Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Патоморфологическое исследование эпителия слизистых оболочек при бронхиальной астме, ассоциированной с гастроэзофагеальным рефлюксом

На правах рукописи

Волкова Дарья Владимировна

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЭПИТЕЛИЯ СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ,

АССОЦИИРОВАННОЙ С ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНЫМ РЕФЛЮКСОМ

14.00.15 — патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск — 2007

Работа выполнена в Государственном учреждении Научно-исследовательский институт региональной патологии и патоморфоло-гии СО РАМН (Новосибирск)

Научный руководитель:

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

ФГУ Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е.Н.Мешалкина Росэдрава

Защита диссертации состоится "_"_2007 г. в_

часов на заседании диссертационного совета Д 001.037.01 в ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологаи СО РАМН (630117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (630117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 2).

Автореферат диссертации разослан "_"_2007 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 001.037.01 доктор биологических наук,

профессор Лушникова Елена Леонидовна

Непомнящих Лев Моисеевич

Сидорова Лидия Дмитриевна Лапий Галина Анатольевна

JOID*-""

¡ПОТЕКА >0 07__

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Бронхиальная астма является одной из наиболее глобальных проблем пульмонологии в связи с неуклонным ростом заболеваемости, увеличением тяжести патологического процесса, инвалидностью и смертностью от бронхиальной астмы (Bousquet J. et al., 2007).

Распространение бронхиальной астмы в англосаксонских странах составляет 4 - 9%, в Скандинавских странах - 1,3%, в Латинской Америке -1-2%, в Южной Азии - 0,5%, а в США бронхиальная астма является третьей ведущей причиной ограниченной трудоспособности пациентов моложе 30 лет. Частота бронхиальной астмы среди взрослого населения России составляет более 5%; среди детей -10%. У 1 млн пациентов с бронхиальной астмой - тяжелая, инвалидизирующая форма заболевания, причем отмечается устойчивая тенденция к увеличению числа больных, которые нуждаются в неотложной помощи и частой госпитализации (Чучалин А.Г., 2001; Eder W. et al., 2006).

Важнейшими факторами, способствующими росту заболеваемости бронхиальной астмой, являются воспалительные заболевания бронхолегочного аппарата, изменяющие бронхиальную реактивность; возрастающая аллергизация населения в связи с урбанизацией и загрязнением атмосферного воздуха; широкое и порой бесконтрольное применение лекарственных средств; кроме того, одним из значимых факторов риска возникновения бронхиальной астмы является генетическая предрасположенность (Сорокина Т.А., 1987; Солопов В.Н., 2001; Бэрнс П., Годфри С., 2003; Непомнящих Г.И. и др., 2007; D'Amato G. et al., 2005; Bonay M., Auber M., 2007).

Немаловажное значение в увеличении тяжести бронхиальной астмы имеет «синдром взаимного отягощения», который обусловлен наличием сопутствующей патологии. Кроме сочетания бронхиальной астмы с хроническим необструктивным бронхитом, хронической обструктивной болезнью легких, в последние годы повышенный интерес вызывает течение бронхиальной астмы с поражением гастродуоденальной зоны и гастроэзофагеапьным рефлюксом (Огородова JI.M. и др., 2002; Al-Asoom L.I. et al., 2006). Дисбаланс регуляторных систем, снижение тонуса сфинктеров пищевода, микроаспирация желудочного содержимого в бронхи, раздражение п. vagus рассматриваются как механизмы возникновения или обостре-

ния бронхиальной астмы при гастроэзофагеальном рефлюксе (Sontag S.J., 1997; Dobashi К., 2002; Irwin R.S., 2006).

По мнению одних исследователей, изменения в пищеварительном тракте носят вторичный характер и связаны с развитием системного аллергического воспалительного процесса, ульцерогенным действием препаратов, используемых при лечении бронхиальной астмы (Денисов М.Ю. и др., 1999; Корабельников Д.И., Чучалин А.Г., 2002; Rothe Т. et al., 2006). Важное значение при сочетанной патологии гастродуоденальной системы и бронхиальной астмы имеет единство эмбрионального происхождения и тесная анатомическая взаимосвязь бронхолегочной системы и органов пищеварения (общность иннервации и кровоснабжения). Имеются данные о корреляционной связи между тяжестью течения бронхиальной астмы и выраженностью рефлюкса (Field S.K., 2002; Liu J J., Saltzman J.R., 2006).

Несмотря на большое число работ, посвященных изучению механизмов патогенеза бронхиальной астмы, недостаточное внимание уделяется морфологическим особенностям совместного течения бронхиальной астмы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Возникновение дисфункций одной из указанных систем при патологии в другой объясняется стереотипностью морфологических изменений органов и систем, являющихся основой «концепции реакций пограничных тканей в современных экологических условиях» (Непомнящих Г.И., 1996,1997,2005).

Таким образом, изучение структурных реакций слизистых оболочек дыхательной и пищеварительной систем при бронхиальной астме, сочетанной с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, актуально как в теоретическом, так и в практическом отношении. Определение особенностей реагирования слизистых оболочек дыхательной и пищеварительной систем, имеющих тесную анатомо-физиологическую связь, может внести ясность в сложные механизмы взаимного отягощения бронхиальной астмы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Цель исследования - патоморфологическое исследование слизистой оболочки крупных бронхов и желуцка при бронхиальной астме в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-эндоскопические особенности бронхиальной астмы, ассоциированной с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

2. Провести комплексное патоморфологическое исследование (световая и электронная микроскопия) слизистой оболочки крупных бронхов при бронхиальной астме в сочетании с гастроэзофаге-альной рефлюксной болезнью.

3. Провести светооптический и ультраструкгурный анализ слизистой оболочки фундального и антрального отделов желудка при бронхиальной астме в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

4. Провести сравнительное патоморфологическое исследование слизистой оболочки крупных бронхов и желуцка у пациентов с бронхиальной астмой в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и без нее.

Научная новизна. Впервые бронхиальная астма, ассоциированная с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, представляется как системный метаболически-дистрофический процесс: представлена динамика структурных изменений бронхиальных эпите-лиоцитов как прогрессия дистрофического процесса от фокальной до диффузной дистрофии и последующей атрофией. В ультраструктурной реорганизации реснитчатых эпителиоцитов доминировало нарушение реснитчатого аппарата, среди секреторных эпителиоцитов преобладали дегенерирующие клетки; при тяжелой, длительно текущей бронхиальной астме преобладающей популяцией становились эпителиоциты, лишенные ультраструктурных признаков муко-цилиарной дифференцировки.

Впервые проведенный сравнительный анализ показал, что по сравнению с изолированной бронхиальной астмой, изменения бронхиального эпителия при сочетании бронхиальной астмы с ГЭРБ характеризуются большей выраженностью дегенеративно-дистрофических изменений реснитчатых эпителиоцитов, чаще встречающейся гипоплазией и гипосекрецией бокаловидных клеток и меньшей выраженностью базальноклеточной пролиферации.

Впервые проведенное патоморфологическое исследование гас-тробиоптатов при бронхиальной астме в сочетании с ГЭРБ выявило динамику от малоизмененного покровно-ямочного эпителия до диффузной дистрофии и атрофии, сочетающейся с фокальной атрофией железистого компартмента. В биоптатах пилорического отдела желудка отмечена гиперплазия эндокринных эпителиоцитов, среди которых наиболее многочисленны гастрин-продуцирующие в-клетки, а также ЕСЬ и О; при тяжелой бронхиальной астме в

сочетании с ГЭРБ - большое число микст-клеток; при наличии эрозивных дефектов в слизистой оболочке - гиперплазия и гиперфункция париетальных клеток желудка, которые играют важную роль в патогенезе сочетанной патологии.

Практическая значимость. Показана важность комплексного клинико-эндоскопического и патоморфологического подхода к оценке результатов исследования бронхиальной и пищеварительной систем при хронической бронхолегочной патологии для адекватной оценки развивающихся процессов. В целом, изучение совокупности всех структурных изменений слизистых оболочек необходимо для диагностики сочетанной патологии.

Полученные результаты комплексного клинико-патоморфологи-ческого анализа бронхо- и гастробиоптатов свидетельствуют о единстве структурно-функционального реагирования слизистых оболочек бронхолегочной и гастродуоденальной систем. Таким образом, бронхиальная астма и гастродуоденальная патология имеют сходные патогенетические механизмы, что имеет важное значение в оценке течения, выборе терапевтической тактики и прогнозировании исхода заболевания.

Полученные данные свидетельствуют о важности выявления и оценки клинических проявлений гастроэзофагеапьной рефлюксной болезни у пациентов с бронхиальной астмой, особенно в тех случаях, когда на фоне стандартной базисной противоастматической терапии сохраняются ночные приступы удушья. Особое внимание следует уделять больным гормонозависимой бронхиальной астмой, среди которых повышен риск развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и частота возникновения эрозивных поражений пищевода.

Высокая встречаемость гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (эндоскопически негативной и позитивной) и более тяжелые (эрозивные) формы поражения пищевода у больных гормонозависимой астмой могут быть связаны с тяжелым течением бронхиальной астмы и более высокой медикаментозной нагрузкой, однако не исключено и то, что гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь способствует более тяжелому течению бронхиальной астмы и приводит к гормональной зависимости.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на 6-й научно-практической конференции врачей (Новосибирск, 2005), международном конгрессе «Евромедика» (Ганновер, 2005), XV на-

умно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2005), И съезде Российскою общества патологоанатомов (М., 2006), ученом совете ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 1 в рецензируемом журнале по списку ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 122 страницах компьютерного текста и содержит введение, обзор литературы, характеристику клинических наблюдений и методов исследования (1 глава), результаты собственных исследований (3 главы), заключение, выводы и список литературы. Работа иллюстрирована таблицами и рисунками (микрофото- и электронограммы).

ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведенное исследование включало 119 пациентов с бронхиальной астмой в возрасте от 19 до 74 лет, 63 мужчины и 56 женщин (табл. 1). Все наблюдения были разделены на две группы. Первую группу составили 49 человек в возрасте от 21 до 74 лет с бронхиальной астмой в сочетании с гастроэзофагеальной рефлкжсной болезнью (ГЭРБ). Во вторую группу вошли 70 пациентов в возрасте от 19 до 74 лет с бронхиальной астмой без симптомов ГЭРБ.

Всем пациентам проведено комплексное обследование, включающее физикальные методы, функциональные (электрокардиография, исследование функции внешнего дыхания), рентгенологическое и ультразвуковое исследование, клинические и биохимические тесты (общий анализ крови, мочи, мокроты, протеинограмма, фибриноген), а также эндоскопическое исследование с бронхо- и гаст-робиопсией. Данные спирометрии и кривые «поток - объем» служили первыми критериями для оценки скорости потока воздуха при дыхании, которая обычно была снижена у пациентов с бронхиальной астмой. При помощи спирографии определяли состояние функции внешнего дыхания, а также выявляли обратимость бронхиальной обструкции.

Эндоскопическое исследование бронхиального дерева проводили бронхофиброскопом BF фирмы «Olympus» (Япония). При осмотре

Таблица 1. Общая характеристика клинических наблюдений и методы исследования

Клинические группы Количество пациентов Пол Возраст Методы исследования

м ж ФБС Бронхо-биопсия ФЭГДС Гастро-биопсия

1 группа Бронхиальная астма в сочетании с гастроэзофагеаль-ной рефлюксной болезнью 49 27 22 21-74 47 21 35 50*

II группа Бронхиальная астма 70 36 34 19-74 65 24 26 50*

Всего 119 63 56 19-74 112 45 61 100*

Примечание. * - биоптаты из фундального и пилорического отделов желудка.

бронхов обращали внимание на форму и размер их устьев, форму и подвижность шпор всех видимых бронхов, окраску слизистой оболочки бронхов, изменения хрящевых колец и сосудистого рисунка, размер устьев слизистых желез, характер и количество секрета.

Бронхоскопическая картина оценивалась по критериям Г.И. Лу-комского и соавт. (1982), выделяющих кроме воспаления, три варианта состояния слизистой оболочки бронхов: утолщение слизистой оболочки, атрофия и их сочетание. В ходе проведения фиброброн-хоскопии выполнялась биопсия. Через канал эндоскопа вводили гибкие биопсийные щипцы диаметром 2 мм и под визуальным контролем проводили биопсию из стенки верхне- и нижнедолевых бронхов.

Визуальную оценку состояния слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки проводили при фиброэзофа-гогастродуоденоскопии (ФЭГДС) с использованием прибора GF-B3 фирмы «Olympus». Уточняли состояние сфинктеров, обращали внимание на количество содержимого в желудке и его характер, оценивали состояние слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, включая рельеф поверхности, подвижность, цвет, сосудистый рисунок, подробно отмечали все характеристики язвенного дефекта: локализацию, размеры, форму, состояние краев, дна и окружающей слизистой оболочки; уточняли состояние сфинктеров, наличие деформации желудка или двенадцатиперстной кишки, выраженность перистальтики, наличие двигательных нарушений - га-строэзофагеальный рефлюкс, дуоденогастральный рефлюкс, нарушение эвакуации. Биоптаты брали из фундального и антрального отделов желудка, при наличии эрозивных и язвенных дефектов - из дна и краев язвы и периульцерозной зоны.

Биоптаты слизистой оболочки бронхов и желудка немедленно фиксировали в охлажденном до 4°С 4%-м растворе параформаль-дегида, приготовленном на фосфатном буфере Миллонига (pH 7,2 -7,4), нарезали на фрагменты, предназначенные для световой и электронной микроскопии. Большую часть образца использовали для светооптического исследования парафиновых срезов, меньшую (объемом не более 1 мм3) заливали в смесь эпоксидных смол для приготовления полутонких и ультратонких срезов. Биопсийный материал обрабатывали по схеме, предложенной Г.И. Непомнящих (1977,1979).

Парафиновые срезы окрашивали гематоксилином и эозином в комбинации с реакцией Перлса, по ван Гизону с докраской эласти-

ческих волокон резорцин-фуксином Вейгерта, ставили ШИК-реакцию (Меркулов Г.А., 1969; Саркисов Д.С., Перов Ю.Л., 1996). Исследование проводили в универсальном микроскопе Leica DM 4000В (Германия). Микрофотографии получали с использованием цифровой фотокамеры Leica DFC 320 (Германия) и компьютерной программы Leica QWin.

Для электронно-микроскопического исследования образцы до-фиксировали в 1% растворе четырехокиси осмия и после стандартной обработки (обезвоживание в спиртах возрастающей концентрации и ацетоне) заключали в смесь эпона и аралдита. Полутонкие и ультратонкие срезы получали на ультрамикротомах Tesla и LKB III. Полутонкие срезы окрашивали реактивом Шиффа и 1 % раствором азура П. Ультратонкие срезы, контрастированные насыщенным спиртовым раствором уранилацетата и цитратом свинца в парах щелочи натрия (Уикли Б., 1975), исследовали в электронном микроскопе JEM 1010 при ускоряющем напряжении 80 кВ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинико-эндоскопическое исследование. Основными клиническими проявлениями бронхиальной астмы были кашель, одышка при физической нагрузке и в покое, а также бронхообструкгив-ный и астеновегетативный синдромы. У пациентов с бронхиальной астмой в сочетании с ГЭРБ, кроме того, наблюдались диспепти-ческий и болевой синдромы. Доминировали изжога (67%), отрыжка (воздухом и кислым) (51%), ощущение кома в горле (43%), дис-фония (31%), метеоризм (24%), гиперсаливация (18%), дисфагия (18%), икота (8%). При этом более выраженные жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдались при гормонозависи-мой и тяжелой бронхиальной астме. Боли локализовались в эпигас-тральной области, имели непостоянный характер и, как правило, были связаны с приемом пищи.

В 20% случаев гастроэнтерологическая симптоматика предшествовала развитию бронхиальной астмы, в 49% - отмечено одновременное возникновение респираторных и эзофагогастродуоде-нальных клинических проявлений, в 31% случаев симптомы поражения желудочно-кишечного тракта возникли на фоне бронхиальной астмы.

Причинами обострения бронхиальной астмы у пациентов обеих групп чаще всего являлись хронический бронхит, рецидивирующая бронхопневмония, грипп, ЛОР-инфекция. Кроме того, у пациентов первой группы (бронхиальная астма в сочетании с ГЭРБ) среди триггеров, способствующих развитию приступов удушья, преобладали изжога, прием пищи на ночь, горизонтальное положение тела. У больных с гастроэзофагеальным рефлюксом кашель и приступы удушья регистрировались преимущественно в ночное время и в ранние утренние часы и, по сравнению с пациентами второй группы, носили более затяжной характер.

Исследование функции внешнего дыхания в покое показало, что у пациентов 1-й группы отмечалось сочетание обструктивных и рестриктивных изменений в 55% случаев, у остальных - вентиляционные изменения по обструктивному типу - 45%. Во 2-й группе в большинстве случаев наблюдались вентиляционные нарушения преимущественно по обструктивному типу-77% пациентов. В результате медикаментозной терапии у пациентов 1-й группы уменьшилась одышка, сократилось количество дневных приступов удушья, но в большинстве случаев сохранялись ночные приступы удушья.

Из 49 больных бронхиальной астмой с наличием клинических проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни эндоскопические признаки рефлюкс-эзофагита обнаружены в 76% случаев, отек слизистой оболочки пищевода - в 55%, гиперемия - в 61% наблюдений. У пациентов с тяжелой гормонозависимой бронхиальной астмой выявлены эрозии в дистальной части пищевода (8% случаев) и язвы в абдоминальном отделе (6%).

Эндоскопическая картина катарального рефлюкс-эзофагита выявлена в 61% случаев, рефлюкс-эзофагит 2-3-й степени - в 12% и 4-й степени - в одном случае. Среди эндоскопических признаков гастроэзофагеальной рефлюксной болезни выявлена недостаточность кардии (57%), пролабирование части желудка в пищевод (16%), сочетание гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы (39%) (табл. 2). В 24% случаев патологических изменений пищевода не выявлено, однако жалобы, характерные для гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, позволяют предполагать эндоскопически негативную форму ГЭРБ.

Полученные данные свидетельствуют о важности выявления и оценки клинических проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов с бронхиальной астмой, особенно в случаях,

Таблица 2. Результаты эзофагогастродуоденоскопии при бронхиальной астме в сочетании с ГЭРБ (1-я группа) в сравнении с бронхиальной астмой без ГЭРБ (2-я группа) (%)

Эндоскопическая картина 1 -я группа 2-я группа

Пищевод:

Эритема дистального отдела 61 -

Отек дистального отдела 55 —

Эрозии дистального отдела 8 -

Язва в абдоминальном отделе 6 -

Недостаточность кардии 57 -

Заброс желудочного содержимого 37 -

Желудок:

Пролабирование части желудка в пищевод 16 -

Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы 39 -

Очаговая гиперемия слизистой оболочки 67 34

Отек слизистой оболочки 65 31

Слизь с примесью желчи в полости 14 9

Эрозии желудка - 52

Двенадцатиперстная кишка:

Гиперемия слизистой оболочки луковицы 41 29

когда на фоне стандартной базисной противоастматической терапии сохраняются ночные приступы удушья. Особое внимание следует уделять больным с гормонозависимой бронхиальной астмой, среди которых повышен риск развития гастроэзофагеальной реф-люксной болезни и возникновения эрозивных поражений пищевода. Высокая встречаемость гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (эндоскопически негативной и позитивной) и более тяжелые (эрозивные) формы поражения пищевода у больных гормонозависимой астмой могут быть связаны с тяжелым течением бронхиальной астмы и более высокой медикаментозной нагрузкой, однако не исключено и то, что гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь способствует утяжелению бронхиальной астмы и приводит к гормональной зависимости.

Патоморфологическое исследование биоптатов слизистой оболочки бронхов и желудка. При изучении биоптатов бронхов при бронхиальной астме, ассоциированной с ГЭРБ (табл. 3),

Таблица 3. Патоморфологические изменения в биоптатах крупных бронхов при бронхиальной астме в сочетании с гасгроэзофа-геальной рефлюксной болезнью (%)

Структурные изменения Бронхиальная астма в сочетании с ГЭРБ Бронхиальная астма

Эпителий:

Десквамация Дистрофия Атрофия Базальноклеточная гиперплазия Плоскоклеточная метаплазия Утолщение базальной мембраны Синдром нестабильности эпителиального пласта 48 100 48 33 38 62 57 83 100 33 67 33 75 42

Собственная пластинка слизистой оболочки:

Клеточная инфильтрация Склероз Гиперэластоз Редукция микроциркуляторного русла 71 57 29 57 67 50 33 58

сделан акцент на динамике структурных изменений бронхиальных эпителиоцитов, которые сочетали как стереотипные реакции, так и некоторые характерные для бронхиальной астмы перестройки эпителия и субэпителиальной зоны. Степень выраженности реорганизации эпителиального и стромального компартментов слизистой оболочки бронхов зависела от степени тяжести бронхиальной астмы и отражала динамику прогрессии дистрофического процесса эпителиоцитов -от фокальной нерезко выраженной дистрофии до диффузной и значительной. Следствием прогрессии дистрофии бронхиального эпителия являлась атрофия эпителиоцитов, характеризующаяся, в первую очередь, уменьшением многорядности эпителиального покрова с последующим превращением эпителия слизистой оболочки в однослойный кубический или уплощенный, иногда эндотелиоподоб-ный, лишенный основных специфических клеточных органелл.

Одновременно индуцировались компенсаторные реакции эпителиальных клеток за счет их пролиферации, гиперплазии и плоско-

клеточной метаплазии. Сочетание дегенеративных реакций эпителия с пролиферативными процессами создавало мозаичную гистологическую картину: в небольшом по размеру бронхобиоптате одновременно присутствовали очаги цилиндрического многорядного и многослойного плоского эпителия, а также атрофии и компенсаторной гиперплазии - фенотипическая гетерогенность эпителиального пласта, обозначенная как феномен «нестабильности бронхиального эпителия» (Непомнящих Г.И., 2005). Это свидетельствует о нарушении процесса регенерации и дифференцировки, проявляющегося сочетанием различных фенотипических модификаций эпителия бронхов.

Главным в ультраструктурной реорганизации сохранившихся реснитчатых эпителиоцитов являлось нарушение регулярного расположения ресничек, фокальная деструкция базальных телец и замещение утраченных ресничек цитоплазматическими выростами и микроворсинками. Дегенерация реснитчатого аппарата ассоциировалась с деструкцией митохондриального компартмента (энергетическая составляющая цилиарной функции) - редукция митохондрий, деструкция крист, просветление матрикса. Дегенеративные внутриклеточные реакции сопровождались увеличением числа лизосом с последующим формированием гетерогенных по структуре аутофагосом.

Сохранившиеся секреторные (слизепродуцирующие) эпителио-циты покровного бронхиального эпителия находились в различных фазах секреторного цикла. В большинстве биоптатов, особенно при тяжелой бронхиальной астме, доминировали дегенерирующие клетки с редукцией пластинчатого комплекса Гольджи, уплотнением секреторных гранул и последующим формированием аутофагосом, что свидетельствовало о нарушении экскреторной фазы секреторного цикла.

В участках плоскоклеточной метаплазии эпителиоциты имели фенотип полигональных отростчатых клеток, интегрированных с помощью десмосом, в формировании которых «задействованы» толстые пучки микрофиламентов. В ультраструктурных особенностях клеток плоского эпителия ведущую роль играли элементы бе-локсинтезирующего компартмента, обеспечивающего производство филаментозных структур.

При тяжелой, длительно текущей бронхиальной астме преобладающей популяцией становились эпителиоциты, лишенные ультра-

структурных признаков дифференцировки на реснитчатые и бокаловидные и представляющие собой клетки с гиперхромными ядрами и электронно-плотной цитоплазмой с нечетко различимой внутриклеточной организацией.

Типичным, можно сказать, патогномоничным для бронхиальной астмы являлось резкое утолщение базальной мембраны покровного эпителия слизистой оболочки бронхов, которая при наличии ГЭРБ отличалась еще большей толщиной, гетерогенностью по электронной плотности и количеству волокнистых структур. Базальная мембрана в значительной степени определяет структурно-функциональное состояние эпителия и эпителиально-стромальные взаимодействия (Непомнящих ПИ., 2005).

По сравнению с изолированной бронхиальной астмой, изменения бронхиального эпителия при сочетании бронхиальной астмы с ГЭРБ характеризуются большей выраженностью дегенеративно-дистрофических изменений реснитчатых эпителиоцитов, чаще встречающейся гипоплазией и гипосекрецией бокаловидных клеток и меньшей выраженностью базальноклеточной пролиферации.

В гастробиоптатах при бронхиальной астме без ГЭРБ наименьшая степень структурных изменений покровно-ямочного и железистого эпителия отмечена при легком течении бронхиальной астмы. Патология эпителиального компартмента проявлялась умеренно выраженной дистрофией, очаговой атрофией покровно-ямочного эпителия и желез фундального отдела. При бронхиальной астме средней степени тяжести на фоне часто встречающихся атрофии и тонкокишечной метаплазии обращала на себя внимание деструктивная компонента - часто выявлялись одиночные и множественные эрозии слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. Тяжелая форма бронхиальной астмы (гормонозависимая) характеризовалась наибольшей степенью атрофии слизистой оболочки желудка, формированием единичных интраэпителиальных абсцессов, а также диффузными нарушениями клеточной дифференцировки -кишечной метаплазией в желудке.

В биопгатах желудка при бронхиальной астме в сочетании с ГЭРБ покровно-ямочные эпителиоциты отличались гетерогенностью, отражающей динамику патологического процесса, - от мало-измененного эпителия до диффузной атрофии, сочетающейся с атрофией железистого компартмента. В одной трети биоптатов обнаруживали тонкокишечную метаплазию эпителия. Фундальные же-

лезы подвергались фокальной дистрофии, частичной редукции и метаплазии; при тяжелой бронхиальной астме выявлялись микст-клетки, содержащие наряду с муциновыми гранулами элементы тубуловезикулярной системы, свойственные кислотопродуцирую-щим клеткам. При наличии эрозивных дефектов в слизистой оболочке пищевода отмечались гиперплазия и гиперфункция париетальных клеток желудка.

В биоптатах пилорического отдела желудка, как и при изолированной бронхиальной астме (Непомнящих Г.И. и др., 2004), обращала на себя внимание гиперплазия эндокринных эпителиоцитов, среди которых наиболее многочисленны гастрин-продуцирующие О-клетки со специфическими электронно-светлыми гранулами, играющие важную роль в стимуляции париетальных клеток (Успенский В.М., 1986). Часто встречались эндокринные клетки других типов, особенно ЕСЬ и О, продукты секреции которых, по-видимому, также участвуют в патогенезе сочетанной патологии.

Патоморфологическое исследование выявило комплекс стереотипных реакций на всех уровнях структурной организации -от тканевого до внутриклеточного - с вовлечением в патологический процесс структурных компонентов слизистой и подслизистой оболочек стенки бронха. Наиболее характерно нарушение процессов пролиферации и дифференцировки покровного бронхиального эпителия: диффузная дистрофия, атрофия, десквамация, плоскоклеточная метаплазия. Особого внимания заслуживает значительное утолщение базальной мембраны бронхиального эпителия, что можно отнести к наиболее ярким структурным маркерам бронхиальной астмы.

В собственной пластинке слизистой оболочки выражены диффузный фиброз, гиперэластоз, миоэластофиброз, ассоциированные с атрофией желез, редукцией микроциркуляторного русла и различным составом и степенью выраженности клеточной инфильтрации. Гиперэластоз с последующей деструкцией эластических волокон и миоэластофиброз отражают динамику гиперфункции и дегенерации этих структур в результате персистирующего бронхоспазма. Клеточная инфильтрация была, как правило, скудной, ограничивалась подэпителиальной зоной и состояла из лимфоцитов и фиброблас-тов, в большинстве случаев при отсутствии эозинофилов. В небольшом числе биоптатов клеточная инфильтрация была более значительной и полиморфной по своему составу.

Таким образом, в слизистой оболочке крупных, бронхов при бронхиальной астме в сочетании с ГЭРБ возникает комплекс структурных изменений паренхиматозного и стромального компартментов, характерный для первично дистрофического процесса. При этом выявляются определенные закономерности развития патологического процесса в бронхиальной стенке - первично возникающая дистрофия бронхиального эпителия с последующей диффузной атрофией и одновременной компенсаторной гиперплазией и плоскоклеточной метаплазией бронхиального эпителия. Изменения стромы слизистой оболочки имеют синхронный характер и выражаются в диффузном склерозе стенки бронха.

В оценке структурных изменений слизистой оболочки бронхиальной системы играет значительную роль вариабельность бронхиального эпителия (феномен «нестабильности»), обусловленный многообразием реакций бронхиального эпителия при воздействии повреждающих факторов и относящийся к маркерам экологического и онкологического риска. Наибольшая степень и диффузный характер атрофической перестройки слизистой оболочки обнаружены в биоптатах больных гормонозависимой, тяжелой бронхиальной астмой.

По комплексу клинических и патоморфологических данных выявлено, что по мере увеличения степени тяжести бронхиальной астмы усиливаются процессы дистрофии и атрофии слизистых оболочек (Стонкус В.В., Палтанавичус К.И., 1981; Быданов В.А. и др., 1990). Развитие синхронных патологических изменений при бронхиальной астме и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни может быть объяснено общностью эмбрионального развития, кровоснабжения и нейрогуморальной регуляции, что обусловливает универсальность структурных реакций дыхательной и пищеварительной систем при действии экзо- и эндогенных стимулов (Крылов A.A., 2000). Полученные данные по изучению сочетанной патологии пищеварительной и бронхолегочной систем демонстрируют системный характер патологических изменений и подтверждают представления о единстве структурных реакций слизистых оболочек (Непомнящих Г.И., 1996,2005).

Таким образом, анализ полученных результатов и литературных данных позволяет представить схему морфогенеза бронхиальной астмы, ассоциированной с ГЭРБ, в контексте единого системного мультифакторного первично дистрофического процесса, осно-

ву которого составляет дискоординация нейро-гормональной регуляции и метаболически-дистрофические изменения системного характера (Сухаревская Т.М. и др., 1999; Корабельников Д.И., Чу-чалин А.Г., 2002; Усик С.Ф. и др., 2006). В этом аспекте обращает на себя внимание выявленная с помощью электронной микроскопии гиперплазия эндокринных эпителиоцитов в пилорическом отделе желудка.

ВЫВОДЫ

1. По данным комплексного патоморфологического и клинико-эндоскопического исследования 49 пациентов с бронхиальной астмой в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и 70 пациентов с бронхиальной астмой без гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, морфогенез сочетанной патологии представляется как метаболически-дистрофический процесс системного характера. Дистрофия и атрофия структурных составляющих бронхиального дерева и стенки желудка - ведущий феномен, определяющий дисфункцию органов.

2. В клинической картине при бронхиальной астме в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью доминировали паро-ксизмальный ночной кашель, сопровождающийся бронхоспазмом, а также изжога, дисфагия, боль в эпигастральной области и гиперсаливация. Бронхоскопически выявлены гиперемия и отек слизистой оболочки различной степени выраженности, атрофия и деформация бронхов. При ФЭГДС обнаружены эритема и эрозии дисталь-ного отдела пищевода (61 и 8% случаев соответственно), язвенные дефекты (6%) абдоминального отдела; более чем в половине наблюдений - недостаточность кардии в связи с релаксацией нижнего пищеводного сфинктера, а также развитием скользящих грыж пищеводного отверстия диафрагмы.

3. Динамика структурных изменений бронхиальных эпителиоцитов сочетала стереотипные и характерные для бронхиальной астмы в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью перестройки эпителия и субэпителиальной зоны и отражала динамику прогрессии дистрофического процесса эпителиоцитов от фокальной нерезко выраженной дистрофии до диффузной и значительной. Следствием прогрессии дистрофии бронхиального эпителия являлась атрофия эпителиоцитов. Сочетание дегенеративных реакций эпи-

телия с пролиферативными процессами создавало мозаичную гистологическую картину - «нестабильность бронхиального эпителия».

4. В ультраструктурной реорганизации реснитчатых эпителио-цитов при сочетанной патологии доминировали нарушение регулярного расположения ресничек, фокальная деструкция базальных телец и замещение утраченных ресничек цитоплазматическими выростами и микроворсинками, деструкция митохондриального ком-партмента, увеличение числа лизосом и аутофагосом. Среди секреторных эпителиоцитов преобладали дегенерирующие клетки. При тяжелой, длительно текущей бронхиальной астме преобладающей популяцией становились эпителиоциты, лишенные ультраструктурных признаков мукоцилиарной дифференцировки.

5. По сравнению с изолированной бронхиальной астмой, изменения бронхиального эпителия при сочетании бронхиальной астмы с ГЭРБ характеризуются большей выраженностью дегенеративно-дистрофических изменений реснитчатых эпителиоцитов, чаще встречающейся гипоплазией и гипосекрецией бокаловидных клеток и меньшей выраженностью базальноклеточной пролиферации.

6. При визуальной оценке слизистой оболочки желудка при бронхиальной астме в сочетании с ГЭРБ отсутствуют эрозивные и язвенные дефекты, часто встречающиеся при бронхиальной астме без ГЭРБ. В биоптатах желуцка при бронхиальной астме в сочетании с ГЭРБ покровно-ямочные эпителиоциты отражали динамику патологического процесса - от малоизмененного эпителия до диффузной атрофии, сочетающейся с атрофией железистого ком-партмента, Фундальные железы подвергались фокальной дистрофии, частичной редукции и метаплазии; при тяжелой бронхиальной астме выявлялись микст-клетки. При наличии эрозивных дефектов в слизистой оболочке пищевода отмечались гиперплазия и гиперфункция париетальных клеток желудка. В биоптатах пилоричес-кого отдела желудка, как и при изолированной бронхиальной астме, обращала на себя внимание гиперплазия эндокринных эпителиоцитов, среди которых наиболее многочисленны гастрин-продуцирую-щие ¿-клетки, а также ЕСЬ и Б.

7. Дистрофия и атрофия структурных составляющих бронхиального дерева и стенки желудка - ведущий феномен, определяющий дисфункцию органов. ГЭРБ отражает не локальный дефект нижнего пищеводного сфинктера, а дисфункцию всей пищеварительной системы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Куделя Л.М., Тихомирова Е.Г., Непомнящих Г.И., Сидорова Л.Д., Борисов С.А., Волкова Д.В., Королева О.В., Курбетьева Т.Н., Новикова Е.В. Бронхиальная астма и гастроэзофагеальная рефлюк-сная болезнь: исследование взаимоотношений // Материалы 6-й науч.-практ. конф. врачей. - Новосибирск, 2005. - С. 68 - 75.

2. Непомнящих Г.И., АйдагуловаC.B., Трубникова Н.В., Волкова Д.В. Бронхиальная астма, ассоциированная с ГЭРБ: Патомор-фологическое исследование бронхобиопсий: Сборник материалов XV науч.-практ. конф. врачей. - Новосибирск, 2005. - С. 225 - 226.

3. Nepomnyashchikh G.I., Aidagulova S.V., TrubnikovaN.V., Volkova D.V. The morphologic markers of oncologic risks in case of central and peripheral pulmonary cancer // International congress «Euromedica»: Programm abstracts. - Hannover, 2005. - P. 70 - 71.

4. Непомнящих Г.И., Трубникова H.B., Волкова Д.В. Бронхиальный эпителий при бронхиальной астме, ассоциированной с гастроэ-зофагеальной рефлюксной болезнью // Труды II Съезда Рос. общества патологоанатомов. - М., 2006. - Т. П. - С. 346 - 347.

5. Непомнящих Г.И., Трубникова Н.В., Волкова Д.В., Постникова O.A., Кожевникова О.В. Морфологические особенности эпителия бронхов при бронхиальной астме, ассоциированной с гастроэзо-фагеальной рефлюксной болезнью // Сиб. журн. гастроэнтерол. -2006.-№20.-С. 26-27.

6. Непомнящих Г.И., Трубникова Н.В., Волкова Д.В., Бакарев М.А., Постникова O.A. Патоморфология слизистой оболочки бронхов при бронхиальной астме, ассоциированной с гастроэзофагеаль-ной рефлюксной болезнью // Сиб. науч. вестник. - 2007. - Вып. X.

- С. 24 - 27.

7. Непомнящих Г.И., Айдагулова C.B., Трубникова Н.В., Волкова Д.В., Бакарев М.А. Структурные модификации бронхиального эпителия при бронхиальной астме // Бюл. экспер. биол. - 2007.

- Т. 143, № 4. - С. 462 - 466.

Соискатель

Д.В. Волкова

Подписано в печать 20.04.2007. Формат 60x84/16. Гарнитура Тайме. Бумага Zoom plus. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 5.

Отпечатано с оригинал-макета, подготовленного в редакционно-издательском отделе ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН 630117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 2

«M 63 1 6

2007522638

2007522638

Актуальность темы. В последние годы бронхиальная астма стала одной из наиболее актуальных проблем медицины. Глобальность проблемы связана с неуклонным ростом заболеваемости, распространенности^ инвалидности и смертности от бронхиальной астмы (Bousquet J. et al., 2007).

Распространение бронхиальной' астмы неодинаковое в различных регионах Земного шара. В англосаксонских странах заболеваемость равна* 4 -9%,.в Скандинавских странах - 1,3%, в Латинской Америке - 1-2%, в Южной Азии - 0,5%. В США бронхиальная астма третья по счету ведущая причина ограниченной трудоспособности пациентов моложе 30 лет. Частота: бронхиальной астмы среди взрослого населения России составляет более 5%; среди детей - 10%. Из них у 1 млн. - тяжелая, инвалидизирующая форма заболевания, причем отмечается устойчивая тенденция к увеличению числа больных, которые нуждаются в неотложной2 помощи, часто госпитализируются. Обострение болезни нередко принимает жизнеугрожающий характер (Чучалин

A.Г., 2001; Eder W. et al., 2006).

Важнейшими факторами, способствующими росту заболеваемости бронхиальной астмой, являются воспалительные заболевания бронхолегоч-ного аппарата, изменяющие бронхиальную реактивность, возрастающая ал-лергизация населения в связи с урбанизацией, загрязнением атмосферного воздуха, внедрение химии в сельское хозяйство, промышленность, быт, широкое и порой бесконтрольное применение лекарственных средств и вакцинаций. Одним из значимых факторов риска возникновения бронхиальной астмы является генетическая предрасположенность, известно увеличение числа людей, заболевших бронхиальной астмой, родители которых страдали той или иной формой аллергических заболеваний (Сорокина Т.А., 1987; Солопов

B.Н., 2001; Бэрнс П., Годфри С., 2003; D'Amato G. et al., 2005; Bonay M., Auber M., 2007).

Наиболее часто бронхиальная астма встречается у детей: Среди больных бронхиальной астмой до 5 лет больше мальчиков, затем число девочек становится несколько выше, и среди больных преобладают женщины вплоть до 60 лет, после чего вновь доминируют мужчины (Гершвин М.Э., 1984).

Немаловажное значение В: утяжелении течения бронхиальной астмы имеет сопутствующая патология, частота которой увеличивается с возрастом больных. Это приводит к более тяжелому течению болезни и формированию «синдрома взаимного отягощения». Бронхиальная астма чаще всего сочетается с хроническим необструктивным бронхитом, хронической обструктив-ной болезнью легких. Вгпоследние годы повышенный интерес вызывает частое сочетание бронхиальной астмы с поражением гастродуоденальной зоны и; гастроэзофагеальным рефлюксом (Огородова.Л.М: и др., 2002; Al-Asoom L.I. et al., 2006). По некоторых исследователей, изменения в пищеварительном тракте носят вторичный характер и связаны с развитием системного аллергического воспалительного процесса, ульцерогенным действием; препаратов-используемых при лечении бронхиальной: астмы; (Денисов М.Ю. и др., 1999; Корабельников Д.И., Чучалин А.Г., 2002; Rothe Т. et al., 2006). Важное значение при сочетанной патологии гастродуоденальной системы и бронхиальной астмы имеет единство эмбрионального происхождения и тесная анатомическая взаимосвязь бронхолегочной системы и органов пищеварения- (общность иннервации и кровоснабжения). Имеются данные о корреляционной связи между тяжестью течения бронхиальной астмы и выраженностью реф-люкса (Field S.K., 2002; Liu J J., Saltzman J.R., 2006). Снижение тонуса сфинктеров пищевода и микроаспирация желудочного содержимого в бронхи рассматривают как один из механизмов возникновения или обострения бронхиальной астмы при гастроэзофагеальном рефлюксе (Sontag S.J., 1997; Do-bashi К., 2002).

Несмотря на большое число работ, посвященных изучению механизмов патогенеза бронхиальной' астмы,. недостаточное внимание уделяется морфологическим особенностям совместного реагирования пограничных тканей (в частности, слизистых оболочек дыхательной и пищеварительной систем), имеющих тесную анатомо-физиологическую взаимосвязь. Хотя, в работах I ГЛЖ, Непомнящих, возникновение функциональных изменений в одной из

3 указанных систем при патологии в, другой объясняется стереотипностью морфологических изменений органов и систем, являющихся основой «концепции реакций пограничных тканей в современных экологических условиях» (Непомнящих Г.И., 1996, 1997, 2005). В слизистой оболочке дыхательной и пищеварительной систем эпителиально-стромальные взаимоотношения; тесно связаны с местным иммунитетом и слизеобразованием: Взаимодействие иммнукомпетентных клеток и эпителия, слизистой оболочки сложились эволюционное каю необходимая взаимосвязь для; выполнения^ барьерной функции.

I Таким образом, изучение структурных реакций слизистых оболочек дыхательной и пищеварительной систем при бронхиальной астме; сочетаннойс

I гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью; актуально как в,теоретическом,. так и в практическом отношении. Определение особенностей реагирования > слизистых оболочек дыхательной и пищеварительной систем, имеющих тесную анатомо-физиологическую связь, может внести ясность в сложные механизмы, взаимного отягощения бронхиальной астмы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Цель исследования - патоморфологическое исследование слизистой: оболочки крупных бронхов и желудка при бронхиальной астме в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-эндоскопические особенности бронхиальной астмы, ассоциированной с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

2. Провести комплексное патоморфологическое исследование (световая и электронная* микроскопия) слизистой оболочки крупных бронхов при бронхиальной астме в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болез

I нью.

3; Провести светооптический и ультраструктурный анализ слизистой оболочки фундального и антрального отделов' желудка при бронхиальной астме в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью;

4. Провести сравнительное патоморфологическое исследование слизистой оболочки крупных бронхов и желудка у пациентов; с бронхиальной астмой в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной: болезнью и без нее.

Научная новизна; Впервые, бронхиальная астма, ассоциированная5 с га-строэзофагеальной рефлюксной болезнью, представляется как системный: метаболически-дистрофический процесс: представлена динамика структурных изменений бронхиальных эпителиоцитов как прогрессия дистрофического процесса от фокальной до диффузной^ дистрофии и последующей атрофией. В ультраструктурной реорганизации реснитчатых эпителиоцитов; доминировало нарушение реснитчатого аппарата, среди секреторных эпитет лиоцитов преобладали дегенерирующие клетки; при тяжелой, длительно текущей бронхиальной астме преобладающей популяцией становились, эпите-лиоциты, лишенные ультраструктурных признаков мукоцилиарной диффе-ренцировки.

Впервые проведенный сравнительный анализ показал, что по сравнению с изолированной бронхиальной астмой, изменения бронхиального эпителия; при сочетании бронхиальной астмы с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью характеризуются большей выраженностью дегенеративно-дистрофических изменений реснитчатых эпителиоцитов, чаще встречающейся гипоплазией и гипосекрецией бокаловидных клеток и меньшей выраженностью базальноклеточной пролиферации.

Впервые проведенное патоморфологическое исследование гастробиоп-татов при бронхиальной астме в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью выявило динамику от малоизмененного покровно-ямочного эпителия до диффузной дистрофии и атрофии, сочетающейся с фокальной атрофией железистого компартмента. В биоптатах пилорического отдела желудка отмечена гиперплазия эндокринных эпителиоцитов, среди которых наиболее многочисленны гастрин-продуцирующие О-клетки, а также ЕСЬ и

Б; при тяжелой бронхиальной астме в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной: болезнью - большое число микст-клеток; при наличии эрозивных дефектов в слизистой оболочке - гиперплазия и гиперфункция париетальных клеток желудка, которые играют важную роль в патогенезе сочетаннойшато-логии.

Практическая значимость. Показана важность комплексного клини-ко-эндоскопического и патоморфологического подхода к оценке результатов исследования бронхиальной и пищеварительной систем при хронической бронхолегочной патологии для адекватной оценки развивающихся, процессов; В целом, изучение совокупности всех структурных изменений слизистых оболочек необходимо для диагностики сочетанной патологии.

Полученные результаты комплексного клинико-патоморфологического анализа бронхо- и гастробиоптатов свидетельствуют о единстве структурно-функционального реагирования слизистых оболочек бронхолегочной и; гаст-родуоденальной систем. Таким образом, бронхиальная астма и гастродуоде-нальная патология имеют сходные:патогенетические механизмы, что- имеет важное значение в оценке течения, выборе терапевтической тактики и прогнозировании исхода заболевания.

Полученные данные свидетельствуют о важности выявления и оценки, клинических проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов с бронхиальной астмой, особенно в тех случаях, когда на фоне стандартной базисной противоастматической терапии сохраняются ночные приступы удушья. Особое внимание следует уделять больным гормонозависи-мой бронхиальной астмой, среди которых повышен риск развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и частота возникновения эрозивных поражений пищевода.

Высокая встречаемость гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (эндоскопически негативной и позитивной) и более тяжелые (эрозивные) формы поражения пищевода у больных гормонозависимой астмой могут быть связаны с тяжелым течением бронхиальной астмы и более высокой медикаментозной нагрузкой, однако не исключено и то, что гастроэзофагеальная реф-люксная болезнь способствует более тяжелому течению бронхиальной астмы и приводит к гормональной зависимости.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на 6-й научно-практической конференции врачей (Новосибирск, 2005), международном конгрессе «Евромедика» (Ганновер, 2005), XV научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2005), II съезде Российского общества патологоанатомов (М., 2006), ученом совете ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 1 в рецензируемом журнале по списку ВАК.

О Б 3 О Р Л И ТЕ Р А Т У Р Ы

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на современные методы терапии, бронхиальная астма остается актуальной проблемой современной медицины, кроме того, недостаточное внимание уделяется морфологическим особенностям совместного реагирования: пограничных тканей (в частности, слизистых оболочек дыхательной и пищеварительной систем), имеющих тесную анатомо-физиологическую взаимосвязь. Это и явилось предпосылкой, для проведения данного исследования, целью которого было изучение структурных изменений' респираторного тракта и гастродуоденальной системы при одновременном вовлечении: их в патологический процесс.

119 пациентам с бронхиальной астмой проведено комплексное клини-ко-эндоскопическое и патоморфологическое обследование. В ходе исследования пациенты были разделены на две группы. Первую группу составили 49 человек в возрасте от 21 до 74 лет с бронхиальной астмой в сочетании с гаст-роэзофагеальной рефлюксной болезнью: Во вторую группу вошли 70 человек в возрасте от 19 до 74 лет с бронхиальной астмой средней и тяжелой степени тяжести.

При патоморфологическом исследовании был применен комплекс методов включающий в себя светооптический и ультраструктурный: анализ бронхо-и гастробиоптатов.

По комплексу клинических данных были выделены следующие основные проявления бронхиальной астмы: кашель, одышка при физической нагрузке и в покое, а также бронхообструктивный и астеновегетативный синдромы. Кроме того, в первой группе пациентов, у которых бронхиальная/астма сочеталась с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, наблюдались, диспептический и болевой синдромы. Основными клиническими проявле

V ниями диспепсии были изжога и отрыжка (воздухом и кислым). Боли локализовались в эпигастральной области, носили непостоянный характер и были связаны с приемом пищи. При этом более, выраженные: жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдались у больных с гормонозависимой и тяжелой степенью бронхиальной астмы. У 10 (20%) больных гастроэнтерологическая симптоматика предшествовала развитию бронхиальной астмы, у 24 (49%) - совпадало время начала респираторных и эзофагогастродуоденаль-ных клинических проявлений и у 15 (31%) симптомы поражения желудочно-кишечного тракта возникли позже, на фоне бронхиальной" астмы. Среди триггеров- способствующих развитию приступов удушья, у пациентов первой группы преобладали изжога, прием пищи на ночь, горизонтальное1 положение тела. У больных с гастроэзофагеальным рефлюксом кашель и приступы удушья регистрировались преимущественно в ночное время и в ранние утренние часы и, по сравнению с пациентами второй группы, носили более ■ затяжной характер.

I Исследование функции внешнего дыхания в покое показало, что среди пациентов первой группы отмечалось сочетание обструктивных и рестрик-тивных.изменений в 27 случаях (55%), у остальных наблюдались вентиляционные изменения по обструктивному типу - 22 (45%). Во второй группе в большинстве случаев наблюдались вентиляционные нарушения преимущественно по обструктивному типу.--54- (77%).

Из 49 больных бронхиальной астмой с наличием клинических проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни эндоскопические признаки рефлюкс-эзофагита обнаружены у 37 (76%) пациентов; Отек слизистой оболочки пищевода отмечался в 27 случаях (55%), гиперемия - 30 (61%), эрозии в дистальной части пищевода - 4 (8%), наличие язвы в абдоминальном отде

I ле пищевода - 3 (6%). Эндоскопическая картина катарального рефлюксэзофагита.выявлена у 30 (61%), рефлюкс-эзофагит 2 - 3 степени у 6 (12%) и в ' одном случае 4 степени. Среди эндоскопических признаков' гастроэзофагеальной рефлюксной болезни выявлена недостаточность кардии у 28 (57%),

Г! ■ •• ' •■'■''■' :• ■ '116 пролабирование части желудка в пищевод обнаружено у 8 (16%), сочетание. гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы отмечено в 19 наблюдениях (39%). Патологических изменений пищевода не было выявлено у. 12 (24%) пациентов, однако наличие жалоб характерных для гастроэзофагеальной рефлюксной болезни позволяют предполагать наличие у них эндоскопически негативной ГЭРБ.

Полученные данные свидетельствуют о важности выявления и оценки клинических проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у паци-- ентов с бронхиальной астмой, особенно в случаях, когда на фоне стандарт ; ной базисной противоастматической терапии сохраняются ночные приступы удушья. Особое внимание следует уделять больным гормонозависимой бронхиальной астмой, среди: которых повышен риск развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и частота возникновения эрозивных поражений пищевода. Высокая встречаемость гастроэофагеальной рефлюксной болезни ; (эндоскопически негативной и позитивной) и более тяжелые (эрозивные) формы поражения пищевода у больных гормонозависимой астмой могут

V? . ' . •

I ' быть связаны с тяжелым течением бронхиальной астмы и более высокой ме

I - » » •« дикаментознои нагрузкой, однако не исключено и то, что гастроэзофагеаль-ная рефлюксная болезнь способствует утяжелению бронхиальной астмы и приводит к гормональной зависимости.

При проведении патоморфологического исследования необходимо отметить во всех группах наличие комплекса стереотипных реакций, затрагивающего многие уровни структурной организации (от тканевого до внутриклеточного). Патоморфологическое исследование крупных бронхов при бронхиальной астме показало вовлечение в патологический процесс всех структурных компонентов слизистой и подслизистой оболочек стенки брон-! ха. Наиболее характерными изменениями являлись нарушение процессов пролиферации и дифференцировки покровного бронхиального эпителия: выраженная дистрофия; атрофия, десквамация, метаплазия; редукция микро-циркуляторного русла, атрофия желез и полиморфная клеточная инфильтра ция. В слизистой оболочке крупных бронхов при бронхиальной' астме, возникает комплекс структурных изменений: паренхиматозного и: стромального компартментов, характерный для первично дистрофического процесса. При этом выявляются определенные: закономерности развития патологического процесса в бронхиальной стенке: - первично возникающая дистрофия: бронхиального эпителия^ преобразуется, в последующем, в; диффузную атрофию эпителиального пласта, а разбалансировка регенераторных процессов приводит к компенсаторной метаплазии бронхиального эпителия. Изменения стромы слизистой оболочки имеют реактивный характер и выражаются- в диффузном склерозе стенки бронха.

По сравнению с: изолированной бронхиальной астмой изменения бронхиального эпителия при наличии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни характеризуются большей выраженностью дегенеративно-дистрофических изменений реснитчатых эпителиоцитов;, чаще: встречающейся гипоплазией и гипосекрецией бокаловидных клеток и меньшей выраженностью базальнок-леточной пролиферации. В оценке, структурных изменений: слизистой оболочки бронхиальной системы играет значительную роль; вариабельность бронхиального1 эпителия, (феномен, «нестабильности»), обусловленный многообразием реакций бронхиального эпителия при воздействии повреждающих факторов, и относящийся к маркерам экологического и онкологического риска.

При ультраструктурном; анализе бронхобиоптатов, пациентов с бронхиальной астмой выявились следующие, характерные изменения: прогрессирующая атрофия бронхиального эпителия^ разрушение реснитчатого аппарата, дезорганизация и альтерация различных цитоплазматических органелл, редуцирование цитоплазматической сети, уменьшение количества рибосом и полисом. Среди клеточных популяцией преобладающей были эпителиоциты, лишенные: морфологических признаков дифференцировки на: реснитчатые и бокаловидные - клетки; с электронно-плотной цитоплазмой; и резко измененной^^ ультраструктурной: организацией. Ядерный компартмент уплотнялся; ядрышки встречались редко, отмечалось; истончение эндотелиальной выстилки, 118 эндотелиоциты имели электронно-плотную цитоплазму при отсутствии признаков пиноцитоза. Перикапиллярно формировались коллагеновые фибриллы.

При ультраструктурном изучении биоптатов бронхов при бронхиальной астме, ассоциированной с гастроэзофагеальным рефлюксом, главным в реорганизации сохранившихся реснитчатых эпителиоцитов являлось нарушение регулярного расположения ресничек, фокальная деструкция базаль-ных телец и . замещение утраченных ресничек цитоплазматическими выростами и микроворсинками. Сохранившееся секреторные (слизепродуцирую-щие) эпителиоциты покровного бронхиального эпителия находились в различных фазах секреторного цикла. В большинстве биоптатов, особенно при тяжелой бронхиальной астме, доминировали дегенирирующие: клетки с редукцией пластинчатого комплекса Гольджи, уплотнением секреторных гранул и последующим формированием аутофагосом, что свидетельствовало о нарушении экскреторной фазы секреторного цикла.

В участках плоскоклеточной метаплазии эпителиоциты имели фенотип полигональных отростчатых клеток, интегрированных с помощьюдесмосом,, в формировании которых «задействованы» толстые пучки микрофиламентов: В ультраструктурных особенностях клеток плоского эпителия ведущую, роль . играли элементы белоксинтезирующего компартмента, обеспечивающего производство филаментозных структур.

При тяжелой, длительно текущей бронхиальной астме преобладающей популяцией становились эпителиоциты, лишенные ультраструктурных признаков дифференцировки на реснитчатые и бокаловидные и представляющие собой клетки с гиперхромными ядрами и электронно-плотной цитоплазмой с нечетко различимой внутриклеточной организацией.

В биоптатах желудка при бронхиальной астме в сочетании с ГЭРБ по-кровно-ямочные эпителиоциты отличались гетерогенностью, отражающей динамику патологического процесса, - от малоизмененного эпителия до диффузной атрофии, сочетающейся с атрофией железистого компартмента. В одной трети биоптатов обнаруживали тонкокишечную метаплазию эпителия.

Фундальные: железы подвергались фокальной дистрофии, частичной редукции ,и метаплазии; при тяжелой бронхиальной астме выявлялись микст-клетки, содержащие на. ряду с муциновыми гранулами элементы тубуловези-кулярной системы, свойственные кислотопродуцирующим клеткам. При наличии эрозивных дефектов в слизистой оболочке пищевода отмечались гиперплазия и гиперфункция париетальных клеток желудка.

В биоптатах пилорического отдела желудка, как при- изолированной бронхиальной астме, обращала на себя внимание гиперплазия эндокринных-эпителиоцитов, среди которых наиболее многочисленны гастрин-продуцирующие О-клетки со специфическими электронно-светлыми гранулами, играющие важную роль в стимуляции париетальных клеток. Часто встречались эндокринные клетки других типов,, особенно ЕСЬ и О, продукты секреции которых, по-видимому также участвуют в патогенезе сочетанной патологии.

Анализируя выявленные в биоптатах структурные изменения; можно представить схему морфо-функциональных изменений гастроинтестиналь-ной и бронхолегочной систем в контексте мультифакториального первично дистрофического процесса (Непомнящих Г.И., 1996), который возникает в результате действия на организм комплекса неблагоприятных факторов экзо-и эндогенного происхождения. Первичными изменениями, обнаруживаемыми в биоптатах пациентов, являются дистрофия эпителиальных элементов и начальные признаки атрофии поверхностного и железистого эпителия.

По мере прогрессировать болезни атрофия нарастает, распространяясь на различные структурные компоненты, вызывая значительное снижение секреторной функции и сочетаясь, с появлением альтеративного компонента - множественных эрозивных дефектов в слизистой оболочке желудка и массивной десквамациен бронхиального эпителия. Альтеративный процесс связан не только со снижением регенераторных потенций эпителиального покрова слизистой оболочки, но и с проявлениями васкулопатии, особенно выраженной; в регионе подэпителиальной микроциркуляции. Кроме того, необходимо учитывать фактор лечения бронхиальной астмы. Многие лекарственг ные препараты. раздражают слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта; нарушают моторику сфинктерного аппарата, и при длительном приеме способстуют. возникновению эрозий и лекарственных язв (Корабельников. Д.И., Чучалин А.Г., 2002).

Наибольшая степень и диффузный характер атрофической перестройки слизистой оболочки обнаружены в биоптатах больных гормонзависимой, тяжелой формой бронхиальной астмы, что также свидетельствует об участии сосудистои компоненты в ее развитии.

В настоящее, время ведущим морфологическим маркером в нозологической оценке бронхиальной астмы и гастрита является характер клеточной инфильтрации - полиморфноклеточная, с наличием большого числа сегмен-тоядерных лейкоцитов, (при бронхиальной астме - эозинофилов), лейкодиа-педезом - воспалительная, и мононуклеарная - не воспалительная. Воспалительно-клеточная инфильтрация в исследованных, нами биоптатах встречалась в единичных случаях и носила локальный характер.

Существование сложной нервно-гуморальной регуляции межсистемных и межорганных связей находит. свое выражение в функционально-морфологических, стратегиях: реагирования слизистой оболочки на различных уровнях структурной организации. В! слизистой оболочке гастродуоде-нальной зоны нейрогуморальная регуляция усложнена эндокринными клетками, секретирующими биологически активные амины - гистамин, серото-нин и другие. Эти особенности обеспечивают единство нервного; и гуморального контроля структурно-функционального' состояния слизистых оболочек бронхиального дерева и желудочно-кишечного тракта, в конечное звено которого помимо нервного окончания включены эндокринные и тучные клетки (Циммерман Я.С., Вологжанина Л.Г., 2005).

По комплексу клинических и патоморфологических данных выявлено, что по мере утяжеления и увеличения длительности бронхиальной астмы усугубляются процессы дистрофии и атрофии слизистых оболочек пищеваj' ■ ■■

1 ' . 121 рительной и дыхательной систем (Стонкус ВВ., Палтанавичус К.И., 1981; Быданов В:А', и др., 1990; Al-Asoom L.I. et. al., 2006). Развитие синхронных патологических изменений, синтропии, при бронхиальной астме и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни может быть объяснено общностью эмбрионального развития, кровоснабжения и нейрогуморальной регуляции, что обуславливает универсальность структурных реакций дыхательной и пищеварительной систем при действии экзо- и эндогенных стимулов (Крылов A.A., 2000). Полученные данные по изучению сочетанной патологии пищеварительной и бронхолегочной систем демонстрируют системный характер патологических изменений и подтверждают представления о единстве структурных реакций слизистых оболочек (Непомнящих Г.И., 1996, 2005).

Таким образом, анализ полученных результатов и литературных данных позволяет представить схему морфогенеза бронхиальной астмы, ассоциированной с ГЭРБ, в контексте единого системного мультифакторного первично дистрофического процесса, основу которого составляет дискоор-: динация нейро-гормональной регуляции и метаболически-дистрофические изменения системного характера (Сухаревская Т.М. и др., 1999; Корабельни-ков Д.И., Чучалин А.Г., 2002; Усик С.Ф. и др., 2006). В этом аспекте обращает на себя внимание выявленная с помощью электронной микроскопии гиперплазия эндокринных эпителиоцитов в пилорическом отделе желудка.