Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Клинико-эпидемиологическая характеристика бокового амиотрофического склероза в Республике Саха (Якутия)

На правах рукописи

ДАВЫДОВА ТАТЬЯНА КИМОВНА

004610934

КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОКОВОГО АМИОТРОФИЧЕСКОГО СКЛЕРОЗА В РЕСПУБЛИКЕ САХА (ЯКУТИЯ)

14.01.11 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 1 О К 7 2370

Иркутск-2010

004610934

Работа выполнена в федеральном государственном автономном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова».

Научный руководитель - доктор медицинских наук

Николаева Татьяна Яковлевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Малкова Надежда Алексеевна; доктор медицинских наук, профессор Синьков Андрей Владимирович

Ведущая организация - ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет им. Н. И. Пирогова Росздрава».

Защита состоится «_>»_2010 г. в 10 часов на заседании

диссертационного совета ДМ208.031.01 при ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (664079, г. Иркутск, м-н Юбилейный, 100).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», с авторефератом - на сайте института www.igiuv.ru

Автореферат разослан «_»_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Стародубцев А. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Проблема болезней двигательного нейрона (БДН) в клинической неврологии приобрела особую значимость в последние 10 лет. Это связано с увеличением заболеваемости и омоложением возраста больных. Боковой амиотрофический склероз (БАС) является ведущим заболеванием в фуппе БДН и характеризуется быстрым прогрессированием, приводящим к ин-валидизации и летальному исходу [Завалишин И .А., Захарова М.Н., 1999]. Согласно классификации F. Norn's (1993), в 80 % случаев БДН представлена БАС, в 8 % - редкой формой ПМА (прогрессирующей мышечной атрофией), в 2 % -первичным боковым склерозом (ПБС) и 10 % прогрессирующим бульбарным параличом (ПБП) [Скворцова В.Й., Левицкий Г.Н., 2004]. Известно, что большинство заболеваний в группе БДН относятся к тяжелым нейродегенеративным заболеваниям и проявляются поражениями центральных и периферических мотонейронов. Этиология некоторых из них, в частности БАС, до сих пор остается неуточненной. В последние годы доститугы успехи в понимании механизмов патогенеза БАС, в частности, роли повторной гипоксии, свободно-радикального повреждения клеток и апоптоза [Скворцова В.И. с соавт., 2005].

БАС привлекает внимание исследователей уже более 100 лет с момента открытия его F. Aran в 1847 г. и клинического описания J. Charcot и A. Jof-fray в 1869 г. В 1990-е годы является одним из наиболее активно изучаемых заболеваний нервной системы. При БАС известны как семейные, так и спорадические случаи. Одной из причин семейной формы данного заболевания являются мутации в гене медь-цинк-зависимой супероксиддисмутазы (СОД1), которые найдены примерно в 20 % семей с БАС. Однако роль этого гена в патогенезе спорадических случаев БАС точно не определена [Rosen D.R., Siddique Т., Patterson D. et al., 1993].

На сегодняшний день отсутствуют специфические методы диагностики, не установлен первичный биохимический дефект. Диагноз БАС устанавливается клинически по Эль-Эскориальным критериям [Brooks B.R., Miller R.G., Swash М., Munset T.L., 2000] и подтверждается ЭНМГ. В связи с этим, новые сведения об особенностях клинического течения в различных регионах, выявление и подтверждение молекулярно-генетическими методами фенотипи-чески схожих заболеваний являются актуальными для генетического поиска новых форм наследственных БДН.

Боковой амиотрофический склероз - самая частая из прогрессирующих болезней мотонейронов. Это яркий пример системного поражения нейронов и наиболее тяжелое из дегенеративных заболеваний ЦНС. Заболеваемость в большинстве стран составляет 1- 3 на 100 тыс. в год, распространенность -3-5 на 100 тыс. населения [Скворцова В.И., Левицкий Г.Н., 2005], а на некоторых тихоокеанских островах (Гуам, Новая Гвинея) - гораздо выше, от 14-55 случаев на 100 тыс. населения [Garruto R.,Yase Y., 1986]. В США и в Европе мужчины болеют несколько чаще женщин, соотношение их составляет 1,5:1 [Mitsumoto Н., Chad D.A., Pioro E.R., 1998]. Подавляющее большинство случаев носит спорадический характер, семейные случаи составляют 5-10 % [Андерсен П.М, 2001].

За последние десятилетия проведен ряд исследований, изучающих эпидемиологические характеристики БАС в разных регионах мира. Одной из характерных тенденций является постепенное увеличение числа случаев БАС в ряде регионов, что, учитывая нерешенные проблемы в понимании этиологии, патогенеза и методов лечения этого заболевания, является серьезной медико-социальной проблемой. Результаты эпидемиологических исследований крайне важны для определения основных направлений и определения задач для развития специализированной помощи, в том числе расширения паллиативной помощи больным для улучшения качества и продления жизни. В настоящее время данные о распространенности БАС в мире и в России достаточно противоречивы, и в Республике Саха (Якутия) исследования по распространенности БАС ранее не проводились. В связи с этим представляется актуальным изучение клинико-эпидемиологических особенностей БАС в Республике Саха (Якутия), что позволит значительно улучшить диагностику, объем и качество медико-социальной помощи этой фуппе больных.

Цель исследования - дать клиническую и эпидемиологическую характеристику случаев бокового амиотрофического склероза в Республике Саха (Якутия) для улучшения медико-социапьной помощи больным.

Задачи исследования:

1. Провести анализ распространенности и смертности при боковом амио-трофическом склерозе в Республике Саха (Якутия) за период с 2006 по 2008 гг. с использованием персонифицированного регистра.

2. Проанализировать заболеваемость при боковом амиотрофическом склерозе в Республике Саха (Якутия) за период с 1989 по 2008 гг. с использованием персонифицированного регистра.

3. На основании катамнестических исследований с 1979 по 2008 гг. выявить структуру и различные варианты течения данного заболевания, изучить клинические особенности с использованием персонифицированного регистра.

4. Выявить вклад вероятных факторов риска в развитии бокового амиотрофического склероза.

Научная новизна. Впервые в Республике Саха (Якутия) изучены распространенность, заболеваемость и смертность при боковом амиотрофическом склерозе, проведены катамнестические исследования обратившихся больных за 30-летний период. Впервые в Якутии внедрен метод персонифицированного регистра БАС на базе неврологического отделения Республиканской больницы № 2-Центра экстренной медицинской помощи (РБ № 2-ЦЭМП).

Впервые определен вклад отдельных факторов и их сочетаний, влияющих на развитие заболевания (возраст, место проживания, курение, физический труд). Впервые выявлены наиболее частые клинические формы и редкие варианты течения заболевания в Республике Саха (Якутия). Выявлен семейный случай БДН в якутской этнической группе с аутосомно-доминантным типом наследования и клиническим полиморфизмом в рамках одной семьи (классический БАС с преимущественным поражением периферического мотонейрона и прогрессирующая мышечная атрофия).

Практическая значимость работы. Полученные в результате исследования данные по распространенности, заболеваемости и смертности с использованием персонифицированного регистра БАС дают достоверную информацию о количестве больных по РС(Я), а также по её отдельным районам, что позволит органам практического здравоохранения планировать эффективную ме-дико-социапьную помощь. Впервые в республике проведен успешный опыт длительной искусственной вентиляции легких в домашних условиях, с использованием портативных аппаратов для неинвазивной ИВЛ. Выявлены достоверные факторы риска развитая БАС, среди которых есть модифицируемые, такие как курение и тяжелый физический труд. Пропаганда отказа от курения, улучшение технологии производства с повышением образовательного уровня населения могут явиться одними из профилактических мер предупреждения БАС.

Проведенная работа по дифференциальной диагностике БАС с другими формами БДН позволила описать редкие формы достоверного и подозреваемого БАС, а также выявить редкую форму моногенной наследственной патологии, клинически напоминающую БАС - спинально-бульбарную амиотрофию Кеннеди. Создан банк ДНК больных с БДН на базе медико-генетической консультации Республиканской больницы № 1- Национального центра медицины (РБ № 1 - НЦМ). Результаты, полученные в исследовании, позволят значительно улучшить диагностику данного заболевания на ранних этапах клинического развития БАС в Республике Саха (Якутия).

Внедрение результатов работы. Полученные результаты используются в учебном процессе на кафедре неврологии и психиатрии Медицинского института Якутского государственного университета. Основные положения и результаты диссертации нашли практическое применение в РБ № 2 - ЦЭМП. На основе персонифицированного регистра внедрен алгоритм исследования больных с различными синдромами БАС в неврологическом отделении РБ № 2 -ЦЭМП.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Имеется увеличение распространенности бокового амиотрофическо-го склероза в Якутии в 1,8 раза за период с 2006 - 2008 гг. Показатели заболеваемости и смертности при БАС в Якутии выше, чем в центральных областях России.

2. Основными факторами риска развития бокового амиотрофического склероза в Якутии являются курение, тяжелый физический труд, проживание в сельской местности.

3. Средняя длительность заболевания у умерших больных с достоверным БАС в РС(Я) существенно не отличается от таковых в мире. Средний возраст дебюта заболеваемости БАС в Якутии ниже, по сравнению с другими регионами России.

Личное участие автора в исследовании. Автором самостоятельно проведен сбор, обработка и ретроспективный анализ архивного материала за 30-летний период и личное наблюдение за 23 пациентами с момента внедрения персонифицированного регистра в неврологическом отделении РБ № 2-ЦЭМП, а также сбор биологического материала для банка ДНК больных БДН.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на III

Международной научно-практической конференции «Проблемы Вилюйского энцефаломиелита и других нейродегенеративных заболеваний в Якутии», (Якутск, 2006), межрегиональной научно-практической конференции «Современные аспекты эпидемиологии, диагностики и лечения неврологических заболеваний на Севере» (Якутск, 2008), межрегиональной научно-практической конференции «Роль эпидемиологических и клинических исследований в здравоохранении: планирование, организация, внедрение результатов в практику» (Якутск, 2009).

Апробация диссертационной работы была проведена на совместной научно-практической конференции кафедры неврологии и психиатрии Медицинского института Якутского государственного университета имени М.К. Ам-мосова и Якутского филиала Всероссийского общества неврологов 25 ноября 2009 г.

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 4 печатные работы, в том числе в рецензируемых журналах ВАК РФ для публикации основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук -1.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 130 страницах текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, глав результатов исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 18 рисунками, 31 таблицей. Список литературы содержит 30 отечественных и 105 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика методов исследования

В клинико-эпидемиолотческое исследование вошли 116 пациентов с БДН, направленные неврологами из районных больниц республики, поликлиник города Якутска в неврологическое отделение РБ № 2 г ЦЭМП с 1979 по 2008 гг. В клинико-эпидемиологическое исследование были включены больные, у которых, согласно Эль-Эскориальным критериям, имелось наличие клинических, электрофизиологических признаков поражения нижнего мотонейрона, клинических признаков поражения верхнего мотонейрона и прогрессивное распространение симптомов, в пределах одной и более областей. Критерием исключения считались сенсорные расстройства, зрительные, глазодвигательные и тазовые нарушения, наличие пролежней и деменции Альцгеймеровского типа. Основную группу по Эль-Эскориальным критериям составили больные с достоверным БАС -100 человек из 116 (86,2 %), 11 чел. (9,4 %) - с подозреваемым БАС, с возможным БАС наблюдались 4 пациента (3,4 %), в группе с вероятным БАС наблюдался 1 пациент (0,9 %).

В 93-х случаях проведен ретроспективный анализ историй болезни пациентов, находившихся на стационарном лечении с 1979 по 2008 гг. на базе неврологического отделения. Динамическое клиническое наблюдение было проведено лично за 23 пациентами (19,8 %). В исследовании были использованы все доступные источники: истории болезни, амбулаторные карты, годовые отчеты участковых неврологов со всех регионов республики, данные ме-

дико-генетической консультации РБ № 1 - НЦМ, а также статистические данные Территориального органа Федеральной службы государственной статистики (ТОФСГС) по Республике Саха (Якутия). Катамнез и длительность заболевания устанавливались по историям болезней умерших в неврологическом отделении РБ № 2 - ЦЭМП, годовым отчетам участковых неврологов, данным городского архива ЗАГС.

На каждого пациента по данным истории болезни составлялась индивидуальная анкета, содержащая паспортные данные, этническую принадлежность, место проживания, возраст больного на момент регистрации заболевания, уровень образования, жалобы, время появления первых симптомов, уровни поражения ЦНС, дата постановки диагноза, форма БАС, в зависимости от уровня первичной локализации процесса и вариант течения по Хонд-кариану, дата смерти, вероятные факторы риска. Результаты электрофизиологических и нейровизуализационных методов исследования, функция внешнего дыхания заносились в анкету при их наличии в истории болезни.

Данные из анкеты каждого больного вносились в базу персонифицированного регистра, который был создан для статистической обработки результатов исследования. Данный регистр был создан на основе разработанной формы персонифицированного регистра на кафедре фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета (зав. кафедрой, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор В.И. Скворцова). В регистре учитываются, кроме данных, зарегистрированных в анкете, установленный диагноз БАС по Эль-Эскориальным критериям (достоверный, вероятный, возможный и подозреваемый), клинические проявления в дебюте заболевания, индекс массы тела (ИМТ), а также вероятные факторы риска. Для выявления новых случаев БАС в неврологическом отделении был создан алгоритм обследования, который включает в себя клинические анализы крови и мочи, рентгенографию органов грудной клетки, спирографию, определение индекса массы тела, ЭНМГ, МРТ пораженного и/или близлежащего уровня ЦНС (табл. 1). На каждого вновь выявленного больного составлялась генеалогическая карта, и после подписания информированного согласия производился забор крови для внесения в банк ДНК.

При постановке диагноза в клинической картине заболевания учитывалось сочетание признаков поражения нижнего и центрального мотонейронов, неуклонно прогредиентное его течение, при котором происходило прогрессирующее распространение процесса на область головного или уровни спинного мозга. При этом поражение нижнего мотонейрона по возможности подтверждалось электрофизиологическим методом. Принималось во внимание отсутствие электрофизиологических и патологических признаков, которые могли бы объяснить дегенерацию центральных и периферических мотонейронов, а также данные нейровизуализации о наличии других заболеваний, которые могли объяснить имеющиеся клинические и электрофизиологические признаки.

Таблица 1

Материал и методы исследования

Исследования Источники информации Количество больных

Клинико-биохимические Неврологическое обследование 116

Анкетирование 116

Общий анализ крови и мочи 116

Биохимические (холестерин, триглицери-ды, р-липопротеиды, фибриноген, креа-тинин, глюкоза и др.) 116

Инструментальные Методы нейровизуализации (МРТ спинного и головного мозга/КТ головного мозга) 53/6

УЗИ паренхиматозных органов 89

ЭНМГ 43

Спирография 18

Рентгенография органов грудной клетки 95

Генеалогический анализ Составление карты 23

ИМТ 35

В работе была использована принятая в нашей стране модифицированная классификация БАС О.А. Хондкариана (1978), согласно которой больные были разделены по форме заболевания на 5 групп: с высокой; бульбар-ной; шейно-грудной; пояснично-крестцовой; первично-генерализованной. Больные с ПБП и с ПМА в этой классификации рассматривались как отдельные нозологические формы.

Для расчета эпидемиологических показателей были сформированы когорты заболеваемости, распространенности и смертности, в которые вошли пациенты только с достоверным БАС. Заболеваемость по РС(Я) рассчитывалась ежегодно с 1989 по 2008 гг. Также рассчитывались ее усредненные показатели по пятилетиям: с 1989-1993; 1994-1998; 1999-2008 гг. Распространенность и смертность рассчитывались с 2006-2008 гг. с момента внедрения персонифицированного регистра. Все эпидемиологические показатели рассчитывались на 100 тыс. населения.

Заболеваемость рассчитывалась с 1989 - 2008 гг. как ежегодное число вновь выявленных случаев за предшествующий период времени к численности популяции от 20 до 60 лет и старше исследуемого года.

Распространенность рассчитывалась как число всех больных, находящихся в живых на контрольный день 01.01.2006, 2007 и 2008 гг. к численности популяции от 20 лет до 60 лет и старше соответствующего года.

Смертность рассчитывалась, как число умерших на контрольный день 01.01.2006, 2007 и 2008 гг. к численности популяции от 20 до 60 лет и старше исследуемого года.

Для расчета стандартизованных показателей с 2006 по 2008 гг. использовался европейский стандарт населения 2001 года.

Для анализа потенциальных факторов на риск возникновения БДН использовался метод аналитической эпидемиологии «случай-контроль». Исследование больных проводилось на основе персонифицированного регистра, в который, кроме демографических, клинических, данных инструментальных исследований, были включены следующие возможные факторы риска: мужской пол, ЗЧМТ, ЗСМТ, механические травмы туловища и конечностей, операции за 6 месяцев до появления первых признаков заболевания, острый психоэмоциональный стресс, курение, злоупотребление алкоголем, физический труд, грыжа МПД, АГ. Учитывая единство патогенеза при развитии БАС, ПБП и ПМА, для аналитического эпидемиологического исследования, помимо достоверного БАС, были включены больные с ПБП (1 чел.), ПМА (11 чел.), с возможным БАС (4 чел.). Группа контроля была набрана из пациентов неврологического и нейрососудистого отделений с различными неврологическими заболеваниями (энцефалопатии сосудистого и травматического генеза, остеохондроз позвоночника, эпилепсия, компрессионно-ишемические и травматические невропатии конечностей, невралгии и невропатии лицевого нерва, травматическая болезнь спинного мозга, воспалительные полинейро-патии), за исключением нейродегенеративных и наследственных.

Исследование группы контроля проводилось с использованием анкеты, включающей демографические сведения и возможные факторы риска, идентичные, входящим в персонифицированный регистр. Подбор пациентов контрольной группы осуществлялся попарно для каждого больного БАС с учетом его пола и возраста (± 5 лет).

Клинически обследовано 116 больных с БАС, из них 71 мужчина (61,2 %) и 45 женщин (38,7 %). Возраст больных варьировал от 20 до 73 лет. Средний возраст пациентов в исследуемой группе составил 50,1 ± 10,5 лет, медиана -50 лет. При клиническом исследовании по О.А. Хондкариану, выделялась нозологическая единица - БАС с вариантами заболевания в зависимости от степени выраженности поражения центрального и периферического мотонейрона и различными формами, в зависимости от уровня поражения: высокая, бульбарная, шейно-грудная, пояснично-крестцовая и первично-генерализованная. Группа больных с БАС составила 104 чел. (89,6 %), с ПБП -1 чел. (0,86 %), с ПМА -11 чел. (9,4 %).

Наиболее часто встречалась шейно-грудная форма БАС - 45 пациентов из 104 (43,3 %). Бульбарная встречалась у 37 пациентов (35,6 %), пояснично-крестцовая - у 17 чел.(16,3 %), первично-генерализованная у 2 пациентов (1,9 %), высокая форма - у 3 пациентов (2,8 %). Оценка функционального дефицита производилась по 4-балльной системе по шкале ALSFRS [Mamede de С. Arch. Neurol. 2006]. Скорость прогрессирования определялась как быстрая, если пациент терял более 10 баллов в год, средняя при потере от 5 до 9 баллов в год, медленная при потере до 5 баллов в год.

Скорость и длительность заболевания рассчитывались в зависимости от уровня достоверности БАС по Эль-Эскориапьным критериям, формы и варианта течения по Хондкариану.

Процедуры статистического анализа выполнялись с помощью статистических пакетов SAS 9.2, STATISTICA 8 и SPSS-17. Критическое значение уровня

статистической значимости при проверке нулевых гипотез принималось равным 0,05. Поскольку более 80 % всех количественных признаков в группах сравнения не имели нормального распределения, для сравнения центральных параметров групп использовались непараметрические методы: дисперсионный анализ Манна - Уитни, Краскела-Уоллиса, и критерий Ван дер Вардена. Для всех количественных признаков в сравниваемых группах производилась оценка среднего значения со стандартным отклонением, медиан, интерквартильных размахов и 95 % доверительный интервал. Эти дескриптивные статистики в тексте представлены как М - среднее значение, St. dev. - стандартные отклонения, где Ме - медиана, Q25-Q75 - процентили, вариации значений 95 % ДИ обозначены в скобках. Исследование взаимосвязи между парами дискретных качественных признаков проводилось с использованием анализа парных таблиц сопряжённости по критерию Пирсона х2 и достигнутого уровня статистической значимости этого критерия.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Исследуемую группу пациентов составили 116 пациентов, внесенных в персонифицированный регистр. Из них: 71 мужчина (61,2 %) и 45 женщин (38,8 %) в соотношении 1,5:1. Якуты составили 68 чел. (58,6 % от общего количества), из них мужчин - 39 (57,3 %), женщин - 29 чел. (42,6 %). Русские составили 45 чел.(38,8 %), из них: мужчин - 29 (64,5 %), женщин - 16 (35,5 %), другой национальности 3 чел. (2,6 %). Среди больных БАС преобладали пациенты, принадлежащие якутской этнической группе и мужчины, но при сравнении полученных показателей в зависимости от пола и этнической принадлежности статистически достоверных различий не получено. В городской местности проживали 48 чел. (41,4 %), в сельской местности - 68 чел. (58,6 %).

Эпидемиологические расчеты распространенности проведены за период с 2006 до 2008 гг. для изучения которой был использован метод проспективного когортного исследования с 2006 по 2008 гг.

Из 40 человек когорт распространенности мужчин было 21 (52,5 %), женщин 19 (47,5 %). Соотношение мужчин и женщин составило 1,1:1. Распространенность БАС была рассчитана на популяцию жителей РС(Я) от 20 до 60 лет и старше. На рисунке 1 представлены показатели распространенности БАС на 01.01. 2006, 2007 и 2008 гг. Из него следует, что распространенность БАС составила от 1,5 в 2006 г. до 2,6 на 100 тыс. населения в 2008 г. В среднем с 2006 по 2008 гг. она составила 2 случая на 100 тыс. населения. Стандартизованная распространенность за этот период - в среднем 2,3 случая на 100 тыс. населения. Как видно, наблюдается тенденция к росту. На рисунке 1 также представлена распространенность в зависимости от пола. При этом, если распространенность среди женщин была в 2 раза выше, чем у мужчин в 2006 г., и составляла 2,0 на 100 тыс. населения (1,0 среди мужчин), то в последующие годы уровень распространенности среди мужчин стал выше и составлял 2,3 и 2,9 случаев БАС на 100 тыс. населения в 2007 и 2008 гг. соответственно. Распространенность среди женщин составила 1,8 и 2,4 случаев

соответственно в 2007 и 2008 гг. на 100 тыс. населения. Выровненные по полу и возрасту показатели распространенности за исследуемый период с 2006-2008 гг. также имеют тенденцию к росту и составляют 1,7 случаев БАС на 100 тыс. населения в 2006, 2,4 в 2007 и 3,0 в 2008 гг.

Рис. 1. Показатели распространенности БАС среди мужчин и женщин за 2006-2008 гг. (на 100 тыс. населения).

При исследовании распространенности в регионах республики (табл. 2), отмечается рост БАС в Южном от 2,5 до 3 случаев на 100 тыс. населения и незначительный рост распространенности в Центральном регионе Якутии от 1,4 в 2006 г. до 1,6 случая в 2008 г.

Таблица 2

Распространенность по регионам РС (Я) за 2006-2008 гг. (на 100 тыс. населения)

Регион / год 2006 2007 2008

Восточный 0 0 0

Северный 0,5 0,6 0,7

Западный 1,8 2,0 2,8

Центральный 1,4 1,4 3,3

Южный 2,5 3,0 3,4

Средний возраст больных в когорте распространенности за исследуемый период с 2006-2008 гг. составил 50,9 ±10,5 лет. Средний возраст у мужчин составил 51,3 ± 8,7 лет, а у женщин - 50 ± 10,5 лет. При сравнении результатов с помощью критерия Краскела-Валлиса и критерия Ван дер Варде-на статистически значимой разницы среднего возраста как у мужчин, так и у женщин не получено (р = 0,5). За 2006 г. границы 95 % ДИ колеблются от 34,5-51,9 лет, минимальный возраст в когорте распространенности составил - 36 лет, максимальный - 60 лет; в 2007 г. границы 95 % ДИ колеблются от 40,9-55,9 лет, минимальный возраст составил - 20 лет, максимальный - 64

года; в 2008 г. границы 95 % ДИ колеблются от 44,3-59,06 лет, минимальный возраст составил - 21 год, максимальный - 73 года. Во всей группе больных за исследуемый период с 2006-2008 гг. средний возраст по 95 % доверительному интервалу колеблется от 47 лет до 54,9 лет, т.е. полученные результаты свидетельствуют о том, что БАС встречается в относительно молодом возрасте. По данным литературы [Testa D., 2004], средний возраст спорадического БАС составляет 56 лет.

Таблица 3

Заболеваемость БАС в PC (Я) за период 1989-2008 гг. (на 100 тыс. населения)

Год установки диагноза Мужчины Женщины Итого 95% ДИ для всей группы

Число случаев Заболеваемость Число случаев Заболеваемость Число случаев Заболеваемость

1989-1993 13 1,2 5 0,5 18 0,8 (0,2-1,4)

1994-1998 10 0,6 1 0,2 11 0,4 (0 - 0,8)

1999-2003 12 3,4 6 1,0 18 2,2 (0,6 - 3,8)

2004-2008 12 2,4 9 0,9 21 1,6 (0,9 - 2,5)

Всего 47 1,6 21 0,9 68 1,3 (0,9-1,7)

За период с 1989-2008 гг. (табл. 3) заболеваемость была выше у мужчин, чем у женщин. Соотношение мужчин и женщин составило 2,2:1. Наибольшая заболеваемость БАС у мужчин наблюдалась за период с 1999 по 2003 гг. - 3,4 на 100 тыс. населения, в то время как у женщин за этот же период она была 1,0. Получена статистически значимая разница заболеваемости в зависимости от пола по критерию Манна-Уитни (р = 0,01). Отмечается тенденция к росту заболеваемости в общей популяции, которая составила 0,8 случаев на 100 тыс. населения за период с 1989-1993 гг. и увеличилась до 1,6 случаев в период с 2004-2008 гг. Границы 95 % ДИ во всей группе варьируют от 0,9-1,7 случаев на 100 тыс. населения.

Таблица 4

Заболеваемость БАС в различных возрастных группах с 2006-2008 гг. (на 100 тыс. населения)

Возраст, Число заболевших Заболеваемость Стандартизованный

лет показатель

2006 2007 2008 2006 2007 2008 2006 2007 2008

20-29 0 0 0 0 0 0 0 0 0

30-39 0 0 0 0 0 0 0 0 0

40-49 0 2 1 0 1,3 0,8 0 0,3 0,2

50-59 1 2 2 1,6 1,7 1,6 0,3 0,4 0,3

60 и 0 2 2 0 2,6 1,2 0 0,5 0,2

старше

Всего 1 6 5 0,2 0,9 0,7 0,3 1,0 0,7

Стандартизованная заболеваемость БАС в различных возрастных группах за период с 2006-2008 гг. (табл. 4) варьирует: за исследуемый период в

возрасте от 20-40 лет, случаев заболеваемости не зарегистрировано, а наиболее высокая наблюдается в возрасте от 50-59 лет. В 2007 г. отмечается рост заболеваемости с увеличением возраста больных: 1,3; 1,7 и 2,6 случаев на 100 нас. населения в возрастных группах от 40-49, 50-59 и от 60 лет и старше соответственно. Стандартизованные показатели во всей группе колеблются от 0,3 случаев в 2006 г. до 0,7 случаев в 2008 г. соответственно.

В 2007 г. (табл. 5) стандартизованный показатель заболеваемости БАС был наиболее высоким у мужчин в возрасте 60 лет и старше и равен 0,6 случаев БАС на 100 тыс. населения. В 2008 г. отмечается относительное снижение заболеваемости до 0,4 случаев на 100 тыс. населения в этой возрастной группе. У женщин этот показатель в возрасте от 60 лет и старше в 2007 г. несколько ниже, чем у мужчин, и составляет 0,4 на 100 тыс. населения. В 2008 г. заболеваемость как у мужчин, так и у женщин составила 0,4 на 100 тыс. населения. В общей популяции отмечается тенденция к её росту. Если среди мужчин в 2006 г. не было зарегистрировано ни одного случая БАС, то в 2007 и в 2008 гг. заболеваемость составляет 1,2 и 1 случай БАС на 100 тыс. населения соответственно, у женщин - от 0,3 случая БАС на 100 тыс. населения до 1 случая в 2007 и в 2008 гг. соответственно. Статистически значимых различий заболеваемости по полу за исследуемый период с 2006-2008 гг. по критерию Манна-Уитни не обнаружено (р = 0,8).

Таблица 5

Заболеваемость БАС в зависимости от пола и возраста с 2006-2008 гг.

Возраст, лет Стандартизованный Стандартизованный

показатель (мужчин)* показатель (женщин)*

2006 2007 2008 2006 2007 2008

20-29 0 0 0 0 0 0

30-39 0 0 0 0 0 0

40-49 0 0,3 0,3 0 0,3 0,3

50-59 0 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3

60 и старше 0 0,6 0,4 0 0,4 0,4

Всего 0 1,2 1,0 0,3 1,0 1,0

*3а стандарт принята структура европейского населения по возрасту и полу (2001).

Заболеваемость по районам республики неравномерна (табл. 6). Наиболее высокие показатели - 1,2 случай БАС на 100 тыс. населения в 2007 и 1,1 в 2008 гг. - отмечены в Южном регионе, тогда как в Восточном и Северном случаев за исследуемый период не зафиксировано. В Центральном регионе отмечается тенденция к росту заболеваемости от 0,2 в 2006 г. до 0,7 и 0,5 случаев БАС на 100 тыс. населения в 2007 и 2008 гг. соответственно.

Рост распространенности и заболеваемости в Южном регионе скорее связан с возможным влиянием внешних факторов окружающей среды, так как Нерюнгринский и Алданский районы являются районами с развитой угольной и золотодобывающей промышленностью, с особенностями демографической структуры населения (высокий удельный вес приезжего населения). К этому

региону относится сельскохозяйственный Олекминский район с развитым овощеводством и животноводством.

Таблица 6

Заболеваемость по регионам РС(Я) с 2006-2008 гг. (на 100 000 населения)

Регион / год 2006 2007 2008

Восточный 0 0 0

Северный 0 0 0

Западный 0,2 0,6 0,7

Центральный 0,2 0,9 0,6

Южный 0 1,2 1,1

Стандартизованные показатели смертности составили от 0,7 в 2006, 0,8 в 2007 и 0,9 в 2008 гг. на 100 тыс. населения (табл. 7). Полученные результаты сопоставимы с мировыми показателями.

Таблица 7

Стандартизованные показатели смертности от БАС в РС(Я) за 2006-2008 гг.

(на 100 000 населения)

Возраст, лет 2006 2007 2008

20-29 0 0 0

30-39 0 0 0

40-49 0,3 0 0,3

50-59 0,3 0,1 0,2

60 и старше 0 0,7 0,4

20-60* старше 0,7 0,8 0,9

* За стандарт принята структура европейского населения по возрасту и полу (2001).

Таблица 8

Длительность заболевания (мес.) при достоверном БАС среди умерших больных (п= 13)

Пол Средняя длительность 95 % ДИ Скорость прогрессирования по шкале ALSFRS

Мужчины п=8 27,6 ± 9,8 15,7-39,4 1-й тип прогрессирования

Женщины п=5 25,6 ± 5,9 19,3-31,9 1-й тип прогрессирования

Всего п=13 26,5 ±7,4 21,5-31,5

Длительность заболевания у больных с достоверным БАС составляет 26,5 ± 7,4 месяца (табл. 8). Для всех больных характерен 1-й тип прогресси-рования, который привел к летальному исходу в среднем через 27,6 ± 9,8 мес. у мужчин и через 25,6 ± 5,9 мес. у женщин. Эти показатели входят в границы 95 % ДИ как у мужчин, так и у женщин. При сравнении средних значений длительности заболевания по принадлежности к этническим группам, достоверных различий между группами якутов, русских и других национальностей по критерию Ван дер Вардена не получено (р = 0,4).

Средний возраст в общей группе больных (п = 116) составил 50,1 ± 10,5 лет. Средний возраст у мужчин 49,7 ± 10,5 лет, у женщин -50,8 ± 9,4 лет. При сравнении трех типов прогрессирования БАС и возраста больных получена достоверная зависимость: чем старше возраст, тем чаще встречается быстрая скорость прогрессирования, т.е. у пожилых людей преобладал быстрый тип. У мужчин была обнаружена достоверная обратная корреляция между возрастом и длительностью заболевания: чем старше возраст, тем короче длительность заболевания.

240 220 200

-20'................

10 20 30 40 50 60 70 80

Возраст, лет

Рис. 2. Корреляционная связь мемеду длительностью заболевания у мужчин и женщин.

Возраст дебюта БАС варьировал от 20 до 73 лет. При этом пик заболеваемости отмечали в трудоспособном возрасте от 40 до 59 лет - 50 человек, что составило 66,4 % от всей группы больных (табл. 9).

Нами изучено влияние факторов внешней среды на риск возникновения БАС у лиц, проживающих в Якутии. При анализе соотношения шансов выявлены потенциальные факторы риска: физический труд, проживание в сельской местности и курение.

Таблица 9

Распределение больных БАС по возрасту начала заболевания (п = 116)

Возраст, лет Количество больных %

20-29 4 3,4

30-39 13 11,2

40-49 37 31,9

50-59 40 34,5

60 и старше 22 18,9

Всего 116 100

В отобранной для клинического исследования группе, самой многочисленной оказалась группа с достоверным БАС, в которую вошли 100 пациентов из 116, что составляет 86,2 % от всех больных. Группа с подозреваемым БАС составляет 11 чел. (9,4 %). В неё вошли больные с изолированным поражением периферического мотонейрона, т.е. с прогрессирующей мышечной атрофией. В группе с возможным БАС наблюдались 4 пациента (3,4 %) и с вероятным БАС 1 человек (0,9 %). Клиническое исследование проведено на основе ретроспективного анализа историй болезни 93 больных с БДН и 23 собственных клинических наблюдений, из которых 1 пациент наблюдался с семейной формой БАС. Группа больных с БАС составила 104 чел. (89,6 %), в неё не вошли больные с ПБП (1 пациент) и с ПМА (9 мужчин, 2 женщины), распределенных по формам БАС по Хондкариану. Различными формами БАС по Хондкариану, больше страдало мужчин, которых в группе было 60 чел. (57,6 %), а женщин - 44 (42,3 %). При бульбарной форме дебют заболевания начинался одновременно как с поражения двигательных ядер IX, X, XII черепных нервов, так и с поражения двигательных нейронов шейного утолщения спинного мозга. С бульбарной формой наблюдались 37 больных (35,6 %). Дебют заболевания чаще всего начинался с поражения мотонейронов на шей-но-грудном уровне спинного мозга у 45 из 104 чел., что составило 43,2 %, реже начинался с поражения мотонейронов на пояснично-крестцовом уровне спинного мозга - 17 чел. (16,3 %). Редко наблюдались больные с высокой формой БАС, у которых заболевание дебютировало с поражения супра-нуклеарных путей - 3 чел. (2,8 %). У 2 пациентов (1,9 %) была выявлена первично-генерализованная форма, при которой заболевание начиналось одновременно на нескольких уровнях цереброспинальной оси. Бульбарная форма выявлена у 23 мужчин (22,1 %) и 14 женщин (13,5 %); шейно-грудная у 28 мужчин (27 %) и 17 женщин (16,3 %); пояснично-крестцовая у 8 мужчин (7,7 %) и 9 женщин (8,6 %); высокая форма выявлена у 3 женщин (2,8 %); первично-генерализованная форма у 1 женщины (0,9 %) и 1 мужчины (0,9 %). Скорость прогрессирования при разных формах БАС оказалась достоверно высокой при бульбарной и шейно-грудной формах и наблюдалась соответственно в 40,2 % и 41,5 % случаев БАС. Длительность заболевания достоверно оказалась наименьшей при бульбарной форме у мужчин и составила 24,1 ± 10,8 мес. У пациента с ПБП длительность заболевания составила 22 мес. У женщин, наименьшая длительность заболевания оказалась при первично-генерализованной форме и составила 24 месяца.

Все пациенты (п = 104) в соответствии с классификацией БАС по Хондкариану были разделены на 3 группы по вариантам течения в зависимости от преимущественного поражения в клинической картине ЦМН и ПМН. Смешанный вариант течения встречался в 91 наблюдении (87,5 %): у 55 мужчин и 36 женщин. Средний возраст больных в этой группе составил 49,6 лет: у мужчин - 49,1 ± 11,2; у женщин - 50,5 ± 9,7 лет. Сегментарно-ядерный вариант течения наблюдался в 10 наблюдениях (9,6 %), средний возраст - 53,6 года, пирамидный вариант течения в 3 наблюдениях (2,8 %) со средним возрастом 50,6 лет, т.е. смешанным вариантом течения чаще страдали пациенты с наименьшими показателями возраста - 49,1 лет. Сегментарно-ядерный ва-

риант течения встречался с одинаковой частотой как у мужчин, так и у женщин. У женщин, по сравнению с мужчинами, чаще встречался пирамидный вариант течения. Длительность заболевания при смешанном варианте течения составила среди умерших мужчин - 34 ± 26 мес., что достоверно меньше, чем у мужчин с сегментарно-ядерным вариантом течения БАС, при котором его длительность составила 49,6 ± 40,8 мес. У умерших женщин при смешанном варианте течения длительность заболевания составила 35,2 ± 21,5 мес., а при сегментарно-ядерном - 55,2 ± 27,6 мес. Наибольшая длительность БАС была отмечена у 1 больной при пирамидном варианте течения заболевания - 96 мес.

Исследование клинических симптомов, появляющихся в дебюте заболевания, показало их большое многообразие в зависимости от формы БАС.

При шейно-грудной форме заболевание чаще дебютировало с появления слабости в правой кисти с последующей атрофией в 75,9 % случаев, чем с появления симптомов в левой кисти в 34,9 % случаев. Редко встречались боли в руках - 6,8 %, боли в спине в 27,9 % случаев. Длительность заболевания составила при шейно-грудной форме 42,0 ± 17,0 месяцев.

При бульбарной форме как у мужчин, так и у женщин в патологический процесс одновременно вовлекаются двигательные ядра бульбарной группы черепных нервов и мотонейроны шейного утолщения. Начало заболевания характеризуется появлением дизартрии, дисфагии, дисфонии, сиалореи, слабости и атрофий плечевого пояса, слабости в одной или в обеих кистях. Достоверно значимых различий в развитии наблюдаемых и ожидаемых симптомов среди мужчин и женщин по критерию Пирсона не получено (х2 Пирсона = 13,2; р = 0,5). Средняя длительность заболевания при бульбарной форме составила 27,5 ± 14,2 мес.

При пояснично-крестцовой форме как у мужчин, так и у женщин заболевание чаще всего дебютировало со слабости в бедрах, с присоединением в последующем атрофий в них, что составило 25 % у мужчин и 33,3 % у женщин. У мужчин также заболевание дебютировало со слабости и атрофии в левой стопе - 25 %. У женщин реже оно начиналось со слабости в правом или левом бедре - 22,2 %. У мужчин редко встречались фасцикуляции в правом бедре в 12,5 % , тогда как у женщин этого симптома не наблюдалось. В тоже время такие симптомы, как «боли в ногах» и «слабость в обеих стопах», встречались в 11,1 % случаев у женщин, а у мужчин они не наблюдались. Достоверно значимых различий в развитии наблюдаемых и ожидаемых симптомов среди мужчин и женщин при пояснично-крестцовой форме по критерию Пирсона не получено (х2 Пирсона = 5,8; р = 0,5). Средняя длительность заболевания при пояснично-крестцовой форме составляет 47,8 ± 41,3 мес.

В фуппе с «высокой» формой БАС наблюдались 3 женщины, мужчин с этой формой не было зарегистрировано. У всех женщин заболевание дебютировало с появления разных симптомов: у 1 пациентки - с появления слабости и скованности в правой ноге, у 2-х пациенток с появления общей скованности, утраты ловкости движений и у 3-х пациенток - с появления общей мышечной слабости. Длительность заболевания умершей больной при высокой форме составила 96 мес.

Первично-генерализованная форма диагностирована у 1 мужчины и 1 женщины. У мужчины заболевание дебютировало с появления общей мышечной слабости и появления фасцикуляций по всему телу, а у женщины с появления общей мышечной слабости и бульбарных нарушений. Длительность заболевания у мужчины составила 29 мес., у женщины 24 мес.

При исследовании клинической картины при ПМА в дебюте заболевания, оказалось, что у мужчин бульбарных нарушений не встречалось, а поражение на каком-либо уровне спинного мозга встречалось с одинаковой частотой. Длительность заболевания у мужчин в среднем составила 104 ± 78,5 мес., с минимальной длительностью заболевания 24 мес. и максимальной -228 месяцев. В женской группе: у одной женщины, заболевание началось с поражения ядер бульбарной группы, с длительностью заболевания 36 мес., а у второй с поражения мотонейронов на поясничном уровне, длительность заболевания составила 60 месяцев.

Статистический анализ симптомов у больных с БАС, которые появляются в дебюте заболевания при различных формах по Хондкариану, показал, что достоверных различий в развитии симптомов в начале заболевания у больных с БАС не обнаружено.

Для постановки окончательного диагноза БАС возникает необходимость в дифференциальной диагностике с различными формами наследственных поражений периферического мотонейрона, в частности, между семейной формой БДН и бульбарно-спинальной амиотрофией Кеннеди.

Среди больных, направленных из разных районов республики в неврологическое отделение РБ № 2 - ЦЭМП с подозрением на БАС, нами был выявлен один семейный случай БДН и три случая бульбарно-спинальной амио-трофии Кеннеди. Всем больным проводился генеалогический анализ, а при бульбарно-спинальной амиотрофии Кеннеди - молекулярно-генетическая диагностика. Дифференциальная диагностика между бульбарно-спинальной амиотрофией Кеннеди и семейной формой БДН представляла собой определенные трудности, так как в обоих случаях имелся отягощенный семейный анамнез и сходная клиническая картина с изолированным вовлечением в патологический процесс периферического мотонейрона.

В описываемом клиническом случае течение БДН у пробанда и сибсов отличается особенностями, к которым можно отнести изолированное поражение ПМН и раннее появление первых симптомов у мужчин. У пробанда заболевание началось в 30 лет, а длительность составила 18 лет, с летальным исходом в 48 лет. Учитывая его медленно прогредиентное течение, можно предположить, что отец больного также заболел в молодом возрасте, так как он умер в возрасте 52 года. У сибсов женского пола заболевание дебютировало в возрасте 40 и 35 лет, при этом у старшей сестры длительность заболевания составила 8 лет, а у младшей сестры, которая в настоящее время жива, длительность заболевания составила более 24 лет. Однако у пробанда, который поступил в терминальной стадии, отсутствие рефлексов и атрофию мышц можно объяснить потерей большого числа двигательных единиц. Общая длительность заболевания у всех больных членов этой семьи составила около 60 лет, со средней длительностью 15 лет, которые не характерны

для спорадического БАС, при котором средняя составляет в среднем 3 года. Деменции, синдрома паркинсонизма, тазовых, глазодвигательных нарушений, пролежней у больных не наблюдалось. Но, учитывая общую длительность заболевания, которая составила около 60 лет и среднюю, которая составила 15 лет, можно предположить, что и отец также страдал заболеванием периферического мотонейрона.

Таким образом, описанная схожая клиническая картина семейной формы БАС и Х-сцепленной бульбарно-спинальной амиотрофии Кеннеди, медленно прогредиентное течение заболеваний могут представлять некоторые затруднения при проведении дифференциальной диагностики. Решающим моментом послужила молекулярно-генетическая диагностика. Учитывая то, что в РС(Я) наблюдается накопление наследственных болезней нервной системы, высокий груз наследственности среди якутов [Коротов М.Н. и соавт., 2008], бульбарно-спинальная амиотрофия Кеннеди может занимать одно из первых мест при проведении дифференциальной диагностики с боковым амиотрофическим склерозом.

Нами наблюдалась больная с бульбарной формой БАС, которой впервые в республике была применена ИВЛ в домашних условиях, что способствует обеспечению этапа продленной жизни. Пациентка 52 лет, городская жительница, принадлежит якутской этнической группе. Первые симптомы заболевания появились в августе 2007 г. с нарушения речи. Заболевание протекает по умеренному типу прогрессирования. В настоящее время у больной имеются дисфагия, анартрия, умеренный смешанный тетрапарез. Соматически: состояние стабильно тяжелое, выраженная кахексия, наложена трахео-стома, хроническая дыхательная недостаточность III степени. Питание периодическое через назогастральный зонд. От гастростомии воздержались из-за выраженной потери массы тела. Общение с больной с помощью письма. Подключение к аппарату ИВЛ 2-3 раза в день и постоянно в ночное время. Больная находится под постоянным наблюдением участкового невролога, терапевта, эндоскописта. К настоящему времени длительность заболевания составила 38 мес. Описанный клинический случай, в условиях ограниченного выбора методов лечения БАС, подтверждает, что при решении комплекса морально-этических, медицинских и финансовых проблем, возможно создание условий продленной жизни с использованием портативных аппаратов ИВЛ в домашних условиях.

На примере приведенного в работе клинического случая, больной с бульбарной формой БАС осуществлен этап продленной жизни с применением ИВЛ в домашних условиях.

Таким образом, проведенное клинико-эпидемиологическое исследование с применением персонифицированного регистра БАС показало, что в Республике Саха (Якутия) за последние годы наблюдается рост показателей распространенности, заболеваемости и смертности. Проведение целенаправленной работы по выявлению болезней двигательного неврона позволило значительно улучшить дифференциальную диагностику и диспансеризацию этой тяжелой категории больных.

выводы

1. Стандартизованный показатель распространенности бокового амио-трофического склероза в Якутии вырос с 1,7 на 100 тыс. населения в 2006 г. до 3,0 на 100 тыс. населения в 2008 г. Наблюдается неравномерность распространения случаев БАС в Якутии, наиболее высокие показатели распространенности в Центральном и Южном регионах республики и низкие в Восточном и Северном регионах (в Центральном регионе -1,6 случаев, в Южном - 3,0 случаев на 100 тыс. населения в 2008 г., в Северном - 0,7 случаев на 100 тыс. населения в 2008 г., в Восточном и Западном регионах, случаев БАС в 2008 г. не регистрировалось).

2. Смертность от БАС за период с 2006-2008 гг. увеличилась: стандартизованный показатель смертности составил 0,7 в 2006 г. и 0,9 на 100 тыс. населения в 2008 г. Длительность заболевания у умерших больных составила 27,6 ± 9,8 мес. у мужчин и 25,6 ± 5,9 мес. у женщин. Обнаружена достоверная обратная корреляция между возрастом и длительностью заболевания у мужчин.

3. Заболеваемость боковым амиотрофическим склерозом имеет тенденцию к росту. Стандартизованный показатель заболеваемости составил 0,3 на 100 тыс. населения в 2006 г. и 0,7 на 100 тыс. населения в 2008 г., что выше, чем в центральных областях России. Наблюдается неравномерность случаев заболеваемости БАС в Якутии: наиболее высокие показатели отмечались в Центральном и Южном регионах республики и низкие - в Северном и Восточном регионах (в Южном регионе - 1,0 на 100 тыс. населения, в Центральном регионе 0,5 на 100 тыс. населения в 2008г., в Восточном и Северном регионах с 2006 по 2008 гг. случаев БАС не зарегистрировано).

4. Средний возраст больных БАС составил 50,1 ± 10,5 лет, что свидетельствует о более раннем начале заболевания в Республике Саха (Якутия) в сравнение с европейскими и российскими данными. Статистически значимых различий среднего возраста больных мужчин (49,7 ± 10,5) и женщин (50,8 ± 9,4) не выявлено (р = 0,4).

5. Катамнестические исследования за период с 1979 по 2008 гг., показали, что среди клинических форм бокового амиотрофического склероза преобладают шейно-грудная в 43,3 % и бульбарная в 35,6 % случаев БАС. Чаще встречается классический вариант течения заболевания с одновременным поражением центрального и периферического мотонейрона в 87,5 % случаев БАС. Сегментарно-ядерный вариант течения установлен в 9,6 %, пирамидный вариант течения БАС в 2,8 % случаев. Полученные данные сопоставимы с соответствующими российскими показателями.

6. Прогностически значимыми факторами риска развития бокового амиотрофического склероза в РС (Я) являются тяжелый физический труд, курение и проживание в сельской местности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для улучшения диагностики БДН необходимо продолжить ведение персонифицированного регистра с алгоритмом обследования больных БАС в РС(Я) на базе неврологического отделения РБ № 2 - ЦЭМП.

2. В целях совершенствования дифференциальной диагностики, с учетом генетического груза в РС(Я), необходимо шире использовать методы медико-генетического консультирования для больных с БДН. Создание банка ДНК больных БДН создаст фундамент для дальнейших молекулярно-гене-тических исследований и позволит в будущем разработать методы предупреждения и лечения этого тяжелого заболевания центральной нервной системы.

3. Необходимо расширить паллиативную помощь больным, в том числе медико-социальную и психологическую. Необходимо внедрить комплексную программу паллиативного лечения, замедляющую прогрессирование и влияющую на выживаемость больных.

4. Пропаганда здорового образа жизни, в том числе отказ от курения, развитие технологии производства с целью исключения тяжелого физического труда, соблюдение охраны труда на производстве с повышением образовательного уровня населения, могли бы стать факторами, предупреждающими развитие бокового амиотрофического склероза в Якутии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Давыдова Т.К., Николаева Т.Я. Боковой амиотрофический склероз в Якутии // Сиб. мед. журн. 2007. №2. С. 23-25.

2. Давыдова Т.К., Алексеева А.Д. Эпидемиологическая характеристика бокового амиотрофического склероза в Якутии // Современные аспекты эпидемиологии, диагностики и лечения неврологических заболеваний на Севере: материалы межрегион, науч.-практ. конф. Якутск, 2008. С. 58-60.

3. Попова Т.Е., Давыдова Т.К., Николаева Т.Я. Наследственные заболевания нервной системы: вопросы диспансеризации II Роль эпидемиологических и клинических исследований в здравоохранении: планирование, организация, внедрение результатов в практику: материалы науч.-практ. конф. Якутск, 2009. С.12-13.

4. Давыдова Т.К. Особенности течения семейной формы бокового амиотрофического склероза в Якутии II Якут. мед. журн. 2009. №4. С. 63-65.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БАС - боковой амиотрофический склероз.

БДН - Болезни двигательного нейрона.

ВМН - верхний мотонейрон.

ДИ - доверительный интервал.

ДН - болезнь двигательного нейрона.

ЖЕЛ - жизненная емкость легких.

ИМТ - индекс массы тела.

МРТ - магнитно-резонансная томография.

НМН - нижний мотонейрон.

ПБП - прогрессирующий бульварный паралич.

ПБС - первичный боковой склероз.

РБ № 1 - НЦМ - Республиканская больница № 1 - Национальный центр медицины.

РБ № 2 - ЦЭМП - Республиканская больница № 2 - Центр экстренной

медицинской помощи. РКТ - рентген-компьютерная томография.

РС(Я) - Республика Саха (Якутия).

СП - скорость прогрессирования.

ТОФСГС PC (Я) - Территориальное отделение Федеральной службы государственной статистики по Республике Саха (Якутия).

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких.

ЭНМГ - электронейромиография.

ALSFRS-R - Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale-Respiratory.

ДАВЫДОВА ТАТЬЯНА КИМОВНА

КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОКОВОГО АМИОТРОФИЧЕСКОГО СКЛЕРОЗА В РЕСПУБЛИКЕ САХА (ЯКУТИЯ)

14.01.11 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 23.09.10. Формат 60x84 1/16. Гарнитура Arial. Бумага SvetoCopi. Усл. п. л. 1,4. Уч.-изд. л. 1,0. Тираж 100. Заказ 3/15.

Отпечатано в РИО ИГИУВа.664079, г. Иркутск, м-н Юбилейный, 100, к. 302. Тел. (3952)46-69-26. E-mail: ¡giuvpress@yandex.ru

Актуальность темы. Проблема болезней двигательного нейрона (БДН) в клинической неврологии приобрела особую значимость в последние 10 лет. Это связано с увеличением заболеваемости и омоложением возраста больных. Боковой амиотрофический склероз (БАС) является ведущим заболеванием в группе БДН и характеризуется быстрым прогрессированием, приводящим к инвалидизации и летальному исходу [Завалишин И.Н., 2007, Скворцова В.И.и соавт., 2005 ].

Согласно классификации F.Norris [Norris F.N.,1993], в 80% случаев БДН представлена БАС, в 8% - редкой формой ПМА (прогрессирующей мышечной атрофией) и в 2% - первичным боковым склерозом (ПБС). Известно, что большинство заболеваний в группе БДН относятся к тяжелым нейродегенеративным заболеваниям и проявляются поражениями центральных и периферических мотонейронов. Этиология некоторых из них, в частности БАС, до сих пор остается неуточненной. В последние годы достигнуты успехи в понимании механизмов патогенеза БАС, в частности, роли повторной гипоксии, свободно-радикального повреждения клеток и апоптоза [Захарова М.Н. и др., 2005].

БАС привлекает внимание исследователей уже более 100 лет с момента открытия его F.Aran в 1847 г. и клинического описания J.Charcot и A.Joffray в 1869 г. БАС является одним из наиболее активно изучаемых в 1990-е годы заболеваний нервной системы. При БАС известны, как семейные, так и спорадические случаи. Одной из причин семейной формы БАС являются мутации в гене медь-цинк зависимой супероксиддисмутазы (СОД1) [Rozen D.R. et al.,1993]. В целом, мутации в гене СОД1 найдены примерно в 20% семей с БАС. Однако роль этого гена в патогенезе спорадических случаев БАС точно не определена.

На сегодняшний день отсутствуют специфические методы диагностики, не установлен первичный биохимический дефект. Диагноз БАС устанавливается клинически по Эль-Эскориальным критериям [Brooks B.R. tn al. 1994] и подтверждается ЭНМГ. В связи с этим, новые сведения об особенностях клинического течения в различных регионах, выявление и подтверждение молекулярно-генетическими методами фенотипически схожих заболеваний является актуальным для генетического поиска новых форм наследственных БДН.

Боковой амиотрофический склероз - самая частая из прогрессирующих болезней мотонейронов. Это яркий пример системного поражения нейронов и, наиболее тяжелое из дегенеративных заболеваний ЦНС. Заболеваемость в мире составляет 1-5 случая на 100 тыс. в год, без учета эндемичных территорий [Завалишин И.А. с соавт.,1999], распространенность от 0,8-7,3 случаев на 100 тыс.населения [Annegers J.F.et al,1991; Захарова М.Н.,2007], а на некоторых тихоокеанских островах (Гуам, Новая Гвинея) — гораздо выше, от 14-55 случаев на 100 тыс. нас. [Хондкариан O.A. и соавт.,1978; Завалишин И.А.,2007]. В США и в Европе мужчины болеют несколько чаще женщин, соотношение мужчин и женщин составляет 1,5:1 [Скворцова В.И. и соавт.2005]. Подавляющее большинство случаев носит спорадический характер, семейные случаи составляют 5-10% [Siddique Т., Deng Н.-Х.Д996].

За последние десятилетия> проведен ряд исследований, изучающих эпидемиологические характеристики БАС в разных регионах мира. Одной из характерных тенденций является постепенное увеличение числа случаев БАС в ряде регионов мира, что, учитывая нерешенные проблемы в понимании этиологии, патогенеза и методов лечения этого заболевания, является серьезной медико-социальной проблемой. Результаты эпидемиологических исследований крайне важны для определения основных направлений последующих научных исследований и определения задач для развития специализированной помощи. В настоящее время данные о распространенности БАС в мире и в России достаточно противоречивы, а в Республике Саха (Якутия) не проводились. В связи с этим представляется актуальным изучение клинико-эпидемиологических особенностей БАС в

Республике Саха (Якутия), что позволит значительно улучшить диагностику, объем и качество медико-социальной помощи этой группе больных.

Цель исследования: Дать клиническую и эпидемиологическую характеристику случаев бокового амиотрофического склероза в Республике Саха (Якутия) для улучшения медико-социальной помощи больным.

Задачи исследования:

1.Провести анализ распространенности и смертности при боковом амиотрофическом склерозе в Республике Саха (Якутия) за период с 2006 по 2008 гг. с использованием персонифицированного регистра.

2.Провести анализ заболеваемости при боковом амиотрофическом склерозе в Республике Саха (Якутия) за период с 1989г. по 2008г. с использованием персонифицированного регистра.

3.На основании катамнестических исследований с 1979г. по 2008г. выявить структуру и различные варианты течения бокового амиотрофического склероза, изучить особенности клинического течения заболевания с использованием персонифицированного регистра.

4.Выявить вклад вероятных факторов риска в развитии бокового амиотрофического склероза.

Научная новизна. Впервые в Республике Саха (Якутия) изучены распространенность, заболеваемость и смертность при боковом амиотрофическом склерозе, проведены катамнестические исследования обратившихся больных за 30-летний период. Впервые в Якутии внедрен метод персонифицированного регистра БАС на базе неврологического отделения Республиканской больницы №2-Центра экстренной медицинской помощи (РБ№2-ЦЭМП).

Впервые определен вклад отдельных факторов и их сочетаний, влияющих на развитие заболевания (возраст, место проживания, курение, физический труд). Впервые выявлены наиболее частые клинические формы, и редкие варианты течения заболевания в Республике Саха (Якутия). Выявлен семейный случай БДН в якутской этнической группе с аутосомнодоминантным типом наследования и клиническим полиморфизмом в рамках одной семьи (классический БАС с преимущественным поражением периферического мотонейрона и прогрессирующая мышечная атрофия)

Практическая значимость работы. Полученные в результате исследования данные по распространенности, заболеваемости и смертности с использованием персониицированного регистра БАС дают достоверную информацию о количестве больных по РС(Я), а также по отдельным районам республики, что позволит органам практического здравоохранения планировать эффективную медико-социальную помощь больным. Впервые в республике проведен успешный опыт длительной искусственной вентиляции легких в домашних условиях, с использованием портативных аппаратов для неинвазивной ИВЛ. Выявлены достоверные факторы риска развития БАС, среди которых есть модифицируемые, такие как курение и тяжелый физический труд. Пропаганда отказа от курения, улучшение технологии производства с повышением образовательного уровня населения, могут явиться одними из профилактических мер предупреждения БАС.

Проведенная работа по дифференциальной диагностике БАС с другими формами БДН позволила описать редкие формы достоверного и подозреваемого БАС, а также выявить редкую форму моногенной наследственной патологии, клинически напоминающую БАС - спинально-бульбарную амиотрофию Кеннеди. Создан банк ДНК больных с БДН на базе медико-генетической консультации Республиканской больницы №1-Национального центра медицины (РБ№1-НЦМ). Результаты, полученные в исследовании, позволят значительно улучшить диагностику данного заболевания на более ранних этапах клинического развития БАС в Республике Саха (Якутия).

выводы

1. Стандартизованный показатель распространенности бокового амиотрофического склероза в Якутии вырос с 1,7 на 100 тыс. населения в 2006 г. до 3,0 на 100 тыс. населения в 2008 г. Наблюдается неравномерность распространения случаев БАС в Якутии, наиболее высокие показатели распространенности в Центральном и Южном регионах республики и низкие в Восточном и Северном регионах (в Центральном регионе - 1,6 случаев, в Южном - 3,0 случаев на 100 тыс. населения в 2008 г., в Северном - 0,7 случаев на 100 тыс. населения в 2008 г., в Восточном и Западном регионах, случаев БАС в 2008 г. не регистрировалось).

2. Смертность от БАС за период с 2006-2008 гг. увеличилась: стандартизованный показатель смертности составил 0,7 в 2006 г. и 0,9 на 100 тыс. населения в 2008 г. Длительность заболевания у умерших больных составила 27,6 ± 9,8 мес. у мужчин и 25,6 ± 5,9 мес. у женщин. Обнаружена достоверная обратная корреляция между возрастом и длительностью заболевания у мужчин.

3. Заболеваемость боковым амиотрофическим склерозом имеет тенденцию к росту. Стандартизованный показатель заболеваемости составил 0,3 на 100 тыс. населения в 2006 г. и 0,7 на 100 тыс. населения в 2008 г., что выше, чем в центральных областях России. Наблюдается неравномерность случаев заболеваемости БАС в Якутии: наиболее высокие показатели отмечались в Центральном и Южном регионах республики и низкие - в Северном и Восточном регионах (в Южном регионе - 1,0 на 100 тыс. населения, в Центральном регионе 0,5 на 100 тыс. населения в 2008г., в Восточном и Северном регионах с 2006 по 2008 гг. случаев БАС не зарегистрировано).

4. Средний возраст больных БАС составил 50,1 ± 10,5 лет, что свидетельствует о более раннем начале заболевания в Республике Саха (Якутия) в сравнение с европейскими и российскими данными.

Статистически значимых различий среднего возраста больных мужчин (49,7 ± 10,5) и женщин (50,8 ± 9,4) не выявлено (р = 0,4).

5. Катамнестические исследования за период с 1979 по 2008 гг., показали, что среди клинических форм бокового амиотрофического склероза преобладают шейно-грудная в 43,3 % и бульбарная в 35,6 % случаев БАС. Чаще встречается классический вариант течения заболевания с одновременным поражением центрального и периферического мотонейрона в 87,5 % случаев БАС. Сегментарно-ядерный вариант течения установлен в 9,6 %, пирамидный вариант течения БАС в 2,8 % случаев. Полученные данные сопоставимы с соответствующими российскими показателями.

6. Прогностически значимыми факторами риска развития бокового амиотрофического склероза в РС (Я) являются тяжелый физический труд, курение и проживание в сельской местности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для улучшения диагностики БДН необходимо продолжить ведение персонифицированного регистра с алгоритмом обследования больных БАС в РС(Я) на базе неврологического отделения РБ № 2 - ЦЭМП.

2. В целях совершенствования дифференциальной диагностики, с учетом генетического груза в РС(Я), необходимо шире использовать методы медико-генетического консультирования для больных с БДН. Создание банка ДНК больных БДН создаст фундамент для дальнейших молекулярно-гене-тических исследований и позволит в будущем разработать методы предупреждения и лечения этого тяжелого заболевания центральной нервной системы.

3. Необходимо расширить паллиативную помощь больным, в том числе медико-социальную и психологическую. Необходимо внедрить комплексную программу паллиативного лечения, замедляющую прогрессирование и влияющую на выживаемость больных.

4. Пропаганда здорового образа жизни, в том числе отказ от курения, развитие технологии производства с целью исключения тяжелого физического труда, соблюдение охраны труда на производстве с повышением образовательного уровня населения, могли бы стать факторами, предупреждающими развитие бокового амиотрофического склероза в Якутии.