Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Клинико-экспериментальное обоснование сочетанного применения перфторана ипропофола в комплексном лечении пациентов с тяжелой изолированной черепно-мозговой травмой

На правах рукописи

ииз454515

Клементьев Алексей Владимирович

КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ СОЧЕТАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПЕРФТОРАНА И ПРОПОФОЛА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С ТЯЖЕЛОЙ ИЗОЛИРОВАННОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ

ТРАВМОЙ

14.00.37 - анестезиология и реаниматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

тгю

Екатеринбург - 2008

003454515

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Лукач Валерий Николаевич Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Семченко Валерий Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Николаев Эдуард Константинович доктор медицинских наук, профессор Логвинов Сергей Валентинович

Ведущее учреждение:

ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится «21» декабря 2008 года в 10 часов на заседании диссертационного совета по защите докторских диссертаций Д 208.102.01 при ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке при ГОУ ВПО УГМА Рос-здрава по адресу 620028, г. Екатеринбург, ул. Ключевская, д. 17, а с авторефератом на сайте академии www.usma.ru.

Автореферат разослан «19» ноября 2008 года.

Ученый секретарь совета по защите докторских диссертаций доктор медицинских наук, профессор

Руднов В.А.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Черепно-мозговая травма по своему медико-социальному значению является актуальной проблемой современной медицины. Это связано с неуклонно возрастающими частотой и тяжестью черепно-мозговых повреждений в индустриальном обществе, сложностью диагностики, высокими показателями смертности и инвалидизации после травмы мозга во всех странах мира (Коновалов А.Н. и др. 2002; Потапов A.A. и др.2003 Лебедев В.В., Крылов В .В, 2006; Говорова II.В. 2008; Фраерман А.П. и др., 2008; Wagner A.K. et al., 2000; Boswell J.E. et al., 2002; Leon-Carrion J. et al., 2002; Narayan R.K. et al., 2002).

Вторичные нарушения микроциркуляции, явления отека-набухания, дисбаланс тормозных и возбуждающих систем, включение отдаленных механизмов апоптоза и воспалительные процессы значительно расширяют объем повреждения и реорганизации нейронных сетей мозга, приводят к выраженным дополнительным структурно-функциональным патологическим изменениям головного мозга в постгравматическом периоде, увеличивают риск инвалидизации и летального исхода (; Siesjo В.К., 1993; Szatkowski M., Attwell D., 1994; Semchenko V.V. et ail 1996; Siesjo B.K., Siesjo P., 1996; Zipfel G.J. et al., 2000; Reed A.R., Welsh D.G., 2002, Говорова H.B., 2008).

Накоплен большой экспериментальный материал и опыт лечения больных с инвалидизирующими травматическими повреждениями мозга (Лебедев В.В., Крылов В.В., 2000; Царенко C.B., 2003; Dearden N.M., 1998; Skell R.L. et al., 2000). Однако показатели летальности и инвалидизации у данных категорий больных за последнее время заметно не изменились и даже имеют тенденцию к росту (Dodet В., 1990; Weber О., 1990; Berney J. et al., 1994; Boswell J.E. et al., 2002; Narayan R.K. et al., 2002).

Перспективным в разработке новых подходов профилактики вторичных нарушений микроциркуляции мозга является включение в комплексное лечение пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой перфторана и пропофола. Перфто-ран обладает выраженной газотранспортной функцией, положительным влиянием на микроциркуляцию, реологические свойства крови и системную гемодинамику, антиоксидантным, мембраностабилизирующим, кардиопротекторным действием и повышает иммунологическую реактивность организма (Белоярцев Ф.Ф., 1984; Кузнецова И.Н., Гербут К.А., 1987; Голубев А.М., 1993; Хонда К. и др., 1993; Мороз В.В., 1995; Хрупкин В.И. и др., 1997; Усенко JI.B. и др, 2000). Фармакологические характеристики пропофола: быстрое наступление сна (30-40 е.), самый быстрый клиренс и время полувыведения (30-60 мин), ультракороткое действие (3-5 мин), отсутствие кумуляции, возможность многократного введения повторных доз без риска посленаркозной депрессии центральной нервной системы и самая легкая управляемость наркозом (Мизиков В.М., 1995; Осипова H.A. и др., 1996).

Однако работ, направленных на изучение эффективности сочетанного действия перфторана и пропофола на структурно-функциональное состояние различных отделов головного мозга и экспериментальное выявление механизмов положительного влияния препаратов, а также клинических исследований определения эффективности этих препаратов с учетом требований доказательной медицины практически нет.

В связи с этим представляется крайне важным изучение влияния перфторана и пропофола на структурно-функциональную организацию сенсомоторной коры

головного мозга белых крыс для обоснования их клинического применения в комплексной схеме интенсивной терапии пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой и клиническое исследование эффективности сочетанного использования этих препаратов.

Цель исследования. Изучить влияние сочетанного использования перфторана и пропофола на структурно-функциональное состояние сенсомоторной коры большого мозга белых крыс в посттравматическом периоде и оценить эффективность клинического использования этих препаратов для защиты головного мозга пациентов в остром периоде изолированной черепно-мозговой травмы тяжелой степени. Задачи:

1. Изучить деструктивные и компенсаторно-восстановительные изменения со-судистокапиллярной сети, реорганизацию нейроцитоархитектоники (слои III-IV) и межнейронных синапсов (слой I) сенсомоторной коры большого мозга белых крыс после тяжелой изолированной черепно-мозговой травмы.

2. Определить характер влияния сочетанного применения перфторана и пропофола в остром посттравматическом периоде на реорганизацию сосудистока-пиллярной сета, нейронной популяции (слои Ш-1У) и межнейронных синапсов (слой I) сенсомоторной коры большого мозга белых крыс.

3. Изучить влияние сочетанного применения перфторана и пропофола на общее состояние, неврологический статус, гемодинамику и гемостаз пациентов с изолированной тяжелой черепно-мозговой травмой. С помощью клинического псевдорандомизированного проспективного исследования определить эффективность включения в комплексное лечение пациентов с изолированной тяжелой черепно-мозговой травмой перфторана и пропофола.

Научная новизна: Впервые в эксперименте выявлено положительное влияние сочетанного применения перфторана и пропофола на ангио-, цито - и синап-тоархитектонику сенсомоторной коры большого мозга при изолированной тяжелой черепно-мозговой травме. Определены структурно-функциональные механизмы нейропротекторного действия препаратов. У пациентов с изолированной тяжелой черепно-мозговой травмой впервые установлена клиническая эффективность сочетанного применения перфторана и пропофола, показано положительное влияние сочетания этих препаратов на психоневрологический статус, гемодинамику, гемостаз и систему транспорта кислорода. Использование сочетанного воздействия пропофола и перфторана позволяет более быстро нормализовать саноге-нетические механизмы регуляции за счет значительного увеличения краниоспи-нального комплайнса в раннем посттравматическом периоде.

Практическая ценность: Результаты проведенного исследования показали целесообразность включения в комплексную терапию пациентов с изолированной тяжелой черепно-мозговой травмой сочетание двух препаратов: гипнотика ультракороткого действия пропофола и кровезаменителя с газотранспортной функцией - перфторана. Оптимальным временем для начала использования являются первые 6 часов с момента получения травмы. Сочетанное применение перфторана и пропофола в эти сроки улучшает микроциркуляцию головного мозга, предотвращает повреждение и гибель нейронов, межнейронных синоптических контактов, улучшает прогноз и исход при данной патологии.

Внедрение в практику: Результаты исследования внедрены в практическую работу отделений реанимации и интенсивной терапии МУЗ городская клиниче-

екая больница скорой медицинской помощи №1 г. Омска, МУЗ городская клиническая больница №1 им. Кабанова А.Н. г. Омска; данные о закономерностях структурно-функциональной реорганизации неокортекса в остром постгравмати-ческом периоде используются в Омской государственной медицинской академии в учебном процессе на кафедре гистологии, цитологии и эмбриологии при изучении нервной ткани и гистофизиологин органов нервной системы; в лекционном цикле для врачей анестезиологов-реаниматологов на кафедре анестезиологии, реанимации и скорой медицинской помощи по теме "Постреанимационная энцефалопатия", в монографии «Синаптическая пластичность головного мозга» (Омск: омская областная типография, 2008 ) результаты исследования использованы при написании главы «Пластичность синапсов при черепно-мозговой травме». Положения, вьшоснмые на защиту:

1. Сочетанное использование перфторана и пропофола при изолированной черепно-мозговой травме восстанавливает микроциркуляцию, снижает содержание необратимо поврежденных нейронов и синапсов, уменьшает дефицит их общей численной плотности в неокортексе экспериментальных животных в постгравматическом периоде.

2. Включение перфторана и пропофола в интенсивную комплексную терапию пациентов с изолированной черепно-мозговой травмой увеличивает вероятность положительного исхода лечения, улучшает общее состояние организма, психоневрологический статус, гемодинамику, гемостаз и сокращает срок пребывания пациентов в отделении реанимации.

Апробация: Материалы диссертации доложены и обсуждены на российской научной конференции «Морфологические науки практической медицине» (Омск, 2004); международной научно-практической конференции «Морфофункциональ-ные аспекты регенерации и адаптационной дифференцировки структурных компонентов опорно-двигательного аппарата в условиях механических воздействий» (Курган, 2004); ежегодной научно-практической конференции «Нейроонкология. Травма нервной системы» (Омск, 2004); IX съезде Федерации анестезиологов и реаниматологов (Иркутск, 2004) эмбриологическом симпозиуме «ЮГРА-ЭМБРИО. Закономерности эмбрио-фетальных морфогенезов у человека и позвоночных животных» (Ханты-Мансийск 2004); 4-й всероссийской научно-практической конференции «Бабухинские чтения в Орле» (Орел, 2005); научно-практической конференции. «Сочетанная черепно-мозговая травма» (Омск, 2005); X съезде Федерации анестезиологов и реаниматологов (Санкт-Петербург, 2006); международном научном конгрессе «Бехтерев-основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность» (Казань, 2007) научно-практической конференции «Клинические и фундаментальные аспекты критических состояний» (Омск, 2007); зональной научно-практической конференции «Сочетанная черепно-мозговая травма. Проблемы и поиски их решения» (Омск, 2007); всероссийском конгрессе анестезиологов-реаниматологов и главных специалистов «Современные достижения и будущее анестезиологии и реаниматологии в Российской Федерации» (Москва, 2007);

Публикации: По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК. Глава в монографии «Синаптическая пластичность головного мозга» (Омск: омская областная типография, 2008).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 186 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания мате-

риала и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и результатов внедрения в практику. Фактические данные иллюстрированы 26 рисунками и 30 таблицами. Список литературы включает 284 источников (158 отечественных и 126 иностранных авторов). Все материалы, представленные в диссертации, получены, обработаны и проанализированы лично автором.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Структура данного клинико-морфологического исследования имеет смешанный характер (рис 1).

Рис. 1.

Дизайн диссертационной работы и уровни доказательности исследований.

Экспериментальное исследование (п=176)

Подбор и распределение животных для рандомизированного сравнительного исследования в параллельных группах Проведение эксперимента (летальность 34,7%, п=57)

Основная группа (п=55) - соче-танное использование перфтора-на и пропофола в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы.

Группа сравнения(п=54) - без использования препаратов Контроль(п=10) - наркотизированные животные без травмы

Оценка структурно-функционального состояния не-окортекса, проверка статистических гипотез

Формулировка основных выводов по разделу

Клиническое исследование (п=80)

Подбор и распределение пациентов, определения типа исследования для оценки эффективности сочетанного использования препаратов в параллельных группах

Основная группа (п=40) - включение в комплексное лечение сочетанного применения перфторана и

пропофола Группа сравнения (п=40) - традиционное лечение

Клиническая оценка исходов применения перфторана и пропофола в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы, проверка статистических гипотез

Формулировка основных выводов по разделу

Обсуждение полученных результатов, формулировка общих выводов и практических рекомендаций сочетанного использования перфторана и пропофола в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы

В основе экспериментальной и клинической ее частей лежало исследование в параллельных группах, отличающихся только фактом сочетанного использования перфторана и пропофола. При оценке уровня доказательности

данное исследование можно отнести к средней категории (Бащинский С.Е., 2004).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

1. Экспериментальное исследование

Эксперименты проводились с соблюдением принципов гуманного обращения с экспериментальными животными (приложение к приказу МЗ СССР № 755 от 12.08.77) и в соответствии с рекомендациями международного комитета по науке о лабораторных животных, поддержанных ВОЗ на 176 беспородных белых крысах самцах массой 200-250 г под эфирным наркозом.

1.1. Экспериментальная модель и группы

Использовалась модель дозированной тяжелой черепно-мозговой травмы падающим грузом по методике Т.Ф. Соколовой (1986). Летальность составила 34,3% (из 166 животных выжило 57), что характеризует модель травмы как тяжелую (Угрюмов Б.М. и др., 1974). В качестве контроля служили наркотизированные крысы без травматического воздействия (п=10).

Группы формировались путем использования рандомизации (метод случайных чисел). Все выжившие животные делились на две группы: группа сравнения (п=54) - внутрибрюшинное введение физиологического раствора хлорида натрия в дозе 20 мл/кг, основная группа (п=55) - сочетанное введение пер-фторана 6 мл/кг и пропофола 3 мг/кг.

Эксперимент проведен совместно с канд. мед. наук А.С Хижняком и канд. мед. наук Г.Ф.Соболевым.

1.2. Методы экспериментального исследования

Использовались морфологические методы (световая и электронная микроскопия, морфометрия) исследования сенсомоторной коры большого мозга (СМК) белых крыс. Забор материала в основной группе (п=55)проводили через 1 (п=10), 3 (п=11), 7 (п=11), 14 (п=12) и 30 (п=11) суток и в группе сравнения (п=54) через 1 (п=10), 3 (п=10), 7 (п=12), 14 (п=11) и 30 (п=11) суток после травмы.

Для светооптического исследования головной мозг фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, заливали в парафин по общепринятой методике (Вайль С.С., 1947; Меркулов Г.А., 1969; Саркисов Д.С., Перов Ю.Л., 1996). С парафиновых блоков на микротоме «HISTORANGE» (Австрия) готовили фронтальные серийные срезы толщиной 5-6 мкм. Препараты окрашивали по стандартным методикам гематоксилином и эозином, а также тионином по методу Ниссля (Вайль С.С., 1947; Меркулов Г.А., 1969; Саркисов Д.С., Перов Ю.Л., 1996; Семченко В.В. и др., 2006). Микрофотосъемку гистологических препаратов производили на аппарате «ДиаМорф» (Россия).

На препаратах проводилась общая характеристика качественных и количественных изменений нейронов среднего этажа (III-IV слой) неокортекса: динамики изменения общей численной плотности нейронов, содержания деструктивных форм нейронов. На оцифрованных снимках с помощью программы UTHSCSA Image Tool 3.0. определяли средний объем перикариона нейронов, а также их ядер, рассчитывали ядерно-цитоплазматическое отношение. Определяли относительное количество нормохромных, гиперхромных несморщенных,

гиперхромных сморщенных, гипохромных нейронов и клеток-теней (%) на 100 верифицированных нейронов (Miller M.W., Potempa G., 1990). Стереологиче-ский анализ проводили на основе измерения перечисленных выше линейных и плоскостных параметров (Степанов С.С., Барашкова С.А., 2006).

Проходимость микрососудистой сети, ее объём, диаметр, численную плотность, длину микрососудов на уровне слоев III-IV сенсомоторной коры определяли с помощью метода перфузии сосудов мелкодисперсной контрастной массой (Блинков С.М., Моисеев Г.Д., 1961; Ганнушкина И.В. и др., 1977; Мо-тавкин П.А. и др., 1983; Семченко В.В., Классен H.H., 1984).

Для электронномикроскопического исследования через 1, 3, 7, 14 и 30 суток после травмы мозг белых крыс (п=2 на срок, по 10 животных в группе) фиксировали путем 15-минутной перфузии 4% параформальдегида на фосфатном буфере (pH 7,4) с 5% сахарозой через восходящую часть дуги аорты под давлением 100-110 мм рт. ст. с предварительным промыванием сосудов физиологическим раствором в течение 2-3 минут. Сенсомоторную кору верифицировали с помощью стереотаксических атласов мозга крыс (Светухина В.М., 1962; Paxinos G., Watson Ch., 1982). Все образцы заливали в эпон-аралдитную смесь плоско-параллельным способом (Боголепов H.H., 1976). Ультратонкие срезы молекулярного слоя неокортекса готовили на ультратоме Ultracut Е (фирмы Reichert-Jung). Затем их контрастировали уранилацетатом и цитратом свинца. С каждого случая на электронном микроскопе Hitachi 600Н фотографировали 30 участков при увеличении хЮООО. На электронограммах проводили общую оценку ультраструктуры кровеносных капилляров, нейронов, нейропиля и морфометрический анализ межнейронных синапсов (Семченко В.В. и др 2008).

2. Клиническое исследование

Для ретроспективного анализа особенностей течения заболевания, исходов лечения больных с тяжелой черепно-мозговой травмой (ЧМТ) использовали архивный материал, накопленный в отделении анестезиологии за 2002-2005 годы (всего 328 историй болезни).

Средний возраст больных с ЧМТ составил 41±6 лет. Основная часть пострадавших (81%), приходится на трудоспособный возраст - 21-60 лет, мужчин было существенно больше (87%) чем женщин (13%). Преобладали больные с бытовой ЧМТ (72%), в 20% случаев имела место ЧМТ в результате дорожно-транспортного происшествия, а в 8% ЧМТ была производственной.

Большинство пациентов (64%) доставили в отделение нейрореанимации Городской клинической больницы скорой №1 имени Кабанова А.Н. не позднее 6 часов от момента получения травмы. Самым частым повреждением был ушиб головного мозга с образованием контузионных очагов

В ретроспективный анализ включены только случаи тяжелой черепно-мозговой травмы (п=328), общая характеристика которых по годам (2002-2005 г.г.) представлена в таблице 2. Все пациенты имели признаки тяжелого ушиба головного мозга (УГМ) в сочетании с различными гематомами. Травмы были открытые либо незакрытые, лечение - только хирургическим путем.

Ретроспективный анализ показал, что общее количество пациентов с тяжелой изолированной черепно-мозговой травмой увеличивалось с 73 (2002

год) до 95 (2005 год), а общая летальность снизилась с 33,3 до 28,1%. Самая высокая летальность отмечалась в группе пациентов, где ушиб головного мозга сопровождался сдавлением в результате появления внутримозговой гематомы. В этой клинической группе летальность составляла от 72 (2002 год) до 44,3% (2004-2005 годы)

2.1. Группы клинического исследования

Для проспективного анализа эффективности сочетанного использования перфторана и пропофола проведено контролируемое клиническое исследование на параллельных группах. По доказательности данный тип исследований лишь незначительно уступает рандомизированному клиническому испытанию, но не требуют процедуры рандомизации и ослепления (Бащинский С.Е., 2004).

Критериями включения и исключения пациентов в клиническое исследование в первые сутки после поступления в стационар служили: 1) нарушение сознания 9-7 баллов по шкале ком Глазго и 6-10 баллов по Питгсбургской шкале оценки состояния ствола мозга; 2) исходно одинаковое общее состояние (по SAPS II); 3) сходная степень дисфункции жизненно важных систем; 4) отсутствие фоновой и сопутствующей патологии; 5) возраст больных от 20 до 60 лет; 6) давность заболевания не более 6 часов от момента травмы до времени поступления в отделение нейрореанимации; 7) все пациенты оперированы по поводу сдавления головного мозга внутричерепной гематомой различной локализации в первые двое суток посттравматического периода.

Характерными особенностями пациентов, отобранных для клинического исследования были:

1) общее тяжелое состояние пациентов на момент поступления;

2) нарушение сознания как минимум до уровня сопор-кома и существенные нарушения функции ствола головного мозга (дыхательный, сосудодвига-тельный центры);

3) гиперкоагуляция как в системе сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, так и системе ферментативного гемостаза с признаками ДВС-синдрома в стадии гиперкоагуляции;

4) состояние газового состава крови и кислотно-щелочного равновесия расценивалось как метаболический ацидоз, компенсированный за счет дыхательного и метаболического звеньев.

В целом состояние пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой, включенных в контролируемое клиническое исследование, можно было охарактеризовать как полиорганную недостаточность с напряжением всех компенсаторных механизмов.

Для проведения сравнительного проспективного контролируемого клинического исследования эффективности сочетанного использования перфторана и пропофола с помощью псевдорандомизации (четные и нечетные дни недели поступления в стационар) формировали две группы пациентов: основную (п=40) и группу сравнения (п=40). Пациентам основной группы в комплексное лечение тяжелой ЧМТ дополнительно включали пропофол в дозе 3-4 мг/кг/ч (медленно, капельно, с помощью перфузора) во время оперативного вмешательства и в течение 3-4 суток посттравматического периода и перфторан в дозе

6-8 мл/кг в течение первых 6 часов, внутривенно, капельно. Пациентам группы сравнения (п=40) применялась стандартная интенсивная терапия тяжелой черепно-мозговой травмы. В этой группе в качестве гипнотика служил натрия ок-сибутират. На момент поступления статистически значимых различий по критериям отбора в клиническое исследование между группами выявлено не было, что свидетельствовало об идентичности пациентов основной группы и группы сравнения до лечения. Комплексное этапное лечение пациентов основной группы и группы сравнения в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) отличалось только включением в него сочетанного использования пер-фторана и пропофола.

2.2. Методы клинического исследования

Оценка общего состояния: Общее состояние пациентов всех групп оценивалось с помощью шкалы ком Глазго и SAPS II (Marino P.L., 1998). Оценку состояния различных систем организма проводили по данным общеклинических лабораторных методов исследования.

В процессе исследования гемостаза определяли коагуляционное звено гемостаза (активированное парциальное тромбопластиновое время, протромби-новое время, тромбиновое время, протромбиновый индекс, фибриноген), первичные антикоагулянты (антитромбин III) (Баркаган З.С., Момот А.П., 1998).

Показатели кровообращения. Для оценки показателей центральной гемодинамики использовали монитор анестезиолога-реаниматолога компьютеризированный для гемодинамического мониторинга МАРГ 10-01 «Микролюкс», аппараты для реографии 4РГ-2М и Р-4-02. Рассчитывали ударный объем сердца (УО, мл), минутный объем кровообращения (МОК, мл/мин), общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС, динхсекхсм"5). Сердечный индекс (СИ, лхмшг'/м2) и индекс доставки кислорода (ИДК млхмин'/м2) определяли с помощью монитора МАРГ 10-01 «Микролюкс» и пакета компьютерных программ «Кентавр» фирмы «Микролюкс».

Для оценки газового состава крови и КОС применяли анализатор pH/газов крови Rapid lab 248 фирмы «Bayer». Определяли р02 и рСОг (мм рт. ст.), pH, AB и BE (мМ/л) и концентрацию молочной кислоты (мМ/л).

Ликворное давление и краниосшшальный комплайнс измеряли с помощью тонометра низких давлений ИиНД 500/75 фирмы «Тритон» (г. Екатеринбург), который позволяет регистрировать давление в пределах от 1 до 36 мм рт. ст. с погрешностью ± 1 мм рт. ст. В наших исследованиях соблюдался стандартный протокол измерений, оценивали ликворное давление (Ро), на основании которого рассчитывали индекс давление-объем (PVI) и краниоспинальный комплайнс (Сс) (Доманский Д.С. и др., 2004; Marmarou A. et al., 1976, 2000).

Инструментальные методы. Для выявления нарушений биоэлектрической активности сердца у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой при поступлении регистрировали ЭКГ во II стандартном отведении с использованием усилителя биопотенциалов УБФ 4-03. О нарушении функции автоматизма и проводимости сердца судили по частоте и ритмичности сокращений, длительности интервалов PQ, QT и амплитуде зубцов Р, R.

Компьютерную томографию головного мозга осуществляли на многосре-зовом компьютерном спиральном томографе «Hitachi Presto», дающем объемное изображение любого органа. Данный томограф по своим характеристикам существенно превосходит возможности обычной компьютерной томографии, широко используемой в клинической практике, и не уступает магнитноядерной томографии (Коновалов А.Н., Корниенко В.Н., 1985; Верещагин Н.В. и др., 1986; Корниенко В.Н. и др., 1987; Коновалов А.Н. и др., 1998; Доровских Г.Н. и др., 2007).

Критериями оценки эффективности препаратов были различные исходы лечения: динамика восстановления психоневрологического статуса, витальных функций организма, продолжительность ИВЛ, средние сроки пребывания в ОРИТ, сроки восстановления нарушенного сознания, рефлекторной и психомоторной функций Для сравнения основной группы и группы сравнения по исходам лечения использовали таблицу сопряженности. Сравнение исходов осуществляли с помощью расчета таких показателей как снижение или повышение абсолютного и относительного риска развития того или иного исхода.

3, Статистический анализ

Количественные данные обработаны с помощью методов системного анализа (Лакин Г.Ф., 1980; Славин М.Б., 1989) с использованием программы "Statistica-6" (Боровиков В., 2001; Реброва О.Ю., 2002), согласно современным требованиям к проведению анализа медицинских данных (Гланц С., 1998). Различия между независимыми выборками определяли с помощью рангового дисперсионного анализа Краскела-Уоллиса (ANOVA) и критерия Колмогорова-Смирнова, зависимых - критерия Вилкоксона и дисперсионного анализа Фридмана. Для категориальных переменных применяли Хи-квадрат (х2) и точный критерий Фишера. Материал в таблицах представлен как среднее ± стандартное отклонение, а на графиках — как медиана, верхний и нижний квартиль (Гланц С, 1998).

Все эксперименты и морфологические исследования выполнены на базе Омской государственной медицинской академии (ЦНИЛ, кафедра гистологии, цитологии и эмбриологии) и частично в лаборатории ультраструктуры и пато-морфологии института молекулярной биологии научного центра "Вектор" МЗ РФ (зав. лабораторией доктор биологических наук Рябчикова Е.И) под руководством зав кафедрой гистологии, цитологии и эмбриологии ОмГМА профессора Семченко В.В.. Статистический анализ осуществлен при консультативном участии доктора медицинских наук Степанова С.С.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Влияние сочетанного применения перфторапа и пропофола па структурно-функциональное состояние сенсомоторной коры белых крыс после тяжелой изолированной черепно-мозговой травмы

Тяжелая изолированная черепно-мозговая травма приводила к острому расстройству кровообращения в сенсомоторной коре. Изменялись все основные морфометрические параметры, характеризующие состояние сосудисто-капиллярной сети, нейронной популяции и межнейронных синапсов. Макси-

мальные изменения отмечались через 1 и 3 суток после травмы.

Апгиоархитектоника. В неокортексе (слой 1П-1У) после травмы изменялись все показатели, характеризующие состояние капиллярной сети (табл. 1). Характер этих изменений свидетельствовал о выраженных вторичных нарушениях микроциркуляции в перифокальной зоне СМК.

На фоне нарушений микроциркуляции в группе сравнения значительным изменениям после тяжелой ЧМТ подвергалась нейронная популяция слоев Ш-1У СМК. По данным дисперсионного анализа (АИОУЛ Краскел-Уоллиса), после травмы статистически значимо изменялась общая численная плотность нейронов (критерий Краскел-Уоллиса = 9,27, р=0,01), содержание нормо- (11,51, />=0,002), гипо- (12,45, /7=0,002), гиперхромных сморщенных (8,21, />=0,01), несморщенных нейронов (10,23, />=0,003) и клеток-теней (14,76,/>=0,001).

Таблица 1

Результаты однофакторного дисперсионного анализа (АЫОУА Краскела-Уоллиса) показателей, характеризующих состояние капиллярной сети сенсомоторной коры большого мозга белых крыс группы сравнения

Показатель Критерий Краскела-Уоллиса (Н), уровень значимости различий (р)

1. Численная плотность капилляров Н=9,67; р=0,01*

2. Диаметр капилляров Н=8,78; />=0,03*

3. Длина капилляров Н=10,55;р=0,01*

4. Объемная плотность капилляров Н= 16,66; р=0,001*

5. Степень искривления капилляров Н-7,55; /7=0,03*

6. Плотность капиллярных узлов Н=6,98; />=0,04*

Примечание. * - наличие статистически значимых изменений признака в динамике наблюдения (контроль, через 1, 3, 7, 14 и 30 суток после ЧМТ).

По сравнению с контролем (71,3±4,8 на 0,001 мм3), уже через 1 сутки после ЧМТ общая численная плотность нейронов на уровне слоев Ш-1У СМК животных группы сравнения статистически значимо уменьшалась до 61,1±7,4 (на 14,3%, Ме±<2, /><0,05, критерий Колмогорова-Смирнова). При этом относительное содержание (доля) гипохромных нейронов составило 12%, клеток-теней -18%, гиперхромных несморщенных нейронов - 23%, а гиперхромных сморщенных- 15%, что было статистически значимо выше, чем в контроле (р<0,01, точный критерий Фишера). Через 3 суток общая численная плотность нейронов снижалась до 57,5±9,2, а их дефицит, по сравнению с контролем, составил 19,4% (/><0,01, критерий Колмогорова-Смирнова). Через 7 суток дефицит нейронов увеличивался до 26,4% (52,5±7,5, р<0,01), через 14 суток - до 29,2% (50,5±7,0, /КО,01), а через 30 суток этот показатель составил 35,4% (46,1+8,5, /><0,01). При этом относительное содержание гиперхромных сморщенных нейронов и клеток-теней в сумме через 3 суток составило 43,5%, через 7 суток -35,2%, через 14 суток - 27,5%, а через 30 суток - 21%.

В остром периоде после ЧМТ выраженным деструктивным изменениям подвергались и межнейронные синапсы. Через 1 сутки их общая численная

плотность в слое I СМК с 25,8±2,2 (контроль, на 100 мкм2 нейропиля) уменьшилась до 18,5+1,5 (на 28,3%, р<0,01, критерий Колмогорова-Смирнова), а через 3 суток - до 17,1+0,8 (на 33,7%, /?<0,01). Затем этот показатель несколько увеличивался: через 7 суток - до 19,6+1,5 (дефицит - 24,0%,/><0,01) и через 30 суток - до 21,8+3,2 (дефицит - 15,5%, р<0,05).

Таким образом, у животных группы сравнения (без лечения) потенциальные структурно-функциональные резервы нейронной популяции СМК после тяжелой ЧМТ существенно снижались. Гибель нейронов и синапсов в СМК происходила на протяжении всего изученного посттравматического периода, что свидетельствовало о развитии вторичного повреждения вещества мозга.

Динамика изменения численной плотности, диаметра, длины капилляров, объемной плотности капилляров, конфигурации капилляров и численной плотности капиллярных узлов в посттравматическом периоде у животных основной группы статистически значимо отличается от таковых группы сравнения.

Таблица 2

Результаты многофакторного дисперсионного анализа (МАИОУА) показателей, характеризующих состояние проходимости капилляров сенсомоторной коры большого мозга у животных

Показатели Критерии МА1ЫОУА и степень значимости различий

\Vilks' ЬапМа Нао'Б Я Р=

1. Численная плотность капилляров 0,61 4,44 0,001*

2. Диаметр капилляров 0,75 3,22 0,01*

3. Длина капилляров 0,65 4,18 0,01*

4. Объемная плотность капилляров 0,61 4,66 0,001*

5. Степень искривления капилляров 0,66 3,50 0,006*

6. Численная плотность узлов 0,67 3,08 0,01*

Примечание. * - наличие статистически значимых различий между группами по данному показателю при множественном сравнении в динамике наблюдения (по 6 срокам исследования: контроль, 1, 3, 7, 14 и 30 сут).

Сочетанное использование пропофола и перфторана в остром периоде после травмы у животных основной группы снижало проявления перикапиллярного отека, агрегации и тромбообразования, способствовало сохранению структурной целостности эндотслиальной выстилки и уменьшало содержание зон перикапиллярного некроза в сенсомоторной коре (в 1,5 раза, /?<0,01, точный критерий Фишера) в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы. У животных основной группы, в отличие от животных группы сравнения, на уровне нормы сохранялись показатели диаметра капилляров, степени искривления и численной плотности капиллярных узлов.

Статистически значимое снижение численной плотности капилляров в СМК животных основной группы появлялись только через 3 суток, а в группе сравнения уже через I сутки после ЧМТ. Низкая численная плотность капилляров у животных основной группы сохранялась в течение 7 суток, а в группе сравнения - 30 суток. Максимальное различие по этому показателю (на 25,5%, /КО,01, критерий Колмогорова-Смирнова) между группами было выявлено через 1 сутки после ЧМТ.

Длина и объем капилляров через 1 сутки после ЧМТ уменьшались в обеих группах. Однако в основной группе эти показатели сохранялись ниже контрольного уровня в течение 3 суток, а затем достоверно не отличались от нормы и превышали уровень показателей животных группы сравнения до конца наблюдения (30 суток). Различия между группами по степени искривления капилляров были выявлены через 1, 3, 7, 14 и 30 суток после ЧМТ. В период максимального развития вторичных микроциркуляторных нарушений (через 3 суток) данный показатель в основной группе был ниже такового в группе сравнения на 85,0% (/КО,001), а содержание искривленных и варикозно расширенных капилляров в СМК животных основной группы было меньше, чем в группе сравнения, на 25,0% (точный критерий Фишера, р<0,01).

Цитоархитсктоннка. Сравнительный анализ цитоархитектоники животных основной группы и группы сравнения показал, что при сочетанном использовании перфторана и пропофола после ЧМТ выпадение нейронов было менее выраженным. Так, по сравнению с контролем через 1 сутки после ЧМТ в группе сравнения общая численная плотность нейронов уменьшалась на 14,3%, а в основной группе оставалась на уровне контрольного значения (68,6+11,8 на 0,001 мм3). Статистически значимое снижение общей численной плотности нейронов до 63,2+9,3 (на 11,4%, /КО,05, кригерий Колмогорова-Смирнова) в основной группе было выявлено только через 3 суток после ЧМТ. В более отдаленном периоде дефицит нейронов увеличивался и через 30 суток достигал 23,6% (54,5+7,3, /КО,01) по сравнению с контролем.

Таким образом, при использовании тестируемых препаратов общая численная плотность нейронов в слоях ПЫУ СМК в течение 30 суток уменьшалась до 54,5+7,3 (на 23,6%), а без препаратов - до 46,1+8,5 (на 35,4% по сравнению с контролем). Разница составила 11,8% (р<0,05).

Относительное содержание клеток-теней и гиперхромных сморщенных нейронов в сумме при использовании препаратов было ниже, чем в группе без лечения: через 1 сутки - на 19,6% (/КО,01, точный критерий Фишера), 3 суток - 24% (/КО,01), 7 суток - 18% (/К0,05), 14 суток - 20% (/К0,01) и 30 суток -10% (/КО,05).

Синаптоарштектоника При использовании препаратов отмечались менее выраженная деструкция и более полное восстановление синаптической популяции молекулярного слоя СМК, чем без лечения. Общая численная плотность синапсов в течение трех суток после ЧМТ уменьшалась до 19,6+2,2 (на 24,0%, /КО,05, критерий Колмогорова-Смирнова). Через 7 суток после ЧМТ дефицит синапсов снизился до 14,4% (р<0,05), а через 14 и 30 суток - общая численная плотность синапсов была на уровне контрольного значения (контроль - 25,8+2,2). В группе сравнения даже через 30 суток после ЧМТ дефицит общей численной плотности синапсов составлял 15,5%.

Таким образом, в ходе экспериментального исследования установлено ней-ропротекторное действие раннего сочетанного использования пропофола и пер-фторана. При использовании препаратов улучшается проходимость микрососудистого русла сенсомоторной коры, снижается содержание необратимо измененных нейронов и синапсов, уменьшается дефицит общей численной плотности нейронов и синапсов в посттравматическом периоде.

2. Контролируемое клиническое испытание эффективности сочетанного применения перфторана и пропофола у пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой

По данным ретроспективного клинического исследования исход острого периода тяжелой ЧМТ прежде всего зависит от 1) механизма травмы, 2) характера и множественности повреждения мозга, 3) тяжести состояния пациента при поступлении, 4) состояния витальных функций, 5) выраженности внутричерепной гипер-тензии, 6) общемозговых и очаговых признаков повреждения мозга, 7) степени смещения и дислокации мозговых структур, 8) сроков проведения оперативного вмешательства, 9) динамики состояния витальных функций и 10) сознания в остром периоде Очевидно, что изменение протокола лечения в остром периоде не может повлиять на механизм травмы и характер повреждения мозга, но остальные показатели зависят от лечения.

Сравнение данных исследования внутри группы и между группами проводили с учетом естественных этапов течения постгравматического периода: этап I -исходное состояние, этап II - восстановление сознания, этап III - перевод на самостоятельное дыхание и этап IV - перевод из отделения реанимации. Продолжительность этапов у пациентов группы сравнения и основной группы представлена в таблице 1.

Таблица 3

Продолжительность естественных этапов течения посттравматического периода от момента травмы_

Группы Этапы

I (исходное состояние) II (восстановление сознания) III (перевод на самостоятельное дыхание) IV (перевод из отделения реанимации)

Сравнения (п=40) 5,2±1 ч 119±3ч 193+1 ч 20±3 сут

Основная (п=40) 4,8±1,5 ч 101+3ч 186+1ч 15±2 сут (р<0,05, критерий Колмогорова-Смирнова)

При поступлении пациенты группы сравнения (стандартная терапия) и основной группы (стандартная терапия + пропофол и перфторан) по ключевым признакам ЧМТ статистически значимо не отличались.

Неврологический статус: Через 5 суток после оперативного вмешательства и начала интенсивной терапии между сравниваемыми группами пациентов выявлялись статистически значимые различия по частоте проявлений неврологических симптомов повреждения головного мозга (табл. 2). В основной группе (перфторан

+ пропофол) было меньше пациентов с менингеальными симптомами, анизореф-лексией, рефлексом Бабинского, психомоторным возбуждением и застойными изменениями глазного дна.

В основной группе преобладали пациенты с уровнем сознания по ШКГ, который соответствует умеренной (9 баллов) декомпенсации и субкомпенсации (10 баллов) (п=31). У 9 пациентов сохранялась выраженная декомпенсация сознания. В группе сравнения выраженная декомпенсация сознания сохранялась у 20 пациентов, что было статистически значимо выше, чем в основной группе 0=0,01; >=0,02).

Таблица 4

Неврологическая симптоматика у пациентов группы сравнения (группа 1)

и основной группы (группа II) на этапе II (~ 5 сут) интенсивной терапии

Частота проявления

Симптомы Группа I Группа II

(п=40) (п=40)

Менингеальные симптомы

Ригидность затылочных мышц* 12 4 0=0,04; >=0,03)

Симптом Кернига* 7 1 (>=0,03; >=0,05)

Симптом Брудзинского 2 0

Реакция зрачков

Анизокория 2 1 0=0,55; >=0,62)

Парез взора 1 1

Сухожильные рефлексы

Анизорефлексия* 9 2 (>=0,02; >=0,05)

Гемипарез

2 балла 26 22 (>=0,36; >=0,49)

3 балла 14 18 0=0,36; >=0,49)

Патологические рефлексы

Рефлекс Бабинского* 9 2 0=0,02; >=0,04)

Нарушение психических функций

Психомоторное возбуждение* 15 6 О=0,02; >=0,04)*

Состояние глазного дна

Сосудистая дистония сетчатки 8 5 0=0,36; >=0,54)

Застойная нейропатия* 16 7 0=0,02; >=0,05)

Уровень сознания по ШКГ

10 баллов* 7 18 0=0,02; >=0,008)

9 баллов 14 16 0=0,64; >=0,81)

8 баллов* 17 8 0=0,02; >=0,05)

7 баллов 3 1 0=0,31; >=0,61)

Примечание: * - статистически значимые различия между группами при р<0,05. Четырехпольная таблица (* - точный критерий Фишера двусторонний, л - критерий %2).

Применение сочетания перфторана и пропофола, в сравнении с традиционной терапией тяжелой черепно-мозговой травмы, позволило уменьшить

среднее пребывание пациентов в отделении нейрореанимации с 20,8+2 до 15±3 (р=0,041)

Центральная гемодннамнка и транспорт кислорода. Влияние перфто-рана и пропофола проявлялось, при его использовании у пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой, увеличением ударного объема на 12,3% (р<0,01, здесь и далее - t-критерий Стьюдента для независимых выборок). Параллельно с увеличением ударного объема увеличивались минутный объем кровообращения (на 8,6%, р<0,01) и центральное венозное давление (на 15,6%, /><0,001). На этом фоне снижалось общее периферическое сосудистое сопротивление (на 36,2%, /><0,001), частота сердечных сокращений (на 8,5%,/><0,05), диастоличе-ское давление достоверно не изменялось, но оно было ниже, чем в группе с традиционной терапией (на 9,4%, />>0,05). Сердечный индекс увеличивался (на 15,6%, /КО,001). Индекс доставки кислорода в группе с применением сочетания пропофола и перфторана был выше (на 12,3%, р<0,001), достигал нормальных значений уже через 2,1±0,6 сутки от начала заболевания, в группе пациентов получающих традиционную инфузионную терапию нормализция индекса доставки кислорода происходила только через 5,2±0,4 (/><0,001) суток.

Положительное влияние на состояние системной гемодинамики и транспорта кислорода при комплексном использовании перфторана и пропофола было выражено сильнее, чем при традиционной терапии (/><0,01, ANO VA).

Гемостаз. Использование сочетанного применения пропофола и перфторана более значительно, чем стандартная комплексная терапия, уменьшало содержание фибриногена. Снижение содержания фибриногена при использовании пропофола и перфторана было статистически значимо меньше, чем при обычном лечении, соответственно (3,8+0,8 г/л -» 3,5+0,8 г/л и 4,1±0,8 г/л -> 2,8+0,5 г/л, /?<0,01). Протромбиновый индекс снижался на фоне сочетанного применения пропофола и перфторана, а у пациентов с традиционной терапией только на третьи сутки. Активированное частичное тромбопластиновое время у пациентов с перфтораном и пропофолом было статистически значимо выше такового у пациентов без этих препаратов. Тромбиновое время при использовании сочетания этих препаратов также было выше. Все это свидетельствует в пользу того, что при стандартной комплексной терапии у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой имеется тенденция развития гиперкоагуляции, а при использовании пропофола и перфторана - гипокоагуляции. Умеренная гипо-коагуляция в условиях нарушения микроциркуляции мозга имеет положительное влияние на его кровоснабжение (Семченко В.В. и др., 2003).

Таким образом, при тяжелой черепно-мозговой травме имеет место выраженное нарушение гемостаза, что неизбежно приводит к микроангиопатии, а положительное гемостаз-регулирующее действие перфторана реализуется посредством его гипокоагуляционного действия.

Парциальное напряжение газов крови и кислотно-основное состояние (КОС). При оценке газового состава крови, КОС у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой был выявлен метаболический ацидоз на фоне артериальной гипоксемии в стадии субкомпенсации (следствие циркуляторной и смешанной

гипоксии). В результате развивался дыхательный алкалоз при наличии признаков напряжения метаболического звена компенсации нарушения КОС. Соче-танное использование перфторана и пропофола более значительно, чем традиционная терапия , увеличивало р02 артериальной крови, приводило к нормализации рН и показателей, характеризующих буферную систему артериальной и венозной крови (р<0,01, ANOVA). Все это также свидетельствовало о целесообразности использования этих препаратов при лечении больных с изолированной ТЧМТ.

Внутричерепное давление и краниосшшальный комплайнс. Использование пропофола и перфторана оказало статистически значимое влияние на динамику показателей, характеризующих внутричерепное давление и плотность мозга. В динамике посттравматического периода ликворное давление в основной группе снижается с 24-26 мм рт. ст. (медиана) при поступлении до 11-15 мм рт. ст. через 2 суток после травмы. При этом краниоспиналь-ный комплайнс увеличивался от 0,4-0,6 до 0,9-1,2 мм рт. ст.

Таким образом, у всех пациентов с тяжелой ЧМТ исходно имела место ли-кворная гипертензия с низкими показателями индекса PVI и Сс. Эффект соче-танного применения пропофола и перфторана, снижающий ликворное давления и ВЧД, приводит к клинически значимому увеличению комплайнса, а, следовательно, и к увеличению компенсаторных возможностей механизмов церебральной защиты.

На фоне сочетанного применения пропофола и перфторана отмечалось снижение относительного риска (СОР) усиления внутричерепной гипертензии, общемозговых и очаговых неврологических нарушений, смещения и дислокации мозговых структур на КТ и МРТ за счет уменьшения проявлений отека-набухания мозга (табл. 5).

При сочетанном применении пропофола и перфторана повышалась вероятность положительной динамики сознания по шкале ком Глазго и витальных функций. Риск развития гиперосмолярности крови, гипергликемии, креатине-мии, уремии и анемии статистически значимо не различался в сравниваемых группах пациентов. Не удалось выявить статистически значимых различий по уровню летальности через 5 сут наблюдения. Снижение абсолютного риска развития летального исхода составило 0,13 (ДИ: -0,03; 0,39). Так как ДИ включает 0, следовательно, различие между группами по изученному признаку являются статистически незначимым.

При традиционном лечении (группа I) средняя продолжительность пребывания пациента в ОРИТ составила 20±2 суток, а при использовании пропофола и перфторана сократилось до 15^3 суток (р<0,05, критерий Колмогорова-Смирнова). Это также свидетельствует в пользу того, что включение данных препаратов в схему лечения позволяет улучшить течение и исход повреждения головного мозга при тяжелой ЧМТ.

Таблица 5

Влияние сочетанного использования пропофола и перфторана на исходы комплексного лечения тяжелой черепно-мозговой травмы в остром периоде (5 сут) у пациентов группы сравнения (I)

Признаки Группа

I (п=40) II (п=40)

Неблагоприятный исход (смерть в течение 5 сут после травмы) 9 4 (САР=0,13, ДИ: -0,03; 0,39); (ОР=0,44, ДИ: 0,18; 1,05)

Внутричерепная гипертензия (ликворное давление, коэффициент давление-объем и краниоспинальный комп-лайнс) 13 5 (САВ =0,15, ДИ: 0,02; 0,38)*; (С>В=0,39, ДИ: 0,19; 0,79)*

Неврологические нарушения (менингеальные симптомы, патологические рефлексы, анизорефлексия) 16 6 (САВ = 0,25, ДИ: 0,07; 0,43)* (С)В=0,27, ДИ:0,15; 0,49)*

Смещение и дислокация мозговых структур (по данным КТ) 12 4 (САВ = 0,20, ДИ: 0,02; 0,38)*(0в=0,20, ДИ:0,10; 0,42)*

Положительная динамика по ШКГ и Питгсбургской шкале 7 18 (ПАВ = 0,27, ДИ: 0,08; 0,72)*(0в=2,50, ДИ: 1,02; 6,18)*

Положительная динамика витальных функций (комплексная оценка дыхания, гемодинамики)* 27 35 (ПАВ = 0,20, ДИ: 0,02; 0,38)*(0в=1,29, ДИ:1,02; 1,65)*

Гиперосмолярность крови 7 4*

Гипергликемия 6 3*

Креатинемия 4 2*

Уремия 5 3*

Анемия 14 10А

Примечание. * - ДИ, при сравнении АВ, не включает 0, различия между группами по изученному признаку статистически значимы. А — ДИ включает 0, различия между группами по изученному признаку статистически незначимы. САР или САВ - снижение абсолютного риска (или вероятности), ПАВ - повышение абсолютной вероятности. ОР или ОВ — относительный риск (или вероятность) ДИ - доверительный интервал. Расчеты проведены с учетом того, что у одного пациента отмечалось несколько симптомов.

Таким образом, в ходе экспериментального и клинического исследования установлено, что сочетанное использование в остром периоде после тяжелой ЧМТ, сопровождающейся нарушением витальных функций организма, пропо-

фола и перфторана оказывает положительное терапевтическое действие. Их применение в комплексной терапии посттравматического критического состояния уменьшает выраженность повреждений головного мозга и улучшает восстановление функций мозга в послеоперационном периоде.

ВЫВОДЫ

1. После тяжелой черепно-мозговой травмы в сенсомоторной коре большого мозга белых крыс на фоне нарушения микроциркуляции развиваются деструктивные изменения нейронов и синапсов. В слоях III-IV через 1 сутки общая численная плотность нейронов уменьшается на 14,3%, через 3 суток - на 19,4%, через 7 суток - на 26,4%, через 14 суток - на 29,2% и через 30 суток - на 35,4%. При этом общая численная плотность межнейронных синапсов соответственно снижается на 28,3, 33,7, 24,0, 20,5 и 15,5%.

2. Сочетанное использование перфторана и пропофола в раннем посттравматическом периоде изменяет особенности реорганизации цито- и синапто-архитектоники сенсомоторной коры большого мозга, способствует нормализации проходимости, пространственной организации и ультраструктуры микрососудистой сети, обеспечивает более высокую сохранность нейронов (через 30 суток - на 11,8%) и синапсов (через 3 суток - на 9,7%, через 7 суток - на 9,6%) и восстановлению общей численной плотности синапсов до контрольного уровня через 14 и 30 суток после черепно-мозговой травмы.

3. Включение перфторана и пропофола в комплексное лечение изолированной черепно-мозговой травмы улучшает общее состояние и неврологический статус пациентов, уменьшает тяжесть очаговых неврологических расстройств, снижает среднее пребывание больных в отделение нейрореани-мации с 15±2 до 20±3 суток.

4. Благоприятный исход тяжелой черепно-мозговой травмы во многом зависит от проведения дополнительной комплексной защиты поврежденного головного мозга в остром периоде. Сочетанное применение перфторана и пропофола в комплексном лечении тяжелой черепно-мозговой травмы снижает содержание глюкозы, уменьшает СОЭ, способствует росту ударного объема, минутного объема кровообращения, фракции выброса, индекса доставки кислорода, приводит к более значительному увеличению комплайнса, что позволяет эффективно корригировать гиповолемию и мозговой кровоток.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Клементьев A.B.Опыт ведения анестезиологического пособия у пациентов с черепно-мозговой травмой в сочетании с повреждениями органов грудной клетки / Мохов В.А., Калиничев А.Г., Лалов Ю.В., Войнов А.Ю // Омский научный вестник: материалы научно-практической конференции (март 2004 г., Омск) - Омск, 2004. - С.144-145.

2. Соболев Г.Ф. Реорганизация синаптоархитектоники сенсомоторной коры большого мозга белых крыс после экспериментальной черепно-мозговой травмы и влияние на этот процесс кортексина / Хижняк A.C., Ефимович

И.В., Клементьев A.B., Затворницкая Ю.В., Степанов С.С.// Нейроонколо-гия. Травма нервной системы: материалы научно-практической конференции (19-20 октября 2004 г., Омск) - Омск, 2004. - С. 146-148.

3. Соболев Г.Ф. Влияние пневмонии на характер постгравматической реорганизации цитоархитектоники сенсомоторной коры большого мозга белых крыс /Ефимович И.В., Клементьев A.B., Хижняк A.C.// Югра-Эмбрио. Закономерности эмбриофетальных морфогенезов у человека и позвоночных животных: материалы международного эмбриологического симпозиума (21-22 октября 2004 г., Ханты-Мансийск). - Ханты-Мансийск: издательский центр ХМГМИ, 2004. - С. 281-285.

4. Соболев Г.Ф. Влияние пневмонии на характер посттравматической реорганизации синаптоархитектоники сенсомоторной коры большого мозга белых крыс /Клементьев A.B., Ефимович И.В., Хижняк A.C., Степанов С.С., Семченко В.В.// Морфо-функциональные аспекты регенерации и адаптационной дифференцировки структурных компонентов опорно-двигательного аппарата в условиях механических воздействий: материалы международной научно - практической конференции - Курган, 2004. - С. 279-282.

5. Семченко В.В. Морфология синапсов и нейропластичность / Степанов С.С., Соболев Г.Ф., Клементьев A.B., Ефимович И.В.// Бабухинские чтения в Орле: материалы 4-й всероссийской конференции (3-4 июня 2005, Орел). -Орел, 2005. -С.91-95.

6. Клементьев А В. Возможности применения перфторана и пропофола при черепно-мозговой травме в сочетании с повреждением органов грудной клетки./ Калиничев А.Г.,. Ефимович И.В., Хижняк A.C.// Сочетанная черепно-мозговая травма: материалы научно - практической конференции (27 октября 2005 г., Омск). - Омск, 2005. -С.144-148.

7. Клементьев A.B. Морфологические основы дыхательной недостаточности при кранио-торакальной травме./Калиничев А.Г., Хижняк A.C., Семченко В.В.// Морфология: материалы докладов VIII конгресса международной ассоциации морфологов (2006 г). - 2006. - Т.129,№4. - С.58.

8. Мангус А.Э. Ультраструктурные проявления повышения судорожной готовности головного мозга белых крыс в посттравматическом перио-де./Клементьев A.B., Хижняк A.C., Семченко В.В.// Морфология: материалы докладов VIII KOHipecca международной ассоциации морфологов (2006 г). - 2006. - Т.122,№5. - С.61.

9. Клементьев A.B. Сочетанное применение пропофола и перфторана в лечении пациентов с изолированной черепно-мозговой травмой./ Семченко В.В., Лукач В.Н., Мангус А.Э.// Современные достижения и будущее анестезиологии и реаниматологии в Российской Федерации: материалы всероссийского конгресса анестезиологов-реаниматологов и главных специалистов.^ мая 2007г, Москва). - Москва, 2007 - С.88-89.

10. Клементьев A.B. Применение перфторана и пропофола в комплексном лечении пациентов с изолированной тяжелой черепно-мозговой травмой.// Клинические и фундаментальные аспекты критических состояний: мате-

риалы научно - практической конференции (2007 г., Омск). - Омск, 2007. -С.59-62.

11. Клементьев A.B. Комплексное лечение изолированной тяжелой черепно-мозговой травмы / Семченко В.В., Степанов С.С., Соболев Г.Ф., Мангус А.Э.// Общая реаниматология: научно-практический журнал.(2008). - T.IV, № 2 - С14-19.

12. Клементьев A.B. Влияние сочетанного применения пропофола и перфто-рана на структурно-функциональное состояние синапсов продолговатого мозга белых крыс при тяжелой черепно-мозговой травме./ Семченко В.В., Степанов С.С.// Морфология: материалы докладов IX конгресса международной ассоциации морфологов (2008 г). - 2008. - Т.133,№2. — С.63.

13. Семченко В.В.Пластичность синапсов при черепно-мозговой травме /Хижняк A.C., Щербаков П.Н., Соболев Г.Ф., Воинов А.Ю., Клементьев A.B., Степанов С.С., Соколова Т.Ф.// Синаптическая пластичность головного мозга (фундаментальные и прикладные аспекты). - Омск: Омская областная типография, 2008.-С 246-260.

На правах рукописи

Клементьев Алексей Владимирович

КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ СОЧЕТАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПЕРФТОРАНА И ПРОПОФОЛА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С ТЯЖЕЛОЙ ИЗОЛИРОВАННОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМОЙ

14.00.37 - анестезиология и реаниматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Екатеринбург - 2008

Подписано в печать 18.11.2008 Формат 60x84/16 Бумага офсетная П.л. -1,0 Способ печати - оперативный Тираж 100

Издательско-полиграфический центр ОмГМА 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12; тел. 23-05-98

Актуальность проблемы. Черепно-мозговая травма по своему медико-социальному значению является актуальной проблемой современной медицины. Это связано с неуклонно возрастающими частотой и тяжестью черепно-мозговых повреждений в индустриальном обществе, сложностью диагностики, высокими показателями смертности и инвалидизации после травмы мозга во всех странах мира [74];[81];[117];[35];[160];[198];[276];[281];[170];[219];[233].

Согласно доминирующей в настоящее время концепции, центральное место в повреждении нейронов мозга при тяжелой черепно-мозговой травме, как и при острой ишемии, принадлежит прогрессирующим нарушениям внутриклеточного кальциевого гомеостаза, глутаматергической сигнальной трансдукции и окислительному стрессу [35];[166];[243];[216];[208];[260];[221];[218].

Вторичные нарушения микроциркуляции, явления отека-набухания, дисбаланс тормозных и возбуждающих систем, включение отдаленных механизмов апоптоза и воспалительные процессы значительно расширяют объем повреждения и реорганизации нейронных сетей мозга, приводят к выраженным дополнительным структурно-функциональным патологическим изменениям головного мозга в посттравматическом периоде [261];[263];[243];[119];[283];[213]. Выполненные ранее морфологические исследования позволили установить структурно-функциональные особенности изменений интегративно-пусковой деятельности нейронных популяций кортикоталамической системы, мозжечка, лимбической системы зрелого мозга в постаноксическом периоде [109].

Накоплен колоссальный экспериментальный материал и опыт лечения больных с инвалидизирующими травматическими повреждениями мозга [81];[146];[182];[256]. Однако показатели летальности и инвалидизации у данных категорий больных за последнее время заметно не изменились и даже имеют тенденцию к росту [38];[169];[171];[239].

Перспективным в этом плане является включение в комплексное лечение пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой перфторана [94], который обладает выраженной газотранспортной функцией, положительным влиянием на микроциркуляцию, реологические свойства крови и системную гемодинамику, антиоксидантным, мембраностабилизирующим, противоишемическим, кардиопротекторным, действием и повышает иммунологическую реактивность организма [46];[79];[36];[56];[94];[59];[110] и пропофола, обладающего такими фармакологическими характеристиками как: быстрое наступление сна (3040 сек), самый быстрый клнренс и время полу выведения (30-60 мин), ультракороткое действие (3-5 мин), отсутствие кумуляции, возможность многократного введения повторных доз без риска посленаркозной депрессии центральной нервной системы и самая легкая управляемость наркозом [91].

Однако работ, направленных на изучение эффективности сочетанного действия перфторана и пропофола на структурно-функциональное состояние различных отделов головного мозга и экспериментальное выявление механизмов положительного влияния препаратов практически нет.

В связи с этим необходимо изучение сочетаппого влияния этих препаратов на структурно-функциональную организацию различных отделов головного мозга для обоснования клинического применения в комплексной схеме интенсивной терапии пациентов с тяжелой череппо-мозговой травмой.

Цель исследования. Изучить влияние сочетанного использования перфторана и пропофола на структурно-функциональное состояние сенсомоторной коры большого мозга белых крыс в посттравматическом периоде и оценить эффективность клинического использования этих препаратов для защиты головного мозга пациентов в остром периоде черепно-мозговой травмы тяжелой степени.

Задачи исследования:

1. Изучить деструктивные и компенсаторно-восстановительные изменения сосудистокапиллярной сети, реорганизацию нейроцитоархитектоники (слои I1I-IV) и межнейронных синапсов (слой I) сенсомоторной коры большого мозга белых крыс после тяжелой изолированной черепно-мозговой травмы.

2. Определить характер влияния сочетанного применения перфторана и пропофола в остром посттравматическом периоде на реорганизацию сосудистокапиллярной сети, нейронной популяции (слои III-IV) и межнейронных синапсов (слой I) сенсомоторной коры большого мозга белых крыс.

3. Изучить влияние сочетанного применения перфторана и пропофола на общее состояние, неврологический статус, гемодинамику и гемостаз пациентов с изолированной тяжелой черепно-мозговой травмой. С помощью клинического псевдорандомизированного проспективного исследования определить эффективность включения в комплексное лечение пациентов с изолированной тяжелой черепно-мозговой травмой перфторана и пропофола.

Научная новизна. Впервые в эксперименте выявлено положительное влияние сочетанного применения перфторана и пропофола на ангио-, цито- и синаптоархитектонику сенсомоторной коры большого мозга при изолированной тяжелой черепно-мозговой травме. Определены структурно-функциональные механизмы нейропротекторного действия препаратов. У пациентов с изолированной тяжелой черепно-мозговой травмой впервые установлена клиническая эффективность сочетанного применения перфторана и пропофола, показано положительное влияние сочетания этих препаратов на психоневрологический статус, гемодинамику, гемостаз и систему транспорта кислорода. Использование сочетанного воздействия пропофола и перфторана позволяет более быстро нормализовать саногенетические механизмы регуляции за счет значительного увеличения краниоспинального комплайнса.

Практическая ценность. Результаты проведенного исследования показали целесообразность включения в комплексную терапию пациентов с изолированной тяжелой черепно-мозговой травмой сочетание двух препаратов: гипнотика ультракороткого действия пропофола и кровезаменителя с газотранспортной функцией — перфторана. Оптимальным временем для начала использования являются первые 6 часов с момента получения травмы. Сочетанное применение перфторана и пропофола в эти сроки улучшает микроциркуляцию головного мозга, предотвращает повреждение и гибель нейронов, межнейронных синоптических контактов, улучшает прогноз и исход при данной патологии.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практическую работу отделений реанимации и интенсивной терапии МУЗ городская клиническая больница скорой медицинской помощи №1 г. Омска, МУЗ городская клиническая больница №1 им. Кабанова А.Н. г. Омска, данные о 'закономерностях структурно-функциональной реорганизации неокортекса в остром посттравматическом периоде используются в Омской государственной медицинской академии в учебном процессе на кафедре гистологии, цитологии и эмбриологии при изучении нервной ткани и гистофизиологии органов нервной системы; в лекционном цикле для врачей анестезиологов-реаниматологов на кафедре анестезиологии, реанимации и скорой медицинской помощи по теме "Постреанимационная энцефалопатия", в монографии «Синаптическая пластичность головного мозга» данные исследования введены в главу «Пластичность синапсов при черепно-мозговой травме».

Положения, выносимые на защиту:

1. Сочетанное использование перфторана и пропофола при изолированной черепно-мозговой травме восстанавливает микроциркуляцию, снижает содержание необратимо поврежденных нейронов и синапсов, уменьшает дефицит их общей численной плотности в неокортексе экспериментальных животных в посттравматическом периоде.

2. Включение перфторана и пропофола в интенсивную комплексную терапию пациентов с изолированной черепно-мозговой травмой увеличивает вероятность положительного исхода лечения, улучшает общее состояние организма, психоневрологический статус, гемодинамику, гемостаз и сокращает срок пребывания пациентов в отделении реанимации.

Апробация: Материалы диссертации доложены и обсуждены на российской научной конференции «Морфологические науки практической медицине» (Омск, 2004); международной научно-практической конференции «Морфофункциональные аспекты регенерации и адаптационной дифференцировки структурных компонентов опорно-двигательного аппарата в условиях механических воздействий» (Курган, 2004); ежегодной научно-практической конференции «Нейроонкология. Травма нервной системы» (Омск, 2004); IX съезде Федерации анестезиологов и реаниматологов (Иркутск, 2004) эмбриологическом симпозиуме «ЮГРА-ЭМБРИО. Закономерности эмбрио-фетальных морфогенезов у человека и позвоночных животных» (Ханты-Мансийск 2004); 4-й всероссийской научно-практической конференции «Бабухинские чтения в Орле» (Орел, 2005); международном научном конгрессе «Бехтерев-основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность» (Казань, 2007); научно-практической конференции. «Сочетанная черепно-мозговая травма» (Омск, 2005); X съезде Федерации анестезиологов и реаниматологов (Санкт-Петербург,

2006); научно-практической конференции «Клинические и фундаментальные аспекты критических состояний» (Омск, 2007); зональной научно-практической конференции «Сочетанная черепно-мозговая травма. Проблемы и поиски их решения» (Омск, 2007); всероссийском конгрессе анестезиологов-реаниматологов и главных специалистов «Современные достижения и будущее анестезиологии и реаниматологии в Российской Федерации» (Москва, 2007);

Публикации: По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК. Глава в монографии «Синаптическая пластичность головного мозга» (Омск: Омская областная типография, 2008).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 186 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и результатов внедрения в практику. Фактические данные иллюстрированы 26 рисунками и 30 таблицами. Список литературы включает 284 источников (158 отечественных и 126 иностранных авторов). Все материалы, представленные в диссертации, получены, обработаны и проанализированы лично автором.

156 ВЫВОДЫ

1. После тяжелой черепно-мозговой травмы в сенсомоторной коре большого мозга белых крыс на фоне нарушения микроциркуляции развиваются деструктивные изменения нейронов и синапсов. В слоях III-IV через 1 сутки общая численная плотность нейронов уменьшается на 14,3%, через 3 суток — на 19,4%, через 7 суток — на 26,4%, через 14 суток — на 29,2% и через 30 суток — на 35,4%. При этом общая численная плотность межнейронных синапсов соответственно снижается на 28,3, 33,7, 24,0, 20,5 и 15,5%.

2. Сочетанное использование перфторана и пропофола в раннем посттравматическом периоде изменяет особенности реорганизации цито- и синаптоархитектоники сенсомоторной коры большого мозга, способствует нормализации проходимости, пространственной организации и ультраструктуры микрососудистой сети, обеспечивает более высокую сохранность нейронов (через 30 суток — на 11,8%) и синапсов (через 3 суток — на 9,7%, через 7 суток — на 9,6%) и восстановлению общей численной плотности синапсов до контрольного уровня через 14 и 30 суток после черепно-мозговой травмы.

3. Включение перфторана и пропофола в комплексное лечение изолированной черепно-мозговой травмы улучшает общее состояние и неврологический статус пациентов, уменьшает тяжесть очаговых неврологических расстройств, снижает среднее пребывание больных в отделение нейрореанимации с 20±3 до 15±2 суток.

4. Благоприятный исход тяжелой черепно-мозговой травмы во многом зависит от проведения дополнительной комплексной защиты поврежденного головного мозга в остром периоде. Сочетанное применение перфторана и пропофола в комплексном лечении тяжелой черепно-мозговой травмы уменьшает СОЭ, способствует росту ударного объема на 12,3%, минутного объема кровообращения на 8,6%,, индекса доставки кислорода, приводит к более значительному увеличению комплайнса (от

0,4-0,6 до 0,9-1,2 мм рт. ст.), что позволяет эффективно корригировать гиповолемию и мозговой кровоток.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Сочетанное применение кровезаменителя с газотранспортной функцией перфторана и гипнотика ультракороткого действия пропофола в остром периоде после ЧМТ тяжелой степени оказывает благоприятное воздействие на динамику общего состояния и психоневрологический статус пациентов.

2. Инфузию перфторана, в комплексном лечении пациентов с тяжелой, изолированной черепно-мозговой травмой, в сочетании с пропофолом, целесообразно проводить во время оперативного вмешательства. Оптимальная доза перфторана составляет 6-8 мл/кг массы тела. Превышение этой дозы приводит к перегрузке большого и малого кругов кровообращения, что нежелательно у пациентов с выраженной сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы, меньшая доза клинически неэффективна.

3. Пропофол, во время оперативного лечения, следует вводить в дозе 3-4 мг/кг/ч, медленно, с помощью перфузора. В сочетании с введением перфторана, пропофол в указанных дозах не дестабилизирует гемодинамику и вызывает достаточную глубину анестезии.