pollen allergens / A. Nel, C. Gujuluva // Ann. Allergy Asthma Immunol. 1998. - Vol. 81. - P. 388-396.

191. Noran, R. Food-dependent exercise-induced anaphylaxis / R. Noran, A. Sheffer // Immunol. Allergy Clin. North. Am. 1991. - Vol. 11. - P. 757-766.

192. Nowak-Wegrzyn, A. Food allergy to proteins / A. Nowak-Wegrzyn // Nestle Nutr. Workshop Ser. Pediatr. Program. 2007. - Vol. 59. - P. 17-31.

193. Outcome of double-blind, placebo-controlled food challenge tests in 107 children with atopic dermatitis / B. Niggemann, B. Sielaff, K. Beyer et al. // Clin. Exp. Allergy. 1999. - Vol. 29. - P. 91-96.

194. Paganelli, R. Specific IgE antibodies in the diagnosis of atopic disease. Clinical evaluation of a new in vitro test system, UniCAP, in six European allergy clinics / R. Paganelli // Allergy. 1998. - Vol. 53. - P.763-768.

195. Parent-reported adverse food reactions in Hong Kong Chinese preschoolers: epidemiology, clinical spectrum and risk factors / T.F. Leung, E. Yung, Y.S. Wong et al. // Pediatr. Allergy Immunol. 2009. - Vol. 20,1. 4, P. 339-346.

196. Pascual, C. Fish allergy: evaluation of the importance of cross-reactivity / C. Pascual, E.M. Martin, J.F. Crespo // J. Pediatr. 1992. Vol. 121. P.29-34.

197. Peanut allergy in three-year old children — a population based study / J. Grundy, B.J. Bateman, C. Gant et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. -Vol. 107.-P. 490.

198. Peanut and hazelnut traces in cookies and chocolates: relationship between analytical results and declaration of food allergens on product labels / M. Pele, M. Brohee, E.Anklam et al. // Food Addit. Contam. 2007. - Vol. 24, N 12.-P. 1334-1344.

199. Peculiarities of egg allergy in children with bird protein sensitization / B.A.Bausela, A.M. Garcia, E.M. Martin et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 1997. - Vol. 78. - P. 213-216.

200. Polymorphism in the STAT6 gene encodes risk for nut allergy / M.M. Amoli, S. Hand, A.H. Hajeer et al. // Gene Immun. 2002. - Vol. 3. - P. 220224.

201. Position paper: Allergen standardization and skin tests. The European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Allergy. - 1993. - Vol. 48, suppl. 14.-P. 48-82.

202. Possible induction of food allergy during mite Immunotherapy / R. van Ree, L. Antonicelli, J.H. Akkerdaas et al. // Allergy 1996. - Vol. 51. - P. 108113.

203. Prevalence of sensitization reported and objectively assessed food hypersensitivity amongst six-year-old children: a population-based study / C. Venter, B. Pereira, J. Grundy et al. // Pediatr. Allergy Immunol. 2006. - Vol. 17.-P. 356-363.

204. Probiotics and prevention of atopic disease: 4-year follow-up of a randomized placebo-controlled trial / M. Kalliomaki, S. Salminen, H. Arvilommi et al. // Lancet 2003. - Vol. 361. -P. 1869-1871.

205. Prolonged type of food allergy / T. Imai, T. Komata, M. Ogata et al. // Arerugi. 2007. - Vol. 56,1. 10. - P. 1285-1292.

206. Protective effect of Schistosoma mansoni infection on allergic airway inflammation depends on the intensity and chronicity of infection / H.H. Smits, H. Hammad, M. van Nimwegen et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. -Vol. 120, N4.-P. 932-940.

207. Pru p3 content in peach extracts / J. Carnes, E. Fernandez-Caldas, M. Gallego et al. // Allergy. 2002. - Vol. 57. - P. 1071-1075.

208. Psychological burden of food allergy / M. Teufel, T. Biedermann, N. Rapps et al. // World J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 13. - P. 3456-3465.

209. Quinnell, R. J. Genetics of susceptibility to human helminth infection / R. J. Quinnell// Int. J.Parasitol.-2003.-Vol. 33, N11.-P. 1219-1231.

210. Ramachandran, S., Profilin plays a role in cell elongation, cell shape maintenance, and flowering in Arabidopsis / S. Ramachandran, H. Christensen //Plant. Phisiol. 2000. - Vol. 124. - P. 1637-1647.

211. Ramesh, S. Food Allergy Overview in Children / S. Ramesh // Clin. Rev. Allergy Immunol. 2007. - Vol. 8. - P. 23-55.

212. Ranee, F., Mustard allergy in children / F. Ranee, G. Dutau, M. Abbal // Allergy. 2000. - Vol. 55. - P. 496-500.

213. Randomized, double-blind, crossover challenge study in 53 subjects reporting adverse reactions to melon (Cucumis melo) / J. Rodriguez, J.F. Crespo, W. Burks et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol. 106. - P. 968-972.

214. Recovery from milk allergy in early childhood: antibody studies / D.J. Hill, M.A. Firer, G. Ball et al. // J. Pediatr. 1989. - Vol. 114. - P. 761 -766.

215. Regulatory CD4+CD25+ T lymphocytes in peripheral blood from patients with atopic asthma / H.Z. Shi, S. Li, Z.F. Xie et al. // Clin. Immunol. -2004. Vol. 113,1. 2. - P. 172-178.

216. Regulatory T cells contribute to the impaired immune response in patients with chronic hepatitis B virus infection / J.N. Stoop, R.G. van der Molen, C.C. Baan et al. // Hepatology. 2005. - Vol; 41,1. 4. - P. 771-778.

217. Relation of CD4+CD25+ regulatory T-cell suppression of allergen-driven T-cell activation to atopic status and expression of allergic disease; / E.M. Ling, T. Smith, X.D. Nguyen et al. // Lancet. 2004. - Vol. 21,1. 363. -P. 608-615.

218. Rising prevalence of allergy to peanut in children: data from 2 sequential cohorts / J. Grundy, S. Matthews, B. Bateman et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. - Vol. 110. - P. 784-789.

219. Roberts, G. Anaphylaxis to foods / G. Roberts // Pediatr. Allergy Immunol. -2007. Vol.18,1. 6. - P. 543-548.

220. Romagnani, S. The increased prevalence of allergy and the hygiene hypothesis: missing immune deviation, reduced immune suppression, or both? / S. Romagnani // Immunology 2004. Vol. 112 (3). - P. 352-363.

221. Rouse, B.T. Regulatory T cells in virus infections / B.T. Rouse, P.P. Sarangi, S. Suvas // Immunol. Rev. 2006. - Vol. 212. - P. 272-286.

222. Ruling out food allergy in pediatrics and preventing the "march" of the allergic child / A. Fiocchi, G.R. Bouygue, L. Terracciano et al. // Allergy Asthma Proc. 2006. - Vol. 27. - P. 306-311.

223. Sampson, H.A. Food allergy. Part 1: immunopathogenesis and clinical disorders / H.A. Sampson // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. - Vol. 114. - P. 805-819.

224. Sampson, H.A. Food hypersensitivity and atopic dermatitis: evaluation of 113 patients, / H.A.Sampson, C.C. McCaskill // J. Pediatr. 1985. - Vol. 107.-P. 663-675.

225. Sampson, H.A. Technical review on the evaluation of food allergy in gastrointestinal disorders. American Gastroenterological Assotiation / H.A. Sampson, S.H. Sicherer, A.H. Bimbaum // Gastroenterology. 2001. - Vol. 120. - P. 1026-40.

226. Sampson, H.A. Update on food allergy / H.A. Sampson // J. Allergy Clin. Immunol. -2004. Vol. 114,1.5.-P. 805-819.

227. Santadusit, S. Prevalence of adverse food reactions and food allergy among Thai children / S. Santadusit, S. Atthapaisalsarudee, P. Vichyanond // J. Med. Assoc. Thai. 2005. - Vol. 88,1. 8. - P. 27-32.

228. Savelkoul, H.F. The hygiene hypothesis: a fruitful concept in immunological research / H.F. Savelkoul // Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2006. -Vol. 150, N47.-P. 2597.

229. Schistosoma japonicum egg antigens stimulate CD4 CD25 T cells and modulate airway inflammation in a murine model of asthma / J. Yang, J. Zhao, Y. Yang et al. // Immunology. 2007. - Vol. 120, N 1. - P. 8-18.

230. Schistosoma japonicum infection modulates the development of allergen-induced airway inflammation in mice / H.M. Mo, J.H. Lei, Z.W. Jiang et al. // Parasitol. Res.-2008.-Vol. 103, N5.-P. 1183-1189.

231. Schistosoma mansoni infection is associated with a reduced course of asthma / M.Jr. Medeiros, J.P. Figueiredo, M.C. Almeida et al. // J Allergy Clin Immunol. 2003. - Vol. 111. - P. 947-951.

232. Schistosoma mansoni infection modulates the immune response against allergic and auto-immune diseases / Araújo M.I., B.S. Hoppe, M.Jr. Medeiros et al. // Mem. Inst. Oswaldo Cruz. 2004. - Vol. 99, Suppl. l.-P. 27-32.

233. Self-reported peanut allergic reactions on commercial airlines / D.H. Sicherer, T.J. Furlong, J. DeSimone et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. -Vol. 103. P. 186-189.

234. Sensitization to profilin in the Central region of Portugal / B. Tavares, D. Machado, G. Loureiro et al. // Sei. Total. Environ. 2008. - Vol. 407, N 1. - P. 273-278.

235. Sheikh, A. The hygiene theory: fact or fiction? / A. Sheikh, D. P. Strachan // Curr. Opin. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2004. - Vol. 12, N 3. -P: 232-236.

236. Sicherer, S.H. Clinical features of acute allergic reactions lo peanut and tree mils in children / S.H. Sicherer, A.W. Burks, H.A. Sampson // Pediatrics. -1998.-Vol. 102.-P. 102-109.

237. Sicherer, S.H. Clinical implications of cross-reactive food allergens / S.H. Sicherer // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. - Vol. 108, N 6. - P. 881889.

238. Sicherer, S.H. Determinants of systemic manifestations of food allergy / S.H. Sicherer // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol. 106. - P. 251-257.

239. Sicherer, S.H. Peanut allergy: emerging concepts and approaches for an apparent epidemic / S.H. Sicherer, H.A. Sampson. // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. - Vol. 120. - P. 491-503.

240. Skin test reactivity and Der p-induced interleukin 10 production in patients with asthma or rhinitis infected with Ascaris / E. V. Ponte, F. Lima, M. I. Araujo et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2006. - Vol. 96, N5. - P. 713-718.

241. Species-specific shrimp allergens: RAST and RAST-inhibition studies / J.E. Morgan, C.E. O'Neil, C.B. Daul, et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1989. -Vol. 83.-P. 1112-1117.

242. Specific Immunoglobulin E to peanut, hazelnut and brazil nut in 731 patients: similar patterns found at all ages / R.S. Pumphrey, P.B. Wilson, E.B. Faragher et al. // Clin. Exp. Allergy. 1999. - Vol. 29. - P.1256-1259.

243. Spergel, J.M. Resolution of childhood peanut allergy / J.M. Spergel, J.L. Beausoleil, N.A. Pawlowski // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2000. - Vol. 85.-P. 473 -476.

244. SPSS Base 14.0. Руководство пользователя. SPSS Inc., 2005. - 814 c.

245. Sripa, B. Opisthorchis viverrini and opisthorchiasis: the 21st century review / B. Sripa, P. Sithithaworn, S. Sirisinha // Acta Trop. 2003. - Vol. 88.-P. 169-170.

246. Strachan, D.P. Hayfever, hygiene, and household size / D.P. Strachan // BMJ. -1989. Vol. 299. P. 1259-1262.

247. Suppression of allergic airway inflammation by helminth-induced regulatory T cells / M.S. Wilson, M.D. Taylor, A. Balic et al. // J. Exp. Med. -2005. Vol. 202, N. 9. - P. 1199-1212.

248. T regulatory cells in atopic dermatitis and subversion of their activity by superantigens / L.S. Ou, E. Goleva, C. Hall et al. // J. Allergy Clin. Immunol. -2004. Vol. 113,1. 4. - P. 756-763.

249. The -159C->T polymorphism of CD14 is associated with nonatopic asthma and food allergy / J.G. Woo, A. Assaad, A.B. Heizer et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - Vol. 112. - P. 438-444.

250. The effect of thermal processing on the IgE reactivity of the non-specific lipid transfer protein from apple, Mai d 3 / A.I. Sancho, N.M. Rigby, L. Zuidmeer et al. // Allergy. 2005. - Vol. 60, N.10. - P. 1262-1268.

251. The EuroPrevall surveys on the prevalence of food allergies in children and adults: background and study methodology / I. Kummeling, E.N. Mills, M. Clausen et al. // Allergy. 2009. - Vol. 64,1. 10. - P. 1493-1497.

252. The EuroPrevall-INCO surveys on the prevalence of food allergies in children from China, India and Russia: the study methodology / G.W. Wong,

253. P.A. Mahesh, L.M. Ogorodova et al. // Allergy. 2009. - Vol. 65, I. 3. -P. 385 - 390.

254. The major allergen of peach (Prunus persica) is a lipid transfer protein / E.A. Pastorello, L. Farioli, V. Pravettoni et al. // J. Allergy Clin. Immunol. — 1999. Vol. 103. - P. 520-526.

255. The natural course of cow's milk protein allergy/intolerance / A. Host, S. Halken, H.P. Jacobsen et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. - Vol. 299. -P. 490-493.

256. The natural history of IgE-mediated cow's milk allergy / J.M. Skripak, E.C. Matsui et al. // J. Allergy. Clin. Immunol. 2007. - Vol. 5. - P. 11721177.

257. The natural history of peanut allergy / H.S. Skolnick, M.K.Conover-Walker, C.Barnes-Koerner et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. - Vol. 107.-P. 367-374.

258. The prevalence of allergy to egg: a population-based study in young children Eggesbo M., Botten G., Halvorsen R. et al. // Allergy. 2001. - Vol. 56.-P. 403-411.

259. The prevalence of CMA/CMPI in young children: the validity of parentally perceived reactions in a population-based study / M. Eggesbo, G. Botten, R. Halvorsen et al. // Allergy. 2001. - Vol. 56. - P. 393 -402.

260. The prevalence of food allergy: a meta-analysis / R.J. Rona, T. Keil, C. Summers et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. - Vol. 120,1. 3. - P. 638646.

261. The prevalence of food hypersensitivity in an unselected population of children and adults / M. Osterballe, T.K. Hansen, C.G. Mortz et al. // Pediatr. Allergy Immunol. 2005. - Vol. 16. - P. 567-573.

262. The prevalence of plant food allergies: a systematic review / L. Zuidmeer, K. Goldhahn, R.J. Rona et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2008. -Vol. 121.-P. 1210-1218.

263. The prevalence, cost and basis of food allergy across Europe / E.N. Mills, A.R. Mackie, P. Burney et al. // Allergy. 2007. - Vol. 62. - P. 717-722.

264. The requirement of intestinal bacterial flora for the devrelopment of an IgE production system fully susceptible to oral tolerance induction / N. Sudo, S. Sawamura, K. Tanaka et al. // J. Immunol. 1997. - Vol. 159. - P. 17391745.

265. The role of parasitic infections in atopic diseases in rural schoolchildren / B. Karadag, M. Ege, J.E. Bradley et al. // Allergy. 2006. - Vol. 61, N8. - P. 996-1001.

266. Timing of initial exposure to cereal grains and the risk of wheat allergy / J.A. Poole, K. Barriga, D.Y. Leung et al. // Pediatrics. 2006. - Vol. 117. - P. 2175-2182.

267. Timing of solid food introduction in relation to atopic dermatitis and atopic sensitisation: results from a prospective birth cohort study / A. Zutavern, I. Brockow, B. Schaaf et al. // Pediatrics. 2006. - Vol. 117. - P. 401-411.

268. Tomato allergy: detection of IgE-binding lipid transfer proteins in tomato derivatives and in fresh tomato peel, pulp, and seeds / V. Pravettoni, L. Primavesi, L. Farioli et al. // J. Agric. Food. Chem. 2009. - Vol. 57, N 22. -P. 10749-10754.

269. True mono-sensitivity to a tropical sole / R. Asera, G. Mistrello, D. Roncaroio et al. // Allergy 1999. - Vol. 54. - P. 1228-1229.

270. Varjonen, E. Life-threatening, recurrent, anaphylaxis caused by allergy to gliadin and exercise / E. Varjonen, E. Vainio, K. Kalimo // Clin. Exp. Allergy. 1997. - Vol. 27. - P. 162-166.

271. Vercelli, D. Mechanisms of the hygiene hypothesis molecular and otherwise / D. Vercelli // Curr. Opin. Immunol. - 2006. - Vol. 18, N. 6. - P. 733-737.

272. Wensing, M. Patients with anaphylaxis to pea can have peanut allergy caused by cross-reactive IgE to Ara h 1 / M. Wensing, A.C. Knulst, S. Piersma // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - Vol. 111. - P. 420-424.

273. Werfel, S.J. Clinical reactivity to beef in children allergic to cow's milk / S.J. Werfel, S.K. Cooke, H.A. Sampson // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. -Vol. 99 - P.293-300.

274. Wheezing, Allergy, and Parasite Infection in Children in Urban and Rural Ethiopia / D. Dagoye, Z. Bekele, K. Woldemichael et al. // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2003. - Vol. 167. — P. 1369-1373.

275. Wong, G.W. Childhood asthma epidemiology: insights from comparative studies of rural and urban populations / G.W. Wong, C.M. Chow. // Pediatr. Pulmonol. 2008. - Vol. 43. - P. 107-116.

276. Wongratanacheewin, S. Immunology and molecular biology of Opisthorchis viverrini infection / S. Wongratanacheewin, R. Sermswan, S. Sirisinha // Acta Trop. 2003. - Vol. 88,1. 3. - P. 195-207.

277. Wood, R.A. The natural history of food allergy / R.A. Wood // Pediatrics.-2003.-Vol. 111,1. 6.-P. 1631-1637.

278. Yazdanbakhsh, M. Parasites and the hygiene hypothesis: regulating the immune system? / M. Yazdanbakhsh, P. M. Matricardi // Clin. Rev. Allergy Immunol. 2004. - Vol. 26, N 1. - P. 15-24.

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-эпидемиологическая характеристика пищевой аллергии у детей в мировом очаге описторхоза

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-эпидемиологическая характеристика пищевой аллергии у детей в мировом очаге описторхоза

Оглавление диссертации Федорова, Ольга Сергеевна :: 2010 :: Томск

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Федорова, Ольга Сергеевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-эпидемиологическая характеристика пищевой аллергии у детей в мировом очаге описторхоза"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Федорова, Ольга Сергеевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций