Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Клинико-экспериментальное обоснование выбора антиноцицептивной защиты при послеоперационном болевом синдроме

На правах рукописи

ииао5Б1Б1

Дунц Павел Вадимович

КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ВЫБОРА АНТИНОЦИЦЕПТИВНОЙ ЗАЩИТЫ ПРИ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ БОЛЕВОМ СИНДРОМЕ

14.00.27 - хирургия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Владивосток - 2007

003056161

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор

Шуматов Валентин Борисович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Сухотин Станислав Константинович доктор медицинских наук, профессор Полежаев Александр Анатольевич

Ведущая организация: Кубанская государственная медицинская академия (г Краснодар)

Защита состоится «_» _ 2007 г в 10 часов на заседании

диссертационного совета К208 007 01 при Владивостокском государственном медицинском университете по адресу 690950, г Владивосток, проспект Острякова, 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Владивостокского государственного медицинского университета

Автореферат разослан «2» марта 2007 года

Ученый секретарь диссертационного сов

кандидат медицинских наук, доцент

Н В Шестакова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность исследования. Послеоперационная боль остается актуальной проблемой современной хирургии Каждое оперативное вмешательство сопровождается травматическим повреждением тканей и приводит к возникновению острого болевого синдрома, устранение которого является основной задачей в период оперативного вмешательства и послеоперационном периоде (Абузарова Г Р и др, 2005, Буров Н Е, 2005, Овезов А М, 2005, Осипова Н А и др , 2005, Casey G et al, 2006, Meierhenrich R et al, 2005, Osipova N A et al, 2004)

Исследования эффективности обезболивания, по данным многих авторов, демонстрируют неутешительные результаты Несмотря на широкий выбор медикаментозной терапии, от 36 до 75 % пациентов беспокоят ощущения боли при использовании обычных режимов назначения аналгетиков (Алексеев В В , 2003, Полушин ЮС и др , 2003) Привычная тактика применения наркотических аналгетиков для обезболивания «по необходимости» на современном уровне знаний не может быть признана правильной (Никода В В и др, 2001, Осипова НА идр,2005)

Опиоидный компонент и в настоящее время остается основой защиты от боли на центральном (сегментарном и надсегментарном) уровне (Журавель С В и др , 2005, Hergert М et al, 2002) Однако, исследования развиваются в направлении не только поиска новых опиоидов, сколько не менее эффективных ненаркотических аналгетиков (Гурьянов В А , 2003, Силуянова ЕВ и др , 2005, Шлапака И П и др , 2004, Эпштейн С Л и др, 2005, Sharma S et al, 2005)

Шагом вперед в терапии болевого синдрома следует признать региональное обезболивание, когда опиаты вводятся в эпидуральное пространство, и действуют непосредственно на нейрональные системы спинного мозга, участвующие в формировании болевого потока импульсов В основе региональной аналгезии лежат фундаментальные экспериментальные исследования, показавшие наличие опиатных рецепторов в структурах спинного мозга (Овезов А М и

др , 2006, Семенихин А А и др , 1986, Хотеев А Ж и др, 2005, Шуматов В Б и др, 1999, 2003, Эпштейн С Л и др , 2005, Chaney А М , 2006, Chía Yuan-Yi et al, 2006)

В настоящее время считается, что в патогенезе болевого синдрома важная роль принадлежит механическому повреждению тканей разного масштаба в зависимости от типа травмы и объема повреждений «Запуск» болевого синдрома начинается с раздражения и нарастающей сенситизации периферических болевых рецепторов, выделяющимися периферическими альгогенами В этом аспекте большой интерес представляют нестероидные противовоспалительные препараты, назначение которых позволяет воздействовать на ключевые механизмы патогенеза болевых реакций в самом начале их зарождения (Бутров А В и др , 2005, Карпов О И , 2006, Петрова В В и др, 2005, Kizilkaya М et al, 2005, Litkowski L J et al, 2005, Manee N J et al, 2005, Stephens J M et al, 2004, Turan A et al, 2006)

Болевой синдром в послеоперационном периоде является фактором, инициирующим стресс-ответ, который представляет собой совокупность эндокринных, метаболических и воспалительных процессов и ведет к изменению нормальной деятельности всех жизненно важных систем Так, активация симпатической нервной системы приводит к увеличению секреции катехоламинов и катаболических гормонов (Карпов И А и др, 2005)

В последнее время в литературе появились сведения о изменениях тирео-идного гомеостаза на фоне различных соматических заболеваний, характеризующееся снижением уровня гормонов щитовидной железы в крови без патологии самой железы При этом, степень выраженности этих изменений находится в прямой зависимости с тяжестью течения основного заболевания Данное состояние в литературе обозначается, как синдром эутиреоидной патологии (СЭП) (Будневский А В и др , 2005, Балашова Н В и др , 2003, Трошина Е А и др , 2005, Bogazzi F et al, 2001, Martino E et al, 2001) Однако, до настоящего времени отсутствуют данные о влиянии операционного стресса на функциональ-

ное состояние щитовидной железы

В последние полтора десятилетия произошли события, которые изменили представления о функционировании самых различных биологических систем Было обнаружено, что оксид азота является одним из универсальных и необходимых регуляторов функции клеточного метаболизма (Ванин А Ф , 2000, Гра-ник В Г и др , 2004, Сава^ А ег а1, 2005, Се1епег Е е1 а1, 2006,1озЬ1 в Р а а1, 2004) N0 присутствует в различных отделах ЦНС, выполняя роль внутри- и внеклеточного месенжера, участвует в контроле за различными функциями, в том числе за ноцицептивными рефлексами (Кульчицкий С В и др , 2000) В исследованиях показано влияние эпидурального введения морфина на ТЧО-обра-зующую активность ноцицептивных нейронов спинальных ганглиев и спинного мозга при травме (Шуматов В Б и др , 1999, 2003) Однако в доступной нам литературе мы не нашли сведений о воздействии НПВП, а также их комбинации с ЭАМ на ЫО-ергическую активность нейронов первичных центров болевой чув ствительности

Таким образом, изучение механизмов боли и действия аналгетиков на звенья ноцицепции является актуальной проблемой Проведение комплексной оценки действия НПВП и сочетание их с ЭВМ у больных в послеоперационном периоде позволит расширить представления о закономерностях антиноцицеп-тивных процессов

Цель исследования: На основании клинических и экспериментальных данных оценить эффективность различных вариантов аналгезии острого послеоперационного болевого синдрома.

Задачи исследования:

1 Оценить показатели биохимического мониторинга гормонального статуса у пациентов с острым болевым синдромом при различных вариантах антиноци-цептивной защиты

2 Изучить особенности метаболизма N0 у больных в раннем послеоперационном периоде по данным тестирования сыворотки крови при различных

вариантах обезболивания

3 Дать оценку эффективности исследуемых вариантов аналгезии острого послеоперационного болевого синдрома

4 Исследовать активность NOS в нейронах спинальных ганглиев и спинного мозга при введении кетопрофена и ЭВМ у экспериментальных животных на фоне острой боли

Научная новизна. Работа выполнена по проблеме нового научного направления методологии послеоперационной аналгезии Она является частью научно-исследовательских работ ВГМУ (номер регистрации ВГМУ 207 862 00 номер государственной регистрации 01 200406390)

В результате проведенного исследования получены новые сведения о состоянии щитовидной железы в раннем послеоперационном периоде на фоне парентерального и эпидурального введения наркотических аналгетиков, соче-танного применения эпидуральной аналгезии морфином и НПВП

Получены новые данные об активности нитрооксидергических процессов в послеоперационном периоде при различных методах обезболивания

Впервые изучена динамика активности NOS нейронов спинальных ганглиев и задних рогов спинного мозга в модели острой боли у экспериментальных животных на фоне применения кетопрофена, а также при его комбинированном применении с ЭАМ

На основании клинических и экспериментальных данных показана целесообразность и эффективность мультимодального подхода к лечению послеоперационной боли после обширных и травматичных оперативных вмешательств

Практическое значение работы. Полученные результаты комплексного клинического и экспериментального исследования раннего послеоперационного периода при различных вариантах антиноцицептивной защиты позволяют глубже понять патогенетические механизмы формирования болевого синдрома Комплексный анализ содержания гормонов гипофизарно-надпочечниковой

системы и щитовидной железы, при использовании наркотических аналгетиков и при сочетании опиатов с нестероидными противовоспалительными препаратами, позволил уточнить особенности хирургической стрессовой реакции организма и обосновать наиболее оптимальный способ купирования болевого синдрома у пациентов, оперированных на органах брюшной полости Результаты проведенных исследований показывают информативность диагностических маркеров для контроля течения раннего послеоперационного периода у данной категории больных.

Результаты исследования могут быть использованы в клинической практике врачами анестезиологами-реаниматологами, хирургами, травматологами, а также патофизиологами, клиническими фармакологами

Внедрение в практику. Комплекс лечебных мероприятий внедрен в практику в МУЗ ГКБ №2 г Владивостока

Публикации. По результатам исследования опублико'вано 14 печатных

работ

Реализация результатов исследования. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на I, II и III Дальневосточном Конгрессе «Человек и лекарство» (Владивосток, 2004, 2005, 2006), в рамках научной сессии ДВО РАН и СО РАМН «Новые технологии в диагностике и лечении заболеваний человека» (Владивосток, 2004), на V Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2004), XI и XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004, 2005), I Тихоокеанской региональной научно-практической конференции по детской хирургии (Владивосток, 2005) и на региональной научно-практической конференции, посвященной 35-летию Детской городской клинической больницы (Владивосток, 2006) Получен диплом III степени за работу «Оптимизация фармакотерапии послеоперационного болевого синдрома» во II международном конкурсе научных работ молодых ученых (Москва, 2005)

Апробация диссертации. Работа прошла апробацию на проблемной комиссии «Хирургия органов брюшной полости и другие вопросы хирургии» ВГМУ (25 мая 2006 года)

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследований, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы

Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста и иллюстрирована 25 таблицами и 13 рисунками Список литературы содержит 226 источников, из них 127 отечественных и 99 зарубежных

Личный вклад автора. Весь материал получен, обработан и проанализирован лично автором

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Наиболее эффективными способами обезболивания у больных после высокотравматичных оперативных вмешательств на органах брюшной полости являются ЭАМ в комбинации с кетопрофеном

2 Послеоперационный период сопровождается изменением гормонального статуса, операционный стресс сопряжен с увеличением АКТГ и кортизола, с изменением концентрации тиреоидных гормонов Выраженность гормональных изменений коррелирует с интенсивностью болевого синдрома В раннем послеоперационном периоде происходит увеличение метаболитов оксида азота в плазме крови

3 У животных с моделью острой травмы возрастает количество N0-позитивных нейронов в спинальных ганглиях, в области задних рогов и центрального околопроводного пространства спинного мозга, а также повышается активность ИО-синтазы в них Проведение у животных, с моделью острой боли, комбинированного обезболивания с использованием эпидуральной аналгезии морфином и внутримышечным введением нестероидных противовоспалительных препаратов уменьшает количество МЭ-активных нейронов

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Общая характеристика клинического материала и методов исследования.

В работе представлены данные, полученные при анализе историй болезни, наркозных карт и карт интенсивного наблюдения, результатов функциональных и биохимических исследований 97 больных, находившихся на лечении в городской клинической больницы № 2 г Владивостока У всех пациентов изучались особенности течения раннего послеоперационного периода после хирургических вмешательств на органах брюшной полости в зависимости от способа купирования болевого синдрома

В комплексе интенсивной терапии использовали один из представленных способов аналгезии Больные были распределены на 3 группы В первую группу вошли 26 пациентов, которым в комплексе интенсивной терапии в послеоперационном периоде проводилось «традиционное» обезболивание 1 мл 2% раствора промедола внутримышечно В данной группе пациентов введение опиоида производилось через 1 - 2 часа после окончания оперативного вмешательства В первые двое суток после оперативного вмешательства промедол вводили через 6 часов, на 3 — 4 сутки через 8 часов, далее через 12 часов

Вторую группу составили 34 пациента, которым в качестве компонента анестезии во время оперативного вмешательства и купирования болевого синдрома в послеоперационном периоде использовали ЭАМ Катетеризацию эпиду-рального пространства проводили по стандартной методике на уровне Ы - ЬЗ Катетер заводили на 3-5 см в краниальном направлении За 60 минут до операции вводили морфин из расчета 0,1 мг/кг массы (разведенный в 10 мл 0,9% натрия хлорида) с учетом возраста и наличия сопутствующей патологии Показанием для повторного введения морфина в эпидуральное пространство в послеоперационном периоде являлось возникновение первых признаков боли Дозировка морфина для повторного введения оставалась прежней (0,1 мг/кг массы) Третью группу составили 37 пациента, которым в качестве аналгезии ис-

пользовали ЭАМ в комбинации с внутримышечным введением кетопрофена Методика постановки эпидурального катетера и режим дозирования морфина перед операцией и в послеоперационном периоде были, как и во второй группе За 60 минут до операции вводили 100 мг кетопрофена внутримышечно В послеоперационном периоде кетопрофен применяли через 8 часов по 100 мг внутримышечно На 2 - 4 сутки дозировка морфина составляла 0,05 мг/кг массы тела и кетопрофена 100 мг через 12 часов На 3 - 5 день, учитывая течение послеоперационного периода, переходили на моноаналгезию кетопрофеном

Анализ наличия и выраженности сопутствующей патологии показал, что большинство больных имели корригируемое системное заболевание средней тяжести и соответствовали И классу по шкале ASA Их количество в первой группе составило 73,1% пациентов, во второй 76,5% и в третьей 75,7% К первому классу были отнесены 26,9% больных I группы, 23,5% - II, 24,3% - III

Для оценки эффективности применяемых нами методов обезболивания использовали клинические признаки, субъективные ощущения больных, а также данные функциональных и биохимических методов исследования

Степень выраженности болевого синдрома оценивалась по шкале вербальных оценок (ШВО) (Биккулова Д Ш, 2006, Гнездилов А В и др , 2004)

Состояние гемодинамики и периферического кровообращения оценивали по показателям ЧСС, САД, ДАД, СДД, которые определяли с помощью кар-диомониторов Sirecut 732 фирмы «Siemens» (Германия), МПР5-02 «Тритон» (Россия) Методом интегральной реографии по М И Тищенко (1973) определяли ударный объем сердца, рассчитывали МОС, УИ, СИ С помощью аппарата ИиНД 500/75 «Тритон» (Россия) измеряли центральное венозное давление

Функцию внешнего дыхания изучали на основании данных спирографии с помощью отечественного аппарата «Метатест» (Россия) По спирографичес-кой кривой рассчитывали ЧД, ДО, МОД, ЖЕЛ

РН крови, BE, р02 и рС02 в капиллярной крови определяли с помощью

аппарата АВС-2 фирмы «Радиометр» (Дания)

Содержание кортизола и адренокортикотропного гормона в сыворотке крови определяли радиоиммунологическим методом Для оценки функционального состояния щитовидной железы исследовали уровни ТТГ, Т3, Т4 и ти-реоглобулина хемилюминесцентными иммунологическими методами в автоматическом анализаторе «Immulite» с использованием стандартных реактивов

Об уровне образования NO судили по стабильному продукту его аэробного окисления — нитрит-иону (N02) Измерение проводили на спектрофотометре «Dynatech MRGOO» (Швейцария) при длине волны 540 нм

Общая характеристика экспериментального материала и методов исследования.

Экспериментальные исследования проводились на здоровых, половозрелых беспородных крысах, массой 150 - 200 граммов, находившихся в одинаковых условиях Забор материала выполнялся в одно и то же время суток Контрольной группе крыс (10 особей) дозированная травма наносилась без аналге-тиков

Исследуемые животные были разделены на 4 группы в зависимости от проводимого обезболивания перед нанесением дозированной механической травмы Животным 1 группы (10 крыс) внутримышечно вводили раствор про-медола в дозе 0,5 мг/кг Крысам 2 группы (10 особей) интратекально на уровне LI - L3, вводили раствор морфина из расчета 10 мкг/кг В 3 группе (10 крыс) проводилась комбинация интратекальной (на уровне LI - L3) аналгезии раствором морфина в дозе 10 мкг/кг, в сочетании с раствором кетопрофена - 3 мг/кг внутримышечно В 4 группе животных (10 крыс) с целью аналгезии использовали внутримышечное введение кетопрофена — 3 мг/кг

Через 60 минут после введения аналгетиков наносили дозированную травму, что сопровождалось развитием болевого синдрома с характерными изменениями в поведении животных Через один час после нанесения травмы под седацией (внутрибрюшинно тиопентал-натрия) осуществлялась декапитация и

забор материала Основным объектом исследования служили спинномозговые ганглии и спинной мозг животных

Для определения локализации и активности NO-синтазы (NOS) в тканях использован гистохимический метод на NADPH-диафоразу по методике Норе ВТ и Vincent S R (1989) Количественные исследования активности NOS выполнены на микроденситометре «Vickers-M85» Цифровую обработку изображения проводили с помощью программ Adobe Photoshop 5 0 и Microsoft Exel 98

Все числовые величины, полученные при исследовании, обработаны на персональном компьютере типа IBM PC в операционной системе Microsoft® Windows ХР, с помощью пакета анализа приложения Microsoft® Excel 2002, пакета прикладных программ «Statistica 6 0» Для оптимизации работы были использованы макросы для Excel - Microsoft® Visual Basic

Результаты исследования и их обсуждение.

Течение раннего послеоперационного периода у больных после вмешательств на органах брюшной полости имеет свои особенности и зависит от объема оперативного вмешательства, вида анестезии и выбранной тактики послеоперационной аналгезии

Восстановление спонтанного дыхания и сознания у пациентов II и III групп, которым в качестве компонента анестезии использовали ЭАМ, происходило быстрее В то время когда у пациентов I группы, которым в качестве базис-наркоза применяли комбинированную анестезию, в 76,9% случаев требовалась продленная ИВЛ до 6,9 часов

После окончания операции у больных первой группы в 11,5% случаев отмечался выраженный болевой синдром, у 38,5% пациентов наблюдались умеренные боли в области послеоперационной раны, у 50,0% - болевые ощущения были незначительными Более эффективное обезболивание отмечалось во второй и третьей группах при использовании ЭАМ, и комбинированной аналгезии

с использованием морфина и кетопрофена соответственно

Через 24 часа после окончания оперативного вмешательства у пациентов I группы в 57,8% случаев обезболивание оценивалось как хорошее, в 34,6% -удовлетворительное и в 7,6% - неудовлетворительное Во II группе количество пациентов с хорошим и удовлетворительным качеством обезболивания наблюдалось в 82,4% и 14,7% соответственно Неудовлетворительная аналгезия отмечалась в 2,9% случаев В III группе 89,2% пациентов оценивали обезболивание, как хорошее и 10,8% - удовлетворительное Через 72 часа после операции неудовлетворительный характер аналгезии отмечали 2 пациента (7,6%) первой группы

Анализ побочных эффектов показал, что кожный зуд развился у одного пациента II группы, и был купирован введением Нгблокатора гистаминовых рецепторов Для мониторинга почасового диуреза всем больным проводилась катетеризация мочевого пузыря Психической и физической зависимости, а также угнетения дыхания на фоне приема наркотических аналгетиков не было зарегистрировано

Побочных эффектов и осложнений, связанных с применением нестероидных противовоспалительных препаратов, выявлено не было

На этапах послеоперационного периода изучали функцию внешнего дыхания и газовый состав крови После перевода пациентов на спонтанное дыхание в первой группе было выявлено снижение ДО на 27,6% (р<0,05), увеличение ЧД на 29,9% (р<0,05) Во II и III группах отмечались менее выраженные изменения дыхательный объем снижался на 14,3% и 12,3%, частота дыхания на 13,6% и 11,4% соответственно (рис 1)

Через 24 часа после окончания операции отмечали улучшение вентиляционных показателей во всех исследуемых группах Так, частота дыхания была увеличена у больных I группы на 16,3%, II группы на 9,7%, III группы на 7,4% Дыхательный объем оставался меньше, по сравнению с исходными величинами, в I группе на 25,9%, во II на 14,3%, в III на 7,0% Через 48 часов показа-

тели функции внешнего дыхания достоверно не отличались от исходных величин

Таким образом, проведенные исследования показали, что качество проводимого обезболивания оказывает непосредственное влияние на функцию внешнего дыхания Так, ее восстановление у больных II и III групп наблюдалось в более ранние сроки после окончания операции и анестезии, по сравнению с пациентами первой группы Значительные и длительные нарушения функции внешнего дыхания могут стать причиной ателектазирования и развития пневмоний в послеоперационном периоде (Карпов И А и др , 2005, СазаН А и др , 2005)

Изучение показателей центральной гемодинамики выявило, что после восстановления сознания наиболее значительные изменения были у больных первой группы, где отмечалось достоверное (р<0,05) увеличение ЧСС, СДД, МОС, и уменьшение УОС и УИ от исходных дооперационных показателей (рис 1) После внутривенного введения 1 мл 2% раствора промедола отмечалась тенденция к стабилизации показателей гемодинамики, однако они не достигали исходных дооперационных величин Динамический контроль гемодинамики показал преимущества ЭАМ и комбинированной аналгезии, при которых были отмечены наименьшие изменения показателей центральной гемодинамики по сравнению с данными в первой группе больных

Даже через 72 часа у пациентов первой группы исследуемые значения отличались (р<0,05) от исходных дооперационных величин ЧСС на 24,2%, МОС на 19,4%, СИ на 18,7%

Длительно сохраняющиеся изменения показателей центральной гемодинамики влекут за собой увеличение потребности миокарда в кислороде, что по данным В В. Никода и др , (2003), Н М Федоровского и др (2005) провоцирует развитие ишемии, увеличивает риск сердечно-сосудистой недостаточности, артериальной гипертензии, нарушений ритма сердца и др

Изучая функцию нейроэндокринной системы, в послеоперационном пе-

риоде, выявили активацию всех ее звеньев Так, анализ биохимического мониторинга показал, что после оперативного вмешательства во всех группах больных отмечалось повышение (р<0,05) АКТГ и кортизола, причем в I группе данные изменения были более выраженные Нормализация показателей АКТГ и кортизола у пациентов II и III групп наблюдалась в течении трех суток после окончания операции, однако в первой группы эти изменения были более продолжительное время (рис 2)

Исследования тиреоидной системы выявили максимальные изменения у больных первой группы после окончания операции содержание ТТГ гипофиза было повышенным в два раза (р<0,05) на фоне снижения содержания в плазме активных форм гормонов щитовидной железы (рис 2) Изменение содержания Т4 носило не достоверный характер во всех группах На вторые сутки содержание ТТГ возвращалось к исходным показателям во всех группах При сравнении спектра гормонов щитовидной железы выявлен синдром низкого Т3 в первой группе больных, причем с течением времени содержание трийодтиронина уменьшалось (р<0,05) Достаточное содержание сывороточного Т4 препятствует гиперсекреции ТТГ, несмотря на гипотиреоз, поэтому уровень ТТГ оставался в норме у больных второй и третьей группы Снижение продукции Тз происходит в результате торможения периферического 5'-монодейодирования в печени, нарушения связывания гормонов щитовидной железы с белками плазмы Основным отличием от изменений, характерных для патологии щитовидной железы, является то, что концентрация Т4 и ТТГ сохраняется в пределах нормальных величин, тогда как снижение только уровня Т3 не является достаточным маркером наличия у больного гипотиреоза (Джанашия П X и др , 2004, 2005, Панченкова JIА и др, 2003, Стокигт Ж Р , 2000)

Для верификации СЭП и гипотиреоза мы исследовали содержание белка тиреоглобулина Проведенный анализ выявил повышение уровня ТГ после операций во всех группах, однако данные изменения носили недостоверный характер, что свидетельствует о функциональных изменениях щитовидной железы

ДО, литр

120 110 100 90 80 70 60 50

|1|||

1 2 3 4 5 6

ЧСС, МИН

УОС, мл

5000

СИ, мл/мин/м

Рис. !. Изменение показателей функции внешнего дыхания и центральной гемодинамики у больных в периоперационном периоде на фоне различных вариантов аналгезии

По оси абсцисс: I - до операции;

2 - после окончания операции; -3 - через 6 часов после окончания операции;

4 - через 24 часа;

5 - через 48 часов;

6 - через 12 часа.

ТТГ, мкМЕ/мл

___________П

ИГ Ш N

12 3 4 5 N0, нмоль/л

Рис. 2. Изменение показателей ТТГ, трийодтиронина и N0 у больных в перио-

перационном периоде на фоне различных вариантов аналгезии

По оси абсцисс: 1 - до операции; 2-после окончания операции;

3 - через 6 часов после окончания операции; 4 — через 24 часа; 5 - через 48 часов; 6 - через 72 часа.

□ спинальные ганглии

■ задние рога

□ ЦОП

Рис. 3. Количество МО-позитивных нейронов в спинальных ганглиях, в области

задних рогов и ЦОП спинного мозга (Ы -1^3) крыс

По оси абсцисс: 1 - травма; 2 - травма+промедол; 3 - травма+ЭАМ;

4 - травма+ЭАМ+кетопрофсн; 5 - трав ма+кето про фен.

Изучение динамики содержания гормонов гипоталамо-гипофизарной-надпочечниковой системы и тиреоидных гормонов показало, что операционный стресс активизирует функцию гипоталамуса с увеличением секреции катехола-минов, приводит к увеличению потребления кислорода, мобилизации метаболических субстратов из депо, т е способствует развитию катаболизма Функция щитовидной железы снижается, что проявляется уменьшением содержания трийодтиронина Реакцию щитовидной железы на операционный стресс мы рассматриваем как адаптивную реакцию организма, которая призвана сгладить выраженность гиперфункции симпатоадреналовой системы

Учитывая важное значение оксида азота в механизмах активации ноцицепции, нами было определено содержание метаболитов N0 в сыворотке крови После операции отмечалось повышение (р<0,05) оксида азота в сыворотке крови во всех группах больных, но максимальное увеличение в 3 раза было зафиксировано в первой группе больных, которым применялся промедол Тенденция к снижению данного показателя наблюдалась уже через 24 часа

Анализируя современные фундаментальные исследования физиологии и патофизиологии оксида азота, процессов передачи нервного импульса, мы попытались найти объяснение полученных клинических результатов в эксперименте

Изучение изменения количества НАДФН-позитивных клеток в спинномозговых узлах у крыс при различных видах обезболивания на фоне модели острой боли показало, что максимальное снижение (р<0,05) МО-позитивных нейронов, по сравнению с травмированными животными, наблюдалось у крыс, которым вводился морфин в эпидуральное пространство и кетопрофен внутримышечно (рис 3) Снижение активных нейронов происходило за счет клеток с высокой и средней активностью фермента

При исследовании поперечных срезов спинного мозга (Ь1 - ЬЗ) обнаружено, что на фоне проведения различных вариантов обезболивания отмечается

снижение (р<0,05) NO-позитивных нейронов в области задних рогов и центрального околопроводного пространства во всех группах животных, с выраженным уменьшением в группе, где применялись ЭАМ и комбинированное введение аналгетиков - кетопрофена и морфина

Аналгетические свойства кетопрофена объясняются сочетанием периферического и центрального компонентов действия препарата Центральный аналгетический эффект связан с его непосредственным влиянием на синтез простагландинов в спинном мозге, в то время как периферическое действие обусловлено в основном его влиянием на циклооксигеназный путь превращения арахидоновой кислоты (Кукушкин М JI и др , 2004, Насонов, Е JI, 2006, Cesare Р eta!, 1997)

Механизм действия морфина, введенного в эпидуральное пространство, обусловлен его взаимодействием с опиоидными рецепторами на пресинаптических терминалях С-афферентов нейронов спинальных ганглиев и спинного мозга, уменьшением выделения медиаторов, в частности, глутамата и нейрокининов, что приводит к снижению активности NDMA-рецепторов и способствует уменьшению образования оксида азота (Pietri L et al, 2006)

Таким образом, проведенные нами исследования показали, что мульти-модальный подход к проведению аналгезии в послеоперационном периоде с использованием ЭАМ и НПВП обеспечивает наиболее адекватное обезболивание, что подтверждается данными клинико-лабораторного мониторинга Полученные экспериментальные данные подтверждают высокую эффективность комбинации кетопрофена с ЭАМ

Выводы

1 После оперативного вмешательства нейроэндокринная реакция на боль сопровождается повышением содержания адренокортикотропного гормона и кортизола на фоне увеличения концентрации тиреоидстимулирующего гормона гипофиза

2 Болевой синдром в послеоперационном периоде приводит к дисфункции щитовидной железы, что проявляется уменьшением трийодтиронина и соответствует синдрому эутиреоидной патологии

3 В раннем послеоперационном периоде происходит увеличение нитрит-иона в плазме крови На фоне проведения аналгезии отмечается снижение N0 с наилучшим результатом у пациентов при применении комбинированного введения морфина эпидурально и кетопрофена, а также при ЭАМ

4 Включение в комплекс интенсивной терапии, после высокотравматичных абдоминальных операций, мультимодальной антиноцицептивной защиты с использованием продленной эпидуральной аналгезии морфином в сочетании с ингибитором периферических медиаторов боли - кетопрофеном обеспечивает наиболее адекватное обезболивание, создает благоприятные условия функционирования сердечно-сосудистой и дыхательной систем и сопровождается наименьшими сдвигами в биохимическом мониторировании медиаторов стресса

5 Использование кетопрофена в комплексе периоперационной аналгезии позволяет снизить потребность в наркотических аналгетиках

6 У экспериментальных животных с моделью травмы сочетанное применение кетопрофена с ЭАМ приводит к уменьшению общего количества NO-ерги-ческих нейронов в спинальных ганглиях, в области задних рогов и центрального околопроводного пространства спинного мозга, а также снижает активность "NOS в них Кетопрофен, введенный внутримышечно при моделировании острой травмы у животных, действует на первичную сенситизацию, что приводит в свою очередь к блокированию вторичной

Практические рекомендации

1 Эпидуральную аналгезию морфином (0,05-0,1 мг/кг) в сочетании с внутримышечным введением кетопрофена (100 мг) целесообразно включать в протокол послеоперационной аналгезии у больных после травматичных и обширных оперативных вмешательств на органах брюшной полости

2 Применение кетопрофена в предоперационном периоде позволяет снизить дозировку вводимого морфина до 0,05 мг/кг и тем самым уменьшить количество осложнений и побочных реакций наркотических аналгетиков

3 Патогенетически обоснованным является назначение кетопрофена в дозировке 100 мг и ЭАМ (0,1 мг/кг) перед операцией для профилактики первичной и вторичной гипералгезии

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Влияние мелоксикама на синтез оксида азота при адьювантном артрите / Е В Карпеева, Т А Шуматова, А И Дубиков, П В Дунц // Человек и лекарство XII Российский национальный конгресс тез докл — М , 2005 — С 404

2 Дунц, П В Влияние кетонала на нитрооксидергические ноцицептивные нейроны спинного мозга / П В Дунц, Г А Карпеев, С П Крыжановский // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины тезисы докл V-й Тихоокеанской науч -практ конф студентов и молодых ученых с международн участием - Владивосток, 2004 - С 134

3. Дунц, ПВ Мультимодальный подход к вопросам обезболивания в периоперационном периоде у детей грудного и раннего возрастов / П В Дунц // Актуальные вопросы аллергологии и педиатрии и детской хирургии сб ст 4-ой регион науч -практ конф, посвящ 35-летию Детской городской клинич больницы - Владивосток, 2006 - С 240-243

4 Дунц, П В Preemptive analgesia и применение местно-анестезирующего крема ЭМЛА у детей грудного и раннего возрастов / П В Дунц // Достижения и перспективы развития детской хирургии сборник материалов 1-й Тихоокеан регион науч -практ конф по детской хирургии — Владивосток, 2005 — С 9495

5 Емельянов, Д Н Опыт применения кетонала у больных с травмами верхних конечностей / Д Н Емельянов, М А Балашов, П В Дунц // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины тезисы докладов V-й Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием - Владивосток, 2004 -С 134-135

6 Изучение нитрооксидергического компонента антиноцицептивного действия кетопрофена при острой боли / В Б Шуматов, П В Дунц, Г А Карпеев, С П Крыжановский, И А Попов // Тезисы докладов Девятого съезда Фе-дерации анестезиологов и реаниматологов России - Иркутск, 2004 - С 366

7. Клинико-лабораторная оценка эффективности аналгезии у пациентов, оперированных на нижних конечностях /ГА Карпеев, В Б Шуматов, П В Дунц, М А Балашов, С П Крыжановский // Тезисы докладов XI Российского

национального конгресса «Человек и лекарство» - М , 2004 - С 325

8 Оценка эффективности обезболивания в послеоперационном периоде / Г А Карпеев, С.П Крыжановский, М А Балашов, П В Дунц, И А Попов // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины тезисы докладов V-й Тихоокеанской науч -практ конф студентов и молодых ученых с международ участием - Владивосток, 2004 -С 137-138

9 Сравнительная характеристика и лабораторная оценка применения кеторолака и кетопрофена при посттравматическом болевом синдроме /ЕВ Карпеева. В Б Шуматов, Т А Шуматова, П В Дунц, Н А Андреева // Бюл Воет -сибир научного центра Сибирского отделения Рос академии наук -2005 -№4 - С 73-74

10 Фармакотерапия послеоперационного болевого синдрома / В Б Шуматов, Г А Карпеев, С П Крыжановский, П В Дунц, И А Попов // Здоровье Медицинская экология Наука Дальневосточный мед науч -практ журнал -2004 -№4-5 - С 49-50

11 Шуматов, В Б Влияние кетопрофена на нитрооксидергическую активность ноцицептивных нейронов спинальных ганглиев и спинного мозга / В Б Шуматов, П В Дунц, Д Н Емельянов // Тихоокеанский мед журнал — 2004 -№ 4 - С 35-37

12 Шуматов, В Б К вопросу антиноцицептивного действия нестероидных противовоспалительных препаратов / В Б Шуматов, Е В Карпеева, П В Дунц, А И Дубиков // Человек и лекарство XII Российский национальный конгресс тез докл -М,2005 - С 603.

13 Шуматов, В Б Оптимизация фармакотерапии послеоперационного болевого синдрома / В Б Шуматов, П В Дунц, Г А Карпеев // Тихоокеанский мед журнал -2004 -№4 -С47-48

14 Analgesia evaluation in postoperative period / V Shumatov, M Balashov, P Dunts, E Karpeev, S Krizanovski, I Popov // 11 International Symposium of the Japan-Russia Medical Exchange — Nugata, 2004 - P 440

Список сокращений

АКТГ - адренокортикотропный гормон

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДО - дыхательный объем

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

МОД - минутный объем дыхания

МОС - минутный объем сердца

НПВП - нестероидный противовоспалительный препарат

САД - систолическое артериальное давление

СДД - среднее диастолическое давление

СИ - сердечный индекс

СЭП - синдром эутиреоидной патологии

ТГ - тиреоглобулин

ТТГ - тиреотропный гормон

Т3 - трийодтиронин

Т4 - тироксин

УИ - ударный индекс

УОС - ударный объем сердца

ЦНС - центральная нервная система

ЦОП - центральное околопроводное пространство

ЧД - частота дыхания

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭАМ - эпидуральная аналгезия морфином

ЭВМ - эпидуральное введение морфина

N0 - оксид азота

NOS - нитроокидсинтаза

рН - концентрация ионов водорода

рС02 - парциальное насыщение углекислого газа

р02 - парциальное давление кислорода

ДУНЦ Павел Вадимович

КЛИНИЧЕСКОЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ВЫБОРА АНТИНОЦИЦЕПТИВНОЙ ЗАЩИТЫ ПРИ ОСТРОМ БОЛЕВОМ СИНДРОМЕ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Зак №57п Формат 60x84'/16 Уел п л 1,0 Тираж 100 экз Подписано в печать 01 03 2007 г Печать офсетная с оригинала заказчика

Отпечатано в типографии ОАО «Дальприбор» 690105, г Владивосток, ул Бородинская, 46/50, тел 32-70-49