Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Клинико-эндоскопическое и патоморфологическое исследование крупных бронхов при хроническом бронхите, бронхиальной астме и раке легкого

На правах рукописи

ЛЕВИЦКИЙ Владимир Алексеевич

КЛИНИКО-ЭВДОСКОПИЧЕСКОЕ И ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ КРУПНЫХ БРОНХОВ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ БРОНХИТЕ, БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ И РАКЕ ЛЕГКОГО

14.00.43—пульмонология 14.00.15 — патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Барнаул - 2004

Работа выполнена в Государственном учреждении Научно-исследовательский институт региональной патологии и патоморфологии Сибирского отделения РАМН (Новосибирск)

Научные консультанты:

Академик РАМН, Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Сидорова Лидия Дмитриевна

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Непомнящих Галина Ивановна

Официальные оппоненты: Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Трубников Георгий Викторович Академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Никитин Юрии Петрович Член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Шкурупий Вячеслав Алексеевич

Ведущая организация:

Сибирский государственный медицинский университет МЗ РФ (Томск)

Защита диссертации состоится ШЧЯбЯ2004 г. в {О часов

на заседании диссертационного совета Д 208.002.02 Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Алтайский государственный медицинский университет" МЗ РФ по адресу: проспект Ленина, д. 40, Барнаул, 656038.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке при Алтайском государственном медицинском университете МЗ РФ.

Автореферат диссертации разослан "/3 " м£и£? 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Цеймах ЕЛ.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Хронические обструктивные болезни легких (в том числе бронхитический тип заболевания) и рак легкого относятся к числу болезней, которым в последние годы в мире уделяется пристальное внимание, что связано с их высокой распространенностью (Чучалин А.Г., 2003). Рассматриваются различные клинические и морфологические аспекты изменений у больных, страдающих хроническими болезнями органов дыхания. Изменились представления о хроническом бронхите, отсутствуют его четкие дифференциально-диагностические критерии, практический опыт свидетельствует о низком уровне своевременной диагностики этого заболевания (Чучалин А.Г., 1987; Сидорова Л Л- и др., 1988,1994; Непомнящих Г.И., НепомнящихЛ.М;, 1997).

В современных экологических условиях органы дыхания подвергаются мощному воздействию неблагоприятных факторов, вызывающих значительные изменения бронхиальной системы, частое возникновение воспалительных, дистрофических и неопластических заболеваний (Чучалин А.Г., 1987,1997,2003; ШойхетЯ.Н: и др., 1993,1994; Pauwels R.A et al., 2001). В основе многих из них лежит дисбаланс процессов альтерации и регенерации, в частности, развитие синдрома регенераторно-пластической недостаточности (Непомнящих Г.И. и др., 1987; Сидорова Л.Д. и др., 1988,1994; Непомнящих Г.И., Непомнящих Л.М., 1990,1997).

В последние годы бронхиальная астма стала одним из наиболее распространенных заболеваний легких. Продолжаются исследования патогенеза бронхиальной астмы (Пыцкий В.И., 2001; Трубников Г.В. и др., 2002; Варшавский Б.Я. и др., 2003; Hegele R.G., 2000), ведется поиск новых лекарственных средств, тем не менее нарастают тяжесть течения бронхиальной астмы, частота госпитализаций, отмечается рост толерантности к различным видам противоастма-тической терапии (Чучалин А.Г., 1985,1997; Федосеев Г.Б., Хлопо-това Г.П., 1988; Guilbert Т., Krawiec М., 2003; Peters S.P., 2003). Несмотря на то, что современные методы лечения улучшили качество жизни больных (Чучалин А.Г. и др., 2003), одновременно увеличилась и смертность в результате бесконтрольного применения лекарств и недостаточно выясненного патогенетического влияния препаратов на эволюцию астмы у

1969; Солопов В.Н., 1992; Федосеев Г.Б., 1995; Walsh G.M. et al., 2003).

Современный патоморфоз заболеваний органов дыхания (Не-помнящихГ.И., НепомнящихЛ.М., 1990,1997), возникновение новых видов легочной патологии, во многом экологически индуцированной (Луценко М.Т., Целуйко С.С., 1990; Коган ЕА и др., 1999, 2002; Paitanen Т. et al., 1995; Hogg J.C., 2001), обусловливает изменение характера предраковых процессов. Несмотря на значительный прогресс в изучении и понимании механизмов канцерогенеза, конкретные причины возникновения, закономерности развития опухолевого процесса, характеристики патологических состояний, предшествующих и сопутствующих злокачественной трансформации, до конца неясны (Петерсон Б.Е., Чиссов В.И., 1985; Зырянов Б.Н. и др., 1997; Карпов А.Б., 1999;Аруин Л .И., 2002). Это диктует необходимость анализа патологических изменений, развивающихся при злокачественной трансформации, в частности, нарушений регуляции процессов пролиферации, дифференцировки и клеточной гибели (Коган ЕЛ., Угрюмов Д.А., 2002; Fong К. et al., 1997; Vignola A.M.etal.,2000).

В последней классификации опухолей легких (ВОЗ, 1999) значительно расширен раздел предраковых изменений, который включает три отдельных типа прединвазивных состояний: плоскоклеточная дисплазия и карцинома in situ, атипичная аденоматозная гиперплазия и диффузная идиопатическая гиперплазия нейроэн-докринных клеток легкого (Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И., 2000). Однако в практической деятельности возникают определенные трудности в применении этой классификации (Кегг 1С, 2001). Кроме того, не раскрыт злокачественный потенциал дисрегенераторных и гиперпластических процессов в эпителии бронхов, представленных атрофией, бокаловидно- и базальноклеточной гиперплазией, плоскоклеточной метаплазией эпителия (Коган ЕА и др., 2001,2002), отсутствует комплексный-анализ структурных реакций бронхов при злокачественной трансформации.

Известно, что к состояниям, предрасполагающим клетки-мишени к злокачественной трансформации, относят снижение способности к репарации ДНК, появление ицдуцированных и случайных мутаций (Аничков Н.М., 1989). Вместе с тем, превращение нормальной клетки в опухолевую может быть связано не только с генной

мутацией, но и с эпигеномными нарушениями, или нарушениями регуляции функции генов (НШ:е1шап W.N. е1 а1., 1996).

К инициальным событиям центрального рака легкого относят слущивание эпителия (один из важнейших маркеров атрофии бронхиального эпителия), обнажение базального слоя с повреждением базальных клеток и их последующую гиперплазию и метаплазию (Коган ЕА, 1995). При этом особое значение придается неустойчивой тканевой пролиферации (Гастерсон Б.А., 1987).

Клинико-эндоскопическое и патоморфологическое изучение реакций крупных бронхов при различных по патогенезу патологических процессах, которые приобрели в последние годы крайне распространенный характер, стало предметом нашего исследования, так как состояние бронхиального дерева во многом определяет течение и прогноз заболеваний легких (Непомнящих Г.И., 1979).

Цель исследования — изучить патологию крупных бронхов при хроническом бронхите, бронхиальной астме и раке легкого и выделить стереотипные и специфические реакции крупных бронхов при различных патологических процессах.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-эндоскопические и патоморфологические особенности крупных бронхов при хроническом бронхите.

2. Изучить клинико-эндоскопические и патоморфологические особенности крупных бронхов при бронхиальной астме в условиях медикаментозной терапии и хирургической коррекции.

3. Изучить клинико-эндоскопические и патоморфологические особенности крупных бронхов при центральной и периферической формах рака легкого.

4. Провести иммуногистохимический анализ бронхиального эпителия с использованием маркеров цитопролиферации.

5. Провести ультраструктурный и морфо-стереологический анализ слизистой оболочки крупных бронхов при различных патологических процессах в легких, сопровождающихся изменениями процессов регенерации.

6. Выделить стереотипные и специфические структурные реакции крупных бронхов при различных хронических патологических процессах.

Научная новизна. Впервые проведено сравнительное клинико-эндоскопическое и патоморфологическое исследование крупных

бронхов при хронических воспалительных заболеваниях, бронхи-апьной астме и раке легкого.

Сформулирована концепция двух стереотипных вариантов структурного реагирования тканевого микрорайона бронхо-легоч-ной системы — пролиферативно-клеточный и дегенеративно-клеточный. Пролиферативно-клеточный вариант отличается высокими показателями регенераторных процессов: гиперплазией эпителия и пролиферацией эндотелия микрососудов, высоким уровнем биосинтетических реакций и клеточной инфильтрацией стенки бронха. Дегенеративно-клеточный вариант характеризуется атрофией и апоптозом бронхиального эпителия и эндотелия, снижением пролиферативных и метаболических реакций, редукцией мик-роциркуляторного русла. Установлена зависимость структурно-функциональных изменений васкулярных и паренхиматозных клеток. Динамика функциональной активности васкулярных клеток синхронизирована с метаболизмом и морфогенезом эпителиальных клеток.

При хроническом бронхите пролиферативно-клеточный вариант реализуется в хронической катаральной форме, дегенеративно-клеточный — в хроническом склерозирующем (атрофическом) бронхите и бронхопатии. При бронхиальной астме доминирует дегенеративно-клеточный вариант, который в условиях медикаментозной и хирургической коррекции имеет тенденцию к трансформации в пролиферативно-клеточный. При центральном раке легкого характер структурных изменений бронхиального эпителия вне зоны опухолевого очага соответствует пролиферативно-кле-точному варианту, при периферическом — дегенеративно-клеточному.

Впервые на основании мультифокального исследования бронхиального дерева при неопластическом процессе в легких (центральной и периферической формах рака) показана системность изменений воздухоносного отдела легких. Выявлены характерные эндоскопические и структурные изменения для центральной и периферической формы рака легкого. При центральном раке легкого преобладали диспластические и гиперпластические реакции бронхиального эпителия, гиперплазия клеток секреторного компарт-мента и выраженная клеточная инфильтрация слизистой оболочки с явлениями трансэпителиального лимфодиапедеза. При перифе-

рическом раке легкого доминировали диффузные атрофически-склеротические изменения слизистой и подслизистой оболочек стенки бронхов — атрофия покровного эпителия, склероз и истончение собственной пластинки слизистой оболочки, кистозная трансформация бронхиальных желез, а также формирование лимфоидных агрегатов.

Впервые при эндоскопическом и патоморфологическом исследовании крупных бронхов при раке легкого, бронхиальной астме и атрофической бронхопатии выявлена мозаичность эпителия (наличие в одном биоптате очагов атрофии, метаплазии, гипер- и дис-плазии) — феномен «нестабильности эпителиального пласта». Коэффициент вариации высоты эпителия имел высокие показатели, наиболее значительные при неопластических процессах, обусловленных дисбалансом биосинтетических реакций и связанной с этим нестабильностью дифференцировки эпителия, его фенотипической лабильностью. Атрофия и феномен «нестабильности» эпителия интерпретируются как морфологические маркеры онкологического риска.

Практическая значимость. Показана важность комплексного клинико-эндоскопического и патоморфологического подхода к оценке результатов исследования бронхиальной системы при хронической бронхолегочной патологии для правильной оценки развивающихся процессов.

Важное практическое значение имеет выделение из группы хронического бронхита процессов невоспалительного генеза — атрофической бронхопатии — как системного феномена при различных патологических процессах, обусловленного синдромом регенераторно-пластической недостаточности, существенно отличается по пато- и морфогенезу от воспалительных заболеваний бронхолегочной системы, что определяет принципиально иную тактику терапии. Эффект проводимого лечения должен быть основан на индукции регенераторных реакций. Изменения крупных бронхов при бронхиальной астме в большинстве случаев не имеют выраженных признаков воспаления и укладываются в картину первично дистрофического процесса смешанного генеза. Показана возможность индукции регенераторных реакций в условиях коррекции, что открывает перспективы в плане прогноза.

Проведенное исследование имеет существенное значение для понимания патоморфогенеза рака легкого. Полученные в работе данные, раскрывающие структурно-функциональные особенности реакций крупных бронхов при опухолевой трансформации, позволили выделить комплекс ведущих структурных изменений: нестабильность эпителиального пласта, вариабельность его высоты и пролиферативных реакций эпителиоцитов, который может быть использован в качестве морфологического маркера онкологического риска. Важное практическое значение имеет выявление диффузной атрофии бронхов при периферическом раке легкого; она определяется бронхоскопически и микроскопически и может рассматриваться в качестве маркера онкологического риска.

В целом, показана важность комплексного патоморфологичес-кого исследования бронхобиоптатов для диагностики предраковых состояний и рака легкого. Полученные в работе данные позволяют рассматривать в качестве морфологического маркера повышенного онкологического риска не только общепризнанную дисплазию, но и совокупность всех патоморфологических изменений (характерных для каждой формы рака легкого), особое место среди которых занимает структурно-функциональная гетерогенность эпителиального пласта. Феномен «нестабильности» бронхиального эпителия может использоваться как маркер экологического и онкологического риска.

,Апробация работы. Материалы диссертации доложены на научно-практических конференциях врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 1996 — 2000); Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Новосибирск, 1996; Москва, 1997); 3-м Московском международном конгрессе по эндоскопической хирургии (Москва, 1999); научно-практической конференции «Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине» (Новосибирск, 2000 — 2002); научной сессии, посвященной 65-летию НГМА МЗ РФ (2000); Ученом совете ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 26 научных работ, из них 8 в рецензируемых журналах.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 223 страницах компьютерного текста и содержит введение, обзор лите-

ратуры, характеристику клинических наблюдений и методов исследования (1 глава), результаты собственных исследований (3 главы), обсуждение полученных результатов, выводы и список литературы. Работа иллюстрирована таблицами и рисунками (диаграммы, микрофото- и электронограммы).

ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено клинико-функциональное, эндоскопическое и комплексное патоморфологическое (по бронхобиопсиям) исследование 530 больных с хронической патологией легких (369 мужчин и 161 женщин в возрасте от 17 до 76 лет). 1-ю группу составили 136 больных с хроническим бронхитом, которые в соответствии с классификациями Г.И.Непомнящих (1979) и Л.Д.Сидоровой и др. (1994) по комплексу клинико-эндоскопических и патоморфоло-гических признаков разделены на 3 подгруппы: хронический катаральный бронхит — 32 пациента (48,7 ± 10,5 лет), хронический склерозирующий (атрофический) бронхит — 55 больных (56,7 ± 9,5 лет) и у 49 человек (51,7 ± 6,8 лет) — атрофическая бронхопатия.

2-ю группу составили 94 больных с бронхиальной астмой, у которых в 44 случаях в период с 1985 по 1990 г. на базе 1-й Муниципальной городской клинической больницы Новосибирска проведено хирургическое лечение (пересечение внутренней ветви верхнего гортанного нерва, в том числе у 19 человек в сочетании с односторонней гломэктомией и денервацией синокаротидной зоны). В 50 случаях проводили медикаментозное лечение (ингаляционные Ь2-агонисты и противовоспалительные препараты, пролонгированные теофиллины, ингаляционные кортикостероиды). Группы больных практически не отличались по медиане (47,7 ± 5,5 и 49,7 ± 3,2 лет соответственно).

В 3-ю группу вошли 300 больных с опухолями легких различных TNM стадий по международной классификации (1997). По локализации опухолевого процесса наблюдения разделены на две группы: центральная форма рака — 232 пациента (57,3 ± 9,3 лет) и 68 наблюдений (62,7 ± 6,9 лет) — с периферическим раком легко-

го. Соотношение мужчин и женщин при центральном раке легкого составило 5,2 :1, при периферическом — 2,1:1.

При центральном раке легкого в 71 % случаев очаг поражения был в правом легком, при периферическом — чаще в левом легком (62%); для обоих форм характерно поражение верхней доли легкого (71 и 69% соответственно). Гистологический тип опухоли определяли в соответствии с классификацией ВОЗ (1999). При центральном раке наиболее распространенными гистологическими типами рака легкого были плоскоклеточный (70%) и мелкоклеточный (16%). Железистые раки (аденокарцинома и бронхиолоальвео-лярный рак) чаще выявлялись при периферическом раке (58%), а также плоскоклеточный (23%) и мелкоклеточный (16%).

Клиническое обследование включало анализ анамнеза больных, физикальные (осмотр, перкуссия, пальпация, аускультация), функциональные (спирография, тетраполярная реовазография, электрокардиография), рентгенологические и ультразвуковые исследования- Комплексное обследование включало лабораторные данные (общий анализ крови, определение биохимических показателей: протеинограмма с подсчетом альбумин-глобулинового коэффициента, уровень фибриногена, сиаловых кислот и серомукоида).

Эндоскопическое исследование проводили всем больным, большинству в динамике терапии, с помощью бронхофиброскопа BF-типа фирмы «Olympus». Эндоскопическую картину оценивали по критериям Г.И.Лукомского и соавт. (1982); учитывали также выраженность трахеобронхиальной дискинезии.

437 пациентам выполнена бронхобиопсия слизистой оболочки долевых или сегментарных бронхов, у части пациентов — в динамике лечения. При центральном раке легкого исследовали фрагменты из опухоли, из перифокальной области (на 5 — 10 мм про-ксимальнее и дистальнее неопластического очага) и из стенки симметричных бронхов; при периферическом — изучены биопсии симметричных крупных бронхов обоих легких.

Методы светооптического и электронно-микроскопического исследования бронхобиоптатов. Для светооптического исследования биоптаты фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, парафиновые срезы окрашивали гематоксилином и эозином в комбинации с реакцией Перлса, по ван Гизону с докраской эластических волокон резорцин-фуксином Вейгерта, ставили ШИК-реак-

цию. Для электронно-микроскопического исследования образцы фиксировали в параформальдегиде и 1 % растворе четырехокиси осмия, заключали в смесь эпона и аралдита. Полутонкие срезы окрашивали азуром II и реактивом Шиффа. Ультратонкие срезы, кон-трастированные уранилацетатом и цитратом свинца, исследовали в электронных микроскопах JEM (100 SX и 1010).

Радиоавтографическое исследование бронхиальных биоптатов проводили методом инкубации образцов с радиоактивными предшественниками синтеза ДНК и РНК—3Н-тимидином и 3Н-ури-дином (Саркисов Д.С. идр., 1980). Фрагменты биоптатов раздельно инкубировали в течение 1 ч при температуре 37вС в среде 199 с 3Н-тимидином в дозе 100 мкКи/мл и с 3Н-уридином в дозе 200 мкКи/мл. После инкубации образцы фиксировали в 4% растворе параформальдегида и обрабатывали по стандартной методике для электронно-микроскопического исследования- Полутонкие срезы покрывали фотоэмульсией типа «М», экспонировали при 4°С, затем проводили фотографическую обработку и окрашивание срезов 1% раствором азура II. Далее проводили подсчет плотности и индекса метки.

Методы иммуногистохимического исследования. Для оценки уровня пролиферации бронхиальных эпителиоцитов при неопластическом процессе (по экспрессии ядерного антигена Ki-67) применен непрямой двухшаговый стрептавидин-биотиновый метод с необходимыми контролями. В качестве первичных антител применяли моноклональные антитела Ki-67 (RTU-Ki-67-MM,). В работе использовали реагенты фирмы «Novocastra Laboratories Ltd.».

Морфометрическое и стереологическое исследование слизистой оболочки бронхов проводили на полутонких срезах. С помощью окулярного микрометра МОВ-1-15' измеряли толщину базального слоя и высоту эпителиального пласта с определением коэффициента вариации. Для стереологического исследования бронхобиоггга-тов использовали окулярную многоцелевую тестовую систему цик-лоидов (НепомнящихЛ.М. и др., 1985; Gundersen H. et al., 1988).

Методы статистической обработки результатов. Использовали персональный компьютер IBM PC с применением пакета программ Microsoft Excel 98. Определяли t-критерий Стьюдента, уровень критической значимости различий принимали как р < 0,05 (Каминский Л.С., 1964).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Хронический бронхит. У больных с хроническим бронхитом отмечались продолжительный легочный анамнез, превышающий 15-летний период, наличие характерных клинических симптомов обострения бронхолегочной инфекции, прогрессирующее течение, с развитием хронической дыхательной недостаточности и легочной гипертензии. Большинство пациентов курили, многие имели длительный контакт (от 6 до 35 лет) с производственными поллютан-тами. Данные рентгенологического и функционального исследования свидетельствовали о диффузном характере процесса и развитии в ряде случаев дыхательной недостаточности, пневмосклероза, эмфиземы легких. По данным спирографии, у 53% пациентов определялись умеренные или выраженные нарушения, преимущественно по обструктивному типу. Активность воспалительного процесса отмечена у большинства больных (гиперфибриногенемия и повышение СОЭ). Данные по клиническим и эндоскопическим особенностям хронического катарального бронхита и атрофического бронхита представлены в таблице 1.

При изучении биоптатов крупных бронхов при хроническом бронхите по комплексу клинико-морфологических и эндоскопических признаков выделено два варианта изменений — бронхит без атрофии (хронический катаральный) и атрофичес-кий бронхит (склерозирующий), что соответствует двум стратегиям структурного реагирования тканевых микрорайонов слизистой оболочки бронхов — пролиферативно-клеточной и дегенеративно-клеточной.

Микроскопически при обоих вариантах отмечалась перестройка бронхиального эпителия с диффузным склерозом собственной пластинки слизистой оболочки. Различия состояли в том, что при атрофическом бронхите (дегенеративно-клеточный вариант) наблюдались выраженная редукция микроциркуляторного русла, атрофия и дегенерация эндотелия микрососудов, минимальная воспалительно-клеточная инфильтрация стромы и выраженный склероз собственной пластинки слизистой оболочки.

При пролиферативно-клеточном варианте (хронический катаральный и катарально-склерозирующий бронхит) в большинстве наблюдений отмечены очаги гиперплазии и метаплазии бронхи-

Таблица 1. Частота ведущих клинических симптомов при хроническом бронхите и бронхопатии (%).

Клинические симптомы Клинические варианты

Хронический катаральный бронхит(п=32) Атрофиче-ский бронхит (п=55) Атрофическая бронхопатия (п=49)

Кашель постоянный 100,0±2Д* 87,0±4,53** 35,0±6,81

- сухой 16,0±6,48 8,0±3,66** 69,0±6,61

- с отделением мокроты 84,0±6,48 92,0±3,66** 31,0±6,61

Изменения чувствительности слизистой оболочки бронхов 60,0±8,66 65,0±6,43 76,0±6,10

Кровохарканье - 29,0±6,12 39,0±6,97

Боли в грудной клетке - 9,0±3,86 14,0±4,96

Астено-вегетативный синдром 56,0±8,77 67,0±6,34** 92,0±3,88

Хроническая дыхательная недостаточность

-1 степени 9,0±5,06 42,0±6,66 6,0±3,39

- II степени 6,0±4,20 29,0±6,12** 12,0±4,64

Признаки легочной гипер-тензии 6,0±4,20 11,0±4,22 6,0±3,39

Активность воспалительного процесса по данным лабораторных тестов 100,0*2,2* 67,0±6,34** 16,0*5,24

Эндоскопические признаки: - атрофии 18,0±5,18** 90,0±4,29

- воспаления 100,0±2,2 - -

- атрофии и воспаления - 82,0±5,18** 10,0±4,29

- деформации бронхов 6,0±4,20* 45,0±6,71** 10,0±4,29

-трахеобронхиальной дискинезии 6,0±4,20* 47,0±6,73** ] 8,0±5,49

Сочетанное поражение слизистых оболочек бронхов и желудка 13,0±5,95 18,0±5,18** 49,0±7,14

Примечание: * - р < 0,05 - различия между хроническим катаральным и хроническим атрофическим бронхитом; • • - р < 0,05 - различия между хроническим атрофическим бронхитом и атрофической бронхопатией

ального эпителия, признаки хронических нарушений гемодинамики, хроническая воспалительно-клеточная инфильтрация, диффузный и очаговый склероз собственной пластинки при значительно меньшей степени поражения микрососудов.

При хронических бронхитах без атрофии в биоптатах встречались более распространенные очаги пролиферации покровного эпителия и нередко диффузная плоскоклеточная метаплазия с образованием папилломатозных выростов в строму слизистой оболочки. При атрофическом бронхите преобладала диффузная атрофия бронхиального эпителия с участками дегенеративно-апоптотической трансформации и десквамации эпителиоцитов, а также плоскоклеточной метаплазии.

При хронических бронхитах без атрофии и атрофическом бронхите значительно различались состав и количество клеточной инфильтрации подэпителиальной стромы. При первом варианте среди пучков коллагеновых волокон обнаруживались немногочисленные фибробласты и фиброциты, периваскулярные и диффузные скопления лимфоцитов, плазмоцитов, тучные клетки, макрофаги и единичные нейтрофилы. При атрофическом бронхите, или дегенеративно-клеточном варианте, отмечены лишь единичные мо-нонуклеарные клетки, имеющие исключительно периваскуляр-ную локализацию, — в основном фиброциты и элементы лим-фоидного ряда.

Ультраструктурные изменения клеточных популяций слизистой оболочки крупных бронхов отражали динамику альтератив-ных и компенсаторных процессов и характеризовались стереотипностью. При обоих вариантах структурной реорганизации наиболее выраженными были повреждения цилиарного аппарата бронхиальных эпителиоцитов, начинающиеся с нарушения регулярного расположения ресничек. В целом выраженность деструктивных процессов колебалась от частичного повреждения отдельных органелл цитоплазмы до очагов ее фокальной деградации с увеличением в надъядерной зоне количества лизосом и аутофагосом. Нередко при атрофическом бронхите среди бронхиальных эпителиоцитов обн а-руживались клетки, уменьшенные в объеме, с резко электронно-плотной цитоплазмой, агрегированными цитоплазматическими орга-неллами, пикнотичным фрагментированным ядром, что фенотипи-чески соответствует апоптотическим изменениям. В целом, ультра-

структурный анализ бронхобиоптатов при хроническом бронхите выявил общие тенденции в характере развивающихся при них изменений, отражающих прогрессирование атрофии, развитие апоп-тоза и десквамации.

Переход хронического катарального бронхита в склерозирую-щий сопровождается снижением метаболической активности эпителиальных и эндотелиальных клеток (уменьшаются индекс и плотность метки) и появлением гетерогенности эпителиоцитов по уровню синтеза ДНК. При хроническом катаральном бронхите индекс метки с 3Н-уридином в эпителиоцитах составил 86,9 ± 6,9%, в эндотелиоцитах 90,3 ± 8,2%; при склерозирующем (атрофичес-ком) бронхите соответственно 71,4 ± 10,3% и 76,4 ± 8,4%. При общем изменении белоксинтезирующей функции в клеточных элементах стенки бронхов наибольшим ее снижением отличался покровный бронхиальный эпителий, при этом была отмечена синхронная динамика между уровнем синтеза РНК в эпителиоцитах и эндотелиоцитах сосудов микроциркуляторного русла.

Отмечалась выраженная гетерогенность эпителиоцитов по уровню синтеза ДНК. При хроническом катаральном бронхите при инкубации бронхобиоптатов с 3Н-тимидином индекс метки в бронхиальных эпителиоцитах составил 2,1 ± 0,3%, при склерозирующем бронхите — 1,5 ± 0,4%. При хроническом катаральном бронхите единичные радиоавтографы выявлялись в эндотелиоцитах.

Таким образом, хронический катаральный бронхит можно рассматривать как умеренно выраженные проявления пролифератив-но-клеточной стратегии структурного реагирования тканевого микрорайона слизистой оболочки крупных бронхов, атрофический бронхит — как проявление дегенеративно-клеточной стратегии.

В группе пациентов с хроническим бронхитом выделены 49 пациентов с атрофической бронхопатией (58% больных — в возрасте до 40 лет), которая характеризовалась следующим симптомо-комплексом — короткий «легочный» анамнез, сухой кашель, повышенная чувствительность слизистой оболочки бронхов к неспецифическим факторам, эпизоды кровохарканья, отсутствие лабораторных признаков воспалительного процесса, эндоскопически — диффузная атрофия слизистой оболочки бронхов без признаков воспаления и снижение уровня метаболических реакций по данным радиоавтографии in vitro. Так, при низкой плотности зерен

восстановленного серебра индекс метки с Н-уридином в бронхиальных эпителиоцитах составил 66,7 ± 4,4%, в эндотелиоцитах 54,1 ± 9,2% (р < 0,05 по сравнению с катаральным бронхитом); метка с 3Н-тимидином выявлена в единичных эпителиоцитах в нескольких биоптатах. У большинства больных выявлена сочетан-ная патология, преимущественно заболевания желудочно-кишечного тракта. Сравнительный статистический анализ двух подгрупп (хронический атрофический бронхит и атрофическая бронхопа-тия) показал достоверность различий большинства сравниваемых параметров (см. табл. 1).

Сравнительный патоморфологический анализ атрофического бронхита и атрофической бронхопатии (табл. 2) показал, что при общей тенденции к развитию атрофии бронхиального эпителия атрофическую бронхопатию отличали отсутствие или минимальная воспалительно-клеточная инфильтрация, диффузный склероз, преобладание сосудов с истонченной эндотелиальной выстилкой, а также снижение белоксинтезирующих процессов в бронхиальном эпителии и эндотелиоцитах.

Бронхиальная астма. Изучение бронхиальной астмы проведено по двум группам пациентов в зависимости от методов лечения. Использовали два метода: хирургический (1-я группа) и медикаментозный (2-я группа). Группы существенно не отличались по полу и возрасту больных, длительности и тяжести течения заболевания (40% больных — менее 5 лет). Клинически эффективность лечения оценивали по 4-х балльной шкале: отличные, хорошие, удовлетворительные и неудовлетворительные результаты (Бабичев СИ., Акжигитов Г.Н., 1965).

Сравнительное клиническое изучение двух групп больных бронхиальной астмой показало, что эффективность как хирургического, так и медикаментозного лечения зависела от исходного уровня показателей функции внешнего дыхания. Она была выше у больных с исходно высокими значениями функции внешнего дыхания или значительной обратимостью бронхиальной обструкции при отсутствии эмфиземы легких и пневмосклероза.

В целом положительные результаты лечения были отмечены у 34 из 44 наблюдений 1-й и у 38 из 50 случаев 2-й группы, но при этом отличных и хороших результатов было больше в первой группе, во второй преобладали случаи с удовлетворительной оценкой эф-

Таблица 2. Патоморфологическое исследование биоптатов крупных бронхов при хроническом бронхите и бронхопатии (%)

Патоморфологические изменения Хронический катаральный бронхит Атрофический бронхит Атрофическая бронхопатия

Дистрофия бронхиального эпителия Ю0,0±2,2 100,0±1,27 100,0±1,44

Атрофия бронхиального эпителия 8,0±4,8* 93,0±3,44 100,0± 1,44

Бокаловидноклеточная гиперплазия бронхиального эпителия 63,0±8,53* 33,0±6,34** 6,0±3.39

Базальноклеточная гиперплазия бронхиального эпителия 63,0±8,53* 23,0±5,67 10,0±4,29

Плоскоклеточная метаплазия бронхиального эпителия 27,0±7,85 40,0±6,61 34,0±6,77

Дисплазия бронхиального эпителия 24,0±7,55* 46,0*6,72 54,0±7.12

Клеточная инфильтрация стромы - слабая - умеренная - выраженная 19,0±6,93 53,0±8,82* 28,0±7,94 34,0*6,39** 8,0±3,66 14,0±4,96

Склероз стромы - слабый - умеренный - выраженный 92,0±4,8 8,0±4,8* 32,0±6,29** 68,0±6,29** 12,0±4,64 88,0±4,64

Примечание: * - р < 0,05 - различия между хроническим катаральным и хроническим атрофическим бронхитом; • • - р < 0,05 - различия между хроническим атрофическим бронхитом и атрофической бронхопатией.

фективности лечения. В первой группе большая эффективность лечения по выбранным нами критериям имела место у больных при сочетании операции пересечения внутренней ветви верхнего гортанного нерва с гломэктомией и денервацией синокаротидной зоны.

Бронхоскопическая картина до лечения характеризовалась отеком и гиперемией слизистой оболочки бронхов, выраженность которых в значительной степени зависела от фазы заболевания. Вследствие отека слизистая оболочка выглядела утолщенной, «лакированной», межхрящевые промежутки сглаживались, хрящевые кольца четко контурировались. Содержимое бронхиального просвета чаще было слизистым. Признаки бронхоспазма обнаружены у 28 больных 1-й группы и у 20 человек 2-й группы.

В целом бронхоскопически до лечения преобладала картина воспаления бронхиальной стенки I степени интенсивности, двустороннего диффузного характера. Лишь у 4 пациентов диффузная двусторонняя гиперемия и отек слизистой оболочки бронхов достигали II степени интенсивности, содержимое просвета бронхов имело слизисто-гнойный характер. Учитывая односторонний и ограниченный характер гнойного бронхита (локализация в пределах сегментарного или долевого бронхов), эти изменения оценивали как проявления ограниченного деформирующего бронхита.

У пациентов 1-й группы на 7 сут после операции бронхоскопическая картина существенно не отличалась от дооперационной. Но обращали на себя внимание разжижение бронхиального секрета и его более легкая возможность удаления электроотсосом. Более отчетливая динамика при бронхоскопии выявлена через 4 нед после операции. Основным в этой положительной динамике было уменьшение гиперемии и отека слизистой оболочки бронхиального дерева. Несмотря на сохраняющуюся некоторую сглаженность межхрящевых промежутков, хрящевые кольца четко контурировались, бронхиальные шпоры приобретали нормальную форму, устья бронхов, ранее резко суженные, расширяли свой просвет, сосудистый рисунок становился более четким. Бронхоспазм не был отмечен ни в одном случае.

В отдаленные сроки (от 3 до 6,5 лет) после хирургического лечения позитивная динамика выявлена у 12 из 15 больных, у 2-х

человек слизистая оболочка бронхов имела нормальное строение, у остальных выявлялся небольшой отек, сглаживающий иногда межхрящевые промежутки, в просвете бронхов обнаруживалось небольшое количество слизистого секрета.

У пациентов с медикаментозным лечением динамика бронхоскопических изменений в значительной степени зависела от варианта бронхиальной астмы. У пациентов с атопическим вариантом отмечена выраженная положительная динамика изменений в бронхиальном дереве после курса медикаментозной терапии — уменьшились явления эндобронхита, снизилась степень гиперемии и отека, чаще они носили ограниченный характер и не сопровождались выделением экссудата. У пациентов с инфекционно-зависимым вариантом бронхиальной астмы степень позитивных визуальных изменений была менее выраженной. В этих случаях сохранялись гиперемия и отек слизистой оболочки с нарушением структурированности различных элементов бронхиальной стенки (хрящей, шпор, сосудистой сети) и выделением в просвет бронха слизисто-гной-ного экссудата.

Во всех бронхобиоптатах до лечения преобладали значительные изменения бронхиального эпителия: диффузные дистрофия и атрофия, метаплазия и десквамация, иногда встречались очаги пролиферации покровного эпителия. Обращали на себя внимание истончение и склероз слизистой и подслизистой оболочек бронхов. Клеточная инфильтрация собственной пластинки отличалась по качественным и количественным показателям. Степень «эозино-филии» стенки бронха значительно колебалась. В биоптатах, взятых до хирургического лечения, обнаруживали единичные эозинофилы в просвете бронха или небольшие периваскулярные скопления в подэпителиалыюй зоне.

В биоптатах, полученных в первые недели после операции, немногочисленные эозинофилы видны в собственной пластинке, пе-риваскулярно и интраэпителиально. В отдаленные сроки после операции эозинофилы в биоптатах, как правило, отсутствовали. В био-птатах пациентов 2-й группы до лечения степень эозинофильной реакции была более высокой, но обращало на себя внимание большее содержание эозинофилов в просвете бронха или интраэпите-лиально при отсутствии их в слизистой оболочке; такая же закономерность сохранялась и в динамике терапии.

Сопоставление патоморфологических изменений в биоптатах бронхов в динамике оперативного лечения выявило определенные закономерности структурной реорганизации слизистой оболочки. Через 7 сут после операции появлялись очаги регенерации эпителия — пролиферация базальных и бокаловидных клеток, через 20 — 30 сут морфологическая картина отличалась выраженной моза-ичностью: при сохранении участков атрофии эпителия усиливались его регенераторные реакции — участки пролиферации и гиперплазии бронхиальных эпителиоцитов, формирующие иногда пе-реходно и плоскоклеточный эпителий. В стенке бронха сохранялись значительный склероз, но обращала на себя внимание «перестройка» подэпителиальной зоны: «разрыхление» соединительной ткани, улучшение васкуляризации за счет появления большого числа сосудов с крупными эндотелиоцитами, в перикапиллярных участках преобладали лимфоциты.

В отдаленные сроки после хирургического лечения бронхиальной астмы выявлено сочетание десквамации покровного эпителия с его выраженной пролиферацией в виде диффузной базальнокле-точной гиперплазии, переходящей в плоскоклеточную метаплазию, в отдельных случаях с очагами акантоза, что сопровождалось формированием васкуляризованных соединительно-тканных сосочков. Во всех биоптатах больных, обследованных в отдаленные сроки после операции, отмечен выраженный склероз собственной пластинки в сочетании с ее гиперэластозом, миоэластофиброзом, склерозом части сосудов микроциркуляторного русла и стромы желез с их очаговой атрофией.

При медикаментозной терапии положительная динамика отмечена в более поздние сроки. Целостность эпителиального покрова на значительном протяжении восстанавливалась, но преимущественно за счет плоскоклеточной метаплазии.

Морфометрическое и стереологическое исследование проводили в обеих группах, сравнивая результаты до лечения и через различные сроки после него. Толщина базального слоя подвержена большим колебаниям (от 3 до 9 мкм), в динамике лечения она имела тенденцию к снижению. Через месяц после операции толщина базального слоя составляла 4,59 ± 0,74 мкм. Объемная плотность капилляров подэпителиальной зоны после лечения возрастала в обеих группах, но более значительно в условиях хирургичес-

кого лечения. Обращало на себя внимание увеличение поверхностной плотности капилляров и уменьшение структурной плотности волокон соединительной ткани в подэпителиальной зоне, что соответствовало определяемому светооптически «разрыхлению» соединительной ткани и усилению ее васкуляризации.

Таким образом, при практически однотипных структурных изменениях в бронхобиоптатах обеих групп до начала лечения, в группе, где было проведено оперативное лечение бронхиальной астмы, позитивная динамика — индукция регенераторных реакций — прослеживалась уже через неделю после операции. Через 4 нед эта тенденция становилась более явной, частично восстанавливалась целостность эпителиального покрова как с восстановлением его морфологического фенотипа, так и за счет плоскоклеточной метаплазии; уменьшались отек, полнокровие и выраженность воспалительно-клеточной инфильтрации в собственной пластинке, усиливалась ее васкуляризация.

При медикаментозном лечении бронхиальной астмы отмечена более медленная и не всегда отчетливая положительная динамика, выявляющаяся через 1,5 — 2 мес от начала лечения и выражающаяся в частичном восстановлении целостности эпителиального покрова преимущественно за счет плоскоклеточной метаплазии эпителия. Более отчетливая и быстрая позитивная динамика имела место при значительной гиперплазии лимфоидной ткани, и она практически отсутствовала у больных с выраженными атрофичес-ки-склеротическими изменениями в стенке бронха.

В обеих группах прослеживалась корреляция между активностью пролиферативной реакции эпителия и реорганизацией подлежащей соединительной ткани (усиление васкуляризации, формирование васкуляризованных соединительно-тканных сосочков, мо-нонуклеарная инфильтрация), отражающая закономерности парен-химатозно-стромальных отношений (Гаршин В.Г., 1939; Непомнящих Г.И., Непомнящих Л.М, 1990).

В целом, динамика изменений бронхиального эпителия и слизистой оболочки до лечения и в различные сроки после него позволяют отнести бронхиалыгую астму к дегенеративно-клеточному процессу, который в условиях коррекции имеет тенденцию к трансформации в пролиферативно-клеточный. В этом аспекте обращает на себя внимание отсутствие воспалительно-клеточной инфильт-

рации в стенке бронха или ее факультативный, мононуклеарный характер, что позволяет в ряде случаев рассматривать бронхиальную астму как бронхопатию невоспалительного генеза. Такой подход позволяет внести определенную коррекцию в тактику терапии бронхиальной астмы.

Опухоли легких. Клинические симптомы опухолей легких разнообразны и зависели от локализации опухолевого процесса, отношения его к бронхам того или иного диаметра, размера опухоли, темпа ее роста, соотношения с крупными бронхолегочными структурами, висцеральной плеврой, средостением и грудной стенкой. Основной жалобой являлся кашель — наиболее частый клинический симптом, который мог приобретать мучительный приступообразный, спазматический характер. Кашель сопровождался отделением небольшого количества различной по характеру мокроты: с примесью крови в виде прожилок или сгустков, с умеренным количеством гнойной мокроты.

При центральном раке легкого пациенты обращались в медицинское учреждение с жалобами на кашель (80% случаев), повышение температуры, одышку, слабость, боли в грудной клетке и кровохарканье. Большинству из них первоначально установлен диагноз пневмонии и проводилась соответствующая терапия без улучшения или с временным эффектом. Многие из больных курили в течение 20 — 30 лет (67%), некоторые имели контакт с профессиональными вредностями (30%). Поданным фибробронхоскогаш, опухолевое поражение бронхов обнаружено в большинстве случаев на фоне эндобронхита.

Лихорадочное состояние, лейкоцитоз, увеличение СОЭ отмечалось у 86% больных. Жалобы на боль в груди предъявляли до 50% больных, при этом боли носили различный характер (тупая, острая, опоясывающая). Одышка встречалась в 65% случаев. Степень ее выраженности варьировала в зависимости от распространенности процесса, наличия существовавших ранее изменений кардио-респира-торной системы; в 93% случаев больные обращали внимание на слабость, похудание, повышенную утомляемость.

Периферический рак легкого в большинстве случаев диагностирован при проведении флюорографического исследования во время профилактического осмотра. Нередко пациенты обследовались и лечились по поводу туберкулеза легких или пневмонии без

эффекта в течение 3 — 9 мес. Часто больные не предъявляли жалоб или отмечали сухой редкий кашель, одышку, слабость, что резко затрудняло установление правильного диагноза. Кашель, выделение мокроты, кровохарканье, одышка и слабость встречались у 44% больных, часто (52% случаев) наблюдался болевой синдром. 43% пациентов имели отягощенный профессиональный анамнез. Эндоскопически атрофический эндобронхит выявлен у 20% больных этой группы, в остальных случаях наблюдался катаральный бронхит.

Рентгенологическая картина при центральной форме бронхо-генного рака легкого характеризовалась обструктивной эмфиземой, ателектазом и пневмонитом; томографически опухоль определялась в виде однородного затенения, иногда полициклично ограниченного, иногда с мелкозубчатым или полосообразными краями. Промежуточная форма бронхогенного рака представлялась в виде сегментарного ателектаза, апневматоза, полициклично ограниченного затенения, отмеченного выше места эндобронхиального или экстрабронхиального стеноза сегментарного бронха. В результате сочетания обеих форм возникала более сложная рентгенологическая картина. В некоторых случаях приведенные рентгенографические признаки осложнялись корневой аденомегалией.

При периферической форме роста опухоли рентгенологическое исследование выявляло нерезко ограниченный пневмонический процесс, однородную круглую шаровидную тень или полициклич-но ограниченное образование.

Рентгенологическая картина всех описанных форм могла быть осложнена изменениями в трахеобронхиальных и бронхопульмо-нальных лимфатических узлах, наличием плевральной жидкости, клинической картиной перикардита и процессами распада в самой опухоли.

При эндобронхиальной форме рака эндоскопически наблюдались разнообразные по виду опухоли, что зависело от характера их роста, локализации и гистологического строения. Наиболее типичная картина для группы экзофитно растущих раков — бугристая опухоль, имеющая различные размеры, широкое основание и отграничение от окружающих тканей.

Для эндофитной формы характерны плоские ограниченные или диффузные инфильтраты — утолщения, валики или выпуклости

слизистой оболочки, иногда с плоскими или кратерообразными изъязвлениями. При инфильтрирующем росте чаще отмечалось поражение на ограниченном участке. При диффузном распространении инфильтрации просвет бронха сужен, выглядел в виде узкой, ригидной трубки или щели.

Характерные эндоскопические изменения наблюдались при перибронхиальном росте рака - смещение стенки бронха, выпячивание участка стенки внутрь просвета, ее ригидность, застойный сосудистый рисунок, сглаженность контуров бронхиальных колец, сужение бронха с локальной отечностью его слизистой оболочки, ригидностью стенок, отсутствием передаточной пульсации с крупных сосудов на участке поражения, частичное или полное отсутствие пассивных респираторных движений (синдром «мертвого устья»).

Хирургическое лечение проведено 220 пациентам с центральным и периферическим раком легкого, выполнены различные операции: от сегментэктомии (7 случаев) до пульмонэктомии (109 наблюдений). Химио-лучевую терапию получили 80 человек, 37-ми из них выполнено повторное бронхологическое исследование после завершения лечения. У всех 37 больных отсутствовала динамика роста опухоли; у 18 больных имел место видимый регресс развития опухолевой ткани, более отчетливый в случаях эндофитных форм роста опухоли. При экзофитной форме роста эндоскопическая картина оставалась либо прежней, либо наблюдались менее отчетливые позитивные изменения (снижение интенсивности пе-рифокальных изменений).

Центральныйрак легкого светооптически характеризовался мозаичностью строения бронхиального эпителия, гиперплазией клеток секреторного компартмента и выраженной клеточной инфильтрацией стромы (табл. 3). В большинстве случаев выявляли выраженную гетерогенность эпителиального пласта.— наличие в одном бронхобиоптате участков базально- и бокало-видноклеточной гиперплазии, метаплазии, дисплазии и атрофии эпителия, что определено как «феномен нестабильности эпителиального пласта». Это свидетельствует о нарушении процесса диф-ференцировки эпителиальных клеток и многообразии реакций бронхиального эпителия. Доминирующими изменениями эпителия являлись гиперпластические идиспластические реакции (85,7%),

Таблица 3. Патоморфологическое исследование крупных бронхов (в пернфокальной зоне) при раке легкого (%).

Патогистологические изменения Рак легкого

Центральный Периферический

Атрофия бронхиального эпителия 69,6±6,15* 100,0±2,26

Бокаловидноклеточная гиперплазия бронхиального эпителия 85,7±4,68* 35,5±8,59

Базальноклеточная гиперплазия бронхиального эпителия 83,9±4,91* 58,0±8,86

Плоскоклеточная метаплазия бронхиального эпителия 32,1±6,24* 9,7±5,32

Дисплазия бронхиального эпителия I степени II степени III степени рак in situ 85,7±4,68* 19,7±5,31 7,1±3,43 14,3±4,68 44,6±6,64* 58,0±8,86 6,4±4,4 22,6±7,51 22,6±7,51 6,4±4,4

Клеточная инфильтрация стромы слабая умеренная выраженная 100,0±1,26 16,1±4,91* 33,9±6,33 50,0±6,68 100,0±2,26 45,2±8,94 19,3±7,09 35,5±8,59

Склероз стромы слабый умеренный выраженный 100,0±U6 58,9±6,57* 41,1±6,57 100,0±2,26 6,4±4,4 22,6±7,51 71,0±8,15

Бронхиальные железы гиперплазия кистозная трансформация 88,5±4,26 11,5±4,26* 100,0±2,26

Примечание: * - р < 0,05 - различия между центральным и периферическим раком легкого.

сопровождающиеся дезинтеграцией эпителиоцитов и нарушением межклеточных контактов, которые играют важную роль в регуляции процессов пролиферации. Бокаловидноклеточная гиперплазия/ метаплазия часто сочетались с гиперплазией и гипертрофией бронхиальных желез.

Нередко встречались явления трансэпителиального лимфодиа-педеза, интенсивность которого зависела от степени дисплазии. В связи с тем, что межэпителиальные лимфоциты участвуют в конт-

роле процессов пролиферации и дифференцировки, а также обладают цитотоксической активностью (Ето11о М. й а1., 1996), увеличение их числа при неопластическом процессе, вероятно, отражает усиление как пролиферативных реакций, так и гибели клеток в результате иммуноопосредованной цитодеструкции. Выявление в перифокальной области в ряде случаев многочисленных интраэ-пителиальных нейтрофилов и эозинофилов обусловлено близлежащим неопластическим очагом и рассматривается как вторичная реакция.

В большинстве наблюдений отмечены гиперемия и очаговый отек субэпителиальной зоны в сочетании с умеренной или выраженной инфильтрацией стромы, которая носила преимущественно лимфоплазмоцитарный характер. Клеточная инфильтрация локализовалась, как правило, субэпителиально, периваскулярно и пе-ригландулярно. Отмечен слабо и умеренно выраженный диффузный склероз собственной пластинки в сочетании с ее гиперэласто-зом и миоэластофиброзом. В ряде наблюдений в биоптатах, взятых из перифокальной области, обнаружены единичные опухолевые эмболы в просвете лимфатических сосудов, подэпителиальная инфильтрация атипичными клетками.

При периферической формеракалегкого бронхоскопически во всех случаях обнаружена диффузная двусторонняя атрофия слизистой оболочки бронхов, в части наблюдений она сочеталась с признаками воспаления. Выраженность атрофических изменений усиливалась, как правило, с уменьшением диаметра бронхов. Отмечена преимущественно локальная деформация долевых и сегментарных бронхов.

При анализе бронхобиоптатов среди структурных реакций крупных бронхов доминировали выраженные атрофические и склеротические изменения стенки бронхов. В 100% случаев имела место атрофия покровного эпителия, которая часто сочеталась с очаговой дисплазией различной степени выраженности (58,0±8,86%). В большинстве бронхобиоптатов наблюдались склероз и истончение собственной пластинки слизистой оболочки, редукция микроцирку-ляторного русла субэпителиальной зоны, кистозная трансформация бронхиальных желез. Атрофия бронхиального эпителия проявлялась уменьшением количества рядов или трансформацией эпи-телиоцитов в эндотелиоподобные клетки. Гиперплазия, метаплазия

и дисплазия эпителия носили очаговый характер. В собственной пластинке развивались гиперэластоз, миоэластофиброз и диффузный склероз. Микрососуды подэпителиальной зоны немногочисленны, с признаками вас куля рного и периваскулярного склероза,

Лимфоплазмоцитарная инфильтрация стромы носила в основном очаговый характер и, наряду с типичной локализацией в субэпителиальных, периваскулярных и перигландулярных зонах, нередко наблюдалась в более глубоких слоях слизистой оболочки бронхов. Обращало на себя внимание наличие подэпителиальных, пери-васкулярных и реже периглацдулярных лимфоидных агрегатов (61,3%). В части биоптатов имелись отложения угольной пыли по ходу лимфатических сосудов и в участках перибронхиальной респираторной ткани. В 100% наблюдений отмечена кистозная трансформация бронхиальных желез.

Светооптическое исследование биоптатов крупных бронхов из перифокальной области и симметричных участков противоположного легкого, как при центральном, так и периферическом раке легкого, независимо от патогистологического варианта опухоли показало системность структурных реакций крупных бронхов. При этом важно отметить наличие дисплазии бронхиального эпителия не только в перифокальной области, но и в «непораженном» легком, что свидетельствует о мультицешричности процесса.

Степень дисплазии в обеих группах, как правило, нарастала по направлению к опухолевому очагу. Кроме прединвазивных изменений, в эпителии бронхов встречались дисрегенераторные и гиперпластические процессы — бокаловидно- и базальноклеточная гиперплазия, плоскоклеточная метаплазия и атрофия эпителия. Обращало на себя внимание повышенное содержание бокаловидных гландулоцитов не только на фоне гиперпластических реакций эпителия, но и при его атрофии.

Атрофия имеет особую роль в канцерогенезе легкого, ей стали придавать все большее значение в неопластической трансформации, поскольку в процессах атрофии, дисплазии и апоптоза имеются общие генетические механизмы с участием ряда клеточных онкогенов и гена-супрессорар53 (Коган ЕА., 2002).

При центральном раке легкого в 84% биоптатов клеточная инфильтрация носила умеренный и выраженный характер. Реакция

иммунокомпетентных клеток при периферическом раке легкого, по сравнению с центральным, менее интенсивна, однако, важно отметить ее наличие на фоне резко выраженных атрофических процессов и формирование в 61% случаев лимфоидных агрегатов. В отличие от центрального рака легкого, при периферическом раке лейкоциты и эозинофилы не входили в состав инфильтрата. В меньшей мере, по сравнению с 1-й группой, были выражены явления трансэпителиального лимфодиапедеза.

Электронно-микроскопическое исследование слизистой оболочки крупных бронхов при опухолевой патологии выявило гетерогенность ультраструктуры бронхиальных эпителиоцитов, особенно при центральном раке легкого. Атрофия эпителиоцитов проявлялась редукцией реснитчатого аппарата и белоксинтезирующего ком-партмента (гипоплазия гранулярной цитоплазматической сети и свободных рибосом), нарастанием электронной плотности цитоп-лазматического матрикса, деструкцией митохондрий.

Очаги базальноклеточной гиперплазии состояли из клеток округлой или полигональной формы, с многочисленными свободными рибосомами и полисомами, крупными ядрами и гипертрофированными ядрышками. На участках бокаловидноклеточной гиперплазии слизепродуцирующие эпителиоциты переполнены полиморфными секреторными гранулами. При плоскоклеточной метаплазии эпителиальный пласт представлен несколькими слоями клеток с многочисленными пучками тонофиламентов, большим количеством десмосом и цитоплазматических выростов, визуализирующихся на фоне резко расширенных межклеточных пространств.

При дисплазии бронхиального эпителия обнаружена выраженная гетерогенность эпителиоцитов, характеризующихся высоким ядерно-цитоплазматическим отношением и значительным полиморфизмом ядер с многочисленными глубокими инвагинациями нуклеолеммы и крупными ядрышками. Цитоплазма содержала большое количество свободных рибосом и немногочисленные митохондрии. Интерцеллюлярные пространства расширены, межклеточные контакты деструктурированы. На различных уровнях эпителиального пласта часто встречались дегенерирующие клетки.

Илшуногистохимический анализ слизистой оболочки крупных бронхов с использованием моноклональных антител показал полиморфизм экспрессии ядерного антигена Ш-67 в эпителиоцитах,

что отражало фенотипическую гетерогенность эпителиального пласта. На участках атрофии положительной иммуногистохимической реакции не выявлено. В области двух-четырехрядного цилиндрического эпителия продукт реакции визуализировался в ядрах некоторых базальных клеток. В очагах базально- и бокаловидноклеточ-ной гиперплазии и плоскоклеточной метаплазии количество клеток с положительной иммуногистохимической реакцией на Ю-67, которые встречались преимущественно в нижних отделах эпителия, увеличивалось. Зоны дисплазии отличались интенсификацией процессов пролиферации, проявляющейся нарастанием специфически окрашенных клеток, которые располагались в различных зонах эпителиального пласта, нередко распространяясь на всю его толщину. Для центрального рака легкого в связи с преобладанием диспластических и гиперпластических процессов в покровном эпителии характерен более высокий уровень экспрессии антигена Ю-67 по сравнению с периферическим раком легкого.

Морфометрическое исследование высотыэпителия бронхов. Данные сравнительного морфометрического исследования высоты бронхиального эпителия, проведенного с помощью дисперсионного анализа, подтвердили различия в характере структурного реагирования бронхов между различными формами рака легкого, а также системность морфологических изменений слизистой оболочки бронхов.

При центральном раке легкого отмечено самое высокое среднее значение высоты эпителия (71,16 ± 1,97 мкм) и ее наибольшая вариабельность—от 23,68до 285,40мкм. Наименьшее среднее значение высоты эпителия выявлено при периферическом раке легкого (27,25 ± 0,76 мкм), отражающее выраженные атрофичес-кие изменения эпителия (Р < 0,0001).

Таким образом, комплексный патоморфологический анализ био-птатов крупных бронхов хроническом бронхите, бронхиальной астме и раке легкого выявил структурные особенности реагирования воздухоносного отдела в зависимости от формы патологии, подтверждающие данные о различиях в патоморфогенезе и, соответственно, в характере предраковых состояний между центральным и периферических раком легкого (Коган Е.А., 1989). Несмотря на многочисленные электронно-микроскопические, иммуногистохими-ческие, молекулярно-биологические исследования, которые значи-

тельно расширили и совершенствовали понимание патогенеза и профессии злокачественных опухолей, в патологоанатомической диагностике рака легкого решающее значение принадлежит свето-оптическому анализу (Junker К. et al., 2000). Одной из важнейших задач современной онкоморфологии остается поиск критериев, необходимых для формирования групп повышенного онкологического риска.

Полученные в работе данные позволяют рассматривать в качестве морфологического маркера повышенного онкологического риска не только общепризнанную дисплазию, но и совокупность всех патоморфологических изменений (характерных для каждой формы рака легкого), особое место среди которых занимает структурно-функциональная гетерогенность эпителиального пласта. Фе-нотипическая нестабильность бронхиального эпителия отражает нарушение динамического равновесия между процессами пролиферации и дифференцировки, что может свидетельствовать о генетической нестабильности, которая играет значительную роль в неопластической трансформации.

Проведенное исследование крупных бронхов при периферическом раке легких показало развитие в стенке бронхов стереотипных структурных реакций, главными из которых являются прогрессирующая системная атрофия бронхиального эпителия, не синхронизированная с процессами старения, в сочеташш с «нестабильностью» эпителия. Отсутствие в большинстве исследованных био-птатов при периферическом раке легкого воспалительно-клеточной инфильтрации слизистой оболочки и других признаков хронического воспаления позволяет интерпретировать выявленные структурные изменения как паранеопластическую бронхопатию.

По результатам исследования сформулирована концепция двух вариантов структурного реагирования клеточных популяций тканевого микрорайона бронхолегочной системы при патологических процессах различного генеза — пролиферативно-клеточного и дегенеративно-клеточного. Пролиферативно-клеточный вариант отличается сравнительно высокими показателями регенераторных процессов на всех уровнях структурной организации: гиперплазией и метаплазией бронхиального эпителия, гипертрофией и пролиферацией эндотелия микрососудов, высоким уровнем биосинтетических реакций по данным радиоавтогра-

фи и ш \itro и выраженной в различной степени клеточной инфильтрацией стенки бронха.

Дегенеративно-клеточный вариант характеризуется противоположными тенденциями: атрофией бронхиального эпителия и эндотелия, снижением пролиферативных и метаболических реакций (по уровню включения меченных изотопами предшественников синтеза ДНК и РНК), редукцией микроциркуляторного русла (уменьшением структурной плотности кровеносных капилляров) и отсутствием воспалительно-клеточной инфильтрации собственной пластинки слизистой оболочки. Кроме пролиферативно-кле-точного и дегенеративно-клеточного вариантов выделен аномально- пролиферативно-клеточный вариант структурного реагирования, имеющий отношение к нарушению формообразовательных процессов и развитию опухоли.

Преобладающий вариант модификации тканевого микрорайона при различных патологических процессах — дегенеративно-клеточный с его ведущим феноменом — атрофией. При патомор-фологическом исследовании биоптатов бронхов в этих случаях о б -наруживалась диффузная атрофия эпителия бронхов, атрофия э н -дотелиальных ассоциатов микрососудов, склероз собственной пластинки, отсутствие воспалительно-клеточной реакции в большинстве случаев и низкий уровень биосинтетических реакций в клеточных популяциях слизистой оболочки бронхов, при положительной корреляции по синтезу РНК и ДНК между эпителиоцитами и эндотелиоцитами микроциркуляторного русла.

ВЫВОДЫ

1. На основании комплексного клинико-эндоскопического и патоморфологического исследования крупных бронхов при хроническом бронхите, бронхиальной астме и раке легкого сформулирована концепция двух стереотипных вариантов структурно-функциональной модификации слизистой оболочки — пролифератив-но-клеточный и дегенеративно-клеточный.

2. Пролиферативно-клеточный вариант отличается сравнительно высокими показателями регенераторных процессов на всех уровнях структурной организации: гиперплазией и метаплазией бронхиального эпителия, гипертрофией и пролиферацией эндотелия

микрососудов, высоким уровнем биосинтетических реакций. Дегенеративно-клеточный вариант характеризуется противоположными тенденциями: атрофией бронхиального эпителия и эндотелия, снижением пролиферативных и метаболических реакций (по уровню включения меченных изотопами предшественников синтеза ДНК и РНК), редукцией микроциркуляторного русла и отсутствием воспалительно-клеточной инфильтрации собственной пластинки слизистой оболочки.

3. Хронический бронхит характеризуется разнообразием клинических проявлений, признаками воспаления при эндоскопическом и патоморфологическом анализе, что отражает динамику развития процесса от хронического катарального к склерозируюшему (атрофическому). При первом доминирует пролиферативно-клеточ-ный вариант, при втором — дегенеративно-клеточный. Выделена группа атрофической бронхопатии, не содержащая клинические и морфологические маркеры воспаления.

4. Сравнительный анализ хронического атрофического бронхита и атрофической бронхопатии показал, что при общей тенденции к атрофии бронхиального эпителия атрофическую бронхопатию отличало отсутствие в большинстве биоптатов воспалительно-клеточной инфильтрации, диффузный склероз, преобладание сосудов с истонченной эндотелиальной выстилкой и структурными признаками снижения функциональной активности эндотелиоцитов, а также значительное снижение белоксинтезирующих процессов в бронхиальном эпителии и эндотелиоцитах.

5. При бронхиальной астме в слизистой оболочке крупных бронхов доминировал комплекс структурных изменений, характерный для дистрофического процесса: дистрофия бронхиального эпителия, последующие диффузная атрофия и очаговая плоскоклеточная метаплазия. Изменения стромы слизистой оболочки выражались в факультативной воспалительно-клеточной инфильтрации и диффузном склерозе стенки бронха.

6. При различных методах лечения бронхиальной астмы (хирургическом и медикаментозном) в большинстве случаев отмечена положительная динамика изменений в бронхах: индукция регенераторных реакций бронхиального эпителия, перестройка подэ-пителиальной соединительной ткани. При хирургическом лечении позитивные изменения появлялись через неделю после операции,

становились более четкими через 4 нед и сохранялись в отдаленные сроки. При медикаментозной терапии аналогичная позитивная перестройка наступала в более поздние сроки.

7. Центральный рак легкого характеризовался структурной гетерогенностью эпителиального пласта с преобладанием гиперплазии и дисплазии бронхиального эпителия (86% наблюдений) и желез, интенсивной полиморфноклеточной, преимущественно лим-фоплазмоцитарной, инфильтрацией слизистой оболочки.

8. При периферическом раке легкого выявлены выраженные диффузные атрофия и склероз стенки бронхов (100% случаев), очаговая дисплазия эпителия (58%), гиперплазия бронхоассоцииро-ванной лимфоидной ткани с образованием лимфоидных агрегатов и перибронхиальные скопления пылевых частиц (77% случаев). Отсутствие в большинстве биоптатов воспалительно-клеточной инфильтрации слизистой оболочки и других признаков хронического воспаления позволяет интерпретировать выявленные структурные изменения как паранеопластическую атрофическую бронхопатию.

9. Иммуногистохимическое исследование пролиферативных реакций бронхиальных эпителиоцитов по выявлению ядерного антигена Ю-67 соответствовало светооптически выявленной феноти-пической гетерогенности эпителиального пласта при различных патологических процессах в легких. Уровень экспрессии маркера пролиферации возрастал по мере увеличения степени дисплазии эпителия, наиболее выраженной при центральном раке легкого.

10. Исследование крупных бронхов при раке легкого, бронхиальной астме, атрофическом бронхите и атрофической бронхопа-тии выявило мозаичность эпителия — наличие в одном бронхоби-оптате очагов атрофии, метаплазии, гиперплазии и дисплазии — «феномен нестабильности эпителиального пласта». Атрофия и феномен «нестабильности» эпителия интерпретируются как морфологические маркеры онкологического риска.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Мельников В.М., Левицкий В.А. Первый опыт лечения больных бронхиальной астмой путем пересечения верхнего гор-

тайного нерва // Грудная хирургия. — 1992.—№ 1 — 2. — С. 45—47.

2. Левицкий В А, Наумова ЛА Эндоскопическое и морфологическое исследование бронхов при хирургическом лечении бронхиальной астмы //Актуальные вопросы современной медицины: Тезисы докл. 6-й науч.-практ. конф. врачей. — Новосибирск, 1996. — Т. 2.-С. 200-201.

3. Непомнящих Г.И., Левицкий ВА, Непомнящих Л.М. Эндоскопические и морфологические изменения бронхов при хирургическом лечении бронхиальной астмы // 6 Национальный конгресс по болезням органовдыхания. — Новосибирск, 1996.—С. 532.

4. Левицкий В А Лечебная бронхоскопия в комплексном лечении больных бронхиальной астмой // Актуальные вопросы современной медицины: Тезисы докл. 7-й науч.-практ. конф. врачей. — Новосибирск, 1997. - Т. 2. - С. 276 - 277.

5. Непомнящих Г.И., Левицкий В А, НепомнящихЛ. М, Наумова Л А Динамика патоморфологических изменений в бронхах больных бронхиальной астмой в условиях хирургической коррекции // 7 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. — М., 1997.-С. 291.

6. Левицкий В А Бронхоскопия в диагностике рецидива злокачественных опухолей бронхов после радикальных резекций легкого // Актуальные вопросы современной медицины: Тезисы докл. 8-й науч.-практ. конф. врачей. - 1998. - Т. 2. - С. 142 - 143.

7. Левицкий В.А. Эндоскопическое и патоморфологическое изменение слизистой долевых и сегментарных бронхов в динамике медикаментозного лечения бронхиальной астмы // Актуальные вопросы современной медицины: Тезисы докл. 8-й науч.-практ. конф. врачей. - 1998. - Т. 2. - С. 144 - 147.

8. Непомнящих Л .М., Белов И.Ю., Левицкий В А., Айдагулова СВ., Наумова Л А Патоморфологическое и эндоскопическое изучение крупных бронхов при раке легкого // Актуальные вопросы современной медицины: Тезисы докл. 9-й науч.-практ. конф. врачей «Новосибирск на рубеже XXI века». — Новосибирск, 1999. — Т. 1. - С. 223 - 224.

9. Левицкий В А., Мельников В.М., Рахманов К.Г. Эндоскопическое лечение послеоперационных свищей главных и долевых бронхов у больных раком легкого // Актуальные вопросы современной медицины: Тезисы докл. 9-й науч.-практ. конф.

врачей «Новосибирск на рубеже XXI века». — Новосибирск, 1999. - Т. 3. - С. 57 - 59.

10. Левицкий В.А., Мельников В.М., Рахманов К.Г., Заремба Р. С. Эндоскопическое и патоморфологическое изучение слизистой бронхов при центральной и периферической форме рака легкого // Актуальные вопросы современной медицины: Тезисы докл. 9-й науч.-практ. конф. врачей «Новосибирск на рубеже XXI века». — Новосибирск, 1999. - Т. 3. - С. 59 - 61.

11. Левицкий В.А., Мельников В.М. Эндоскопическое лечение послеоперационных бронхиальных свищей // 3-й Московский международный конгресс по эндоскопической хирургии. Сборник тезисов. - М., 1999. - С. 169.

12. Левицкий ВА, Наров Ю.Э., Попов АЛ. Бронхоскопия при раке легкого // Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине: Материалы науч.-практ. конф. — Новосибирск, 2000. - С. 71.

13. НепомнящихЛ.М., Левицкий В.А, Непомнящих Г.И., Айда-гулова СВ., Белов И.Ю., Наумова Л А Патоморфологический и эндоскопический анализ крупных бронхов при раке легкого // Бюл. экспер. биол. - 2000. - Т. 129, № 3. - С. 347 - 351.

14. Непомнящих Г.И., Левицкий В А, НепомнящихЛ.М., Айда-гулова СВ., Наумова ЛА, Белов И.Ю. Феномен «нестабильности» бронхиального эпителия при хронической патологии легких // Бюл. экспер. биол. - 2000. - Т. 129, № 4. - С 470 - 474.

15. Левицкий ВА. Регенераторные реакции крупных бронхов при бронхиальной астме в динамике терапевтической и хирургической коррекции // Актуальные вопросы современной медицины: Тезисы докл. 10-й науч.-практ. конф. врачей. — Новосибирск, 2000.-С 177.

16. НепомнящихЛ.М., Непомнящих Г.И.,Левицкий ВА, Белов И.Ю., Наумова Л А Эндоскопическое и патоморфологическое исследование крупных бронхов при хроническом бронхите, бронхиальной астме и раке легкого // Актуальные вопросы современной медицины: Тезисы докл. 10-й науч.-практ. конф. врачей. — Новосибирск, 2000. - С 177 - 178.

17. Nepomnyashchikh L.M., Levitsky V.A., Nepomnyashchikh G.I., Aidagulova S.V., Belov I.U., Naumova LA. Pathomorphologic and endoscopic analysis of large biojgjjjjjj^^jjg^^ss // Bull.

БИБЛИОТЕКА С-Птрбург 0Э SSO иг_V

r

Exper. Biol. Med. - N. Y.: Plenum Publ. Соф., 2000. - Vol. 129, № 3. - P. 296 - 299.

18. Nepomnyashchikh G.I., Levitsky VA, Nepomnyashchikh L.M., Aidagulova S.V., Naumova LA, Belov I.U. Bronchial epithelium «unstability» phenomenon in chronic lung pathology / / Bull. Exper. Biol. Med. - N. Y.: Plenum Publ. Corp., 2000. - Vol. 129, № 4. - P. 396 - 399.

19. Левицкий В.А., Айдагулова СВ., Долговых АК. Патоморфо-логическое исследование слизистой оболочки крупных бронхов при центральном и периферическом раке легкого // Тезисы докл. науч. сессии, посвященной 65-летию НГМА — Новосибирск, 2000.-С. 318.

20. Непомнящих Л.М., Левицкий В А, Долговых АК. Морфологическая диагностика патологических изменений слизистой оболочки крупных бронхов (вне опухолевого очага) при центральном раке легкого // Тезисы докл. науч. сессии, посвященной 65-летию НГМА. - Новосибирск, 2000. - С. 331.

21. Левицкий ВА., Попов АЛ., Долговых АК. Структурные изменения слизистой оболочки крупных бронхов, сопутствующие неопластическому процессу// Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине: Материалы науч.-практ. конф. - Новосибирск, 2001. - С. 248.

22. Левицкий В А, Попов АЛ., Долговых АК. Биосинтетические реакции в клеточных популяциях слизистой оболочки крупных бронхов при периферическом раке легкого // Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине: Материалы науч.-практ. конф. — Новосибирск, 2001. — С. 249.

23. Левицкий В А, Долговых АК. Лимфоидная ткань слизистой оболочки стенки бронхов при периферическом раке легкого // Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине: Материалы науч.-практ. конф. — Новосибирск, 2002. — С. 207 - 208.

24. Непомнящих Г.И., Левицкий В А, Долговых АК., Наумова Л А. Патоморфологическое и иммуногистохимическое исследование биоптатов крупных бронхов при раке легкого // Бюл. экспер. биол. - 2002. - Т. 134, № 8. - С. 227 - 232.

25. Nepomnyashchikh G.I., Levitsky VA, Dolgovykh AK., Naumova LA. Pathomorphological and immunohistochemical analysis biopsy

specimens from large bronchi of patients with pulmonary cancer // Bull; Exper. Bid. Med - N.Y.: Иепшп PUbL Corp., 2002. -Vol. 134, № 2. -P. 198-202.

26. Айдагулова СВ., Долговых А.К., Левицкий ВА., Непомнящих Г. И. Патоморфологическое исследование крупных бронхов при центральном и периферическом раке легкого // Сиб. науч. вестник. - 2003. - Вып. VI. - С. 18 - 22.

Соискатель

Левицкий В.А.

Подписано в печать 01.03.2004. Формат 60x84/16. Гарнитура Тайме. Бумага Zoom plus. Усл. печ. л. 2,0. Тираж 100 экз. Заказ Me 23.

Отпечатано с оригинал-макета, подготовленного в редакционно-издательском отделе ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН 630117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 2

110075

Актуальность проблемы. Хронические обструктивные болезни легких (в том числе бронхитический тип заболевания) и рак легкого относятся к числу болезней, которым в последние годы в мире уделяется пристальное внимание, что связано с их высокой распространенностью (Чучалин А.Г., 2003). Рассматриваются различные клинические и морфологические аспекты изменений у больных, страдающих хроническими болезнями органов дыхания. Изменились представления о хроническом бронхите, отсутствуют его четкие дифференциально-диагностические критерии, практический опыт свидетельствует о низком уровне своевременной диагностики этого заболевания (Чучалин А.Г., 1987; Сидорова Л.Д. и др., 1988, 1994; Непомнящих Г.И., Непомнящих Л.М., 1997).

В современных экологических условиях органы дыхания подвергаются мощному воздействию неблагоприятных факторов, вызывающих значительные изменения бронхиальной системы, частое возникновение воспалительных, дистрофических и неопластических заболеваний (Чучалин А.Г., 1987, 1997, 2003; Шойхет Я.Н. и др., 1993, 1994; Рашуек К А. й а1., 2001). В основе многих из них лежит дисбаланс процессов альтерации и регенерации, в частности, развитие синдрома регенераторно-пластической недостаточности (Непомнящих Г.И. и др., 1987; Сидорова Л.Д. и др., 1988, 1994; Непомнящих Г.И., Непомнящих Л.М., 1990, 1997).

В последние годы бронхиальная астма стала одним из наиболее распространенных заболеваний легких. Продолжаются исследования патогенеза бронхиальной астмы (Пыцкий В.И., 2001; Трубников Г.В. и др., 2002; Варшавский Б.Я. и др., 2003; Hegele 11.0., 2000), ведется поиск новых лекарственных средств, тем не менее нарастают тяжесть течения бронхиальной астмы, частота госпитализаций, отмечается рост толерантности к различным видам противоастматической терапии (Чучалин А.Г., 1985, 1997;

Федосеев Г.Б., Хлопотова Г.П., 1988; Guilbert Т., Krawiec М., 2003; Peters S.P., 2003). Несмотря на то, что современные методы лечения улучшили качество жизни больных (Чучалин А.Г. и др., 2003), одновременно увеличилась и смертность в результате бесконтрольного применения лекарств и недостаточно выясненного патогенетического влияния препаратов на эволюцию астмы у данного больного (Адо А.Д., 1969; Солопов В.Н., 1992; Федосеев Г.Б., 1995; Walsh G.M. et al., 2003).

Современный патоморфоз заболеваний органов дыхания (Непомнящих Г.И., Непомнящих JI.M., 1990, 1997), возникновение новых видов легочной патологии, во многом экологически индуцированной (Луценко М.Т., Целуйко С.С., 1990; Коган Е.А. и др., 1999, 2002; Partanen Т. et al., 1995; Hogg J.С., 2001), обусловливает изменение характера предраковых процессов. Несмотря на значительный прогресс в изучении и понимании механизмов канцерогенеза, конкретные причины возникновения, закономерности развития опухолевого процесса, характеристики патологических состояний, предшествующих и сопутствующих злокачественной трансформации, до конца не ясны (Петерсон Б.Е., Чиссов В.И., 1985; Зырянов Б.Н. и др., 1997; Карпов А.Б., 1999; Аруин Л.И., 2002). Это диктует необходимость анализа патологических изменений, развивающихся при злокачественной трансформации, в частности, нарушений регуляции процессов пролиферации, дифференцировки и клеточной гибели (Коган Е.А., Угрю-мов Д.А., 2002; Fong К. et al., 1997; Vignola A.M. et al., 2000).

В последней классификации опухолей легких (ВОЗ, 1999) значительно расширен раздел предраковых изменений, который включает три отдельных типа прединвазивных состояний: плоскоклеточная дисплазия и карцинома in situ, атипичная аденоматозная гиперплазия и диффузная идиопатическая гиперплазия нейроэндокринных клеток легкого (Трахтен-берг А.Х., Чиссов В.И., 2000). Однако в практической деятельности возникают определенные трудности в применении этой классификации (Kerr К.,

2001). Кроме того, не раскрыт злокачественный потенциал дисрегенера-торных и гиперпластических процессов в эпителии бронхов, представленных атрофией, бокаловидно- и базальноклеточной гиперплазией, плоскоклеточной метаплазией эпителия (Коган Е.А. и др., 2001, 2002), отсутствует комплексный анализ структурных реакций бронхов при злокачественной трансформации.

Известно, что к состояниям, предрасполагающим клетки-мишени к злокачественной трансформации, относят снижение способности к репарации ДНК, появление индуцированных и случайных мутаций (Аничков Н.М., 1989). Вместе с тем, превращение нормальной клетки в опухолевую может быть связано не только с генной мутацией, но и с эпигеномными нарушениями, или нарушениями регуляции функции генов (НШекпап ега1., 1996).

К инициальным событиям центрального рака легкого относят слущи-вание эпителия (один из важнейших маркеров атрофии бронхиального эпителия), обнажение базального слоя с повреждением базальных клеток и их последующую гиперплазию и метаплазию (Коган Е.А., 1995). При этом особое значение придается неустойчивой тканевой пролиферации (Гастер-сонБ.А., 1987).

Клинико-эндоскопическое и патоморфологическое изучение реакций крупных бронхов при различных по патогенезу патологических процессах, которые приобрели в последние годы крайне распространенный характер, стало предметом нашего исследования, так как состояние бронхиального дерева во многом определяет течение и прогноз заболеваний легких (Непомнящих Г.И., 1979).

Цель исследования - изучить патологию крупных бронхов при хроническом бронхите, бронхиальной астме и раке легкого и выделить стереотипные и специфические реакции крупных бронхов при различных патологических процессах.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-эндоскопические и патоморфологические особенности крупных бронхов при хроническом бронхите.

2. Изучить клинико-эндоскопические и патоморфологические особенности крупных бронхов при бронхиальной астме в условиях медикаментозной терапии и хирургической коррекции.

3. Изучить клинико-эндоскопические и патоморфологические особенности крупных бронхов при центральной и периферической формах рака легкого.

4. Провести иммуногистохимический анализ бронхиального эпителия с использованием маркеров цитопролиферации.

5. Провести ультраструктурный и морфо-стереологический анализ слизистой оболочки крупных бронхов при различных патологических процессах в легких, сопровождающихся изменениями процессов регенерации.

6. Выделить стереотипные и специфические структурные реакции крупных бронхов при различных хронических патологических процессах.

Научная новизна. Впервые проведено сравнительное клинико-эндо-скопическое и патоморфологическое исследование крупных бронхов при хронических воспалительных заболеваниях, бронхиальной астме и раке легкого.

Сформулирована концепция двух стереотипных вариантов структурного реагирования тканевого микрорайона бронхо-легочной системы -пролиферативно-клеточный и дегенеративно-клеточный. Пролиферативно-клеточный вариант отличается высокими показателями регенераторных процессов: гиперплазией эпителия и пролиферацией эндотелия микрососудов, высоким уровнем биосинтетических реакций и клеточной инфильтрацией стенки бронха. Дегенеративно-клеточный вариант характеризуется атрофией и апоптозом бронхиального эпителия и эндотелия, снижением пролиферативных и метаболических реакций, редукцией микроциркуляторного русла. Установлена зависимость структурно-функциональных изменений васкулярных и паренхиматозных клеток. Динамика функциональной активности васкулярных клеток синхронизирована с метаболизмом и морфогенезом эпителиальных клеток.

При хроническом бронхите пролиферативно-клеточный вариант реализуется в хронической катаральной форме, дегенеративно-клеточный - в хроническом склерозирующем (атрофическом) бронхите и бронхопатии. При бронхиальной астме доминирует дегенеративно-клеточный вариант, который в условиях медикаментозной и хирургической коррекции имеет тенденцию к трансформации в пролиферативно-клеточный. При центральном раке легкого характер структурных изменений бронхиального эпителия вне зоны опухолевого очага соответствует пролиферативно-клеточному варианту, при периферическом - дегенеративно-клеточному.

Впервые на основании мультифокального исследования бронхиального дерева при неопластическом процессе в легких (центральной и периферической формах рака) показана системность изменений воздухоносного отдела легких. Выявлены характерные эндоскопические и структурные изменения для центральной и периферической формы рака легкого. При центральном раке легкого преобладали диспластические и гиперпластические реакции бронхиального эпителия, гиперплазия клеток секреторного компартмента и выраженная клеточная инфильтрация слизистой оболочки с явлениями трансэпителиального лимфодиапедеза. При периферическом раке легкого доминировали диффузные атрофически-склеротические изменения слизистой и подслизистой оболочек стенки бронхов - атрофия покровного эпителия, склероз и истончение собственной пластинки слизистой оболочки, кистозная трансформация бронхиальных желез, а также формирование лимфоидных агрегатов.

Впервые при эндоскопическом и патоморфологическом исследовании крупных бронхов при раке легкого, бронхиальной астме и атрофической бронхопатии выявлена мозаичность эпителия (наличие в одном биоптате очагов атрофии, метаплазии, гипер- и дисплазии) - феномен «нестабильности эпителиального пласта». Коэффициент вариации высоты эпителия имел высокие показатели, наиболее значительные при неопластических процессах, обусловленных дисбалансом биосинтетических реакций и связанной с этим нестабильностью дифференцировки эпителия, его феноти-пической лабильностью. Атрофия и феномен «нестабильности» эпителия интерпретируются как морфологические маркеры онкологического риска.

Практическая значимость. Показана важность комплексного клини-ко-эндоскопического и патоморфологического подхода к оценке результатов исследования бронхиальной системы при хронической бронхолегоч-ной патологии для правильной оценки развивающихся процессов.

Важное практическое значение имеет выделение из группы хронического бронхита процессов невоспалительного генеза - атрофической бронхопатии - как системного феномена при различных патологических процессах, обусловленного синдромом регенераторно-пластической недостаточности, существенно отличается по пато- и морфогенезу от воспалительных заболеваний бронхолегочной системы, что определяет принципиально иную тактику терапии. Эффект проводимого лечения должен быть основан на индукции регенераторных реакций. Изменения крупных бронхов при бронхиальной астме в большинстве случаев не имеют выраженных признаков воспаления и укладываются в картину первично дистрофического процесса смешанного генеза. Показана возможность индукции регенераторных реакций в условиях коррекции, что открывает перспективы в плане прогноза.

Проведенное исследование имеет существенное значение для понимания патоморфогенеза рака легкого. Полученные в работе данные, раскрывающие структурно-функциональные особенности реакций крупных бронхов при опухолевой трансформации, позволили выделить комплекс ведущих структурных изменений: нестабильность эпителиального пласта, вариабельность его высоты и пролиферативных реакций эпителиоцитов, который может быть использован в качестве морфологического маркера онкологического риска. Важное практическое значение имеет выявление диффузной атрофии бронхов при периферическом раке легкого; она определяется бронхоскопически и микроскопически и может рассматриваться в качестве маркера онкологического риска.

В целом, показана важность комплексного патоморфологического исследования бронхобиоптатов для диагностики предраковых состояний и рака легкого. Полученные в работе данные позволяют рассматривать в качестве морфологического маркера повышенного онкологического риска не только общепризнанную дисплазию, но и совокупность всех патоморфоло-гических изменений (характерных для каждой формы рака легкого), особое место среди которых занимает структурно-функциональная гетерогенность эпителиального пласта. Феномен «нестабильности» бронхиального эпителия может использоваться как маркер экологического и онкологического риска.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на научно-практических конференциях врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 1996 - 2000); Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Новосибирск, 1996; Москва, 1997); 3-м Московском международном конгрессе по эндоскопической хирургии (Москва, 1999); научно-практической конференции «Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине» (Новосибирск, 2000 -2002); научной сессии, посвященной 65-летию НГМА МЗ РФ (2000); Ученом совете ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 25 научных работ, из них 8 в рецензируемых журналах.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ВЫВОДЫ

1. На основании комплексного клинико-эндоскопического и патомор-фологического исследования крупных бронхов при хроническом бронхите, бронхиальной астме и раке легкого сформулирована концепция двух стереотипных вариантов структурно-функциональной модификации слизистой оболочки - пролиферативно-клеточный и дегенеративно-клеточный.

2. Пролиферативно-клеточный вариант отличается сравнительно высокими показателями регенераторных процессов на всех уровнях структурной организации: гиперплазией и метаплазией бронхиального эпителия, гипертрофией и пролиферацией эндотелия микрососудов, высоким уровнем биосинтетических реакций. Дегенеративно-клеточный вариант характеризуется противоположными тенденциями: атрофией бронхиального эпителия и эндотелия, снижением пролиферативных и метаболических реакций (по уровню включения меченных изотопами предшественников синтеза ДНК и РНК), редукцией микроциркуляторного русла и отсутствием воспалительно-клеточной инфильтрации собственной пластинки слизистой оболочки.

3. Хронический бронхит характеризуется разнообразием клинических проявлений, признаками воспаления при эндоскопическом и патоморфоло-гическом анализе, что отражает динамику развития процесса от хронического катарального к склерозирующему (атрофическому). При первом доминирует пролиферативно-клеточный вариант, при втором - дегенеративно-клеточный. Выделена группа атрофической бронхопатии, не содержащая клинические и морфологические маркеры воспаления.

4. Сравнительный анализ хронического атрофического бронхита и атрофической бронхопатии показал, что при общей тенденции к атрофии бронхиального эпителия атрофическую бронхопатию отличало отсутствие в большинстве биоптатов воспалительно-клеточной инфильтрации, диффузный склероз, преобладание сосудов с истонченной эндотелиальной выстилкой и структурными признаками снижения функциональной активности эндотелиоцитов, а также значительное снижение белоксинтезирующих процессов в бронхиальном эпителии и эндотелиоцитах.

5. При бронхиальной астме в слизистой оболочке крупных бронхов доминировал комплекс структурных изменений, характерный для дистрофического процесса: дистрофия бронхиального эпителия, последующие диффузная атрофия и очаговая плоскоклеточная метаплазия. Изменения стромы слизистой оболочки выражались в факультативной воспалительно-клеточной инфильтрации и диффузном склерозе стенки бронха.

6. При различных методах лечения бронхиальной астмы (хирургическом и медикаментозном) в большинстве случаев отмечена положительная динамика изменений в бронхах: индукция регенераторных реакций бронхиального эпителия, перестройка подэпителиальной соединительной ткани. При хирургическом лечении позитивные изменения появлялись через неделю после операции, становились более четкими через 4 нед и сохранялись в отдаленные сроки. При медикаментозной терапии аналогичная позитивная перестройка наступала в более поздние сроки.

7. Центральный рак легкого характеризовался структурной гетерогенностью эпителиального пласта с преобладанием гиперплазии и дисплазии бронхиального эпителия (86% наблюдений) и желез, интенсивной поли-морфноклеточной, преимущественно лимфоплазмоцитарной, инфильтрацией слизистой оболочки.

8. При периферическом раке легкого выявлены выраженные диффузные атрофия и склероз стенки бронхов (100% случаев), очаговая дисплазия эпителия (58%), гиперплазия бронхоассоциированной лимфоидной ткани с образованием лимфоидных агрегатов и перибронхиальные скопления пылевых частиц (77% случаев). Отсутствие в большинстве биоптатов воспалительно-клеточной инфильтрации слизистой оболочки и других признаков хронического воспаления позволяет интерпретировать выявленные структурные изменения как паранеопластическую атрофическую бронхо-патию.

9. Иммуногистохимическое исследование пролиферативных реакций бронхиальных эпителиоцитов по выявлению ядерного антигена Кл-67 соответствовало светооптически выявленной фенотипической гетерогенности эпителиального пласта при различных патологических процессах в легких. Уровень экспрессии маркера пролиферации возрастал по мере увеличения степени дисплазии эпителия, наиболее выраженной при центральном раке легкого.

10. Исследование крупных бронхов при раке легкого, бронхиальной астме, атрофическом бронхите и атрофической бронхопатии выявило мо-заичность эпителия - наличие в одном бронхобиоптате очагов атрофии, метаплазии, гиперплазии и дисплазии - «феномен нестабильности эпителиального пласта». Атрофия и феномен «нестабильности» эпителия интерпретируются как морфологические маркеры онкологического риска.

наблюдение.

Больной А., 49 лет, поступил в клинику в январе 1990 года. При поступлении предъявлял жалобы на одышку при,привычной физической нагрузке, удушье в ночное время в горизонтальном положении, кашель с небольшим количеством слизистой мокроты преимущественно в утренние часы, субфебрильную температуру, выраженную слабость, снижение работоспособности. В детстве пациент был здоров, курит с 13 лет, рано отметил «кашель курильщика». В 25-летнем возрасте перенес острую двустороннюю пневмонию. В последующем сохранялась и прогрессировала одышка, чаще беспокоили «простудные заболевания». В последние годы отметил снижение работоспособности и массы тела на 7 - 8 кг, появление болей в эпигастральной области, изжогу. Из сопутствующих заболеваний диагностированы хронический атрофический гастрит со сниженной секреторной функцией желудка и реактивный панкреатит.

При осмотре состояние средней тяжести, легкий цианоз губ, языка. Перкуторно над нижними отделами легких звук с коробочным оттенком. Дыхание жесткое, ослабленное, сухие хрипы на вдохе и выдохе, единичные влажные среднепузырчатые, частично исчезающие после покашливания. Обращали на себя внимание акцент II тона на легочной артерии, опущение верхней границы печени за счет выраженной эмфиземы и болезненность при пальпации в эпигастральной области.

Показатели клинических (анализ крови, скорость оседания эритроцитов), биохимических (общий белок и протеинограмма, сиаловые кислоты, серомукоид и фибриноген в сыворотке крови) и иммунологических (основные классы иммуноглобулинов и ЦИК) исследований находились в пределах нормы. Исследования газов крови и кислотно-щелочного состояния свидетельствовали о развитии гипоксемии (Ра Оз- 70 мм рт. ст.) и респираторного ацидоза (Ра СОт - 49 мм рт. ст.). Рентгенография легких: резко выражена двусторонняя эмфизема, распространенный пневмофиброз с деформацией корней и легочного рисунка, плевродиафрагмальные сращения и крупные петрификаты в корнях, увеличение II дуги по левому контуру сердца. Спирография: резкие нарушения легочной вентиляции по смешанному типу. Электрокардиография - признаки гипертрофии левого желудочка, нагрузка на правое предсердие. Кинетокардиография - давление в легочной артерии - 33,1 мм рт. ст. Фибробронхоскопия - двусторонний умеренно выраженный катаральный эндобронхит на фоне диффузной атрофии слизистой оболочки бронхов.

Светооптическая картина (исследован биоптат из стенки правого верхнедолевого бронха, парафиновые и полутонкие срезы): участки многорядного цилиндрического эпителия, сохраняющего нерегулярно расположенные реснички и характеризующегося уменьшением количества бокаловидных клеток, чередовались с участками переходноклеточной и плоскоклеточной метаплазии покровного бронхиального эпителия. В целом для эпителиального пласта характерны выраженные дистрофические изменения с обширной десквамацией эпителиоцитов. Базальный слой неравномерно утолщен. Незначительная подэпителиальная клеточная инфильтрация представлена преимущественно фибробластами и лимфоцитами, единичными макрофагами, плазматическими и тучными клетками. Отмечен выраженный склероз собственной пластинки слизистой оболочки. Эластические и коллагеновые волокна утолщены, резко извиты, местами располагались беспорядочно. Стенки сосудов склерозированы, просветы одних деформированы и резко сужены, других - аневризмоподобно расширены. Описанные изменения соответствовали хроническому склерози-рующему бронхиту.

Клинический диагноз: хронический обструктивный бронхит, фаза обострения, хроническая дыхательная недостаточность II степени. Стабильная легочная гипертензия, сердечная недостаточность II степени.

При повторной госпитализации через 10 мес состояние больного значительно ухудшилось, что выражалось в нарастании одышки, учащении приступов удушья в ночное время, усилении цианоза и снижении массы тела за прошедший период на 6 килограмм. Признаки активности воспалительного процесса по данным лабораторных методов исследования отсутствовали, нарастала гипоксемия (Ра 02 - 55 мм рт. ст.), сохранялись резкие нарушения легочной вентиляции. Бронхоскопическая картина была почти идентична ранее описанной, а при фиброгастроскопии определялись очаговая гиперемия слизистой оболочки желудка и несколько эрозий на кольце привратника и в луковице двенадцатиперстной кишки.

К проблеме лечения первично атрофических бронхопатий мы подошли со следующих позиций: 1) индукция внутриклеточных регенераторных процессов, нарушение которых является основой прогрессирования дистрофии (атрофии); 2) устранение и предупреждение нарушений окси-дантно-антиоксидантного равновесия как одного из наиболее универсальных механизмов развития патологического процесса на клеточном уровне; 3) ограничение поступления в организм ксенобиотиков.

Акцент в лечении атрофических бронхопатий сделан на повышении активности антиоксидантных систем, восстановлении репаративных ферментов клетки через тонкое вмешательство в клеточный метаболизм, на ограничении поступления ксенобиотиков, в том числе лекарственных, что, вероятно, может быть достигнуто при использовании некоторых витаминов, невитаминных кофакторов и немедикаментозных методов лечения.

В целом схемы патогенетического лечения бронхопатий должны строится с учетом возможных патогенетических механизмов дистрофии (атрофии) как общепатологического процесса. При этом в каждой схеме можно выделить базисный комплекс (включающий уже перечисленные мероприятия) и дополнительный,"с учетом ведущих патогенетических механизмов бронхопатии в каждом конкретном случае (в частности, коррекция гормонального статуса при наличии эндокринной патологии; назначение растительных иммуномодуляторов при наличии вторичного иммунодефицита и т. д.).

Схемы патогенетической терапии первично атрофических бронхопа-тий включали следующие группы препаратов: 1) препараты, улучшающие микроциркуляцию (трентал, гепарин (в малых дозах), курантил; 2) антиок-сиданты (а-токоферол, аскорбиновая кислота, рибофлавин, препараты селена (неоселен, триовит), ионол, эмоксипин (обладающий антиоксидант-ной, антиагрегационной активностью и являющийся антигипоксантом); 3) препараты, обладающие широким спектром действия, в том числе репара-тивным (рибоксин, оротат калия, ретинол, а-токоферол, препараты янтарной кислоты (митомин), пептидные биорегуляторы (бронхолин), фитопрепараты; 4) немедикаментозные методы лечения (сауна, физиопроцедуры (ингаляции эфирных масел, электроаэрозольтерапия, ультразвук, гальванические токи).

Лечение, базирующееся на рассмотренных принципах с учетом индивидуальных особенностей патогенеза бронхопатий в каждом конкретном случае, проведено у 49 больных. При этом отчетливая эффективность, выражающаяся в уменьшении основных проявлений бронхопатии (иррита-тивный кашель, кровохарканье) была отмечена при назначении следующей схемы:

Витамин Е (а-токоферол) - 100 - 300 мг/сут;

Витамин А (ретинол) - 100000 МЕ, или 30 мг/сут;

Рибоксин - 1600 мг/сут (по 2 т х 4 раза в день);

Оротат калия - 0,5 г х 3 раза в день.

Приведем пример эффективного применения метаболической терапии, основанной на принципах стимуляции регенерации.

Больная К., 42 лет, поступила в пульмонологическое отделение в январе 1991 г. Ранее считала себя здоровым человеком, занималась спортом

I разряд по лыжам). В течение 20 лет имеет производственный контакт с парами ацетона, аммиака, графитовой пылью (копировальщик множительной техники).

Настоящее заболевание началось неожиданно с эпизода кровохарканья в 1985 г., тогда же при эндоскопическом исследовании диагностирован атрофический «эндобронхит». В последующем к врачам не обращалась, но сохранялся сухой ирритативный кашель и редкие (1-2 раза в год) эпизоды кровохарканья, учащение которого в течение последних двух месяцев заставило вновь обратится к врачам.

Наследственный анамнез отягощен по артериальной гипертензии (АГ). Сопутствующие заболевания - синдром АГ (с 1968 г.); правосторонний нефроптоз; диффузный токсический зоб (с 1983 г.), в настоящее время без признаков тиреотоксикоза; хронический холецистит (с 1973 г.); хронический гастрит со сниженной секреторной функцией желудка (с 1988).

При осмотре состояние удовлетворительное, нормостеническая конституция. При перкуссии грудной клетки легочный звук, аускультативно -дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца звучные, ритмичные. АД 160/90. Живот при пальпации мягкий, умеренно болезненный в проекции желчного пузыря. Общий анализ крови и мочи - без особенностей. ЭКГ -признаки гипертрофии левого желудочка. Рентгенография легких - без особенностей. ФВД - вентиляционная способность легких в покое не снижена.

Бронхоскопия: слизистая оболочка трахеи и бронхов бледно-розовая, истончена, легко кровоточит при инструментальной пальпации. Выражен сосудистый рисунок, ребра хрящевых колец. Стенки бронхов сохраняют тонус, при кашле смыкаются до 1/3 просвета. Карина острая, бледная, смещается при дыхании. Бронхиальный секрет скудный, устья сегментарных бронхов несколько расширены, -деформации в пределах видимости нет. Заключение: диффузная двусторонняя атрофия слизистой оболочки бронхов.

Фиброгастродуоденоскопия: слизистая оболочка желудка и двенадцатиперстной кишки очагово гиперемирована, сосудистый рисунок усилен. Заключение: хронический гастродуоденит, дуоденогастральный рефлюкс.

Клинический диагноз: хронический необструктивный бронхит, фаза вялотекущего обострения, ДН 0. Гипертоническая болезнь II стадии. Лечение: кристипин по 1 т. х 3 раза, 7-аминокапроновая кислота 100,0 в/в. При выписке сохранялись общая слабость, ирритативный кашель, редкие эпизоды кровохарканья.

В дальнейшем больная проконсультирована пульмонологами. По данным клинического и бронхологического обследования, диагностирована атрофическая бронхопатия и рекомендован курс амбулаторного лечения, включающий следующие препараты: аевит 2 капсулы/день; аскорутин по 3 т. х 3 раза в день; рибоксин по 2 т. х 4 раза в день; оротат калия по 2 т. х 3 раза в день; отвары шиповника, плодов черной смородины.

Через месяц больная поступила в клинику и отмечала значительное улучшение после курса рекомендованного лечения (уменьшение иррита-тивного синдрома, прекращение кровохарканья). После дообследования (ЭКГ - диффузные изменения миокарда; глазное дно - без особенностей; рентгенография легких - усиление легочного рисунка в прикорневых отделах за счет интерстициального компонента) был выставлен следующий диагноз:

Этиологически много факторная (профвредности, паразитарная инвазия, токсический зоб, конституциональные особенности) первично атрофическая бронхопатия, ирритативный синдром, редкие эпизоды кровохарканья. Вазомоторный ринит. Субатрофический фарингит. Хронический описторхоз, впервые выявленный (положительная овоскопия желчи), хронический холецистит в фазе вялотекущего обстрения, дискинезия желче-выводящих путей по смешанному типу. Хронический гастрит с умеренно сниженной секреторной функцией. Диффузный токсический зоб II-III степени, тиреотоксикоз, стадия компенсации. Синдром артериальной гипер-тензии. Правосторонний нефроптоз. Проведено лечение хлоксилом с последующей детоксикационной терапией, назначением желчегонных препаратов и гепатопротекторов.

При выписке самочувствие удовлетворительное, рекомендовано повторить курс метаболической терапии по поводу бронхопатии.

Все пациенты, которым были проведены повторные курсы метаболической терапии по поводу атрофической бронхопатии, отмечали значительное улучшение общего самочувствия, уменьшение проявлений ирри-тативного синдрома, прекращение кровохарканья (если оно имело место); при бронхологическом исследовании отмечена позитивная динамика эндоскопической картины.

В качестве примера атрофической бронхопатии с неэффективной традиционной (противовоспалительной) терапией приводим следующее клиническое наблюдение.

Больная С., 39 лет, учитель музыки, поступила в клинику в апреле 1992 года. Появление сухого, иногда приступообразного кашля, беспокоившего ее более 10 лет, чаще связывала с психоэмоциональным перенапряжением на работе, чем с острыми респираторными заболеваниями. Приступы кашля сопровождались сердцебиением, дрожью во всем теле, резкой слабостью и наблюдались обычно в течение рабочего года, прекращаясь летом в период отпуска. Среди жалоб также были отмечены повышенная чувствительность слизистой оболочки бронхов к изменению температуры и влажности вдыхаемого воздуха, наличию в нем химических и механических ирритантов; снижение работоспособности; эпизоды снижения массы тела с последующим ее восстановлением.

Все эти годы больная наблюдалась с диагнозом хронический бронхит, хотя сама она называла свой кашель «нервным», отмечала выраженную эмоциональную лабильность. Проводимое обычно лечение с включением антибактериальных и отхаркивающих препаратов не давало отчетливого эффекта. Из сопутствующей патологии у больной были диагностированы хронический тонзиллит, хронический гастрит с сниженной секреторной функцией желудка, хронический двусторонний аднексит, также в течение нескольких лет больная наблюдалась врачами по поводу нейроциркуля-торной дистонии.

При поступлении состояние было удовлетворительным, пациентка выглядела несколько старше своих лет, обращала на себя внимание сухость кожи. Перкуторно над легкими определялся легочный звук, аускуль-тативно - везикулярное дыхание и единичные непостоянные высокотональные сухие хрипы при форсированном выдохе. Данные лабораторных методов исследования, показатели спирограммы и рентгенологическая картина легких находились в пределах нормы. При фибробронхоскопии была выявлена атрофия слизистой оболочки бронхов без признаков воспаления.

При светооптическом исследовании бронхиальных биоптатов из стенки правого верхнедолевого бронха (полутонкие срезы) отмечена мозаич-ность строения покровного бронхиального эпителия. Наряду с участками, где он сохранял характер многорядного цилиндрического с признаками повреждения ресничек и очаговой гиперплазии базальных клеток, имели место участки, на которых базальный слой был обнажен или покрыт отдельными базальными клетками, поверхностно расположенные клетки с признаками выраженной дистрофии подвергались десквамации. Обращали на себя внимание скудная подэпителиальная клеточная инфильтрация, представленная преимущественно фибробластами и лимфоцитами, и выраженный склероз собственной пластинки слизистой оболочки.

Клинико-эндоскопические и морфологические особенности патологи

Клинико-эндоскопические и морфологические особенности патологического процесса в бронхиальном дереве позволяют в данном случае также предполагать его первично дистрофический генез и характеризовать его как бронхопатию.

Необходимо отметить, что до установления диагноза атрофической бронхопатии в период нашего исследования, лечение этих больных определялось диагнозом, с которым они наблюдались врачами ранее, а именно - хронический необструктивный или обструктивный бронхит. Так, при поступлении в пульмонологическое отделение 20 (43%) человек получали антибактериальные препараты (преимущественно аминогликозиды и макролиды). Лечение большинства пациентов включало также препараты, улучшающие бронхиальную проходимость, отхаркивающие, противокаш-левые и десенсибилизирующие средства, физиопроцедуры.

Отчетливый эффект от лечения отметили преимущественно больные, госпитализированные с признаками вторичной бронхолегочной инфекции. У большинства при выписке сохранялись жалобы на сухой кашель, дыхательный дискомфорт, наличие слабости, и они оценивали лечение как малоэффективное.

3.5. Резюме

Сформулирована концепция двух стереотипных вариантов структурного реагирования тканевого микрорайона бронхо-легочной системы -пролиферативно-клеточный и дегенеративно-клеточный. Пролиферативно-клеточный вариант отличается высокими показателями регенераторных процессов: гиперплазией эпителия и пролиферацией эндотелия микрососудов, высоким уровнем биосинтетических реакций и клеточной инфильтрацией стенки бронха. Дегенеративно-клеточный вариант характеризуется атрофией и апоптозом бронхиального эпителия и эндотелия, снижением пролиферативных и метаболических реакций, редукцией микроциркуля-торного русла. Установлена зависимость структурно-функциональных изменений васкулярных и паренхиматозных клеток. Динамика функциональной активности васкулярных клеток синхронизирована с метаболизмом и морфогенезом эпителиальных клеток.

При хроническом бронхите пролиферативно-клеточный вариант реализуется в хронической катаральной форме, дегенеративно-клеточный - в хроническом склерозирующем (атрофическом) бронхите и бронхопатии.

Клинические особенности и характер структурно-метаболической реакции позволяют морфогенез атрофического процесса в слизистой оболочке бронхов при атрофических формах хронического бронхита представлять как переход от катаральной к катарально-склерозирующей и затем склерозирующей форме хронического бронхита с углублением дистрофических изменений в покровном бронхиальном эпителии, его постепенной атрофией и очаговой метаплазией в финале заболевания.

К структурным особенностям атрофической бронхопатии относятся дистрофия и атрофия покровного бронхиального эпителия с синхронно развивающимся склерозом стенки бронхов и сосудов микроциркуляторно-го русла при отсутствии воспалительно-клеточной инфильтрации. Структурная перестройка сопровождается значительным снижением белоксинте-зирующей функции бронхиальных эпителиоцитов, что документируется данными радиоавтографии.

Глава IV. КЛИНИКО-ЭВДОСКОПИЧЕСКОЕ

ИПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ КРУПНЫХ БРОНХОВ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

В главе анализированы пациенты с бронхиальной астмой, разделенные на две группы в зависимости от подхода к лечению - оперативное (1-я группа) и медикаментозное (2-я группа).

4.1. Клинико-эндоскопический анализ

В 42% случаев продолжительность заболевания не превышала 5 лет, в 23% наблюдений она составляла от 5 до 10 лет и у 35% больных превышала 10 лет. Группы больных существенно не отличались по полу и возрасту, длительности и тяжести течения заболевания. Вместе с тем, за счет преобладания во 2-й группе пациентов с инфекционно-зависимым клинико-патогенетическим вариантом бронхиальной астмы в ней было относительно больше больных с тяжелым и среднетяжелым течением данного заболевания (табл. 2), постоянно принимающих кортикостероиды, имеющих рентгено-функциональные признаки грубых изменений в легких (пневмосклероз, эмфизема, обструктивные нарушения при исследовании функции внешнего дыхания).

При легком течении бронхиальной астмы обострения были непродолжительными, возникали не более 2-3 раз в году, иногда реже. У всех пациентов отчетливо прослеживались признаки бронхиальной гиперреактивности, кашель и приступы удушья чаще возникали под влиянием различных внешних факторов: вдыхание холодного воздуха, наличие в нем химических и механических ирритантов, выполнение физической нагрузки. Приступы удушья купировались ингаляциями Р2-агонистов короткого действия, препаратами теофиллина, предупреждались инталом, принимаемым перед физической нагрузкой или контактом с аллергеном. В период между приступами признаки бронхоспазма у этих больных не выявлялись.

Иначе такое течение заболевания можно было характеризовать как легкое эпизодическое, или легкое персистирующее (Куммер Ф., 1995).