Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Клинико-эпидемиологическая характеристика хронического гепатита B и новые подходы к его лечению у ВИЧ-инфицированных пациентов

4859102

Царенко Светлана Павловна

КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В И НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ЕГО ЛЕЧЕНИЮ У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ

14.01.09 - Инфекционные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 О НОЯ 2011

Москва-2011

4859102

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития России

Научный руководитель:

академик РАМН, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор Ющук Николай Дмитриевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Никитин Игорь Геннадиевич

доктор медицинских наук,

профессор Малышев Николай Александрович

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения и социального развития России

Защита диссертации состоится « 21 » ноября 2011 года в <_ _ ;ов на

заседании диссертационного совета Д 208.131.01 ФГУ НИИ Вирусологии им. Д.И. Ивановского Минздравсоцразвития России (123098, Москва, ул. Гамалеи, дом 16)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан « _2011 года

Учёный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Бурцева Елена Ивановна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

АРВТ - антиретровирусная терапия

Анти-ВИЧ - антитела к вирусу иммунодефицита человека

HBsAg - поверхностный антиген HBV

HBV, HCV, HDV - вирус гепатита В, С, D

anti-HBcore IgM, IgG - антитела к сердцевинному антигену HBV

HBeAg, anti -НВе - «е» антиген и антитела к «е» антигену HBV

anti-HCV IgM, IgG - антитела к антигенам HCV

anti-HDV IgM, IgG - антитела к антигену HDV

AJIT - аланиновая аминотрансфераза

ACT - аспарагиновая аминотрансфераза

ВО - вирусологический ответ

ВГА, ВГВ, ВГС, В ГО - вирусный гепатит А, В, С, D

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ГТТП - гаммаглютамилтранспептидаза

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЩФ - щелочная фосфатаза

ИФА - иммуноферментный анализ

МСМ - мужчины, практикующие секс с мужчинами

НЯ — нежелательные явления

ОВГ — острый вирусный гепатит

ОГВ, ОГС, ОГБ - острый вирусный гепатит В, С, D

ПАВ - психоактивные вещества

ПИН - потребители инъекционных наркотиков

I'll TP - полимеразная цепная реакция

РВО - ранний вирусологический ответ

РНК - рибонуклеиновая кислота

РФ - Российская Федерация

СПИД - синдром приобретённого иммунодефицита ХВГ - хронический вирусный гепатит ХГВ, ХГС - хронический гепатит В, С ЦП - цирроз печени

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. В настоящее время, около 370-400 млн. человек в мире инфицированы HBV [Goldstein S.T., 2005; Mauss S., 2010]. HBV и ВИЧ имеют сходные пути передачи, поэтому, значительное число больных ВИЧ-инфекцией имеют маркёры текущей или перенесённой инфекции HBV: у 70% больных, заразившихся ВИЧ при внутривенном употреблении наркотиков, обнаруживают серологические маркеры текущей или перенесённой HBV-инфекции. Однако, только в 15% случаев определяются маркеры репликации HBV [Thio С., 2003]. Известно, что у людей, больных сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГВ, выше уровни ДНК HBV и частота обнаружения HBeAg, которые являются факторами риска быстрого прогрессирования фиброза печени с развитием ЦП или ГЦК [Chen С.J., 2006]. В ряде исследований было показано, что у больных смешанной инфекцией ВИЧ/ХГВ при снижении уровня С04+лимфоцитов менее 200 клеток/мкл в 6-10 раз увеличивается вероятность развития гепатотоксичности при использовании АРВТ по сравнению с пациентами, страдающими только ВИЧ-инфекцией [Канестри В.Г., 2006; Кравченко A.B., 2008; Sulkovsky М., 2008; Wursthorn К., 2010]. В результате развития синдрома восстановления иммунной системы и резистентности HBV при лечении ламивудином в составе АРВТ может развиться реактивация инфекции HBV [Yachimski Р., 2004; Konopnicki D., 2005]. Поскольку в Российской Федерации (РФ) в течение последних лет лечение ХВГ ежегодно получало менее 3% больных ВИЧ-инфекцией [Кравченко A.B.,2011], то было отмечено существенное увеличение числа умерших больных ВИЧ-инфекцией, у которых непосредственной причиной летального исхода была терминальная стадия болезни печени [Пархоменко Ю.Г., 2004; Шахгильдян В.И., 2009]. Данных по частоте регистрации маркёров, генотипах HBV у больных ВИЧ-инфекций на территории РФ на момент начала данного исследования не было. При отсутствии национального протокола (порядка) ведения больных сочетанной инфекцией вирусами гепатитов, в частности HBV, остаются дискуссионными схемы терапии ХГВ у больных ВИЧ-инфекцией. Учитывая вышесказанное, была сформулирована цель исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Определение частоты регистрации маркёров вируса гепатита В и совершенствование подходов к противовирусной терапии вирусного гепатита В у ВИЧ инфицированных пациентов с использованием нуклеозидных аналогов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Определить распространённость маркёров перенесённой (anti-HBs, anti-HBcore IgG) и хронической (HBsAg) HBV-инфекции, а также выявить частоту «скрытой» HBV-инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов;

2. Оценить клиническое течение ХГВ у ВИЧ-инфицированных пациентов;

3. Определить диапазон вирусной нагрузки и распространённость генотипов HBV у ВИЧ-инфицированных пациентов;

4. Выявить возможные взаимосвязи между уровнем ДНК НВУ в крови, результатами определения стадии фиброза печени методом транзиентной эластографии печени и биохимической активностью болезни печени (уровнем активности АЛТ);

5. Оценить клиническую эффективность противовирусной терапии ХГВ нуклеозидными аналогами в течение 48 недель у ВИЧ-инфицированных пациентов.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Среди больных ВИЧ-инфекцией, состоящих на учёте в Московском городском центре СПИДа, НВзА§ выявлен в 5,9% случаев, при этом у 1,4% пациентов выявлен только HBsAg, а у остальных он обнаружен в сочетании с маркёрами гепатита С - 4,1% и Б - 0,42%. Среди больных ВИЧ-инфекцией, проходивших стационарное лечение по поводу обострения хронического, декомпенсации цирроза печени, впервые выявленной ВИЧ-инфекции, НВбА§ обнаружен в 9,6% случаев, при этом у 1, 6% больных выявлен только HBsAg, а у 8,0% больных его выявление сочеталось с одновременным выявлением маркёров гепатита С.

2. У больных сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГВ в Московском регионе преобладал генотип А НВУ (71,4% пациентов) и половой путь заражения вирусом гепатита В. Напротив, у пациентов с ХГВ без ВИЧ-инфекции чаще выявлялся генотип Б НВУ (73,0%) и парентеральный путь инфицирования

3. У больных с сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГВ указания на половой путь инфицирования НВУ выявлены в 44,0% случаев.

4. В группе больных сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГВ, у мужчин практикующих секс с мужчинами, во всех случаях выявлен генотип А НВУ.

5. «Скрытая» НВУ-инфекция выявлена у 11,3% больных ВИЧ-инфекцией с наличием апй-НВсоге .

6. Частота подавления репликации НВУ до уровня менее 60 МЕ/мл на фоне терапии нуклеозидным аналогом телбивудином в группе HBeAg-позитивных пациентов с ВИЧ/ХГВ составляет 8,3% на 12 неделе лечения, 50,0% - на 24 неделе и 50,0% - у пациентов получивших 48 недель лечения. У HBeAg-нeгaтивныx пациентов с инфекцией ВИЧ/ХГВ подавление репликации НВУ до неопределяемого уровня достигнуто у всех больных (100,0%) к 48 неделе лечения.

7. Нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы НВУ - телбивудин эффективно позволяет достичь конечной цели лечения HBeAg-

позитивного ХГВ (сероконверсии HBeAg/anti-HBe) у значительной части пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГВ: сероконверсия зафиксирована у 16,4% пациентов за 12 недель лечения и у 58,3% пациентов - к 24 неделе лечения.

8. Терапия телбивудином не влияла на уровень РНК ВИЧ-1.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. Впервые определена частота распространённости маркёров инфицирования HBV среди пациентов с ВИЧ-инфекцией в Московском регионе: маркёры перенесённого ВГВ выявлены у 33,2% пациентов, «скрытая» HBV-инфекция обнаружена у 11,3% больных и ХГВ - у 5,9% пациентов. Впервые были определены генотипы HBV и выявлено преобладание генотипа А HBV у больных сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГВ за счёт пациентов - мужчин, практикующих секс с мужчинами, в данной группе больных. Впервые оценена эффективность и безопасность применения телбивудина в течение 48 недель у больных ХГВ на ранних стадиях ВИЧ инфекции, не нуждавшихся в получении АРВТ и без признаков цирроза печени. Впервые был установлен высокий процент достижения сероконверсии HBeAg на anti-HBe у больных сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГВ с исходно высоким уровнем виремии HBV при назначении нуклеозидного аналога телбивудина. Впервые было показано, что приём телбивудина больными ВИЧ-инфекцией не влияет на репликацию ВИЧ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Обосновано применение в лечении ХГВ у больных ВИЧ-инфекцией, не нуждающихся в получении АРВТ, нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы HBV - телбивудина в дозе 600 мг/сутки ежедневно, в течение 48 недель для эффективного подавления репликации ДНК HBV.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Материалы проведённого исследования используются в учебном процессе кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ на последипломном уровне образования врачей: включены в лекционный материал, разбираются на практических занятиях с врачами на курсах повышения квалификации. Результаты исследования поэтапно докладывались на заседаниях кафедры, на научно-практических конференциях и оформлены в виде печатных работ (статьи, тезисы). Апробация диссертации проходила на совместном заседании кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет»

Минздравсоцразвития России, лаборатории патогенеза и методов лечения инфекционных заболеваний отдела клинической медицины НИМСИ МГМСУ, сотрудников инфекционной клинической больницы № 2 ДЗ г. Москвы и ФГНМЦ по профилактике и борьбе со СПИДом ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора 22 июня 2011 года (протокол №109).

Материалы диссертации доложены на 31, 32 итоговой конференции молодых учёных МГМСУ, Москва 2009, 2010; 1 и 2 Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням, Москва 2009, 2010. Материалы диссертации представлены на международных конференциях и конгрессах: 12 Европейской конференции по СПИДу (ЕАСБ), Кёльн, Германия 2009; 10 Международном конгрессе по лекарственной терапии ВИЧ-инфекции, Глазго, Великобритания 2010. Основные положения диссертации изложены в 8 печатных работах, опубликованных в период с 2009 по 2011 годы, из них 2 в центральной печати.

СТРУКТУРА И ОБЪЁМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 177 страницах текста, включает введение, материалы и методы, обзор литературы, собственные данные течения и лечения ВГВ у ВИЧ-инфицированных пациентов, заключение, выводы, практические рекомендацию. Диссертация иллюстрирована 31 таблицей, 17 рисунками, 3 выписками из историй болезни наблюдавшихся больных. Обзор литературы составлен на основании анализа 234 источников, в том числе 43 русскоязычных и 191 - на английском языке.

ОБЪЁМ, ХАРАКТЕР И МЕТОДЫ ПРОВЕДЁННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Для решения поставленных задач были использованы следующие методы исследования: эпидемиологический; лабораторные методы; инструментальные методы; статистический анализ. Длительность заболевания ХГВ и ВИЧ -инфекции рассчитывалась от момента самого значительного эпидемиологического фактора, со слов пациента, давностью наблюдения и выявления маркёров ХГВ.

Настоящее исследование выполнено на кафедре инфекционных болезней и эпидемиологии (заведующий - академик РАМН, профессор Н.Д. Ющук), ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России на клинической базе кафедры - ДЗ г. Москвы «Инфекционная клиническая больница №2 Департамента здравоохранения г. Москвы» (главный врач — В. А. Мясников), в поликлиническом и стационарном отделениях Московского городского центра СПИДа (руководитель - доктор медицинских наук А.И. Мазус).

В рамках исследования из 16813 пациентов, состоявших на амбулаторном учёте в МГЦ СПИД, было отобрано 234 амбулаторные карты пациентов, страдающих ВИЧ инфекцией и вирусным гепатитом В (ВГВ) и далее проведён анализ течения сочетанной инфекции ВИЧ/ХГВ у этих пациентов. Дополнительно в динамике обследовано 50 пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГВ и 11 пациентов с ХГВ без ВИЧ-инфекции. Определение генотипа НВУ проведено у 34 больных. Полный спектр маркёров вируса гепатита В, в том числе маркёров «скрытого» гепатита В, уровнь ДНК НВУ обследован в динамике у 250 пациентов, проходивших лечение в стационарном отделении МГЦ СПИДа, а также маркёров НСУ и НБУ. 41 больной, получавший терапию ХГВ, обследовались до лечения, далее через 4, 12, 24,48 недель терапии. Лабораторные методы исследования. Всем больным проводили биохимические исследования, включавшие определение билирубина в

сыворотке крови методом Иендрашека, активности AJIT и ACT методом IFCC на автоматическом биохимическом анализаторе «Cobas Mira Plus» (Hoffman-La-Roche, Швейцария). Кроме того, исследовали активность ТИФ, ГГТП, параметры креатинина, холестерина, глюкозы.

Диагноз ВИЧ - инфекции подтверждался обнаружением специфических антител методом ИФА (тест - системы: Vironostica HIV Uni - Form II Ag/Ab, Нидерланды; Genscreen Ag/Ab, Франция) и протеидов оболочки ВИЧ 1 типа (gp 160, gp 120, gp 41, р 55, р 40, р 24, р 18, р 68, р 52,р 34) методом иммунного блотинга (тест - системы: New Lav BLOT - 1, Франция; Sanofi - Biorad, Франция). Мониторинг за ВИЧ-инфекцией включал, кроме общеклинического исследования, количественное определение уровня РНК ВИЧ - 1 до начала терапии, через 4, 12, 24, 48 недель терапии. Уровень РНК ВИЧ - 1 в плазме определяли методом ПЦР при помощи наборов «Amplicor Roche HIV-1 Monitor». На фоне терапии количество РНК ВИЧ оценивалось в logi0. Для этого количество копий РНК ВИЧ в 1 мл крови пересчитывали в logio- Содержание СБ4+лимфоцитов (процентное и абсолютное) исследовали методом проточной цитофлюорометрии «FacScan, Becton Dickinson». Исследования уровня С04+лимфоцитов проводили до лечения через 4, 12, 24, 48 недель терапии. Исследования проводились в лаборатории МГЦ СПИДа (заведующий - А.Я. Ольшанский).

Для верификации возможности сочетанного поражения печени определяли маркеры вирусных гепатитов А, С и D в сыворотке крови методом ИФА (тест -система Abbott, North Chicago, США). Диагноз ВГВ подтверждали выявлением в сыворотке крови больных маркёров HBV методом ИФА (тест-система Abbott, North Chicago, США), количественным определением ДНК HBV в плазме крови двумя методами: классическим методом ПЦР (тест - система ROCHE, Amplicor, Швейцария; 60 — 200000 ME/мл) и ПЦР в реальном времени (тест - система Abbott MR 2000, США; 60 - 1 млрд. ME/мл). Динамику уровня ДНК HBV на фоне терапии ХГВ оценивали в десятичных логарифмах (logi0). Для этого количество ДНК HBV рассчитывали в ME/мл, и затем переводили в logi0.

34 пациентам с ХГВ проведено генотипирование HBV: 23 пациента с инфекцией ВИЧ/ХГВ, 11 пациентов с ХГВ без ВИЧ-инфекции. У пациентов был определён генотип HBV - продукт амплификации с праймерами к S-гену величиной 713 п.н. выделяли из агарозы с помощью набора QIAquick Gel Extraction kit (QIAGEN). Секвенирование проводили с использованием набора GenomeLab Methods Development kit (Beckman Coulter) в анализаторе CEQ 8800 (Beckman Coulter). Полученные последовательности сравнивали с референсными последовательностями, депонированными в базе данных GenBank.

Инструментальные методы исследования. Всем больным до лечения проводили ультразвуковое исследование органов брюшной полости на аппарате Esaote Megas. Транзиентная фиброэластометрия печени была проведена на аппарате Fibroscan 20 пациентам (10 пациентам с ХГВ до начала терапии, 1 пациенту с ХГВ через 24 недели терапии и 9 пациентам с ВИЧ/ХГВ до начала

терапии и 5 пациентам с ВИЧ/ХГВ через 48 недель терапии) с определением стадии фиброза печени в кПа, соответствующей шкале METAVIR. Схемы проводимой терапии. Данное исследование было открытым, нерандомизированным, параллельным, контролируемым, ретроспективным и проспективным. Терапия нуклеозидными аналогами назначена, как пациентам с сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГВ, так и пациентам с ХГВ без ВИЧ-инфекции. Первая группа исследуемых больных включала 15 пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГВ, не нуждавшихся в АРВТ. Им был назначен телбивудин в дозе 600 мг 1 раз в сутки ежедневно. Длительность терапии ХГВ составила от 12 до 48 недель. Вторая группа в исследовании представлена 15 пациентами с сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГВ, которые получали ламивудин в дозе 300 мг в сутки ежедневно в составе АРВТ. Длительность терапии и наблюдения составила 48 недель. Третья группа исследуемых больных представлена 11 пациентами с ХГВ без ВИЧ-инфекции, нуждавшихся в терапии ХГВ. Пациенты также получали телбивудин в дозе 600мг в 1 раз сутки ежедневно. Длительность терапии ХГВ в этой группе составила более 48 недель. Показания для начала терапии ХГВ определяли в соответствии с критериями EACS [12th EACS, 2009] и рекомендациями Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом Минздравсоцразвития РФ [Кравченко А.В. и др., 2008]. В исследование были включены пациенты, подписавшие добровольное информированное согласие. Критериями исключения являлись отсутствие добровольного информированного согласия участия в исследовании; возраст меньше 18 лет; беременность или период лактации; тяжёлая соматическая патология; ко-инфекция HCV, HDV.

Статистический анализ. В анализ результатов терапии ХГВ аналогами нуклеозидов вошли все больные, включённые в исследование (ITT-анализ). Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программы Microsoft Excel 2007 и SPSS statistics 17. Статистическая достоверность (р) рассчитывалась при помощи непараметрических критериев для двух независимых выборок - критерия Mann-Whitney, достоверность качественных признаков при помощи критерия хи-квадрат Pearson. Корреляционный анализ (г) проводился при помощи коэффициента корреляции Spearman, критерий значимости 2х сторонний.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Распространенность маркёров перенесённой и хронической HBV-инфекции. С целью определения распространённости маркёров текущей, перенесённой или «скрытой» HBV-инфекции у больных ВИЧ-инфекцией на территории РФ, в 2009 году был проведён анализ анкет, полученных из 80 территориальных центров по профилактике СПИДа. Учитывали данные обследования на маркёры ВГВ 340228 больных ВИЧ-инфекцией, состоявших на диспансерном наблюдении в этих территориальных центрах. Маркеры текущей или перенесённой HBV-инфекции (HBsAg, анти-HBcore IgG) были

обнаружены у 35,9% пациентов, распространённость ХГВ варьировала от 6,5 до 7,7% пациентов, в основном с одновременным выявлением маркёров HCV. Только ХГВ зарегистрирован не более чем у 2,0% больных ВИЧ-инфекцией. Аналогичные результаты получены при обследовании больных ВИЧ-инфекцией в Европе: HBsAg был выявлен у 7,1% обследованных [Konopnicki D, 2005]. При обследовании больных ВИЧ-инфекцией Московского региона были получены следующие результаты: из 16813 ВИЧ-инфицированных, состоявших на амбулаторном учёте в центре СПИД маркёры текущей HBV-инфекции выявлены у 5,9 % пациентов с ВИЧ-инфекцией. При этом, диагноз только ХГВ установлен у 234 (1,4 %) ВИЧ-инфицированных пациентов. Диагноз хронического гепатита сочетанной этиологии - ХГВ+ХГС выставлен 690 (4,1 %) больным ВИЧ-инфекцией и диагноз ХГВ с дельта-агентом - 72 (0,4 %) ВИЧ-инфицированным пациентам. Анализ вероятного пути заражения HBV среди больных ВИЧ-инфекцией показал, что в инфицировании HBV важное значение имел половой путь передачи. Однозначно на этот путь заражения указали 104 (44,4%) из 234 обследованных пациентов. Распространённость маркёров текущей, перенесённой или «скрытой» HBV-инфекции изучалась у 250 больных ВИЧ-инфекцией, госпитализированных в клинику МГЦ СПИДа. Маркёры текущего/перенесённого ВГВ были выявлены у 122 из 250 пациентов (48,8%).

Частота выявления «скрытой» HBV-инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов. По данным ряда авторов, HBV может длительное время находиться в латентном состоянии в ткани печени, а в некоторых случаях и в крови HBsAg-отрицательных пациентов [Cohen Stuart J.W., 2009]. Существует определенная популяционная группа людей, у которых могут изолированно определяться только anti-HBcore. При выявлении у пациентов с инфекцией ВИЧ/ХГВ в сыворотке крови ДНК HBV и anti-HBcore без наличия HBsAg можно предполагать наличие «скрытой» HBV-инфекции [Jardim R., et al., 2008]. Нами было детально обследовано 250 больных ВИЧ-инфекцией, находившихся на стационарном лечении. Маркёры перенесённой HBV-инфекции (anti-HBcore IgG, anti-HBe в отсутствии HBsAg), выявлены у 83 больных (33,2%), anti-HBe обнаружены у 44 из 83 пациентов (53%). У 5 из 44 HBsAg-отрицательных пациентов (11,4%) была выявлена ДНК HBV в количестве от 60 до 783 МЕ/мл. Клиническое значение «скрытой» HBV-инфекции пока остаётся неясным. Тем не менее, следует иметь ввиду, что при развитии иммунодефицита, в том числе у ВИЧ-инфицированных пациентов, может произойти реактивация «скрытой» инфекции HBV [Cohen Stuart J.W., et al., 2009].

Клиническое течение хронического гепатита В у ВИЧ-инфицированных пациентов. При сравнении клинического течения ХГВ в . группах больных инфекцией ВИЧ/ХГВ и ХГВ без ВИЧ-инфекции были выявлены некоторые особенности. Больные с ВИЧ/ХГВ были достоверно моложе по возрасту, чем пациенты с ХГВ без ВИЧ-инфекции (34,55±4,93 года и 55,30±11,61 года соответственно, р=0,001). Длительность документированного выявления

HBsAg достоверно меньше у пациентов с инфекцией ВИЧ/ХГВ, чем у пациентов только с ХГВ (4,28±4,27 года и 11,90+7,45 лет соответственно, р=0,004). У пациентов с инфекцией ВИЧ/ХГВ стадия фиброза была меньше, чем у больных ХГВ без ВИЧ-инфекции (1,66±0,86 и 3,0±1,15 соответственно, р=0,03).

Путь передачи и распределение отдельных генотипов НВУ у ВИЧ-инфицированных пациентов. Распределение генотипов НВУ среди пациентов с ВИЧ/ХГВ и среди пациентов с ХГВ представлено на рис. 1 (А и Б).

Рис. 1. Распределение генотипов НВУ:

А. Пациенты с инфекцией ВИЧ/ХГВ. Б. Пациенты с ХГВ.

Наиболее вероятный путь заражения НВУ оценивался на основании информации полученной от пациентов. Так, все пациенты с выявленным генотипом А НВУ указали на гомосексуальные половые контакты в анамнезе. У больных с выявленным генотипом Б (п=14) парентеральный (инъекционный) механизм заражения НВУ был у 7 пациентов (50%), у 6 пациентов (42,8%) путь заражения остался неуточнённым, а 1 пациент (7,2%) указал на половой (гетеросексуальный) путь заражения НВУ. Аналогичные результаты были получены испанскими исследователями - генотип А НВУ преобладал среди МСМ, а генотип Б - у потребителей инъекционных наркотических препаратов [Реге2-01тес1а М., 2003]. Определение генотипа НВУ при ХГВ пока не используется в клинической практике на территории РФ, но данный метод является важным прогностическим маркёром оценки эффективности проводимой терапии ХГВ и может влиять на выбор противовирусного препарата.

Корреляционная связь между уровнем ДНК НВУ в крови, стадией фиброза печени и уровнем активности АЛТ у больных сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГВ. При проведении корреляционного анализа было установлено, что наличие определённой стадии фиброза печени прямо пропорционально

11

давности инфицирования НВУ (р<0,05; 1=0,041). Длительность инфицирования НВУ рассчитывалась от момента самого значительного эпидемиологического фактора, со слов пациента, и продолжительностью документированного выявления HBsAg. Также установлена прямая зависимость между возрастом пациента и стадией фиброза печени - чем старше был пациент по возрасту, тем вероятнее было выявление более высокой стадии фиброза печени (р=0,05, г=0,573). Аналогичные результаты были получены в исследовании, проведённом на Тайване - длительность течения ХГВ имеет прямую корреляционную связь с формированием ЦП и ГЦК [ВеаБ1еу 11.Р., 1981]. Корреляционный анализ зависимости длительности течения ХГВ от уровня активности АЛТ выявил обратную связь - чем продолжительнее было инфицирование НВУ у пациента, тем меньшая активность АЛТ выявлялась у больного (р=0,05, г= - 0,409). Достоверной корреляционной зависимости между количеством ДНК НВУ и стадией фиброза печени нами не выявлено (р=0,74; 1=0,07).

Оценка клинической эффективности противовирусной терапии ХГВ нуклеозидными аналогами у больных инфекцией ВИЧ/ХГВ. Тактика лечения пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГВ зависит от уровня СБ4+лимфоцитов, уровня ДНК НВУ, стадии фиброза печени, необходимости начала АРВТ, предшествующего лечения ХГВ и наличия противопоказаний. Большая часть препаратов, разрешённых для лечения ХГВ, обладают активностью и против ВИЧ, что исключает возможность их использования у пациентов с инфекцией ВИЧ/ХГВ, не нуждающихся в АРВТ [ВепЬатои У. & а1., 2006]. На территории РФ для терапии ХГВ, в том числе у ВИЧ-инфицированных пациентов, не нуждающихся в получении АРВТ, зарегистрирован нуклеозидный аналог телбивудин. В рамках нашего исследования терапия ХГВ нуклеозидными аналогами была назначена 30 пациентам с сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГВ и 11 больным ХГВ без ВИЧ-инфекции. 15 пациентов с ВИЧ/ХГВ, не нуждавшиеся в получении АРВТ получали телбивудин по 600 мг/сутки ежедневно (1 группа, 12 - HBeAg-позитивные, 3 - НВеА£ - негативные) и 15 пациентов, нуждавшиеся в терапии как ВИЧ, так и ХГВ принимали ламивудин в составе АРВТ (2 группа, 5 -HBeAg-пoзитивныe, 10 - HBeAg - негативные). Пациенты с ХГВ без ВИЧ-инфекции (3 группа, 3 - HBeAg-¡юзитивныe, 8 - НВеА§-негативные) принимали телбивудин по 600 мг/сутки ежедневно. Длительность курса терапии нуклеозидными аналогами составляла 48 недель и прекращалась при развитии серьёзных нежелательных явлений, при добровольном отказе пациента от участия в дальнейшем исследовании, наступления беременности, показаний для начала АРВТ. Основные клинико-лабораторные данные 1, 2 и 3 группы до начала терапии ХГВ нуклеозидными аналогами представлены в таблице №1.

Таблица № 1. Основные клинико-лабораторные данные групп пациентов до начала терапии ХГВ.___

Показатели 1 группа п-15 2 группа п-15 3 группа п-11

Возраст, лет 33,26±4,43 34,00±4,52 55,3±11,61*

ДНК HBV (logio) 5,29±1,46 3,96±0,85 6,13±1,27*

АЛТ (МЕ/л) 141,00±94,26** 66,10±34,29 42,9±24,19*

CD4+, абс. 521,00±88,24** 131,00±75,43 -

РЖ ВИЧ (log10) 4,17±0,62 4,90±0,66 -

* - различие достоверно при сравнении между группами 1 и 3

* * - различие достоверно при сравнении между группами 1 и 2 Эффективность терапии ХГВ оценивалась на сроках 12, 24 и 48 недель лечения в соответствии с критериями эффективности терапии, рекомендованными EASL [Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis В, 2009]. В анализ результатов терапии нуклеозидными аналогами включены все больные, вошедшие в исследование (ITT-анализ).

1 группа пациентов представлена преимущественно мужчинами (13 больных - 86,6%) в возрасте от 29 до 46 лет (средний возраст 33,26±4,43 года). Давность инфицирования HBV и ВИЧ была примерно одинаковой в первых 2х группах -медиана 4,0 года соответственно, но длительность выявления ХГВ достоверно меньше, чем у пациентов 3 группы (р=0,004). Медиана уровня ДНК HBV составила 5,3 logio, что являлось одним из критериев назначения терапии ХГВ. У 80,0% пациентов (12 из 15) выявлен генотип A HBV, у остальных 3 больных обнаружен генотип D HBV.

Через 4 недели терапии достоверных различий по всем представленным параметрам при сравнении данных с показателями до начала терапии не выявлено, за исключением снижения уровня ДНК HBV ниже определяемого тест-системой у одного HBeAg - негативного пациента (6,6%). Основные лабораторные данные эффективности проводимой терапии на последующих визитах представлены в таблице № 2.

Таблица № 2. Основные лабораторные данные пациентов 1 группы в ходе терапии ХГВ.__

Показатели Сроки терапии телбивудином

12 недель п(%) 24 недели п (%) 48 недель п (%)

HBeAg(+) п-12 ДНК HBV снижение >2 logio 11 (91,6%) 6 (50%) 6 (50%)

ДНК HBV — отр. 1 (8,3%) 6 (50%) 6 (50%)

Сероконверсия HBeAg 2 (66,6%) 7 (58,3%) 7 (58,3%)

HBeAg(-) п-3 ДНК HBV снижение >2 logio 2 (66,6%) 3 (100%) 3 (100%)

ДНК HBV-отр. 1 (33,3%) 3 (100%) 3 (100%)

АЛТ < 40 МЕ/л 5 (33,3%) 8 (53,3%) 8 (53,3%)

Клиренс HBsAg 1 (6,6%) 2 (13,3%) 2 (13,3%)

Через 12 недель терапии ХГВ телбивудином у всех больных средний уровень ДНК HBV достоверно снизился более 2 logi0j в сравнении с показателями да начала терапии (р=0,01), в том числе у двух - ниже 60 МЕ/л или менее 1,7 log]0 (13,3%), из них у 1 HBeAg-позитивного пациента. После 12-й недели терапии ХГВ 1 пациент выбыл из исследования по собственной инициативе, так как у него перестали выявляться HBsAg и ДНК HBV в крови, выявлена сероконверсия HBeAg, но он наблюдался далее.

Через 24 недели терапии средний уровень активности AJIT достоверно уменьшился по сравнению с данными до начала лечения (р<0,005). Снижение активности AJ1T ассоциировалось с клиренсом ДНК HBV у большинства пациентов. Элиминация ДНК HBV была зафиксирована у 9 из 15 (60,0%) больных включённых в исследование, из них у 6 HBeAg-позитивных пациентов. Неопределяемый уровень ДНК HBV у всех этих пациентов сохранился и на последующих визитах. К 24 неделе лечения клиренс HBsAg зафиксирован еще у 1 пациента (всего у 2-х из 15 включённых в исследование). Сероконверсия HBeAg была отмечена ещё у 5 (7 из 12), включённых в исследование HBeAg-позитивных пациентов (58,3%). У пациентов с определяемым уровнем ДНК HBV, количество его достоверно снизилось более чем на 2 logio (р<0,005), что позволило им продолжить терапию далее. Достоверных различий в ответе на терапию в зависимости от генотипа HBV не найдено (р=0,1). Ещё двое пациентов выбыли после 24 недели терапии телбивудином (всего трое), но продолжали наблюдаться и обследоваться далее.

Через 48 недель терапии ХГВ телбивудином ДНК HBV в сыворотке крови не определялась у 9 из 15 (60%) больных, включённых в исследование. Сероконверсия HBeAg сохранилась у тех больных, которые достигли её на 24 неделе терапии. У 1 из 2 пациентов с клиренсом HBsAg через 72 недели терапии телбивудином были выявлены anti-HBs. Статистически значимых изменений уровня РНК ВИЧ-1 и количества С04+лимфоцитов на фиксированных нами сроках терапии в сравнении с данными до начала терапии не обнаружено (р=0,09).

Аналогичные результаты получены в нескольких исследованиях: GLOBE, постмаркетинговом исследовании телбивудина в реальной клинической практике в Китае [Han SH., 2007; Jiang N., 2011]. Снижение уровня ДНК HBV ниже границы чувствительности (менее 300 копий/мл) при применении телбивудина в течение 52 недель было отмечено у 60 % HBeAg-позитивных и у 88,3% HBeAg-негативных пациентов. Анализ результатов показал, что наилучшим критерием эффективности терапии телбивудином в течение года является элиминация ДНК HBV к 24 неделе терапии, что было выявлено и нами. Наличие ВО на 24 неделе терапии, по мнению Jiang N., 2011 позволяет прогнозировать сохранение достигнутого эффекта в течение года, а по мнению Han SH., 2007 в течение 2 лет.

В исследованиях, проведённых рядом авторов, было показано, что телбивудин не ингибирует РНК ВИЧ in vitro [Soriano V., 2007; Sulkowski M.S., 2008; Low E., 2009]. Результаты нашего исследования показали, что уровень

РНК ВИЧ-1 у большинства пациентов, получавших телбивудин, статистически значимо не изменялся. Только у 1 пациента (6,6%) было отмечено снижение исходного уровня РНК ВИЧ-1 с 2240 копий/мл (3,35 log10) до неопределяемого уровня (менее 60 копий/мл) к 12 неделе лечения, но вновь с увеличением РНК ВИЧ на дальнейших сроках терапии и пациент продолжил приём телбивудина далее.

2 группу пациентов нашего исследования составили 15 больных инфекцией ВИЧ/ХГВ, нуждавшиеся в терапии как ВИЧ-инфекции, так и ХГВ (из них 5 пациентов HBeAg-позитивные и 10 - HBeAg-негативные). В соответствии с существующими рекомендациями в основную схему АРВТ ВИЧ-инфекции входит ламивудин, который подавляет репликацию и HBV [Кравченко A.B., 2008; Клинические протоколы по лечению и помощи при ВИЧ/СПИде для Европейского региона ВОЗ, 2007]. Однако, больным, нуждающимся в терапии обеих заболеваний, в последние годы рекомендуют назначать тенофовир [EACS, 2009]. На момент начала исследования тенофовир не был зарегистрирован на территории РФ, поэтому пациентам была назначена схема АРВТ, в состав которой входил ламивудин в дозе 150 мг 2 раза в сутки ежедневно. Длительность курса терапии была пожизненной или до появления признаков неэффективности проводимой терапии, или развитии серьёзных нежелательных явлений, или при добровольном отказе пациента от участия в дальнейшем исследовании. Среди наблюдавшихся пациентов, как и в 1 группе, преобладали мужчины — 10 человек. Средний возраст обследуемых пациентов составлял 34,00±4,62 лет, 1 пациент был в возрасте 45 лет. Длительность инфицирования HBV и длительность инфицирования ВИЧ в этой группе больных была примерно одинаковой (7,30 и 5,70 лет соответственно, р>0,05) и достоверно не отличалась от пациентов 1 группы. В отличие от больных 1 группы, у большей части пациентов был HBeAg - негативный ХГВ (10 из 15 -66,7%).

Через 4 недели терапии было выявлено достоверное увеличение количества С04+лимфоцитов (р<0,05), достоверное снижение уровня ДНК HBV (р=0,001) и РНК ВИЧ (р=0,001), уменьшилась активность AJIT (р=0,001), в сравнении с показателями до начала терапии. Клиренса/сероконверсии HBeAg не регистрировалась. У 1 из 10 HBeAg-негативных отмечена элиминация ДНК HBV, у 2 из 15 (13,3%) пациентов зафиксирована авиремия ВИЧ. Основные лабораторные данные эффективности проводимой терапии на последующих визитах представлены в таблице №3.

Таблица № 3. Основные лабораторные данные пациентов 2 группы в ходе терапии ХГВ.__

Показатели Сроки терапии ламивудином

12 недель п (%) 24 недели п(%) 48 недель п (%)

НВеА§(+) п-5 ДНК НВУ снижение >2 1 (20%) 2 (40%) 3 (60%)

ДНК НВУ - отр. 1 (20%) 1 (20%) 0

НВеАё(-) п-10 ДНК НВУ снижение >2 3 (30%) 3 (30%) 5 (50%)

ДНК НВУ-отр. 3 (30%) 4 (40%) 7 (70%)

АЛТ < 40 МЕ/л 3 (20%) 7 (46,6%) 9 (60%)

РНК ВИЧ-отр. 7 (46,6%) 12(80%) 14(93,3%)

СБ4 > 350 кл./мкл 3 (20%) 13(86,6%) 10(66,6%)

Через 12 недель терапии выявлено дальнейшее снижение количества ДНК НВУ в среднем до 2,47 1о£ю(р < 0,05) и рост количества С04+лимфоцитов до 183,20±130,3 клеток/мкл (р=0,001), как в сравнении с данными на 4 неделе терапии, так и исходными показателями. Рост количества С04+лимфоцитов сопровождался снижением количества РНК ВИЧ до 1,50±1,48 (р< 0,05). У 4 из 15 (26,7%) пациентов перестала определяться ДНК НВУ. Клиренса/сероконверсии HBeAg у пациентов не отмечено.

Через 24 недели терапии вирусная нагрузка по ДНК НВУ продолжала снижаться, но статистически достоверных различий в сравнении с данными на 12 неделе терапии не было (р>0,05). Уровень ДНК НВУ был ниже уровня определяемого тест-системой у 5 из 15 (33,3%) пациентов. Количество СВ4+лимфоцитов увеличилось в среднем до 327,50±189,99 клеток/мкл при сравнении с 12 неделей терапии (р=0,001). РНК ВИЧ не определялась у 12 из 15 пациентов. Клиренса/сероконверсии HBeAg не было отмечено ни у одного пациента.

Через 48 недель терапии элиминация ДНК НВУ зафиксирована у 7 из 15 пациентов (46,7%), все пациенты - HBeAg-нeгaтивныe. Среди HBeAg-позитивных больных, в том числе одного с отрицательным анализом на ДНК НВУ к 24 неделе терапии, колебания уровней ДНК НВУ носили недостоверный характер, что может указывать на неэффективность терапии ХГВ ламивудином (возможно, связанную с развитием или имевшейся резистентностью НВУ к ламивудину). Абсолютное и относительное количество СБ4+лимфоцитов продолжало увеличиваться и составило в среднем 530,00±143,59 клеток/мкл и 35,9% соответственно, что достоверно выше показателей на 12 и 24 неделях терапии (р<0,05). РНК ВИЧ перестала определяться у 14 из 15 пациентов (93,3%). Уровень активности АЛТ к 48-й неделе терапии достоверно снизился у всех пациентов в сравнении с показателями до начала терапии (р=0,05).

Терапия ВИЧ-инфекции у большинства пациентов выбранной схемой АРВТ была эффективной в отличие от терапии ХГВ: сероконверсии HBeAg/anti-HBe не произошло ни у одного пациента, также как и элиминации HBsAg. Уровень

ДНК HBV не определялся у 7 из 15 пациентов (46,6%). У остальных 8 больных уровень ДНК HBV либо только снизился относительно исходного (у 5 человек), либо наоборот увеличился (у 3 пациентов), что может быть связано с развитием резистентности HBV к ламивудину.

3 группа представлена 11 больными ХГВ без ВИЧ-инфекции, нуждавшихся в терапии ХГВ. Пациенты получали телбивудин по 600 мг 1 раз в сутки ежедневно. Длительность курса терапии была неопределённой - до появления признаков неэффективности проводимой терапии или развитии серьёзных нежелательных явлений, или при добровольном отказе пациента от участия в дальнейшем исследовании. В группе преобладали мужчины - 9 из 11 (72,7 %). 5 пациентов из 11 (45,4%) были в возрасте старше 70 лет, 3 (27,3%) в возрасте от 51 до 60 лет, 1 - 28 лет, 1-31 год, 1 - 54 года. Медиана ДНК HBV составила 6,1 logio (медиана 1 группы=5,3 log10, медиана 2 группы = 4,19 logio). Большинство больных имели генотип D HBV (8 - 72,7 %). Генотип С2 обнаружен у 1 пациента (9,1%), у 1 (9,1%) - генотип Е, у 1 пациента смешанный генотип D-C1 (9,1%). В отличие от пациентов 1 и 2 групп, у трёх больных 3 группы (27,3%) уровень тромбоцитов был снижен и находился в пределах от 43 до 116 - 109/л.

Через 4 недели терапии ХГВ телбивудином у 4 из 11 пациентов (36,4%) перестала выявляться ДНК HBV, у остальных средние значения достоверно снизились относительно исходного уровня (р=0,05). У всех 4 пациентов был генотип D HBV, из них трое пациентов были HBeAg - негативными, а один пациент - HBeAg-позитивным. Основные лабораторные данные эффективности проводимой терапии на последующих визитах представлены в таблице № 4.

Таблица № 4. Основные лабораторные данные пациентов 3 группы в ходе терапии ХГВ.___^

Показатели Сроки терапии телбивудином

12 недель п(%) 24 недели п(%) 48 недель п (%)

HBeAg(+) п-3 ДНК HBV снижение > 2 logio 1 (33,3%) 2 (66,6%) 2(66,6%)

ДНК HBV - отр. 1 (33,3%) 1 (33,3%) 1 (33,3%)

HBeAg(-) п-8 ДНК HBV снижение > 2 logio 2 (25%) 1 (11,1%) 0

ДНК НВУ-отр. 6 (75%) 7 (87,5%) 7(87,5 %)

АЛТ < 40 МЕ/л 7 (63,3%) 8 (72,7%) 8 (72,7%)

Через 12 недель терапии телбивудином. Уровень ДНК НВУ был ниже определяемого тест-системой у 6 больных (54,5%). У 5 из 6 пациентов с неопределяемым уровнем ДНК НВУ выявлен генотип О НВУ, а один имел смешанный генотип Б-СЛ. Выявлено достоверное снижение активности АЛТ в сравнении с показателями до начала терапии ХГВ (р<0,05).

Через 24 недели терапии ни у 1 из 11 пациентов не было зарегистрировано ни сероконверсии HBeAg, ни клиренса HBsAg.

Через 48 недель лечения обследовано 10 пациентов, так как 1 HBeAg -негативный больной с генотипом Е HBV прекратил лечение из-за отсутствия эффекта на 24 неделе терапии. Из 8 пациентов с неопределяемым уровнем ДНК HBV, 7 были с генотипом D HBV и 1 пациент имел смешанный генотип HBV D+C1. Уровень активности АЛТ существенно не изменялся в сравнении с показателями на 24 неделе.

Терапия ХГВ телбивудином была эффективной у 8 из 11 пациентов (72,7%). Снижение уровня и элиминация ДНК HBV на фоне терапии происходило независимо от исходного количества ДНК HBV. Клиренса/сероконверсии HBeAg и HBsAg не наблюдалось ни у одного пациента.

Сравнительная эффективность терапии ХГВ нуклеозидными аналогами групп пациентов с инфекцией ВИЧ/ХГВ и больных ХГВ без ВИЧ-инфекции.

Лечение ХГВ было эффективным во всех трёх группах больных, однако, вирусологический, биохимический и серологический ответ достигнут у большего количества пациентов, получавших телбивудин, в сравнении с группой больных инфекцией ВИЧ/ХГВ, получавших терапию ламивудином независимо от HBeAg-статуса пациента.

Вирусологический ответ: через 24 недели терапии ХГВ, элиминация ДНК HBV у HBeAg-позитивных больных достоверно чаще наблюдалась у пациентов 1 группы (50%), чем у пациентов 2 группы (20%) или 3 группы (33,3%) (р<0,05). Достоверной разницы в элиминации ДНК HBV у HBeAg-негативных больных среди групп не выявлено, хотя она перестала выявляться у всех 3 больных 1 группы и у 7 из 8 - 3 группы (р>0,05). Это можно объяснить неравномерным распределением пациентов по группам. Тем не менее, данные результаты подтверждаются исследованием GLOBE среди пациентов с ХГВ без ВИЧ-инфекции - снижение концентрации ДНК HBV до неопределяемого уровня было максимальным в группе телбивудина по сравнению с группой, получавшей лечение ламивудином между 12 и 24 неделями терапии ХГВ - как среди HBeAg-позитивных пациентов (с 19 до 45%), так и среди HBeAg-негативных пациентов (48 до 90%) [Liaw Y. et.al, 2009]. Неопределяемый уровень ДНК HBV на 24-й неделе терапии телбивудином — предиктор устойчивого вирусологического ответа на дальнейших сроках терапии. Через 48 недель терапии ХГВ, отрицательный результат обследования на ДНК HBV сохранился у больных с отрицательным результатом на 24 неделе, как у HBeAg-позитивных, так и у HBeAg-негативных пациентов.

Серологический ответ (клиренс/сероконверсия HBsAg/anti-HBs, клиренс/ сероконверсия HBeAg/anti-HBe): все случаи сероконверсии HBeAg/anti-HBe были зафиксированы только в 1 группе (пациенты с инфекцией ВИЧ/ХГВ, не нуждавшиеся в АРВТ). В этой же группе у 2 из 15 пациентов отмечен клиренс HBsAg на 12 и 24 неделях терапии. Далее, через 72 недели терапии телбивудином у 1 из этих 2 больных зарегистрирована сероконверсия HBsAg на anti-HBs. По данным исследования GLOBE элиминация HBsAg среди HBeAg-позитивныех больных наблюдалась редко (1,3% случаев) к 104-й неделе терапии, как в группе телбивудина, так и в группе ламивудина [Liaw Y. et.al, 2009], а

клиренс HBeAg чаще отмечался в группе телбивудина, чем ламивудина (42 и 32% соответственно, р=0,021). В исследовании GLOBE также была получена зависимость исходного уровня активности AJIT у HBeAg-позитивных больных в ответе на терапию: больные с исходным уровнем AJIT, превышавшем норму минимум в 2 раза лучше отвечали на терапию, чем остальные HBeAg-позитивные больные в среднем. В нашем исследовании во всех группах пациентов, получавших терапию ХГВ, такие показатели как генотип HBV, HBeAg-статус, исходный уровень вирусной нагрузки HBV и стадия фиброза печени не влияли на достижение вирусологического и биохимического ответа при назначении нуклеозидных аналогов.

Обобщённые лабораторные данные пациентов всех трёх групп на 48 неделе терапии ХГВ представлены в таблице № 5.

Таблица № 5. Основные лабораторные данные всех групп пациентов на 48 неделе терапии ХГВ.____

Показатели 1 группа п(%) 2 группа п(%) 3 группа п(%)

ДНК HBV - отр. 9 (60%) 7 (46,6%) 8 (72,7%)

Клиренс HBsAg 2(13,3%) 0 0

Клиренс/сероконверсия HBeAg 7 (58,3%) * 0 0

AJIT < 40 МЕ/л 8 (53,3%) 9 (60%) 8 (72,7%)

РНК ВИЧ-отр. 0 14 (93,3%) -

* 7 из 12 HBeAg-позитивных пациентов

Нежелательные явления на фоне терапии телбивудином регистрировались как в группе пациентов с ВИЧ/ХГВ, так и в группе с ХГВ. У больных с инфекцией ВИЧ/ХГВ нежелательные явления зарегистрированы у 5 из 15 (33,3%) пациентов, а в группе ХГВ без ВИЧ-инфекции у 2 из 11 (18,2%) (р>0,05) Согласно данным исследования GLOBE [Liaw Y. et al., 2009] процент возникновения нежелательных явлений был сопоставим с развитием нежелательных явлений в нашем исследовании. Наиболее частыми нежелательными явлениями были слабость и миалгии соотносимые с повышением активности сывороточной КФК в крови [Fleisher R.D., 2009]. В нашем исследовании не было выявлено связи между увеличением уровня КФК и развитием нежелательных явлений со стороны опорно-двигательного аппарата.

В настоящем исследовании была показана высокая эффективность терапии ХГВ нуклеозидным аналогом телбивудином, особенно у больных сочетанной инфекцией ВИЧ и хроническим HBeAg-позитивным гепатитом В. Учитывая полученные нами результаты терапии ХГВ необходимы дальнейшие исследования по изучению эффективности нуклеозидного аналога телбивудина у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГВ, не нуждающихся в получении АРВТ.

ВЫВОДЫ:

1. В регионах Российской Федерации распространённость маркёров текущей и перенесённой инфекции вирусом гепатита В среди ВИЧ-инфицированных пациентов составляет 35,9%, а в Московском регионе - 48,8%.

2. Среди больных ВИЧ-инфекцией, состоящих на учёте в Московском городском центре СПИДа, HBsAg выявлен в 5,9% случаев, при этом у 1,4% пациентов выявлен только НВвАд, а у остальных он обнаружен в сочетании с маркёрами вируса гепатита С - 4,1% и вируса гепатита Б - 0,4%.

3. Распространённость «скрытой» инфекции вирусом гепатита В среди ВИЧ-инфицированных пациентов в Московском регионе составляет 11,4%, при выявляемом уровне ДНК вируса гепатита В от 60 МЕ/мл до 783 МЕ/мл.

4. У больных сочетанной инфекцией ВИЧ/хронический гепатит В в Московском регионе преобладает генотип А вируса В (71,4% пациентов) и половой путь заражения вирусом В. Напротив, у пациентов с хроническим гепатитом В без ВИЧ-инфекции чаще выявлялся генотип Б вируса В (73,0%) и парентеральный путь инфицирования.

5. В группе больных сочетанной инфекцией ВИЧ/хронический гепатит В, мужчин практикующих секс с мужчинами, во всех случаях выявлен генотип А вируса гепатита В.

6. У HBeAg-пoзитивныx пациентов с инфекцией ВИЧ/ХГВ уровень вирусной нагрузки вируса гепатита В был достоверно выше по сравнению с HBeAg-негативными больными (р = 0,04).

7. Нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы вируса гепатита В -телбивудин эффективно подавляет репликацию вируса В у 60,0% больных инфекцией ВИЧ/хронический гепатит В через 48 недель терапии и способствует сероконверсии HBeAg/anti-HBe у 58,3% HBeAg-пoзитивныx больных ВИЧ-инфекцией, не нуждающихся в получении антиретровирусной терапии.

8. Эффективность подавления репликации вируса В и частоты сероконверсии HBeAg на апй-НВе у больных сочетанной инфекцией ВИЧ/хронический гепатит В при назначении телбивудина была выше по сравнению с больными хроническим гепатитом В без ВИЧ-инфекции.

9. Частота полного подавления репликации вируса гепатита В на фоне терапии хронического гепатита В телбивудином у наблюдавшихся пациентов с инфекцией ВИЧ/хронический гепатит В не зависела от исходного уровня вирусной нагрузки вируса гепатита В.

Ю.Терапия хронического гепатита В телбивудином у больных ВИЧ инфекцией не влияла на уровень репликации РНК ВИЧ-1.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Всем ВИЧ-инфицированным пациентам с маркёром anti-HBcore IgG рекомендуется определять количество ДНК вируса В для выявления «скрытой» инфекции вирусом гепатита В.

2. До начала противовирусной терапии хронического гепатита В, наряду с исследованием уровня ДНК вируса В, необходимо определять и генотип его, так как это может влиять на выбор препарата для лечения гепатита.

3. ВИЧ-инфицированным пациентам с хроническим гепатитом В, нуждающимся в терапии только хронического гепатита, в качестве противовирусного препарата может назначаться телбивудин.

4. У больных с HBeAg-позитивным гепатитом В лечение телбивудином рекомендовано в течение 24 недель, и если к этому сроку не удаётся добиться сероконверсии HBeAg на anti-HBe и/или неопределяемого уровня ДНК вируса В, то дальнейшее лечение гепатита В должно проводиться в соответствии с рекомендациями по назначению антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции.

5. При развитии у пациента нежелательных явлений на фоне терапии телбивудином необходимо регулярное обследование пациента (не реже 1 раза в 10 дней) с оценкой мышечной силы, определением уровня активности сывороточной креатинфосфокиназы.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ:

1. Смирнова, С.П. Распространённость маркёров HBV-инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов в городе Москве / С.П. Смирнова // 31 итоговая конференция молодых учёных. Москва, 16-30 марта 2009. - Москва. - 2009.

- С. 324-325.

2. Шахгильдян, В.И. Вирусные гепатиты у больных ВИЧ-инфекцией инфекционного стационара г. Москвы / В.И. Шахгильдян, С.П. Смирнова, А.Б. Перегудова с соавт. //Материалы I Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - 2009. - С. 185.

3. Maksimov, S. HBV markers in HIV-infected patients in the Moscow region of Russia /S. Maksimov, S. Smirnova, A. Kravchenko et al. //Cologne, Germany November 11-14, 2009. - 12-th European AIDS Conference. - Cologne, Germany. 2009. - abstracts PE13. 1/5.

4. Царенко, С.П. Распространённость «скрытой» HBV-инфекции среди ВИЧ-инфицированных пациентов в Москве/ Царенко С.П.// 32 итоговая конференция молодых учёных. Москва, 15-22 марта 2010. - Москва. - 2010.

- С. 426-427.

5. Максимов, С.Л. Терапия телбивудином хронического гепатита В у больных ВИЧ-инфекцией / С.Л. Максимов, С.П. Смирнова, A.B. Кравченко с соавт. //

Материалы П Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - Москва, 2010 год. - С. 185.

6. Максимов, C.JI. Маркёры хронического гепатита В у больных ВИЧ-инфекцией и подходы к терапии / СЛ. Максимов, С.П. Царенко, А.В. Кравченко с соавт. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии - 2010. - №5. — С. 22-26.

7. Максимов, СЛ. Особенности течения и лечения хронического гепатита В у больных ВИЧ-инфекцией / СЛ. Максимов, С.П. Царенко, А.В. Кравченко с соавт. // Терапевтический архив - 2010. - № 11. - С. 32-37.

8. Tsarenko, S. P. Efficacy and safety of therapy of chronic hepatitis В with telbivudine (LdT) in patients with HIV infection without HAART/ S. P. Tsarenko, A. V. Kravchenko, V.G. Kanestri et al. // Glasgow, UK Nov. 7-11, 2010. - Tenth International Congress on Drug Therapy in HIV Infection. - Glasgow, UK. 2010.-abstracts. P 209.

Выражаю глубокую благодарность за помощь в работе над диссертацией научному руководителю, заведующему кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии, академику РАМН, профессору Николаю Дмитриевичу Ющуку.

Искренне признательна доценту кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ д.м.н. Максимову С.Л. за неоценимую помощь при выполнении данной работы.

Благодарю сотрудников кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ д.м.н. профессора Знойко О.О. и к.м.н. доцента Кускову Т.К. за проделанный труд при рецензировании моей работы.

Благодарю руководителя МГЦ СПИД Мазуса А.И. и зав.поликлиникой Голохвастову Е.Л. за возможность сбора материала. Благодарю за возможность работы в отделении 2-5 Груздева Б.М. и Маринченко М.Н. Большое спасибо врачам отделения за постоянную поддержку: Перегудововй А.Б., Цветковой О.О., Павловой Л.Е.

Усл.п. л. - 1.0 Заказ №06241 Тираж: 200экз.

Копицентр «ЧЕРТЕЖ.ру» ИНН 7701723201 107023, Москва, ул.Б.Семеновская 11, стр.12 (495) 542-7389 www.chertez.ru