Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинико-электрофизиологическое изучение кортикоспинального тракта у больных сахарным диабетом I типа

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

НОВОСИБИРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ г

1 5 (ШЛ /УУ£ На правах рукописи

ВОСТРИКОВА ЕЛЕНА ВЛАДИМИРОВНА

КЛИНИКО - ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ КОРТИКОСПИНАЛЬНОГО ТРАКТА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ I ТИПА

14.00.13. - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата

медицинских наук

Новосибирск - 2002

Работа выполнена в Новосибирской Государственной Медицинской Академии

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор П.И. Пилипенко

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А.П. Иерусалимский доктор медицинских наук В.П. Михайлов

Ведущая организация: Омская Государственная Медицинская Академия

Защита состоится « » ¿¿>-о 2002 года в ¿о часов на

заседании диссертационного совета К 208.062.01 при Новосибирской Государственной Медицинской Академии (630091, Новосибирск, Красный проспект, 52)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирской Государственной Медицинской Академии

Автореферат разослан « » 2002 года

"Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент И.А. Грибачева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Хроническая iппергликемия - пусковой фактор каскада биохимических нарушений в организме. приводящих к функциональным и, в конечном итоге, структурным изменениям центральной н периферической нервной системы. Важный этап патогенеза неврологических осложнений сахарного диабета (СД) -усиление экспрессии генов, прежде всего транскрипционного фактора NFkB, участвующих в тканевом повреждении (Dyck Р.J., Thomas P.K. et al., 1987). Изменение регулирующих генов и нейромедиаторов приводит к усилению апоптоза нервных клеток. Гибель нейронов осуществляется в первую очередь через развитие митохондриальной дисфункции и энергетического голодания клетки (Greene D.A., Stevens M.J. et al., 1999; Russell J.W., Sullivan K.A. et al., 1999).

Наиболее уязвимыми в условии энергетического дисбаланса и дефицита нейротрофической поддержки оказываются периферические чувствительные, двигательные и автономные нервные волокна (Балаболкин М.И., 1998; Дедов И.И., Фадеев В.В., 1998). Поражение периферической нервной системы при СД - диабетическая нейропатия (ДН) по данным эпидемиологических исследований встречается у 5 -100% больных СД в зависимости от используемых методов обследования (Thomas Р.К., Tomlinson D.R., 1993; Thomas Р.К., 1997). У 7.5% пациентов с впервые выявленным СД II типа уже имеются клинические и лабораторные проявления периферической ДН (Храмилин В.Н., Демидова И.Ю., Рагозин А.К., 2001).

ДН - изнуряющее осложнение СД, нередко сопровождающееся болями, слабостью в мышцах ног, эректильной дисфункцией и рядом других мучительных симптомов, резко ухудшающих качество жизни больных СД (Thomas Р.К., Tomlinson D.R., 1993). Поражение периферических нервов является причиной 60 - 70% случаев синдрома диабетической стопы, встречающегося у 30 - 80% больных СД (Ebskov В., Josephson Р., 1980; Leb I.S., Les M., Lee V.S., 1993). Экономические затраты на его лечение составляют в западных странах $10000 - 60000. Кроме того, неучтенными остаются непрямые затраты вследствие потери человеком из-за болезни профессиональных и социальных функций. При диабете непрямые затраты высоки и могут составлять около 50% прямых расходов лечения СД и его осложнений (Songer Т., 1992).

Актуальность вопроса неврологических осложнений СД связана не только с высокой частотой, тяжестью проявлений, экономическими затратами, но и трудностями лечения. Проблемы неэффективного

лечения во многом обусловлены отсутствием четкого понимания всех этапов патофизиологических изменений, происходящих в центральноП и периферической нервной системе при СД. До настоящего времени остаются точно не известны промежуточные шаги, связывающие высокий уровень сахара крови и тканевое повреждение.

Тем не менее, работы последних лет открыли новые аспекты патогенеза ДН: метаболические, сосудистые, генетические, аутоиммунные и пр. Разнообразие и нередко системность этих изменений предполагают поражение не только периферической, но и центральной нервной системы, состояние которой при СД на данном этапе практически не изучено. Вышесказанное определило цель и задачи исследования.

Цель исследования

Изучить функциональное состояние кортикоспинального тракта и определить его роль в генезе двигательных расстройств у больных СД I типа с целью определения тактики их коррекции.

Задачи исследования

1. Изучить электрофизиологическую характеристику кортикоспинального тракта у больных СД I типа.

2. Исследовать частоту, время дебюта, степень поражения при СД центральных и периферических двигательных нервных волокон.

3. Определить роль поражения кортикоспинального тракта в формировании общего двигательного неврологического дефицита, развивающегося при СД I типа.

4. Изучить влияние трометамоловой соли альфа - липоевой кислота (тиоктацида) на состояние центральных и периферических двигательных проводников у больных СД I типа.

5. Оценить диагностические возможности транскраниальной магнитной стимуляции (ТКМС) в исследовании кортикоспинального тракта при хронической пипергликемии.

Научная новизна

В результате комплексного неврологического обследования больных СД I типа, включившего методы клинической и нейрофизиологической диагностики, впервые:

доказано поражение кортикоспинального тракта при хронической гипергликемии по типу аксоно- и миелинопатии, коррелирующей с длительностью заболевания;

установлено, что субклиническая дисфункция центральных двигательных проводников в виде увеличения времени центрального моторного проведения развивается в первые годы СД;

показана роль поражения кортикоспинального тракта в генезе двигательных расстройств у больных СД, о чем свидетельствует

зависимость выраженности субъективных признаков моторной дисфункции и снижения силы в руках и ногах от степени миелтшопатии центральных двигательных~волокон:

выявлены особенности течения поражения нервной системы у больных с отягощенным наследственным анамнезом по линии СД (СД I типа у одного из родителей) в виде раннего дебюта и быстрых темпов прогрессирования;

показана высокая информативность метода ТКМС в диагностике поражения кортикоспиналыюго тракта при хронической гипергликемии;

выявлено эффективное воздействие тиоктацида на функциональное состояние кортикоспиналыюго тракта в виде улучшения проведения нервного импульса по волокнам, идущим до уровня шейного утолщения.

Практическая значимость

Доказательства изменения кортикоспинального тракта расширяют существующие знания о поражении нервной системы при СД и обосновывают необходимость применения у этой группы больных

препаратов, улучшающих мозговое кровообращение и энергетический обмен клеток головного мозга.

Показана высокая чувствительность ТКМС в исследовании кортикоспинального тракта при СД, что подчеркивает целесообразность его использования в диагностике поражения центральной нервной системы при хронической гипергликемии, оценке динамики заболевания и эффективности лечебно - профилактических мероприятий.

Получены обоснования применения тиоктацида с момента постановки диагноза СД с целью улучшения функционального состояния не только двигательных волокон периферических нервов, но и кортикоспинального тракта.

Апробация материалов исследования

Основные положения диссертации доложены на заседаниях кафедры клинической неврологии и нейрохирургии ФУВ НГМА; 60, 61, 62, 63 научно - практических конференциях студентов и молодых ученых (Новосибирск, 1999 - 2002 гг.); Сибирском конкурсе молодых ученых «Терапия и фундаментальные науки - перспективы содружества в новом тысячелетии» (Новосибирск, 2001 г.); Пироговской студенческой научной конференции (Москва, 2001 г.); Научно - практической конференции ГНОКБ «Новые методы диагностики, лечения и управления в медицине» (Новосибирск, 2001 г.); Российской конференции, посвященной 100 - летаю со дня рождения академика АМН СССР В.Г. Баранова (Санкт - Петербург,

2000 г.); Научной сессии, посвященной 65-летию НГМА (Новосибирск, 2000 г.); Российской научно - практической конференции «Патологическая боль» (Новосибирск, 1999 г.).

Внедрение результатов исследования

Основные положения исследования используются в научно -исследовательской работе, учебном процессе кафедры клинической неврологии и нейрохирургии ФУВ, практической работе врачей неврологов ГУ ДКБ г. Новосибирска.

Объем и структура работы

Диссертация написана на русском языке. Объем составляет 182 страницы машинописного текста. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 2 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы, приложения. В указатель литературы включены работы отечественных и иностранных авторов. Диссертация содержит таблицы, иллюстрирована рисунками.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных СД I типа развивается поражение кортикоспинального тракта. Дисфункция центральных двигательных проводников участвует в формировании общего моторного неврологического дефицита при СД.

2. ТКМС - ценный метод диагностики поражения центральных двигательных нервных путей у больных СД I типа, особенно в субклиническую стадию заболевания.

3: Тиоктацид является эффективным протектором кортикоспинального тракта при СД I типа.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Исходя из поставленных цели и задач, работа состояла из двух разделов.

Первый раздел исследования - сравнительное изучение электрофизиологической характеристики кортикоспинального тракта у больных СД I типа и здоровых людей.

Основная задача - оценка роли центральных двигательных волокон в формировании общего моторного неврологического дефицита, развивающегося при СД.

Было обследовано 80 больных СД I типа, поступивших в стационар в состоянии декомпенсации СД. Возраст составил 18-55 лет (34.21±2.04 лет), длительность диабета - от впервые выявленного до 20

лет (12.9±3.24 лет), длительность ДН - от впервые выявленной до 15 лет (7.52±1.06 лет), уровень гликемии на момент обследования --8.9±0.13 ммоль/л:ТечениеСД~-'у 64 человек^тяжелоегу 14 77 средней степени тяжести, у 2 - легкое.

Контрольная группа - 45 здоровых людей возрастом 35.42±2.19 лет.

Обследование включало методы клинической и инструментальной диагностики и состояло из трех диагностических этапов:

I этап - выяснение жалоб, характерных для моторной, сенсорной и автономной дисфункции; сбор анамнеза.

II этап - клиническое неврологическое обследование.

III этап - электрофизиологическая диагностика:

1. ТКМС - исследование проводящих двигательных структур головного, спинного мозга и периферической нервной системы путем генерации нервного импульса магнитным полем (Гехт Б.М., Касаткина Л.Ф. с соавт., 1997). Койл магнитного стимулятора накладывался в области прецентральной извилины - коркового моторного представительства рук, ног и над остистыми отростками позвонков С 7 и L5.

Изучались параметры:

Т1 - латентное время ответа m. abductor digiti minimi при стимуляции прецентральной извилины;

Т2 - латентное время ответа m. abductor digiti minimi при стимуляции передних корешков шейного утолщения;

ТЗ - латентное время ответа m. extensor digitorum brevis при стимуляции прецентральной извилины;

Т4 - латентное время ответа m. extensor digitorum brevis при стимуляции передних корешков поясничного утолщения;

Т5 - время центрального моторного проведения (ВЦМП1) от коры до шейных сегментов - разница между латентным временем ответа ш. abductor digiti minimi при корковой и цервикальной стимуляции: Т5 = Т1-Т2;

Т6 - ВЦМП2 от коры до поясничных сегментов - разница между латентным временем ответа m. extensor digitorum brevis при корковой и люмбальной стимуляции: Тб = ТЗ - Т4;

2. Электромиография (ЭМГ) - метод исследования нервно -мышечной системы посредством регистрации электрических потенциалов мышц (Зенков J1.P., Ронкин М.А., 1991; Гехт Б.М., Касаткина Л.Ф. с соавт., 1997).

Изучались:

поверхностная ЭМГ покоя и максимально го мышечного напряжения m. abductor digiti minimi и т. extensor digitorum brevis;

стимуляционная ЭМГ - скорость проведения нервного

импульса (СПИ) по двигательным волокнам n.ulnaris и n.peroneus profundus;

латентное время F -волны по двигательным волокнам n.ulnaris и n.peroneus profundus;

максимальная амплитуда ответов (М - ответмакс) m. abductor digiti minimi при супрамаксимальной стимуляции n.ulnaris и m. extensor digitorum brevis при супрамаксимальной стимуляции n.peroneus profundus.

В работе вычислялись средние значения показателей ТКМС и стимуляционной ЭМГ путем сложения величин с правой и левой рук/ног и делением на 2 ((D+S):2). Больные СД и контрольная группа подразделены на три подгруппы: больные СД в зависимости от длительности СД - до 5 лет, от 5 до 10 лет, и более 10 лет, группа контроля, соответственно возрастному критерию. Дополнительно анализ всех показателей проведен между соответствующими подгруппами больных СД и контролем.

Второй раздел работы - изучение влияния тиоктацида на функциональное состояние кортикоспинального тракта и двигательную порцию периферической нервной системы. Эффективность тиоктацида оценена в двойном слепом плацебо - контролируемом исследовании. Согласно критериям включения и исключения из 80 обследованных пациентов было отобрано 25 больных СД I типа. Включение в трайл согласовано с каждым пациентом.

Больные рандомизировано разделены на основную группу - 14 человек и группу плацебо - 11 человек. 1 пациент основной группы исключен из исследования на начальном этапе работы из - за головокружения умеренной степени выраженности.

Основная группа - 13 человек, возраст - 34.9±9.1 лет, длительность СД - 8.1±2.5 лет, длительность ДН - 6.5±1.36 лет, уровень гликемии -10.1±2.7 ммоль/л. Пациенты основной группы получали лечение по схеме: 600 мг. тиоктацида в/в капельно, медленно на 200 мл. 0.9% раствора NaCl через день, на протяжении 3 недель.

Контрольная группа - 11 человек, возраст - 25.5±10.2 лет, длительность СД - 7.5±4.5 лет, длительность ДН - 6.23±1.5 лет, уровень гликемии - 11.1 ±3.6 ммоль/л. Пациентам вводилось 200 мл. 0.9% раствора NaCl в/в капельно через день, на протяжении 3 недель.

Больные исследуемой и контрольной группы получали базовую инсулинотерапию.

Каждый пациент обследован до лечения и на 21-й день терапии. Изучались жалобы, характерные для моторной дисфункции, неврологический статус, ЭМГ, ТКМС, уровень среднесуточной гликемии.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием программы Primer ofBiostastics, Version 4.03 by Stanton A: Glantzr- Достоверность""результатов-" оценивалась по "критерию Стьюдента, при оценке эффективности тнокгацида дополнительно использовался парный критерий Стьюдента. Достоверность различий считалась установленной при р<0.05. В работе приведены средние значения показателей ± стандартное отклонение. Для установления зависимости между факторами использовался коэффициент корреляции Пирсона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Многообразие и полисистемаость нарушений обмена веществ, развивающихся при СД, предполагают поражение не только периферической, но и центральной нервной системы. Вовлечение центральных чувствительных путей подтверждено использованием у больных СД слуховых, соматосенсорных и зрительных ; вызванных потенциалов (Sasso F.C., Salvatore T. et al., 1999; Suzuki C., Ozaki I. et al., 2000; Varsik P., Kucera P. et al., 2001). Для того, чтобы изучить состояние кортикоспинального тракта, роль которого в формировании двигательного неврологического дефицита при СД не изучена, в работе применены методы клинической и электрофизиологической диагностики: ТКМС и электромиография (ЭМГ), позволившие комплексно оценить разные уровни кортикомышечного пути.

Из 80 обследованных больных СД I типа жалобы, характерные для сенсорной, моторной и (или) автономной дисфункции предъявил 71 человек. Из них 56 больных беспокоили субъективные симптомы, характерные для моторной дисфункции в ногах (слабость и (или) затруднения при ходьбе, особенно при подъеме по лестнице), 24 человека предъявили жалобы, характерные для моторного дефицита в руках (слабость и (или) трудности при держании, подъеме предметов).

Время появления первых субъективных признаков неврологического дефицита у большинства больных (72,5%) приходится на 4 - 5 год СД (4.48±1.37 лет), (рис.1.)

На первый план в клинике дебюта неврологического дефицита выходят признаки дистальной сенсорной нейропатии: поражение чувствительных волокон малого диаметра: А - дельта (III), слабомиелинизированных, d - 1 - 5 микрометров и С (IV), не миелинизированных, d - 0.2 - 1.5 микрометра, проявляющееся парестезиями (15% больных) и болевыми синдромом (58.75% больных), главным образом, в пальцах ног. Это подтверждает высокую чувствительность к хронической гипергликемии длинных, сенсорных волокон с интенсивным обменом веществ, требующих постоянного

поступления нутриенов и энергетически емких соединений (Бондарь И.А.' Пилипенко П.И.. 1999).

□ За 1 - 2 года до манифестации СД - 4 чел.

□ 1 год СД - 11 чел. □2-3 год СД -19 чел.

□ 4 - 5 год СД - 24 чел.

□ 6- 7 год СД- 8 чел.

□ 8 - 9 год СД - 5 чел.

□ Без субъективных признаков ДН - 9 чел.

Рис. 1. Время дебюта ДН.

У 5% больных неврологический дефицит в виде периодического болевого синдрома в ногах, онемения больших пальцев стоп, более выраженным, чем обычно ощущением усталости в ногах дебютировал за 1.34±0.06 лет до развертывания такой типичной клинической картины СД, как жажда, полидипсия, полиурия.

У 12 человек выявлена отягощенность наследственного анамнеза по линии СД I типа. Из них у 2 больных субъективные признаки неврологического дефицита появились до манифестации СД, у 4 - в течение первого года заболевания, у 2 - на 2 - 3 году болезни, у 1 больного при сроке СД 4 года и в 1 случае на 7 году заболевания. Среди больных с манифестацией ДН после 7 лет диабета и в группе пациентов без клинических признаков нейропатии при небольшой длительности СД (5.74±1.48 лет) не выявлен ни один случай СД у родственников. Результаты исследования указывают на наличие генетической предрасположенности к развитию осложнений СД со стороны нервной системы.

В работе получены доказательства раннего вовлечение в патологический процесс двигательной порции нервной системы. Из 33 человек, предъявивших жалобы на слабость в ногах, у 1 больного слабость появилась в среднем за год до манифестации СД, у 19

Время дебюта субъективных признаков неврологического дефицита

больных в течение первых 5 лет. У большинства пациентов этой группы (16 человек) отмечено тяжелое или средней тяжести течение СД. с частыми гипергликемическими комами (р<0.05). что подтверждает пусковую роль гиперглпкемии в патогенезе неврологических осложнений СД.

Наиболее раннее появление субъективных признаков моторной дисфункции в руках (7.98±1.23 лет СД) наблюдалось у больных с наследственной отягощенпостью по линии СД по сравнению с остальными пациентами (8.52±1.46 лег СД, р = 0.018). Это еще раз говорит о наличии генетического дефекта, облегчающего поражение мотопейронов в условии хронической гипергликемин.

Первоначально страдают самые дистальные отделы двигательных волокон периферических нервов. Это подтверждено существенным увеличением резидуальной латентности п. peroneus profundus (5.22±1.17 мс, в контроле 3.96±0.09 мс, р = 0.016), но нормальные показатели F - волны (р = 0.354), характеризующей скорость распространения нервного импульса по проксимальным участкам нервов у больных на ранних сроках СД (5.74±1.48 лет) без клинических признаков неврологического дефицита.

По мере увеличения длительности основного заболевания в патологический процесс вовлекаются и проксимальные отделы двигательных нервов: латентное время F волны п. ulnaris (19.13±4.10 мс, в контроле 17.21±4.16 мс, р = 0.014) и п. peroneus profundus (25.46±2.03 мс, в контроле 22.81±3.58 мс, р = 0.001) значительно больше должных величин при СД более 10 лет (12.9±3.24 лет). При этом проксимальные участки нервов ног страдают в большей степени.

ЭМГ - обследование больных СД без жалоб, характерных для сенсорной, моторной или автономной дисфункции и отклонений в неврологическом статусе выявило тенденцию снижения скорости распространения нервного импульса по п. ulnaris (54.83±1.09 м/с, в контроле 56.43±1.28 м/с, р = 0.047) и замедление распространения возбуждения по п. peroneus profundus (44.06±2.34 м/с, в контроле 46.87±1.52 м/с, р = 0.029).

Существенная миелинопатия п. ulnaris развивается при длительности СД более 5 лет (56.02±1.26 м/с, в контроле 58.44±1.01 м/с, pO.OOOl), в то время как миелинопатия двигательной порции n.peroneus определяется уже при маленьком сроке заболевания (71±1.36 м/с, 47.84±2.53 м/с, р = 0.010, СД<5 лет), (табл. 1.)

Представленные результаты показывают, что изменение периферических двигательных волокон по типу миелинопатии развивается на ранних стадиях СД и коррелирует с длительностью СД (n.ulnaris: г = - 0.651, р<0.01; n.peroneus profundus г = - 0.749, р<0.01) и

предшествует появлению клинической картины двигательного дефицита

Таблица 1.

Значения СПИ по n.ulnaris и n.peroneus profundus при разной __длительности СД__

Длительность СД Больные СД (м/с) Контрольная группа (м/с) Р

СПИ по двигательным волокнам n.ulnaris

менее 5 лет 56.84±1.37 57.42±2.17 0.07

5- 10 лет 56.02±1.26 58.44±1.01 <0.0001

более 10 лет 46.78±1.33 5 6.3 2± 1.33 <0.0001

СПИ по двигательным волокнам n.peroneus profundus

менее 5 лет 46.7Ш.36 47.84±2.53 0.010

5 -10 лет 39.92±1.07 46.93Ü.84 <0.0001

более 10 лет 39.15±2.25 46.7Ш.63 <0.0001

Изменение п. ulnaris и n.peroneus profundus по типу аксонопатии выявляется существенно позже. Об этом свидетельствует снижение максимальной амплитуды ответов m. abductor digiti minimi и т. extensor digitorum brevis на супрамаксимальную стимуляцию нервов. При небольшой длительности заболевания (менее 5 лет) амплитуды M - ответов макс не отличались от нормальных величин (р>0.05). При длительности СД от 5 до 10 лет максимальная амплитуда ответов т. abductor digiti minimi имела тенденцию к снижению (7.16±1.64 мВ, в контроле 8.03±3.24 мВ, р = 0.048), существенно снижаясь при большой длительности диабета (6.35±1.27 мВ, в контроле 7.58±2.84 мВ, Р = 0.001).

Амплитуда M - ответамакс m. extensor digitorum brevis отличалась от нормальных показателей уже при средней длительности СД (5-10 лет, 7.89±1.52 мВ, в контроле 10.56±1.04 мВ, pO.OOOl), максимально снижаясь при сроке диабета более 10 лет (5.72±2.44 мВ, в контроле 10.13±1.85 мВ, pO.OOOl).

Таким образом, аксонопатический дефект определяется на более поздних стадиях заболевания. Однако, развитие сенсорных и двигательных расстройств у больных СД на ранних стадиях ДН нельзя объяснить только дефектом миелиновой оболочки, т.к. в ряде случаев нет существенного снижения СПИ по периферическим нервам, но и нет снижения амплитуды M - ответа макс. В тоже время, существуют работы, в которых показано, что уже при небольшом сроке СД нарушается транспортная функция осевого цилиндра, что и является основой типичного симптомокомплекса периферической нейропатии (Dyck P.J., Thomas P.K. et al., 1987; Dyck P.J., Giannini С., 1996). Таким образом, аксонопатия развивается на самых ранних сроках СД, но

только, вероятно, при декомпенсации начинает регистрироваться в ~ внде снижения-.амплитуды М - _ответовмак<:. Это не противоречит

результатам большинства натогистолоТпческих исследований---------

периферических нервов, показывающих, что феномены демнелинтацни не обусловлены первичной дисфункцией шванновских. клеток, а являются вторичными к аксокальной дегенерации (Scarpini Е., DoronzoR. et al., 1992).

Определенную роль в развитии неврологического дефицита у части больных играет поражение не только аксонов периферических нервных клеток, но и тел альфа - мотонейронов передних рогов спинного мозга. Об этом свидетельствуют зарегистрированные поверхностной ЭМГ спонтанные потенциалы двигательных единиц - фасцикуляции. Они выявлены у 6 пациентов (7.5%): у 4 больных с мускулатуры стоп и у 2 больных с мускулатуры стоп и голеней с двух сторон.

Фасцикуляции являются патогномоничным симптомом ряда тяжелых заболеваний, сопровождающихся страданием альфа -мотонейронов спинного мозга таких, как боковой амиотрофический склероз, спинальная амиотрофия Верднига - Гоффмана, полиомиелит, клещевой энцефалит и пр. (Гехт Б.М., Касаткина Л.Ф. с соавт.,1997; Иерусалимский А.П., 2001). Не смотря на то, что место возникновения и механизмы генерации фасцикуляций остаются не совсем ясными в большинстве случаев они все же рассматриваются как страдание тела периферического мотонейрона (Гехт Б.М., Касаткина Л.Ф. с соавт., 1997).

Участие поражения альфа - мотонейронов предполагается в патогенезе диабетической проксимальной амиотрофии, возникающей в большинстве случаев у мужчин при тяжелом течении и большой длительности СД (Kelkar P., Masood М., Parry G.J., 2000). Однако, элементы проксимальной амиотрофии были выявлены только у одного больного 27 лет с впервые выявленным СД, атрофиями мыщц кистей, бедер, голеней, стоп.

Патогенетическая связь декомпенсированной гипергликемии и спонтанных потенциалов двигательных единиц подтверждена их отсутствием в период компенсации нарушений углеводного обмена (у 5 человек). Повторное обследование этих пациентов через 3 недели выявило не только отсутствие фасцикуляций (у 5 человек), но и улучшение показателей F - ответа п. peroneus profundus (26.14±0.49 мс, повторно 25.18±0.93 мс, р = 0.049) на фоне улучшения показателей среднесуточной гликемии (р<0.05).

Известно, что латентное время F - волны включает время антидромного распространения возбуждения от места стимуляции нерва до тела мотонейрона, задержку на генерацию мотонейроном

потенциала действия (1 мс) и время распространения возбуждения от мотоненрона до мышцы (Зенков JI.P.. Ронкин М.А.. 1991). Возможно, ухудшение показателей F - волны при СД связано не только с миелинопатней периферических нервов, но и нарушением генерации потенциала действия телом мотонейрона. Соответственно, некоторое улучшение F - ответа п. peroneus profundus после курса интенсивной инсулиногерапии может быть связано не столько с улучшением СПИ по проксимальным отделам двигательных волокон, сколько со стабилизацией состояния тела нервной клетки.

Еще один из возможных механизмов поражения тел моторных клеток передних рогов - ретроградная дегенерация при наличии грубого аксонопатического дефекта, при котором нарушен ток биологических веществ к телу мотонейрона. Это косвенно подтверждено тем, что во всех случаях выявлены фасцикуляции в зонах иннервации поясничного утолщения, а как показано выше, наиболее грубые изменения определены в периферических нервах ног.

Таким образом, фасцикуляции при СД - показатель нарушения метаболизма альфа - мотонейронов спинного мозга в ответ на общие нарушения обменных процессов. Поражение альфа - мотонейронов спинного мозга выявляется значительно чаще, чем диабетическая амиотрофия и, вероятно, является одним из патогенетических компонентов развития моторной дисфункции при разных формах неврологических осложнений у больных СД I типа.

Главный этап работы - изучение функционального состояния кортикоспинального тракта у больных СД I типа. Сравнительный анализ показателей ТКМС выявил статистически достоверное увеличение латентного времени ответов ш. abductor digiti minimi (25.44±2.01 мс, в контроле 20.36±1.92 мс, р <0.0001) и m. extensor digitorum brevis (44.51±4.08 мс, в контроле 37.26±2.58 мс, pO.OOOl) при стимуляции моторной коры у больных СД.

Одна из возможных причин увеличения латентного времени -задержка распространения возбуждения по периферическому отрезку пути. Это подтверждено магнитной стимуляцией передних корешков шейного (16.32±1.64 мс, в контроле 13.98±1.54 мс, pO.OOOl), поясничного (23.63±1.97 мс, в контроле 17.57Ü.93 мс, pO.OOOl) утолщений и данными ЭМГ.

Время проведения нервного импульса по центральным двигательным нервным волокнам получена путем вычисления разности латентностей ответов m. abductor digiti minimi (ВЦМП1) и т. extensor digitorum brevis (ВЦМП2) при корковой и корешковой стимуляции.

ТКМС продемонстрировала заинтересованность кортикоспинального тракта в группе больных СД, что проявилось увеличением

ВЦМП1 (от коры до альфа - мотонейронов шейного >толщения) -_1.1.8±1.2_мс_(в..ко_1ггр_оле 8.9+1.09 мс, р<0.0001) н ВЦМГ12 (от коры до

альфа - мотонейронов поясничного " угблщения)~-_~24".5±1.7- мс (в-----------

контроле 19.01 ±1.4 мс, pO.OOOl).

Первые изменения центрального моторного пути отмечены у лиц без клинической картины неврологических осложнений при СД 5.74±1.48 лет. У них выявлено достоверное удлинение ВЦМП2 (21.14± 1.43 мс, в контроле 19.08±1.26 мс, р = 0.025) при нормальном ВЦМП1 (8.94Ü.07 мс, в контроле 9.08±1.26 мс, р>0.05).

Подобные результаты получены при изучении ВЦМП у больных с клиническими признаками неврологического дефицита при длительности СД менее 5 лет. Электрофизиологическая характеристика волокон кортикоспинального тракта, идущих к шейному утолщению не отличалась от соответствующих показателей контрольной группы (р = 0.116), а время распространения возбуждения по центральным двигательным волокнам, ответственным за иннервацию мускулатуры ног было увеличено (19.84±1.73 мс, в контроле 19.12±2.21 мс, р = 0.046).

Первое изменение ВЦМП1 отмечено при сроке СД от 5 до 10 лет (9.37±1.06 мс, в контроле 8.88±1.52 мс, р = 0.037), достигая выраженных отклонений при СД более 10 лет (12.51±2.54 мс, в контроле 8.91±2.31 мс, р<0.0001). Подобным образом изменяется и ВЦМП2, существенно увеличиваясь при большой длительности СД (более 10 лет, 25.28±2.31 мс, в контроле 18.87Ü.64 мс, р<0.0001).

Увеличение времени распространения импульса по центральным двигательным волокнам коррелировало с длительностью СД: ВЦМП1: г = 0.813, р<0.05; ВЦМП2: г = 0.975, pO.OOl. (табл. 2.)

Таблица 2.

Значения ВЦМП 1 и ВЦМП2 при разной длительности СД

Длительность СД | Больные СД (мс) Контрольная группа (мс) р

ВЦМП1

менее 5 лет 8.57±1.26 8.92±1.04 0.116

5 - 10 лет 9.37±1.0б 8.88±1.52 0.037

более 10 лет 12.51±2.54 8.91±2.31 <0.0001

ВЦМП2

менее 5 лет 19.84±1.77 19.12±2.21 0.046

5-10 лет 23.45±1.64 19.03±1.16 <0.0001

более 10 лет 25.28±2.31 18.87±1.64 <0.0001

Кроме этого, степень изменения волокон кортикоспинального тракта, идущих до поясничного утолщения коррелировала с

изменением двигательных волокон периферической нервной системы (СПИ по n.peroneus profundus): г = - 0.741, р<0.05.

Таким образом, результаты исследования демонстрируют вовлечение в патологический процесс при СД кортикоспинапьного тракта, что проявляется увеличением времени, необходимого для прохождения по нему нервного импульса и корреляцию изменений с поражением периферической нервной системы и длительностью С Д. Подобный характер изменения электрофизиологических показателей у больных СД выявлен при изучении соматосенсорных, зрительных, стволовых слуховых ВП (Kondo J., Tachibana Н. et al., 1990; Nakamura R., Noritake M. et al., 1992; Varsik P., Kucera P. et al., 2001).

Удлинение ВЦМП может быть связано с несколькими причинами. В первую очередь, это говорит об изменении центральных двигательных путей по типу миелинопатии, аналогичному поражению периферических нервов. Уже на ранних стадиях СД страдают центральные двигательные волокна, ответственные за иннервацию мускулатуры ног. Вероятно, это также зависит от большей длины центральных двигательных проводников, идущих до уровня поясничного утолщения. В связи с этим не исключается поражение осевых цилиндров аксонов моторных клеток центральной нервной системы. Зависимость времени дебюта и степени поражения кортикоспинальных путей от их длины указывает на наличие аксонопатии, что не исключено при полисистемном характере изменений биохимизма.

Еще одной возможной причиной увеличения ВЦМП может быть наличие по ходу распространения импульса очагов, более вероятно ишемического генеза. Так, применение методов нейровизуализации у больных СД с патологическими показателями стволовых ВП выявило множественные очаги повреждения, предположительно ишемического характера в мосте, талямусе, семиовальном центре, ряд из которых могли повлиять на результаты электрофизиологического исследования (Nakamura Y., Takahashi М. et al., 1991).

Поражение кортикоспинапьного тракта вносит вклад в развитие общего двигательного неврологического дефицита при СД. Об этом свидетельствует зависимость тяжести субъективных признаков моторной дисфункции, таких как выраженность слабости в ногах (г = 0.836, р<0.001), затруднения при ходьбе по лестнице (г = 0.631, р<0.001) от степени ухудшения показателей ВЦМП2. Отмечена корреляция между выраженностью пареза в руках и увеличением ВЦМП1 (г = - 0.575, р<0.05) и зависимость снижения силы в ногах от показателей ВЦМП2 (г = - 0.631, pO.OOl). Тем не менее, изменение центральных двигательных волокон сложно протестировать

клинически, так как на первый план выходят признаки периферической моторной нейропапш. такие как снижение рефлексов и гипотония мышц. ~ ------------

Таким образом, в работе продемонстрировано, что в основе моторного дефицита при СД I типа лежит поражение центральных и периферических двигательных проводников, дисфункция которых развивается на самых ранних этапах СД и может быть выявлена у лиц без клинических признаков неврологического дефицита.

Некоторый регресс периферической нейропатии возможен при нормализации уровня сахара крови, что было продемонстрировано Исследованием по контролю диабета и его осложнений. Многолетние наблюдения показали, что интенсивная инсулинотерапия больных СД I типа не только уменьшает число случаев нейропатии на 60%, но и увеличивает в 2 - 3 раза вероятность серьезных гипогликемических состояний (Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) Research group, 1993). Развитие тяжелой гипогликемии при СД также нежелательно, т.к. существует ряд доказательств влияния гипогликемических эпизодов на развитие поражения структур центральной и периферической нервной системы (Jaspan J.P., Wollman R.L. et al., 1982; Lingenfelser Т., Buettner U.W. et al., 1993). Кроме этого, существуют значительные проблемы в достижении нормального уровня сахара крови. Даже при строгом контроле необходимый уровень HbAlc достигается лишь у 5% пациентов (DCCT Research group, 1993).

Вышесказанное диктует поиск эффективных средств профилактики и лечения неврологических осложнений СД. Расширение знаний патогенеза поздних осложнений хронической гипергликемии привело к появлению разных перспективных направлений патогенетического лечения, одним из которых является применение препаратов липоевой кислоты, обладающей антиоксидантными свойствами. В настоящей работе изучено влияние Тиоктацида - трометамоловой соли альфа -липоевой кислоты на состояние центральных и периферических двигательных волокон.

Обследование пациентов на 21 день терапии выявило улучшение ряда показателей в обеих группах. У больных из группы плацебо отмечено уменьшение субъективных симптомов моторной дисфункции, таких как затруднение при держании предметов в руках (р<0.05), слабость в руках (р<0.05), затруднение при подъеме по лестнице (р<0.05) и некоторое улучшение ряда показателей неврологического статуса. Однако изменение ни одного объективного критерия не достигало статистически значимых различий. Поэтому уменьшение жалоб в этой группе больных вероятно связано с

эффектом «плацебо», к тому же достоверного уменьшения уровня среднесуточной гликемии получено не было ни в одной из групп.

В то же время, ухудшение электрофизиологических показателей кортикоспинального тракта и периферических нервов при СД предшествуют появлению жалоб, поэтому не исключено, что самый ранний признак улучшения проводящих двигательных структур -изменение субъективных симптомов моторной дисфункции.

Результаты исследования основной группы продемонстрировали не только достоверное уменьшение частоты и выраженности жалоб, характерных для моторной дисфункции, но и улучшение ряда показателей клинического неврологического и

электрофизиологического обследований.

Отмечено позитивное действие тиоктацида на функциональное состояние проксимальных и дистальных отделов периферических нервов. Об этом свидетельствует улучшение таких показателей, как терминальная латентность (по п. ulnaris на 0.43±0.1 мс, р = 0.002; по п. peroneus на 0.61±0.25 мс, р = 0.005) и значение F - волны (по ulnaris на 2.08±0.31 мс, р <0.0001; по п. peroneus на 4.35±2.07 мс, р = 0.005).

В целом выявлено увеличение скорости проведения нервного импульса по п. ulnaris (на 1.61±0.27 мс, р = 0.031) и лишь тенденцию увеличения СПИ по п. peroneus (р = 0.055).

В тоже время, значения максимальной амплитуды ответов т. abductor digiti minimi и т. extensor digitorum brevis не изменились в основной группе пациентов (р>0.05), при ухудшении М-ответамакс т. extensor digitorum brevis (р = 0.049) в группе плацебо.

Результаты исследования свидетельствуют о терапевтическом воздействии тиоктацида на состояние миелиновой оболочки, что проявляется увеличением СПИ, без позитивного влияния на осевой цилиндр. Эффект тиоктацида максимально выражен в проксимальных участках двигательных порций периферических нервов, особенно в руках.

Клинически это проявилось увеличением силы в проксимальных отделах рук (р<0.05), лишь с тенденцией увеличения в дистальных отделах рук (р = 0.053), увеличением силы в прокимальных отделах ног (р<0.05) и улучшением показателей сухожильных рефлексов (р<0.05), за исключением сгибательно - локтевого.

Полученные данные созвучны с результатами рада других исследований, в которых получено существенное улучшение СПИ, прежде всего, по сенсорным волокнам периферических нервов при лечении тиоктацидом (Храмилин В.Н., Демидова И.Ю., Рагозин А.К., 2001). В тоже время, влияние тиоктацида на центральные двигательные нервные волокна не было изучено ни в одном из исследований.

Применение метода ТЬСМС в настоящей работе позволило оценить -—.состояние кортикоспинального тракта на фоне приема тиоктацида. Исследование пациентов на 21 день лечения" выявило"достоверное--уменьшение времени центрального проведения от коркового моторного представительства рук до шейного утолщения на 1.21±0.18 мс (11.86±1.04 мс, в контроле 10.64±1.23 мс. р = 0.012), без изменения волокон, идущих до поясничного утолщения и динамики в группе плацебо, (рис. 2.)

24 20 16

МС 12

8 4 О

Рис. 2. Время центрального моторного проведения на фоне терапии.

Улучшение проведения импульса по волокнам кортикосгогаального тракта, идущим до уровня шейного утолщения коррелировало с увеличением средней силы в руках (г = -0.648, р<0.05).

Таким образом, в работе продемонстрирована эффективность тиоктацида в качестве протектора центральных и периферических двигательных волокон, что косвенно подтверждает участие свободно -радикальных процессов в патогенезе их поражения. Наиболее чувствительны к действию тиоктацида оказались центральные моторные волокна, ответственные за иннервацию рук, что вероятно связано с меньшей степенью поражения по сравнению с длинными проводниками, идущими до уровня поясничного утолщения. Сильная коррелятивная связь между увеличением силы в руках и улучшением функционального состояния центральных двигательных проводников подчеркивает роль их изменения в формировании моторного дефицита

Время центрального моторного проведения на фоне терапии

23,17 22,89 22,68 22,94

ВЦМП1 Тиоктацид

ВЦМП1 Плацебо

ВЦМП2 Тиоктацид

ВЦМП2 Плацебо

□До лечения П21 день терапии

при СДI типа.

Резюме. Хроническая гипергликемия через ряд промежуточных этапов: свободно - радикальный стресс, дефицит нейротрофической поддержки, активацию системы апоптоза приводит к необратимым изменениям двигательных и чувствительных волокон центральной и периферической нервной системы, более грубым при наличии определенной генетической предрасположенности. Применение в работе современной антиоксидантной терапии привело к улучшению электрофизиологической характеристики менее пострадавших волокон кортикоспинального тракта и периферических двигательных волокон, что указывает на наличие стадии функциональных расстройств. Это обосновывает важность превентивных мероприятий, которые должны включать интенсивную антиоксидантную терапию больных даже без клинических признаков центральных и периферических неврологических осложнений СД.

ВЫВОДЫ

1. Хроническая гипергликемия вызывает поражение кортикоспинального тракта. Дисфункция центральных двигательных волокон выявлена у 80 (100%) больных. Их изменение развивается в первые годы заболевания и носит характер миелино - и аксонопатии. Степень миелинопатии коррелирует с длительностью СД (р<0.01).

2. Поражение кортикоспинального тракта является одной из причин развития общего двигательного неврологического дефицита при СД I типа. Об этом свидетельствует зависимость выраженности субъективных симптомов моторной дисфункции и снижения силы в руках и ногах от степени изменения центральных двигательных проводников (р<0.001).

3. Периферическое поражение нервной системы выявлено клинико - электрофизиологическими методами у 100% больных. Клиническая картина дистальной ДН развивается у 68% в первые 5 лет СД. У лиц с отягощенным наследственным анамнезом по линии СД ДН дебютирует раньше и протекает тяжелее, что указывает на генетическую предрасположенность к развитию ДН. Дистальная ДН может дебютировать за 1.34±0.06 лет до развития типичной клиники СД.

'- 4. Поражение альфа - мотонейронов передних рогов спинного мозга является одним из механизмов развития не только проксимальной амиотрофии, но и общей моторной дисфункции у 6.25% больных. Ухудшение метаболизма альфа - мотонейронов проявляется спонтанными потенциалами двигательных единиц при декомпенсации СД.

5. Тлоктацид обладает терапевтической эффективностью в отношении центральных и периферических двигательных волокон, что

подтверждается улучшением электрофизиологических ~ показателей- ------

после курса лечения. Это служит косвенным доказательством участия свободно - радикального процесса в патогенезе поражений центральной и периферической нервной системы при СД.

6. ТКМС - ценный метод диагностики поражений кортикоспинального тракта у больных СД. ТКМС позволяет выявить минимальную дисфункцию центральных проводников в субклиническую стадию поражения, контролировать динамику заболевания и эффективность лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полисистемность нарушений обмена веществ и доказательства поражения кортикоспинального тракта при хронической гипергликемии говорят о целесообразности применения у больных СД препаратов, улучшающих мозговое кровообращение и энергетический обмен клеток головного мозга.

2. Поражение периферической и центральной нервной системы на ранних сроках СД и эффективное воздействие тиоктацида на менее поврежденные волокна кортикомышечного пути обосновывают проведение курсов превентивной антиоксидантной терапии тиоктацидом с момента постановки диагноза СД, в субклиническую стадию дисфункции периферических и центральных двигательных проводников.

3. Возможный дебют ДН до клинической манифестации типичных признаков СД, таких как жажда, полиурия, полидипсия говорит о необходимости обследования на предмет СД больных с жалобами на усталость в ногах, преходящее онемение пальцев ног, болевые ощущения в ногах, судороги и (или) ощущение стянутости в икроножных мышцах. Особая настороженность должна быть в случае отягощенного наследственного анамнеза по линии СД.

4. Объективность и высокая чувствительность метода ТКМС позволяет рекомендовать его использование в диагностике поражения кортикоспинального тракта у больных СД на ранних стадиях заболевания и в научно - исследовательских работах.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Пилипенко П.И., Вострикова Е.В. Диабетическая полинейропатия - клинико - электрофизиологические сопоставления. // Тезисы Российской научно - практической конференции «патологическая боль». - Новосибирск, 1999. - С. 26 - 27.

2. Вострикова Е.В., Климонтов В.В. Диагностические параметры диабетической нейропатии. // Тезисы докладов 60-й и 61-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых. - Новосибирск. 2000. - С. 274.

' 3. Вострикова Е.В. Электромиография в диагностике диабетической нейропатии. // Тезисы докладов 60-й и 61-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых. - Новосибирск, 2000. - С. 97

4. Бондарь И.А., Пилипенко П.И., Вострикова Е.В., Климонтов

B.В. Диагностическая карта больного диабетической нейропатией. // Материалы Российской конференции, посвященной 100 - летию со дня рождения академика АМН СССР В.Г. Баранова. - Санкт - Петербург, 2000. - С. 22.

5. Пилипенко П.И., Вострикова Е.В., Бондарь И.А. Диабетическая нейропатия как раннее проявление сахарного диабета I типа. // Тезисы докладов научной сессии, посвященной 65 - летию Новосибирской государственной медицинской академии. - Новосибирск, 2001. - С. 396.

6. Вострикова Е.В. Функциональное состояние кортикоспинальных путей у больных сахарным диабетом. // Материалы Пироговской студенческой научной конференции. Вестник российского государственного медицинского университета. №2(17). -Москва, 2001. -С.7.

7. Вострикова Е.В. Поражение центральных двигательных нервных путей у больных сахарным диабетом I типа. // Сборник докладов Сибирского конкурса молодых ученых «Терапия и фундаментальные науки - перспективы содружества в новом тысячелетии» - Новосибирск, 2001. - С. 60 - 63.

8. Вострикова Е.В. Элекгрофизиологическая характеристика кортикоспинальных путей у больных сахарным диабетом I типа. // Тезисы докладов 62-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых. - Новосибирск, 2001. - С.99.

9. Пилипенко П.И., Вострикова Е.В., Бондарь И.А. Сенсорная нейропатия у больных сахарным диабетом I типа. // Материалы научно - практической конференции ГНОКБ новые методы диагностики, лечения и управления в медицине. - Новосибирск, 2001. - С.265.

10. Вострикова Е.В. Современные особенности течения ДН у больных СД I типа. // Тезисы докладов 63-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых. - Новосибирск, 2002. -

C. 127.