Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинико-экспериментальное обоснование сочетанного применения милдроната и альфа-токоферола у больных инфарктом миокарда на этапе санаторной реабилитации

¡.ШИОТЕРС'ДО ЭДРЛШОХРАнсШй.УОСР -

КИЕВСКИЙ НАУТОО-НССЛЕДОдАТДЛЬСШ ИНСТИТУТ КАР^'ОДСГ.П! шени акадэшка й,Д,Ограяеоко

На одвах: рупошои

TiîviHAH Клена Баоильавла'

КДШ;]КО-ЭКС1№ЖНТАЛЬКОВ üüüÜHOBAHJIii СОЧьТАННОГО ПИМБНЬ'НИй ШШДРОНАТА И об-ТОШНРОЛА У ЕОШШХ ililïAFKTGÎ ШОйАРДА НА ЭТАПЬ САНАТОРНОЙ РЕАБЛДШЦШ!

14,00,05 - ка^дпологля 14,00.25 - фар.здслогия

Автореферат ,

диссертации на ссксканяо учёной crenaiu кандидата медицинских наук

Ki.ou - I'jt'O

9 Г А-'М A (¿ Y

Paútíta выполнена в Ьиллвдсн ордера "Знак Почёга" медицинской иногиГуге им. И.И.Пирогова и Киавоном орцзна Трудового Краоного Знамени мвдициноком iiHQiuryia ш. акад, А.А.Богомольца.

Научшв руководигвлл t долг op медицинских щук» профессор Р,й,Шкуш10|

докгор ывдшушоких наук 0*Б«Французова.

«

Официальные оыонвнсщ доктор ыадициноких наун, Профессор Банде!)

докгор мадядиноних наун, профессор 1иИ*0ахарчук»

Ведущая организация - И Ыооковокий медицинский шюгигу г танк Н.И.йирогсЕя.

Иащага ooosoflíofl "_"_1У90 г, в "_" часов

на гасадашш специализированного cosaia Д 088,03,01 по опавд-альыооги I4»0Ó»06 - "йарди^логия" при Клавок ом НИИ кардиологии ям.акад. 1'.Д,0*раааск. (г.1.:.ев-Ш, ул.Народного Ополчения, 5).

С диссергациай можно ознакомился в ОиОли'чеке Киевского НШ! кардиологии ш. акад. Н.Д.Огракеско,

Авгорв^раг разоолан "_"_^ 1УУ0 г.

Учений овкрагарь специализированного оовага,

каададаг ыадицинокшс наук • Л.Г,Воронков

ОЩШ ХЛРАКГШСТШ РАБОТЫ

Актуальность темн. Глявонствующзе мвого в структуре заболеваемости, инвалддноотл и смартноотн в болыдляотва отрг„ч мира занимает инфаркт миокарда (Ш)., поражающий преимущественно трудоспособного вззраота (¿'»ИЛазов, 1986» А.Н.Клямов я ооавг., 1989 5 Р.Г.иганов, 1990), . ' • '

Выоокяе 'показатели заболеваемости, смертности при Ш дела юг оообоняо актуальной проблему реабилитации больных, паренеошх Ш Ц.СчНиколаева, Д.Ы,Аронов, 198а; Л,К.Следзевская и ооавг,, 1989). Хотя эффективность лечения санаторных (Золышх составляет от 85 до 98)2 (А ХмФаотовэц, 1989) 0 у значительного числа больных сохраняйся Изменения мзтаб'бличеокого гомеост^эа, затрудняющие возвращение больных к нормальной жизнедеятельности, В этой связи оправданным является поиск рациональной фэр'-'.зкогераплл в общем ком план-1 ов реабилитационных мероприятий, применение которой окажет двйсг-. шв на различные званья патогенеза данного заболевания.

Новым аопактом в исследования нарушений лппдцного обмена пра . »шемичеокой болезни сердца МНС) явилось установление важной гола перекисного механизма повреждения липидного компонента мембран кардйомиоцитов (й.З.Ыеарсон, 1У84; М.Ь.саленко, 1989; С . Ясос <хЬ ., 1988). Однако, если /оль активации порекисиого окнслевая ли-пздов (ПОЛ) в патогенезе пиемии й острого инфаркта миокарда сомнений не'вызывает (Э.Р.Каценович п соавт.,'1982; А.-'.Гвзатуллия а осавт., 1987; и др.), имеются лишь единичное разрозненные работы о соотояйии ШЛ'и оаотомы антпоксцдантной защиты у больных Ш г отдаленные сроки - в стадии рубцевания (Л.Т.Мялая, 1985;'В.а.Даи-нин, 1985}К.Ск.ес.Ьолои'ьК!, 1968/. Весьма ваяно« значение имеет изучоНио возможностей фармакологической корр -кцид синдрома перок-свдации о помощью антиоксидантов. В литоратурз практически"отсутствуют работи о применении этих препаратов у больних Ш: на этапе санаторной реабилитации. . . •

известно, что примененио средств,активирующих онергозашои-мио процосси в клотко, обусловливает эффект стабилизации клеточных структур. К числу препаратов такого типа относится новнй оте-чествешшй препарат - мплдронат - ингибитора карштш-заяиоимого' окиолония жирных кислот (В.'о.Оимхорлч, 1988). Дапннх о применении яилдролата у-больных ИД на этапа санаторной реабилитации и .пито-ратура по л.моотал.

/чцтыьая шкнуь роль "лишщной триоди" ь га уз го но зо ПВО а

Ш, смуютвиа в ддгортура дашшх о комглеконоч применении про-' паратов| подавляющих повравдеющав действие жирных клалог и активацию ЦОД, представляло интереса изучить влияние милдронага, в сочетании с еС -токоферолом на течение Ш в отадин рубцеваний в акоперименге и в юшшкв.

Цель и задачи нооладраания. Далью наотоящей работы явилйоь клинико-экоперимелтальнва научение ооотсяндя энергетпчеокого и липид-ого обмана, ПОЛ а аятивксидантной активности (АСА) у больных в огадив рубцевания и разработка опоооба пагЬгакагичаока обоснованной фармавыюгдчрокой коррекции обнаруженных изменения у этих больных на этапе оанагорнсл' реабилитации. "

Задачи ясоледо^анид! X« Боопропэвготй адекватную клиника „модель ИЫ в стадии рубцевания, отражающую соновныа звенья патогенеза. 2, Изучить некоторые Докааагели внерготичеокого и дипйдно-го метаболизма, ПОЛ и АОА й ах ввавмовтнои^ний при экспериментальном некрозе миокарда в огадш рубцевания« 3, Изучить влияние ; млддронага, Л-токоферола, их сочетания на некоторые показатели энергетического а'Л&аирлиц Обиещ, ПОД и АОА, биоэлектрическую активнвогь ыдокадо при акааврименсальном некрозе в о г ад;;;; рубцо-ванк.'. 4. Научить хдшичаогше особенности Ш в агадни рубцевания в сравнении о двкамгалямя двигагелыгй актпвнооНи и толерантности к физнагрувке, ЯОЧдошшм я некоторыми биохимическими показателями лери^рдчоаяай крови ^большх Ш на егапе оанаториой реабилитации. 5. Иеучмть кидала иилдроната, -токоферола, их оочетаняя на д?о*а Саым*«4 т?рвалд ал клиничеокоа течение заболевания, физическую ахммаогь больных, липадныи спектр, состояние ПОЛ, Ай* и •.адьржанла ЬлКотиыинДннх иофврментов периферической крови больных. 6. Разрабвтать я вяодр.гь в лочас^чую практику лота научно обоснованные схемы лечения больных Ш на этапе оана-* горней реабилитации.

Научная новизна. Ь результате екешеримоитальных исследований впервые провидено сравнительное изучение некоторых показателей енергетичвокого и лиалдного метаболизма, пОЛ и ДОА г.и акопаримон-тальном некрозе миокарда в стадии рубцевания.

шарвыа в эксперименте и клиника изучено влияние на течение Ш в стадии рубцевания ингибитора карнитин-зависимого окйс:-)Нйя аирных кислот - иилдроната, отмечен полояительнуЧ е^ект применения препарата при длиной патологии, '¿го благоприятное влияние на ' психоэмоциональную сферу, физическую активное; ть больных, метабо-

лачасклй гомаоогаз и функциональное оооюяяае миок-эда.

Изучены соотношения в периферической крови больных КЛ в отадии рубцевания показателей липидного обмена, ПС; и АОА, оио-те(.ш никотинамидяых кофермэнтов. 1.1атематичеоки доказан^ корреляционная зависимость отдельных биохимических показателей ПОЛ, АОА° липидного обмена у обсл<°;уемкх лши

Экспериментально доказана, обоснована л применена в клинике новая охема.лечения больных «2» на этапа санаторной реабилитации, включающая оочетанноа применение милдроната и сС -токоферола на фоне традиционной торашш.

Дракглческая ценность.работы, Экспериментально изучена я апробирована в клинических условиях патогенетически обоснованная схема оочетанного применения милдроната и сС -токоферола у Ильных й! на этапе санато|йой реабилитации, данная схема лечения по-сравнению „1 традиционной терапией приводит к более значительному улучшению общего состояния больных, их психоэмоциональной сферы, повышению двигательной активности и толерантности к фпзнагрузк'е, более быстрой долохигольной ЭКГ-динамике, за счёт нормализации метаболизма миокарда и снижения пшокических проявлений в нём.

Ломаюксное изучение некоторых показателей энергетического и липидного обмена, ПОЛ и-АОА отражает степень ишемических и деструктивных изменений в миокарде и монет быть использовано для объективной оценки динамики патологического прокоса, эффективности проводимой терапии при Ж в бтадии рубцевания.

Осноеныо 'положения. которые выносятся на защиту. I. При моделировании у крыс ;ИЛ путем двухкратного введения изадрина с -последующим з_х недельным содержанием их в виварии развивается патологический процесс, близкий по патоголе-", морфологическим проявлениям к заболеванию чологока. У больных ЛЛ на с-'ало санаторной роабилитощ::1 обнаружены изменения показателей липидного обмола, Шд и ДОЛ, сиг.томи ничотпиамадшх ксформентоп, что ха>1к-теризует тяжесть патологических процессов в миокарде. Ряд лабораторных тостов момот быть ПСПОЛЬЗОКШ ДЛЯ ОЦеНКИ э^-октлвиости проводимой горапип у отих больных. 3, .иКЛДрОНПУ в экспзр11монго способствует улучшению энергетического мс-лболпзма, снижению ' уровня холосторина, проявляет незначительный аптпскоэдалгннЛ о.ь-фект, улучшает биоэлектрическую активность сердца; с\-токоферол в этих ко уоло:чи:х прочвляот шрлконноо амгаошшшу'кю дойот}:;1!; улучиИ'Т зиоргитичоолн;; МО Т/10 ОЛИ УМ. -1. иОЧиТЛ.'К:; 1ИЛДр01!ПГа ,!

к лгопогкмонге Ии .даю яли-тоте,» су мот гостии

„ьвддам препаратом в сгдельноохи, Огиачаагоя оушация фардаколо-гичеоких бффакмв препаратов, что является обоснованием для «X ючатанного применения л клиника. б, Результаты, долучандыа в чиичеоккх уолсвиях, в значительно!1, 01алани дйдтвервдаюг вкспортальные данные о вырезанном глполидвдвшч веком и назиачпте-ангнскоидангном дейотши шддроиата' д оущесгшшом антиок--йдантном действии еС -токоферола, 6, Оптимизация лечения больных ш\ на зтадо санаторной реабилитации мокат быть доотпгнуга при оочегании шддроиата и Ж -токоферола аа очёг потенцирования их фармакологических э^'зктов. о

Бнедронде в практику. ¡.¡атариалы диссертации доложены на конференциях молодых учёных Ьинницкого я ^иевокого медицинских ино-тигугов (Единица, 1987,19681 Кие в, 1989), на республиканских конференциях "Современные проблемы курортЬой герашш" (Хмельнин, 1988), "Санаторно-курортное лечение бслышх о завоеваниями оер-Дёчно-сооудистой слогеми" (Одесса, 1989),

Подана I еаявна на иэЬбретениа''"Способ лечения больных, перенесших инрркг миокарда. на в гаде санаторной реабилитации" Я 4772064/14 (152227),

' * Реэул£Са№ работы внедрены в реабилитационном отделении оа-нагорня "Хмелышк", кардиологическом диспансере г»Винницы, кардиологических отдалениях Ц 1 и # 2 Ьшшхшой областной больницы им, Н.Й.Пирогова, в педагогический.процеоо на кафедра факультетской терапии Винницкого ыедицинскоголнотлгута,

Апробскдя работы р публикация» Диссертация апробирована на оошеотнси заседании г^фсдр.факультетской терапии я (фармакологии. По материалам диссертации опубликовано 4 иаучниа работы,

Объём и опукгура дясоертании. АлссертациоЛная работа изло-гена на 234 о границах машинопиои, из них введение, обзор литературы Ц глава), результаты овботвонных исследовании (2-7 главы), обсуждение результатов и выводы занимают 198 страниц', остальные 36 страниц - указатель литературы, насчитывающий 29ь источников, из них отечественных авторов 219, зарубежных - 79; работа иллюот-рирована 51 таблицей г. 12 рисунками,

ООДВДШ РАБОТА

На та риал и методы исследования. Экоперимч" .'альныа исследования выполнены на 9Г. белых крысах лиши Бистар, самцах массой 150220 г. Некроз миокарда вызывали путём двухкратного внутримышечного введения изадрина в дозе 80 мг/кг массы тала животного с

б

дальне:чд:лм содержанием животных 1,5 маояца .в впвар;.-и с цальа ¿армирования Рубцовых изменении на месте некроза. В динамике эксперимента у животных регулярно записывала] УКГ во П ¿1 "-1 стандартных отведениях. По истечению сроков эксперимента животных декадитлро-валй и проводили'комплекс биохимических исследований.

.•¡з числа показателей энергетического обмана определяли в миокарде содержание адениловых нукдеотидов СЛТ'_-, АДй, АМО) по методу Г.Ь.Всскобсйникова (1963). окисленных и восстановленных форм нпкотинампдных коферменгов ме. : -м ^Нчуг .IV А Рс;гI-^игI п^ (1947). Интенсивность процессов пероксидации оценивалась, с одной стороны, по концентрации продуктов ПОЛ з миокарде животных - малонового дизльчэгяда (¡ДДЛ) и диеновых к хьвгатов (ДК) Стальная, 1977), с другой, - по мощности суммарной ангиоксвдантной активности крови (АОА) по методу Г.И.Клебанова и соавт. (1966). Холестерин сыворотки крови определяли по методу Ллькл с использованием реакции Либармана-Вурхарда, Впоэлектрическую активность сердца регистрировали на "шингограб-34" (Элема-Увецил).

Для экспериментальной терапии наш использован естественный антиочоадант - =<-гоксйерол в дозе 10 да/кг вкутрижелудочно через день и ингибитор карнитин-завпсимого окисления жирных кислот -милдронат в дозо 50 мг/кг'внутримышечно ежедневно в течение 21 дня. Группой сравнения служили животные с Ш баз лечения.

В клинике обобщены результаты наблвдения над 1о1 больным 1Ы, находившимся в реабилитационном отделении санатория "Хмельник". Верификация диагноза Ш была проводе'.л согласно огачеотваинол классификации ГОНИ (1984). Из орлего числа обследованных мужчин -142, женщин - 9 в возрасте от 30 до 69 лег. Крупноочаговый (к/о) ИМ обнаружен у 107 больных и малкоочаговый .м/о) - у 44 больных.

В соответствии о конкретными задачами работы всо больные были разделены на 4 группы. Первая, контрольная группа - больные ¡И, по-лучавшио общепринятую терапии-(нитраты продотированного доЛс^лия, Ё>-адреноблокаторы, антагонисты Са, дозагрогантн), Вторая группа больные, принимавашо на фоно традиционного лечония ммлдронаг в дозе 6-10 мл Юл! раотвора внутривенно или 0,25-0,5 г 3 раза в день'внутрь на протяжении 14-21 дня. Третья груша - больные, подучивши о на фоле общепринятого лечения .¿-гсксфорэл в доза 100 кг а раза в дань внутрь в тичинио 3 недель. Четвертая -.оолышо, получавшие сочотшшую тч^.ниш мидиронигсм и л,-токоферолом в укизанных доилх на Фоно трэдацничисй тарашш. Курс "лечения составил 14-21 день. Па иоду, вса^сту, продолжитольноота зиболваанал

существенных различий в группах обследованных да было.

Определение толерантности к дозированной ходьбе и к ходьбе по лестнице проводилось соглаоно методическим рекомендациям -по организации долечивания больных, перенесших Ш, в санаториях профсоюзов (Л..О.Николаева и соавт., 1983). Проба с дозированной нагрузкой проюдилась на велоэргомэгре фирмы "¡Ледикор". Расодфровка и кодирование ЭКГ. производилось в соответствии о модифицированным Гиннессчекам кодом для электрокардиограмм покоя и нагрузки (IS8¿).

Н процессе исследования, помимо детального обвдкяинического обследования больных, эффек? терапии изучался со данным динамики ' показателей липпдногс обмена; определение обдего холестерина" (К.И.Розенцвейг, 1962); тригляцеридов по .Сборам фирмы " lach с та", Ге-леотерика в оС-Липодрогездах, холестерина в j¡> - и пре ]2>_дйдо-протеидах и индекса агерогенности (Л,Н.Климов, 1972), а гакха показателей, характеризующих процессы ПОД: диеновых конъюгатов, ацилгидроперакпеей (О.Н.Воскреоенский и ооавт,, 1982), малонового диальдегвда и аскорбат-завиоимого перекисного окисления (И.Д.Оталь-ная, 1977) и аигиоксидантную защиту: глютатиоярадуктазы, глюгатдон-пероксадазы, восстановленного глютатиона (й.Н.Годзяева, lüb2), оу-перокс»ддисмутазы СВ.НЛушков, Д-.О.Осинская, 1977), общей антиок-оидантной активности до методике Г.И.Клобапова и ооавт. (I98ö) и антиперакисного индекса (Р.И.Шшунио, Н.А.С'ганиславчук, I9ü9). Содержание никотанамддных ко©ериент?в определяли по методу fW. Hiw-í , w.fi.PaftiwiitMjj, 1947. ' . 1

йгатяотическуа. обработку ■:олученяых результатов проводили методом математической статистики (Ь.Ю.Урбах, 1S75). Наряду с общепринятыми мелдами, для выявления различий показателей до и после лечения нами был применен алгоритм отатплической г.ценки числовых характеристик средних, корреляционный анализ показателей биотических исследований, метод главных компонент. Алгоритм реализован в виде программы на языке ПЛ-I для ÖH.l EC-I055 в Ьинницком полчех-Еическом институте.

Результаты собственных исследований. Через 6 недель от начала эксперимента в миокарде животных, получавши изадрдн, наблвдались существенные нарушения метаболизма, которые проявлялись изменениями энергетического обмена. Установлено снижение уровня AM (j.'j 38/0, АДФ Сна 39 ¿2), AMO (на 62/*), оуммы аденилових нукл*отидов (на 43?»), уыаньлзнле общего содг.ряания кофбрмент'ов (на 10/0 за счёт снижения. ' их окисленных форм (¡ш_14%) и повышение уровня восстановленных

форм (на 12/./.

При изучении процессов ПОД в условиях" экспериментального некроза миокарда в стадии рубцевания выявлено значительное позизз-яие уровня диеновых конъюгатов (на 89/Î) и малоногого д-..альдегида Сна 64;») в миокарде по сравнению с ингакгнымя животными. Наряду с ■J'usai выявлено выраженное синение в кроЕи животных суммарной

антиоксидантной активности.(на 36/0.

Отмечаемое значительнее повышение в кроЕи ;ывотных уровня холестерина' (на ¿9;»), по всей вероятности, связано о активацией процессов ПОЛ (0.;<1.Панасенко и соавт., 1967).

Ь условиях эксперимента под влиянием миддроната в миокарде животных установлено повышение всех компонентов адениловой системы: уровня A'iV (на 6&,»). АД» (на 55^), ....¡у (на I79/J) и соо^етст-'венно суммы адениловых нуклеотндов (на 76;»). Отмечено увеличение, окисленных форм кикстинамидных кеддо/.ентов (на 6;i) и снижение восстановленных форм (на 31$).

Под влиянием мллдроната отмечено значительное снижение уровня диеновых.конъюгатов (на Зо>) и малонового длалздегпда (на ¿6^), Этот эщект препарата возможно сеяззн с его способностью йначп-тельно снижать восстановленные формы никотинамидных коферментов, избыток которых индуциругг процессы ПОЛ (у.з.меерссн, ¿984; Я.С.Гудивок, 1988). На ¿¿/¿ повышался показатель суммарной АОА, что, вар..лгяо, объясняется ингибируюашм действием миддроната на жирные кислоты и их дегергонтные метаболиты, которые обладают мембраноповревдоюцкм действие;,!. Выявлено снижение уровня холестерина (на 2Т/>). " "

Под Еяиянием препарата отм.-чена положительная динамика б*о-злекарической активности сердца (в 70;» наб.-кдений), прслБЛяккздя-ся нормализацией зубца Ï и сегмента Ь'Г, ростом зубца л - что свидетельствует об улучшении метаболизма миокарда.

Вводелио -токоферола крысам с нзадрлповым повредг.ением/шо-карца приводит К улучшению энергетического ооеспечсн'нл миоклрвд, проявляющегося выраженным повышением А'Го (на 73;«), АдО (на AIM (на 68;i) и их суммы (на а также повышением окиелчшшх форм (на 16;») и снижением восстановленных .1орм (на никотинамидных кофермолтог.

Надо отмотать, .что на элорготичеокяй обмел мидцрепаг и гокоферол влияют на разлому: милдронат в солиле:1. c.vuoiu; пешилот уроъонь Aivl'J и снижает 'лоостцнсьлоннки формы н.шо-.'.'.ш'мпдних моптои, а .с-токоферол п больше. огололи погашает уро^оль оголил-

них форм ншштинамлдных койерментов и ATQ.

выявлены выраженные изменения показателей ПОЛ под Елиянием ' et-гоковерола: снижение диеновых конъюгатоЕ Сна 19/») и малонового диальдегода (на 32/») в гомогенатах миокарда животных и одновременно значительное повышение суммарной A OA (на 41/«),

Результат исследований показали, что в группе экспериментальных животных, получавших малдронат, выявлено Солее выраженное его действе на диеновые конъюглы, по сравнению с группой, получавшей оС-токоферол, что, возможно,объясняется снижением .восстановленных &орм нйкогинамидных ко&ар'.'еитов под влиянием мллдроната, являющихся одним из ^акторов ингеисиф1шацди"свсбоднорздилькбльиых реакций. В го же время ¡¿-токосерол оказиваег боло выраженное влияние на .•вторичные продукты ПОЛ - калоновый диальдегид а в большей степени повышает суммарную АОА, т.е. имеет более выраженные ыеибранопро-тектораые свойства. Под влиянием сб-токсф^рола отмечено незначительное снижение уровня холестерина в крови экспериментальных животных.

Полученные данные о положительном влиянии монотерапии милд-р ока г ом я об-гоксоеролоы на течение экспериментального некроза ыиокяэда в стадии рубцевания позволили нам применить их в сочетании с целью получения возможного сворхсум'чрного аспекта.

Ь результате сочетанного применения шлдрсната и с^-юкоьаро-ла у животных имели место сущеотЕеиясе поЕыыение уровня АХФ (на К9/»). № (на 33%), А.!® (на 171/») и онижение восстановленных (на '¿Ii) Форм яикогинамидних ко^рментов, их соотношения (на 20/J), наибольший по сравнений с группами животных, получавших монотерапию, рост численных форм.

Наряду с благоприятными сдвигами аоказателаР энергетического обмена выявлено значительное снижение уровня диеновых конъагагов (на 27и), малонсвого диальдегвда (на 62/i), что в 2,3 раза шше, чем в группе, получавшей ионотерапию милдронатом и в 1,9 раза бы-ше, чем в группе, получавшей только сб-токофарол, а гакже повышение уровня суммарной АОА (на 73/0, что в 2,9 раза и J,7 раза выше по сравнению с вышеперечисленными rpvnnaiu животных. Полученные данные свидетельствуют о потенцировании эффектов влияния -токоферола и мидцроната на эндогенную систему антпокислитолыю . защиты. Обрадает внимание выраженное 'на 24/0 сшш ,-ше уровня холестерина .

Под влиянием сочетавшего применения препаратов отмечалось

"учшание биоэлектрической активности сердца, которое наблюдалось ь из 10 наблюдении; за счёт нормализации оегмента ST (в ьО;5) зубца Т (в 60/i), роста зубца Р, (в 40/i).

Полученные данные cd эд&ективности экспериментальной фармако-зрапии некроза миокарда в стадии рубцевания с использованием мпл-роната и сС-токоуэерола в вида ионотерапии, а также при их сочо-анном применении явились предпосылкой к изучению их апяния на ечениа в стадии рубцевания на этапе санаторной реабилитации.

Как указывалось выше, клинические исследования эффективности чнннх препаратов были проведены у больных Ш в условиях санатор-ой реабилатации. Парад началом лечения у Есех больных была прова-ена оценка показателей физической активности, энергетического и вшщного метаболизма, ГШ и АСА, которая показала значительные х изменения как при крупноочаговом, так и при мелкосчаговсм 15,!.

Наш исследования выявили более глубокие биохимические измз-ания в крови у больных к/о UvI в стадии рубцевания, что подтверж-эетоя состоянием Физической активности обследуемых больных при оступлении в реабилитационное отдаление. Выявленные-изменения мели одинаковую направленность с динамикой изучаемых биохимичес-ах показателей при экспериментальном некрозе миокарда в стадии убцавания. Сопоставление клинико-биохимнческлх данных у всех об-ледуемых лиц выяви;:.! чёткую "репрезентативность всех четырех групп.

После пребывания в условиях реабилитационного отделения в очение"^4 дней и принятого курса лечения выявлено улучшение обще-о состояния у большинства больных четвертой группы, получавших очатанную терапию (в 9u/i случаев), во второй и третьей группа (а ?/о и в4/4 случаев соответственно) и в контрольной группе больных, олучавшлх общепринятое лечение (в 72;i случаев). Улучшение общего остояния чётко коррелировало во всех обследованных группах с кда-;:ческлми проявлениями заболевания. Аналогичный характер дзманенил «ели показа толп двигательной активности и толерантности к физна-рузке. У больных первой гпуппы, получаших традиционную терапию, р. £знь дозированной ходьбы увеличился на 339/2 у больных к/о и на JO,-j у больных м/о Ш; ходьба по лестница - на '¿02^ и 166* соот-зтственно у больных обеих подгрупп. При велоэргсматрии (ВШ) двоц-за произведение повысилось на 63,4.

Во второй группе больных, получавших милдронат, уровень дози-эванной ходьбы повысился на 4ül/0 и превысил таковой показатель а ьг/i в контрольной группе у больных к/о Ш. У больных и/а Ш

уровень дозированной ходьбы повысился на 249,£, что на ваше, чем в контрольной группе. Ш,-данным ВЭМ, двойное произведение в 2 раза превысило гаковой показатель в контрольной группе.

Под влиянием еС-гокифарола отмечено значительное повышение уровня двигательной активнооти на 560Й у больных к/о №1 и на 419$ у больных ц/о ИМ, что на 241;« и 219$ выше, чем в контрольной группе и на 159/I, и 170^ бцшие, чем в обеих подгруппах больных, получавших мидцронаг. По данным ЩЛ, двойное произведение в 1,3 раза превысило гаковой показатель в контрольной группе, однако по сравнению в группой, получавшей милдронат, этот показг.-'ёль вырос в меньшей' степени.

В результате сочетанного применения милдроната и сС-гокофоро-ла уровень дозировалной ходьбы больных повысился у больных к/о и м/о ИМ и на 256^ й 197/» соответственно лрек-иил этот доказятель в контрольной группе. Ь этой группе более других увеличилась толерантность к физнагрузке: двойное произведение, в 2,4 раза превыоила гаковой показатель в контрольной группе и было вСе, чем ъ группах, получавших ионотерапии милдронатом и <тО-токоферолом.

Улучшение клинических показателей ь; всех группах чётко коррелировало с положительной динамикой ЗКГ-дакных. Наименее выраженной была динамика ЭКГ-показателей в группе больных, получавших ^--токоферол (улучшение в 64^ наблюдений), проявляющаяся превде всего увеличением размеров зубца К И'нормализацией зубца 1. В контрольной группе выявлена положительная динамика е 78/» случаев, однако в этой группе лиц отмечается и самая большая отрицательная динамика (в 10^ наблюдений). Ьо второй группе больных, получавших мидцронат, улучшение ЭКГ-показатолой имело место в ЬО^ наблюдений, в осношом за счот норлализации сегмента эТ, зубца Т. У абсолютного большинства больных четвертой группы отмечена положительная йКГ-ди-ншдика, в осношом такжо за счёт нормализации сегмента 5Т и зубца 'Г и уволичониом размеров зубца К . У одного больного наблюдалось исчезновение желудочковой экстрасиотолии.

Следует отмотить выраженное влияние милдроната на психоэмоциональную сцлру больных, хд.знол1шй тонуо, что споообсп ; лало болео быстрому выздоровлению и ьозьрадешш их к нормальной жизнедеятельности, т.о. сощшльной адаптации болып .

ао леи/, гру.члах обследованных лиц имелась определенная доло-цитвлыюл дкндмикя глииичосках проявлений, (¿лшчооной актлшооти и 1)КГ-докам голи'!. Однако в кэнгрольной груиио но иилвдино корриля-

ц'ии между вышеперечисленными показателями и динамикой биохимических данных периферической крови больных Ш, чю существенно отличает эту группу от остальных групп обследованных.

В первой группе под влиянием традиционной терапий существенной динамики показателей липидного обмена не выявлено, отмечена незначительная тенденция к росту некоторых показателей (холестерин, триглнцаряды, холестерин в р -ллпопротепдах, индекс ат.рсгенносм).

Во второй группе больных под влиянием мяддроната отмечено значительное снижение уровня холестерина (на 2'¿% и I7/Í), холосгерана в р -лппопротеидах (на 2(3)»' и на ¿3?»). индекса атероганнссм (на Ü5% и 34;») з обеих подгруппах. Уровень холеогерана в ^-липопроге-вдах имел незначительную тенденцию к росту (на 7% и Q%) соответственно в обеих подгруппах.

По'сравнению со второй группой больных, получавших миддронаг, в третьей группе под влиянием -токоферола заметной динамики ла-1идного обмена не выявлено: имелась тенденция к повышению уровня сригляцервдбв (на l'¿% и 20¡á), холестерина в пре р>-липопротеадах [на 12% и 1й%) в обеих подгруппах и индекса атерогенкости у боль-шх к/о Ш (на 14/0. Остальные показатели почт:- не изменялись.

Самая выраженная положительная динамика липидного спектра проза, по сравнения со всеми обследуемыми группами, отмечена у боль-щх 4-ой группы при,ссчетаня1;.1 применении млддронага и сС-токоферо-ia: снижался уровень холестерина (на 20>0 в обеих подгруппах, уро-¡ень холестерина в р -липопрогеадах (на 26$ и 27/2), индекс агеро-'енности (на 33/» и 29)») соответственно. Обращает внимание, что ровень холестерина в яре р,-липопрогеидах и уровень григлицеридов i большей степени снижалоя у больных м/о Ш - на 32% и на '¿1% со-твагственно, в меньшей степени у больных к/о Ш соответственно на 2/» и 11%. По сравнению со всеми обследуемыми группами уровень хо-есгерина в oí-липопротеадах более всеи повышался (на 13%) в руппе, под1,'чашей сочегаяную терапию.

Таким образом, полученные результаты наблюдений показали суще-r_jHiioe положительное влияние сочетаяного применения шлдроната я 1-токоуерола, проявляющееся нормализацией показателей липидного 5мена, что, возможно, объясняется двунаправленным дейстаием как одронс'га, обладающего непосредственным гипелдпидемическим э^фек--)м, гак и со-токоферола, подавляющего процесс» ДОЛ, и тем самым )рыозящего накопление холестерина в клетках организма.

Показатели системы никотинамидных коферлентов под влиянием ¡щепринягой терапии почти не изменялись, do второй группа обсле-

дуемых обращав! внимание известное влияние мидцроната на о одержа-ние никотинамидных койсрман^в! повышение их окисленных Форд (на 9/) и снижение восстановленных форм (нд 10/) ооответотванно в обеих подгруппах.

Следует отметить, что оамое благоприятное влияние на енерге-тический метаболизм миокарда, по сравнению со всеми обследуемыми группами, оказывала органная терапия млдцронатом и -токоферолом, о чём кооевнно овэдетельствовало повышение в периферической крови окисленных форм (одинаково на 13/» в обеих подгруппах) и снижение восстановленных Форм никотинамидных кофермел^Ьв (на 15/ и 16/), а также значительное повышение их соотношения (не 'Si/i и 34/), соответственно в обеих подгруппах. Причём уровень окисленных форм более всего приблизься к таковому показателю у здоровых лиц, по сравнению со всеми другими обследуемыми группами.

Традиционная терапия, применяемая у больных первой группы, существенного влияния на процесоы ПОЛ не оказала, Есе показатели остались повышенными, кроме уровня ацилгидропервклеий у бгльных к/о Ш, 'который снижался на 26/.

Ьо второй груше обслодованных, получавших милдронаг, отмочено влияние препарата на уровень малонового диальдегида, который снижался на '¿I/o у больных к/о ИМ, а также в меньшей степени; на уровень диеновых коньюгатов (на Ю/ и 2/), ацилгидроперекисо,; (на 13/ и II/) и аскорбат-зависимого'перзкисного окисления (на 1з/ и 4/0 у больных к/о и м/о ИМ.

Более значительное влияние на показатели ПОЛ, по сравнению со второй группой, отмечено, у больных, получавших об -токоферол: уровень диеновых коньюгатов снижалоя на 17/» и 11$ соответственно у больных к/о и м/о Ш; ацллгидроперекисвй - на 28/ и 35/ соогвотог- ' веино, малонового диальдегида - на и 9/ соответственно у боль-лах к/о и м/о ИМ.

ч четвертой группе больных, получавших сочетанноо лечение ыилдропатом и сО-токоферолом отмечено оамое выражонное снижение уровня малонового диальдегида (на 26/) у больных к/о Ш, по сравнению о обследуемыми группами, уровня диеновых коньюгатов (на 18/).

Аналогичные данные получони при сшнонии в оболодовшшых грушшх показателей АО A. h контрольной группо достоворноо ух'ноти-ниа мех звеньев '.шгиокседангиой системы iie изменялось л результате традиционного лечения, и шш шело тилделцню к дальнейшему по-Ki-Mtnw лооло ло-юиля, kj-c;. чэдтолл обще« ангиокоидшшюа a к-

1И1ивяосги, который повышался не 35* и 2%,

Более отчетливо определялось влияние мидцроната на показа reta АОА t повышались уровень глютатиондерокоидази Ua и ~уммар-Юй АОА (на 3I/Í), в меньшей степени - глюгатиоярадуктазы (на 8/») и >уперокоиддисм.угазы (на 14,«) у больных к/о Ш. У бальных м/о ИМ юказатели ангиоксядантной оисгема повышались менее существенно, (роме уровня оуперокоиддисм.утазы, ноторый увеличился k-j 21%. Са-«ым выраженным оказалооь повышение показателя антипарекионого ин-(вкоа, оообенно у больных к/о Ш (на 59%), и на 24/Í у больных м/о ПЛ.

Полученные клинические данные подтверждают результаты экспериментальных исследований j двунаправленном антиоксдцаигном действии мидцроната как мембранопротектора и как препарата, способного ошдать уровень восстановленных никотинамидных «оферентов, и рем оамым, в пэвеогной мера, подавлять активации процессов ПОЛ.

По сравнению о первой и второй группой, у больных третьей группы, получавших <Х,-токоферол, отмечено более значительное повы-шше показателей АО As глютатлонредуктазы (на 39 % и'47/i), глюта-гионпвроксидазы (на 51% и 56;¡¡), восстановленн. го глютатиона (на \4% и I3,j), суперокоиддисмутазы (на 23;¿ и l'¿%), общей АОА (на 25^ i 22/») у больных к/о и м/о ИМ соответственно. Наиболее достоверны оказалооь значительное •¿Гзменвнпв антиперекионога индекоа на ¡23,« у больных к/о и на '¿00% у больных м/о ИМ. .

Под влиянием сочетанного применения мидцроната & d -токоферо-ш значительно активизировалась ангиокоидангная сиогема: повышалоя вровень глюгатионрадукгазы (на 42% и 40^), глюгагионпероксадазы (на 16% а 40/,), оуммарной АОА (на и 36,á) ооотвеиотвенно у больных (/о и м/о 12.1. Оообаняо показательными были данные антиперекисного шдекса, который повышался на при к/о ИМ и 234,Í при м/о Ш. 'акое значигелг.чое изменение процеоооь ПОЛ а АОА объясняется, по зоей вероятности, взаимоусшш воющим действием c¿-токоферола, яам-вдегося ингибитором инициированных процессов свободнораднкального жисления и мембранопротектором, и' мидцроната, имеющего свойство ¡пихать уровень восстановленных форм никотинамидных кофарленгов -[рооксидантов и обладающего янгибирующим действием на каршшш-1ааист.'ое окиоление жирных кислот.

Полученные данные позволяют заключить, что сочеганное примене-ше мидцроната и ot-токофзрсла на фоне общепринятой терапии таоре-'лчески обосновано. Клинический э^х^акт обусловлен выраяенныы металлическим, гпполипздемическнм и умераннш ентиоксвданг.чым да,юг-

шем шадронагэ и значительным антиокоидангным и менее выраженным гйпоадвдешчеоним действием--соноферода, Ьоэ это ооздаёт основу овврхоуммарного еффекта, суть которого заключается во взаимодополняющем влиянии препаратов на различные званья оложного патологического дроцаося, оОуоловливающаго клинические оообеннооги Ш в огадии рубцевания,

* В Ы В О Д Ы

I. В периферической крови больных Ш в огадии рубцевания выявлен комплекс биошличеоких изменений! с виде тельс у ьу ювдх о выраженном Нарушении магаболичоокого гомвоогаза (активация роцеооов ПОЛ, угнетение акгивнооги ферментов антиркоидантной аацаты, снике-ние уровня внергеги.зокях процеооов, повышение уровня холеогерина и дисбаланс ряда показателей лилидного обме;.-.),

Ü. Ври оценке ооотояния ПфЕ и АО А у больных ИМ в о тад^и рубцевания наиболее информативным явилол показатель антиперокисного индекса, что даёг основание использовать его в ы^.аичеокс: практике для оценки эффективности проводимого лечения.

3, Некроз миокарда в отадил организации, воспроизводимый в эксперимента путём введения нзадрина, приводит к метаболическим и функциональным нарушениям, соответствующим Ш в стадии рубцования. Выявлено нарушение энергетического (снижение Al'w, окисленных форм никогшшлидных коформенмв, повышение восстановленных форд) и ли-оидного (повыае'ние холестерина) метаболизма сердечной мышцы, дисбаланс оксидантной (повышение диеновых коньюгатов и малонового ди-альдегидц) и аитиокевдонтной (снижение суммарной антиоксидантной активности) систем,

4. Курсовое введение мидцронага при экспериментальном некрозе миокарда в стадии рубцевания приводит к повышению содержания ATw, окислон.'шх форд никогинамидных ко^ордентои, ешкеиию восстановленных 'л/орд, уровня холестерина, незначительному снижению диеновых колъюгатов и малонового диаладогида и повышении суммарной ЛОЛ.

6. Цримононие ыилдроната у больных ИМ в стадии рубцоиишл на дона тридицио..ной терапии вызывает значительное снижение уровня холестерина, холостприна в ß -липопрогоидах и индекса аюрогашюа-гп, ноши а ни с окисленных и снижение вог таяевлелных форм нпкетин-лмлдиих ко^арлингов, незначительное снижение иорвичных и вторичных продукт! iiu'; и KoiJiiJc.uno показателей аншоксидлнтлоД занины, что icop,>j,:i!i.yi)T « i.oiiMiüiüiuM ди;'.'.атильной активности и юлерштнооти ¡: цлыл^узки,. удумеммед улсктрокаjvu»оокдх дшших»

* 6', У животных о экспериментальный некрозом миокарда в атадии рубцевания ой-токоферол оущеотванно онижавт уровень диеновых конъюгатов и малонового днальдегида я повышает суммарную АОА, содержание АТО, окисленных форм никатинамвдныХ кофермен^ов, незна-1ительнс снижает уровень холеотарина.

?, Пршанениэ еО -токофорола у больных Ш в стадии рубцевания вызывает оущеотвенное онижениа уровня продуктов ПОЛ и 'злее Еыра-канное повышение АОА, незначительное снижение уровня григлицари-10В л холеотарина в пре р -липспротеадах. Эти биохимические из-ленения в крови коррелировали о повышением двигательной активности оболедуемых больных и улучшением общего состояния больных.

б. Оочетанное введение мдлдронага и -токоферола вызывает Золее выраженное, в отличие от ионотерапии, онижениа показателей Ж и повышение АОА, онижениа уровня холеотарина и повышение внар-^ообеопачения миокарда, Значительно улучшаютоя показатели бно-илвктрическсй акмвяооти сердца.

9, На этапе санаторной реабилитации больных инфарктом гдекар-наиболее приемлемым является сочатанноа применение шЛДронага 1 об-токоферола на уВНз традиционного лечения. Это обуоловлайо ¡верхсушарным э^шктом мнддронага, оказывающего выраженное гипо-шпидемичеокоэ и умеренное ангиоксидангное Действие и сяб-токофй-)ола, оущеогвенно г:'Тивазир;>"_Лэго антиокоидантную систему. Сово-¡уплооть положительных метаболических одвигов лежит в основа чёт-юга клинического эффекта препаратов, проявляющегося улучшением шихоэмоциональйогО состояния, увеличением толерантности к физна-'рузке, положительной динамикой ЭКГ-данных. Значительно повышаэт-ш эффективность санаторного этапа реабилитации больных инфарктом шокарца.

ПР.АКТ^Ь'ОЬИЗ РйКиЬНДАЦИИ

I. Обосноын метод сочетанного использования члилдроната и ¿-токоферола в комплексной тврадм больных Ш на этапе санаторной г билитации, Установлено положительное влияние указанного комплота на показатели антмокоидантной енотами, ПОЛ .энергетический и лпидный метаболизм, выраженность ишеыичваких проявлений в миокар-з, то/- рангносгь к шязнагрузнз и яа паихвэмоциональную сферу ольных,

'¿, Наиболее информативным показателем дисбаланса оксэда.чтной антиоксидантной систем у больных в стадии рубцевания яамется итипарбкионый индекс.

3. Показатели ПОЛ, AOA, лиоидного и энаргегичеокого обмена являются вьоокоинфврмамвними для оценки функционального ооотоя-ния миокарда» вффвигивнооти терапии я ore ив ни оанаюрной реабилитации у б о льнах ИМ»

СПИСОК PAUI, ОДУоДШОШНЫХ ЙО Шй ДИССЕРТАЦИИ

1, НвкоЕорЫв пгаааагели иврвкионого окисления липадов и ан-гиокандангной онатеми у больных, перенесших инфаркт миокарда на атасе оанагорной реабилитации // Тез, докл, обл. науч.-практ, конф. "Молодежь и научно-гехничвакий прогресс в "Дравоохраненяи", - Винница, isee. - О, 30.

2, Оценка динамики показателей пврекионого окиоления лиод-дов у больных ин^ркгоы миокарца' на этапе реабилитации в условиях санатория 'Хмельник" / Сб. науч. трудов-"Современные проблемы курортной терапии", -Клее! Ццоров'л* 1968, - 0. 36-37 (ооавг» Р.И.Микушю, i'.b.Отоцкая).

3. Использование оанагорно-курортных факторов в оо-зтании с лекарственной терапией больны» инфафтом миокарда на етапа санаторной реабилитации // Тза, докл» peon.- науч.- практ. конф» "Са-наторно-куроргное лечение больных о ваболеванидаи оердечно-сооу-диотой сиотемы". - Одесса, 19S9, - С, 100-101 (соавт. Р.Н.Чику-ниб, А.И.Ыарач, 11.Ы,Гунько). _ "

4. Влияние oi-юкоФерЬла на биоэнергетический обмен при изадриновсм поражении миокарда // Съезд Оярмакологов УССР, 6-й: Тез. докл. - Харьков, 1990. - С. 301-302 (оодвт. ¿.Ь.Тринус).

б. Сочетанное применение милдроната и витамина а в общем вт-плексе лечебных мероприятий больных инфарктом миокарда на эгааэ санаторной реабилитации // Тез. докл. b-й Междунар.конф. "Проблемы клинической и экспериментальной фармакологии и побочных действий лекарственных ородотв. - Тбилиси, 1990, - С. 35-36 (ооавт. Р.»1.Микуш1с, С.К.йрапцузова, И.Н.Ьрженко).

Заявки на изобретения

Способ лечения больных, перенесших инфаркт шюкарда на эта-п'| санаторной реабилитации. - J* 4772U04/I4 (соавторы: Р.И.Ыику-нис, С.Ь.Французош, Н.Н.Юрженко, ¿¿ЛМ'ринуо).