Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Клинико-экспериментальное обоснование применения ксимедона при ревматизме

о v/«

/} (ЖТ кл-:

шшсtepctjbo эдрабоожрмшш российской адшцэд

каза1юкш гадудлрствшш ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО знаменя шдащшш йботйтут ии9яи С. В. КУРАШЗД

На правах рукшшсй шшт.МЕТОВА ЗЛЬЕЙРА ЕАГДШРОРЙ&

клшшко - эксперйизкгальше обосвошж итакяшя ксшдонА при шттт

14.00.25 - фармакология 14.00.39 - ревматология

А в т о р е ф е р а ? -. диссертации на соискания ученой степени кандидата медицинских надк

казакь -хш

Работа выполнена в Казанском государственном медицинское институте им. С, Е Курашва.

Шучвые руководители:

доктор иедицдаских наук, засл. деятель науки ТССР, профессор Д. А. ВалшуХЕшетова

кандидат медицинских наук, доцент ?. Ы. Гааизов

Официальные оипонентьс

доктор №&д}щинскшс ваук» профессор II А. С?уденцова

доктор медицинских наук, еасл. деятель нвут ТАССР, профессор Е Ф. Еогояваеиский

Вакущее учрендение: Институт ревматологии РАМН

г. Москва

Защита диссертации состоится. / 1993г.

в на заседании спсциашзировашюго Ученого Совета

Д 084.29,03 в Казанском ордена ¥рудового Красного Знамени государственном ыедщинсигои ¡шетктуте км. С. Е Курадава / 420012 Казань, уя. Бутлерова, д. 49 /.

С дагсертаарзй шдно ознакошться в библиотеке института / ул. Бутлерова, д. 49 0 /.

Автореферат разослан й^гуеРь- 19ЭЗг.

Ученый секретарь спецнагизарояашюго Совета,, кандидат медицинских наук

Р. X. Лшетзянов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТУ

Актуальность проблемы. В последние десятилетия отмечается тенденция ¡с увеличению частоты .латентного и затяжного течения ревматизма (Щропова В. А., Астапенко ИГ. ,1989) .Применение апти-ыикробкьвс и противовоепаяитэльннх средств, составилюзрх основу терапии активного ревматического процесса , позволяет быстро подавить. очаг инфекции и уменьшить активность воспаления. Однагаэ, эти препараты недостаточно эффективны в олучаэ латентного ir затяакого течения ревштизма, поскольку в их патогенезе ведущая роль принадлежит иммунологическим механизмам. Кроме того, большинство антибиотиков и противовоспалительных средств обладает умеренным иммуиодепрэсснвным действием и шгут усиливать ишунныз нарушения при ревматизме (Васильева !1 IL и соавт. 193-3; Соловьев Г. У и соавт. S987;6antner R. К. .Zucher 1,1965; Llm У, 1950; Opel2 а в. а., 1973 ).

Поэтому особу» аетуальность приобретает вопрос о применении в комплексном лечении ревматизма имадяокоррегирувдшг препаратов. В литература имеются едшшчшэ исследования, свидетельствующие об эффективности левамкзояа и Т-аюривкка яри ревматизма ( Борисова A. U., 1S85; Соловьев Г. Е я соавт. 1987; Гршгевпч "€. Л. и соавт., 1989 ). Кх применение оказывает положителькое влияние на угнетенные показатели ишунпой реактивности.

3 доступной литература не найдены сведения о длительном применении иммунокоррегирущих препаратов яри ревматизме, об исследовании ия эффегггизности в сравнительном аспекте. Это, вероятно, связано с налнчг:эм у тпгдюкорретрующх средств широкого ешсгра побочных реакций от вырайзашх аллергических до тяжелых токсше-ских ( Грикевичад. и еозвт. ,190?; Voys Е. М. е. а ,1987). Поэтому поиски и зкспер!йзэн*?альнкэ исследования новых югцунокоррепфущрх препаратов, сочетающих зксокухэ эффективность с низкой токсичностью, является актуальной задачей ),®дицгш»а

Одной из областей поисков являются соединения ниринйдинового ряда, обладающие регенераторными и иммуиокоррегирувдш своЗства-ми. Новым препаратом этого ряда является кеимедан, синтезированный в г.Казашг в. ШШ км. А. К. Арбузова (Резник В, С. ,1954 ). У ¡сси-медона обнаружим екойства активного стимулятора регенераторных процессов и ишукокоррегирушсие свойства ( Валимухаметова Д. А. и соавт. ,1986; Измайлов Г. А. и соавт. ,1986 ), позволившие Фармако-

,логическому комитету Щ СССР в 1987 голу рекомендовать ксше-дон при лечении ож>гов и ожоговой болезни. Обнаружены« свойстг кетедона представляют особый интерес при лечении больнь ревматизмом.

Цель исследования: Обоснование применения ксимедона в комплексном лечении больных ревматизмом в качестве препарата, сткму лмруш^зго регенераторные процессы и оказывающего ишукокорреги-румцее действие.

Задачи исследования: 1. Создать зкспершентальную модель рев ттичэского процесса для оценки зффега'ивассти шлмунокоррегирущи и регенераторных свойств лекарственных препаратов,

2. Сопоставить влияние кеимедона и метилурацида па показатели воспалительной активности, иммунной реактивности и степень выраженности структурных изменений в сердца в условиях моделирования ревматического процесса в эксперименте.

3. Провести сравнительное изучение влияния ксимедона., метил урацила, левамизода и т-а!\тивикз на клинические показатели вое п&кительной активности и иммунной реактивности у больных ревма тизши.

Научная новизна. Впервые исследованы показатели Т-клеточиог звена иммунной системы у морских свинок с моделью ревмагичееют пораюзккя сердца, полученной путем раздражения слизистой глотки одновременного виутрибрюшнного введения стрептококкового амер гена для постановки реакции ШИ и гоыогената сердца шши. Вше лено угнетение Т-клеточного звена иммунитета, характерное до ревматического процесса у людей.

Впервые на модели ревматизма у. животных применен новый оте чественный препарат пирикидинового ряда - ксимедон, обладаю®) регенераторными и ишуно!соррегирующими свойствами.

Установлено, что ксимедон оказывает противовоспалительное иммукокорре гирующее действие и уменьшает интенсивность структур кых изменений в сердце животных, превосходя по эффективности ме тияурацил.

Впервые обосновано применение кеимедона в комплексной лэчд нни больных ревматизмом как препарата, ускоряющего нориалкзаци показателей воспалительной активности, оказывающего коррегирувще действие на показатели шиунной реактивности. Установлено, чт ксимедон по эффективности превосходит метйлурацил и Т-аетивкн

не уступает левамизояу.

Практическая ценность работа. Проведенные? исследования позволяют рекомендовать новый*отечественный препарат пнримидиноаого ряда - кенмэдон, обладакщ!й регенераторными и иммунокоррегирузовщ-ми свойствам!!, для применения в лечении больных реяматизшм з комплексе оо средствами традиционной терапии. '

Апробация работ». Материалы диссертации доло-таш на ыеякафе--дральком заседачии кафедр фармакологии, клинической фармакологии и внутренних болезней МЗ Казанского медицинского института 1 апреля 1093 г., zia очередной заседании Казанского отделения Российского научного общества фармакологов 30 карта 3393 г.

Основные положения, вьшоеише на защиту.

1. Модолировакие ревматического процесса на шреких сшппеах путем раздражения слизистой глотки и введения виутрибркхиашо стрептококкового аллергена и гошгената сердца маки привода? к изменению показателей мшунной реактивности, появлению »оепаяк-Tnjshnoîi реакции и развитии патологических процессов в сердце, аналогичных наблюдаемым у больных ревматизмом.

2. На модели реюмативма у порогах свинок ксимедон ошшейт противовоспалительное, тшуноторрегирущее действие, утнькает интенсивность структурных изменений в сердце.

3. Включение кеимедока в схеьгу лечения больных ревматизмом приводит к ускорению появления положительной динамики клинических показателей воспалительной активности и коррекции иммунных нарушений.

4. Ксимедон при включений его в схему лечения больных ревматизмом равен левамнзолу и превосходит Т-адстишш и метидурацзл.

Публикации. Ш материалам диссертации опубликовано G статей.

Структура диссертации. Диссертация излокеаа на 158 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литература, описания материалов и методов, результатов собственных экспериментальных и клинических исследований ( 4 главы ), обсуждения результатов, заключения, выводов н практических рекомендаций. Бкб-жография включает 143 работ» на русском и 100 на иностранных языках. Работа включает 34 таблицы, иллюстрирована 22 рисунками.

СОДЕРЖАЩЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Исследования проводшшсь на 50 шрс$да свинках и 160 больных ревыатизиом.

В зкеперишнте на 40 шрских свинках-самцах шссой 300-400 грал« вызывали поражение сердца по кодифицированные нами ыодедш С. II Писарева и Наведай, на 10 животных нроводшш контро.шше исследования. Зкпперишиталькш швотньш вводили субмукозно в область ша«алин 22 раствор формагша, со следующего дня проводили 1Щ>с сенсибилизации коьйшацмей аллергенов, состоящей из стрептококкового аллергена, &яя постановки реакций ППН ( производства ШБШЗМ) и гошгената сердца шея. Аллергены вводили внутркбрашин-во 1 раз в недели в течении 3-£ аедель. Ш окончании сенснбклиза-щт 10 квотных был« забиты для исследования структурных изиене-иий в сердце.

Чорзз В недели после вавернелнз сенсибилизации животные бшш разделана на три группы по 10 в каждой: первой группе ввод!Ш! раствор Ейзшадона в дозе 30 ыг/кг массы в сучки, второй - раствор штн£ураш5ха в дозе 103 мУкг шссы, третьей - изотонический раствор натрия хлорида. Растворы вводили внутрябргаикно еж-двев-но в течении 3-х недель. В последний дань курса вводив кокйина-цша аыергенов с целшо вызвать обострение воспалительного процесса

В д;ша>.£йсе эксперимента ггроводгшг исследования крови: определяли уровень СЮЭ, число лейкоцотов, Т-диифоцитов (методом Е -роз ?кообразованга с эритроцитами кролика) и их Функциональную активность в реакций! б.яасгтраксформащш с ФРА.

По окончании эксперимента ¡швотиые были забиты. Кусочки тканей фиксировали, обезвоживали, задиваяи в парафин, среэи окрашивали гештокснлик-аозшюы к пиронинон по Браке.

Клинические исследования проводин на 160 больных ревматиэ-шц в возрасте от 20 до 50 лет. Затяжное течение ревис 'изш днаг-иостировано у 135 больных; латентное течение - у 25 ( по кдасси-•¡даацш А. И Нестерова). Наблюдалась преимущественно невысока,1 активность воспалительного прецееса: активность ] степени - у 75

. - Б -

больных, II степени -у 60, у 25 больных отсутствовали ¡шядасо-лабораторные признаки активности.

У всех больных диагностированы различные порски сердца: изолированный стеноз левого венозного отверстия- 8 случаев, изолированная недостаточность митрального клапана- 3, комбинировавший митральный порок- 149, сочетшшьй цмтралько-аортальный- 16.

Преобладали больные с небольшой степенью недостаточности кровообращения ( Н ): Во - у б человек, III - у 100, Ш5А - у 50, ШIB - у 4.

Наблюдались нарушения ритма сердечной деятельности в виде: мерцательной аритмии - 50 случаев, экстрасистодаш - 20 случаев.

При поступлении всем больным проводились: 1} физикальное исследование; Z) клинические и биохимические исследования крови;

3) инструментальные исследования: ЭНР, <Ш\ ЭхсПГ, рентгенография органов грудной ¡слетки;

4) ишуно.аопг-гески& исследования: определение числа Т-лзп.?фощягов в реакции Е-роветкообразовгшия с эритроцитами барака; определение субпопуляций Т-лимфоцитов по чувствительности к теофиллняу (Во®а-чешсо II В. и совет., 133?); реакция бласттраксформаши дтфцнтов в ответ на стимуляцдш ФРА (Збробрых ЕЕ и еоавт.,i982 ); определение функциональной активности супрессоров методом НонА. индуцированной супрессии лшфоцдтов ( Гораша ЕЕ и соавт. Д833 ) и уровней сывороточных имщгаоглобуливоа А,Н,6 штодоу радиальной имэдунодифйузии по Манчини £ tósncini» 1S64 ).

Анализы крови и исследование ШГ проводили so щяш лечения в дгшамике I раз в неделю.

Всем больным проводилась однотипная традиционная терапия (ТТ), основу которой составляли проткйоыдарсбные н иеотерондкш' противовоспалительные средства,

Бэлышз были разделены на 5 групп, котсрь» бит однородны по возрастному, половому составу я исходны» кяигжчесгам показателя ы:

- больные I группы (50 человек) получали ТТ в течении трех недель;

- больные II группы (50) на фоне ТТ получали кеикедов в порошках по 0,5 г 3 раза м день в течении трех недель;

- больные 111 группы (20) получали ТТ в сочетании с левзыизолоы по 150 мг 1 раз в неделю в точении, двух недель;

- больные IV группы (20) получали на фоке ТТ Т-активш по 1,0 мл 0,01% раствора подкожно ежедневно в течении 10 дней;

- больные V -группы (20) получали ТТ в сочетании о. штадураидлэм I габлетках но .0,5 г ко 2 таблетют 3 раза в день в течении трех недель.

Контрольные исследования проводили на группе здоровых лиц (50 человек) аналогичного возрастного и полового состава.

Подученные данные обработаны статистически на ЭВМ ДЗ-28 с использованием критериев Стьюдента и у-г Пирсона

РЕЗУЛЬТАТЫ ЙССЛЕДОБАЮЯ Экспериментальные исследования

Проведение курса сенсибилизации у юрских свинок вызвало повышение уровня СОЭ и увеличение числа лейкоцитов, которые достигли по окончании курса величин 42,6*82,40 ш/ч к 19,40*2,14х109/л соответственно ( в контроле- 3,00*0,98 ми/ч и 7,20*1,25хЮ9/л ), снижение числа Е-розетксобразуюдах ?~лкмфоцп-тов до уровня 1,10±О,ОШО*/л ( в контроле - 2,20-Я?,01x10 р/л) и индекса'стимуляции в реатущ бласттрансформацш с ФРА до 19,30± 3,81 ( в контроле- 68,00*4,25 ). ■

При изучении структурных изменений в сердце 10 морских свинок, забитых по окончании курса сенсибилизации, обнаружен паакар-дит с зкссудативнш и продуктивным компонентами воспалительно! реакции. Резкие изменения выявлены в кровеносной мшроциркудятор-ном русле: сосудистые стенки были отечны, наблюдались периваеку-лярный отек, полнокровие, стаз, местами троьаЭоз сосудов. Скшчаася вирагаэняый отек стропы с дискомялексацией кардиошоцк-тоь и образованием межуточных инфильтратов из лимфоцитов, плазматических клеток, ьгакрофагов, бластов и единичных лейкоцитов. Преимущественно вокруг сосудов форьшровадась гранулеш из яшфоидны: клеток, гистоцнтов и фиброблаотов; наблюдались клетки с фагоцитированными включениями. Кардюнноциты били подвержены изменения! от зернистой дистрофии до очагового некроза с гдыбчатыу распадом.

В эксперименте на модели быв получен комплекс, характерный для ревматшш- воспаление,имыунодепрессия, панкардит с образова-

нием гранулем.

Сравнительное исследование эффективности трехнедельного курса применения препаратов пиришдинового ряда- ксииедонз и метил-урацила у морских'свинок с моделью ревматизма выявило сведущее. У контрольных животных, которым в течение трех недель вводил!! изотоничесюШ раствор натрия хлорида, сохранялись повшеннцй уровень СОЗ и сниженные уровни иммунных показателей (табл. 1). Применение метидурацила вызвало достоверный положительный сдвиг в иммунограмме. Лечение ксимедонам ускорило снижение числа лейкоцитов и уровня СОЭ и вызвало более выраженное увеличение галушкой реактивности.

Обострение воспалительного процесса у морских свинок введением комбинации аллергенов вызвало отрицательную динамику показателей воспалительной активности и иммунной реактивности, менее выраженную на фоне лечения ксимедоном (табл. 1).

Исследование структурных изменений в сердце юрских свивок контрольной группы, получавши раствор натрия хлорида» обиаругшяо картину паккардита, аналогичную описанной ранее в модели ревиа-тизыа Применение метилурацила вызвало уменьшение вкражиноста клеточной реакции воспаления, дистрофических процессов в кардио-' миоцитах, ограничивавшейся зернистой дистрофией. Очаги некрозов отсутствовали. Сохранялась выраженная сосудистая реакция.

При применении кешедона наблюдалось угзньшзние повреадежш ткани сердца и сосудистой реакции, ограиичивашдохся зернистой дистрофией кардиошоцитов и полнокровием сосудов. Неточная реакция воспаления отсутствовала.

Таким образом, на модели ревматизма ксшедой оказывал противовоспалительное действие, вызывал коррегацга ишупных нарушений п уменьшая интенсивность структурных изменений в сердце. Эффект ксимедона превосходил эффект метилурацила. ; -

Полученные результаты позволили провести исследование зффек-тивности ксимедона в клинике при лечении больных рель'лптюи 8' комплексе со средства!® традиционной терапии и сравнить ее с зф-фективностью известных 1?шуяокоррегйрукдах средс^Ё: левашшола и Т-активина.

~ ö ~ Таблица 1

Динамика показателей воспалительной истинности и иммунной реактивности в эксперименте у морских свинок с моделью ревматизма при лечегош кстедоном и метилурацшгам

показатель I группа IIrpynna Шгрушта интактиые

ксимедон метйлурацил натрия хлорид животные

Лейкоциты, хЮ /л

исходи. 16,40±1,80*. 16,00*1,89* 15,9012,18*

III неделя 8,20±2,18 10,8012,04 " 12,50+2.30 7,20+1,25

обострение 13,30+1,93* ** 19,80±1,87* ** 21,0011,90* **

СОЭ, ш/ч

исходи. 31,80±2,14* 29,80+2,81* 32,20±1,96*

III неделя 12,60+1.58* 24,8012,17* ** 26,40±1,54* ** 3,00±0,98

обострение Е-Р0Л,х10й/л 28,80+1,98* 42,50+2,60* ** 45,30+2,37* **

исходя. 1,30+0,02* 1,21±0,03* 1,2б±0,01*

III неделя 1,38+6,01* 1,53+0,01* ** 1,39+0,02* ** 2,20+0,02

обострение 1е52+0,02* 1,22+0,02* ** 0.90+0,02* **

ИСт РБТЛ

исходи. 21,00+3,12* 16,00+2,00* 18,20*1,87*

III неделя 46,30+3,00л 31,30+2,64* ** 17,80+1,90* ** 68,00+4,25

обострение 43,60+2,57* 22,50+1,90* ** 14,20+1,76* **

* -достов. отлич.от шггаотных животных (р<0,05); ** -достов. отлич. от I группы (р<0,05) Е-РОЛ-число Е-газеткообр. лимфоцитов; ИСт-индеке стимуляции РБТЛ-РЬТЛ стим. /РБТЛ спонт.

- 9 -

Клинические исследования

При исследовании состояния иммунной системы у больных ревматизмом выявлены выраженные изменения, аналогичные описанным ранее другими авторами ( Борисова А. М. ,1379; Петрова ЕЛА ,1987 ). Так нами было обнаружено снижение числа Т лимфоцитов, Т теофил-линрезистентных. ( Тт. р. ) и Т теафмлшчувстаительных ( Тт. ч. ) лимфоцитов ( Табл 2 ).

Таблица 2

Показатели иммунной реактивности у больных ревштизмом

показатель здоровые больные

Т-лимфоциты, х10?/л 1,304-0,02 0,7810,02*

Тт. р. ЛИМфОЦИТЫ, Х10э/Л О»0О±О,О2 0,5910,02*

Тт. ч. лимфоциты, х! О ^/л 0,4510,01 0,16+0,01*

Тт. р. /Тт. Ч. 2,0010,19 3,60±0,21*

Индекс супрессии 38,42+3,05 16,00*1,71*

Индекс стимуляции 85,3045,10 25>70+4,10*

1дА, г/л 2,0910,05 3,2б±0»07*

¡ем, г/л 1,1410,03 1,80±0,03А :

г/л 13,4910 Дб 11,б?зЬ0, 15 А

л - достоверное отличие от вдоровнх ( р<0,С5 )

Особенно резко была угнетена субпопуляцяя Тт. ч. лимфоцитов: у больных ревматизмом их число было почти в 3 раза шпьпе, чей в группе здорапых лиц, что оказало влияние на ¿газличс-кна шз*утгоре-гулзторнрго индекса' ( Тт. р. /Тт. ч. ), отражающего состояние процессов межклеточного взаимодействия. Уменьшение числа Тт. ч. лимфоцитов, состоящих, в основном, по дая-ературнш д&инь&§ ( Нет-ров Р. а , Лебедев К. А. Д985 ) из еупресаорных клеток, сопровождалось угнетением их функции. Исследование ь тесте КонА шлуииро-ванкой супрессивной активности лимфоцитов обваруяйю более чем двукратное снижение индекса супрессии ( табл. 2 ).

У больных ревматизмом наблюдалось такие угнетение фушсцпо-надьной актикности Т-лимфоцитоз, оцениваемой по иидегсу сти^ухя-

- 10 -

ции в реакции бласттрансформации с ФРА (табл.2 ).

Бри исследовании сывороточных иммуноглобулинов обнаружено повышение уровней и и снижение уровня в сравнении со средним уровнем этих показателей у здоровых лиц ( табл.2 ).

На фоне выраженных иммунных нарушений у больных ревматизмом выявльиы изыэнеиия »минико-биохишческих показателей, указывающие на наличие минимальной степени активности воспалительного процесса Так обнаружено ушрешоэ ускорение СС© (18,44±0,5О мм/ч), повышение уровней опаловых кислот ( 255,85+6,78 Ед. ), фибриноген.1 (547,59±13,15 ыг/л ), ^ -(4,01 ±0,02,Г/Л), «<¿-(14,21+0,12 г/л), У -(21,38+0,20 г/л) глобулинов.

Таким образом, обнаружение у больных ревматизмом выраженных нарушений в ичыункой системе ( снижение одела Т-лимфоцитов» иш-фоцитов основных субпопуляций: Ттеофшшшрезистентнда и Ттеофил-линчувствительньж» нарушение межклеточного соотношения, угнетение Функциональной активности Т-лимфоцитов и суп рессорных лимфоцитов, изменение уровней сывороточных ишушгяобулшнов ) на фоке признаков активности воспалительного процесса требует применения препаратов, обладающих иммунокоррошругчзб активностью, в сочетании сс средствами традиционной терапии.

Клинические исследования эффективности кспиэдона в сравнена с активными шмунощэрепфушцши препаратами: лезамкзолом, Т-ак-тивином и с широко известным препаратом нириыидинового ряда - ые-тилурацшюм, тшаю проявляющим ишукотропну» активность, при применении их на фоне традиционной терапии у оольных ревматизмом обнаружили следующее.

1. Проведение курса традиционной терапии у больных ревматизмом приводило к появлению на третьей неделе лечения полоюктедько* динамики субъективных симптомов ваболевания ( уменьшение болей I сердце, перебоев, оддаки, слабости, артралгий ) и картины ЭКГ, I еншйени» показателей воспалительной активности, но не способствовало коррекции иммунных нарушений. У больных I группы, получавши) только традиционную терапию, сохранялись сшшнньш показателе Т-клеточного иммунитета (табл.3), а такие наблюдалось дальнейшее сшдазние уровня (табл.4).

• 2. Применение ишуяокоррггирувдзх препаратов на фоне среден традиционной терапии вызвало увеличение числа Т-дшфоцктов, Ттео фашшрезиетентных к Ттеофидшинчувствйтельных лимфоцитов, сгину--

ляцюо функциональной активности Т-лимфоцитов (индекс стимуляции ) и супрессорных. лимфоцитов ( индекс супрессии ) (табл.3). По эффективности ксимедон был равен жвамизолу и превосходил Т-акти-вии. Наиболее вываленное действие кскмздон и левамизол оказывали на супресеоркое зиено иммунной системы, что нацию отрашние в увеличении числа Ттеофиллинчуветвительных лимфоцитов в 1,8 (кси-медон) и 1.5 (левамивол) раза (увеличение числа Ттеофиллшрезие-тентных лимфоцитов - в 1..5 и 1,2 раза соответственно ), нормализации отношений Тт. р, /Тт. ч. и супрессивней активности лифоцитов в тесте КонА индуцированной сулрески.

Ксимедои превосходил левамизол по влиянию на. число Тт. р. лимфоцитов: при применении ¡ссиыэдона наблюдалось увеличение этого показателя до уровня здоровых лиц.

Метилурацил оказывал наиболее слабое инмунокоррегирукщее действие: яри его применении отмечалось небольшое увеличение числа Т и Тт. р. лимфоцитов.

3. Применение иш,1уно)юррегируютж средств оказало нормализующее действие па уровни сывороточных иммуноглобулинов Л.М.О (табл. 4). Ксиыедон превосходил левзкизол и Т-актизин по влиянию на уровень которого на фоне применения ксимедона снизился до уровня здоровых лиц. Применение метмлурацила нэ оказывало существенного влияния на давни иммуноглобулинов.

4. При исследовании |«цшико-биохишческих показателей крови обнаружено, «то применение ксимедона <л лэвзмкзола вызвало ускорение появления, положительной динамики СОЭ, уровней опаловых кислот, фибриногена, чСл-, ^-глобулинов на 1-2 недели. Сии- ■ кемие этих показателей до уровни здоровых лиц наблюдалось при применении ксимедона, левамизола и Т-а'п'пвина (табл.5).

5. Применение имщ'ногаррегирувгдос препаратов привело к ускорению появления положительной ддаакашз еубг-экигот симптомов заболевания- и картины ЭКГ ( табл.6 }. При этой на фоне применения ксимедона число больных с положительной динамикой Сдао наибольшим.

Таким образом, в эксперименте на «орсяих свинках и в клинике у больных ревматизме?', доказана высокая эффеетивиость нового препарата пирииидинового ряда -ксимедона, обладавшего регенераторными и иммунокоррегкрующкни свойства«!. На надели рвсуатизма ксимэ-дои оказывал противовоспалительное, тыупакоррегпрукя&е действие и уменьшал интенсивность структурных изменений з сердце. У боль-

- 12 - ~ Таблица 3

Дкнашка показателей Т-клеточного ввека иммунной системы у больных ревматизмом при лечении по схеме ТТ с применением и без применения шмунокоррегирующих препаратов

показа- срок здоровые I группа II группа III группа IV груша У группа

тель ТТ ТТ+кс-имедон ТТ+левашзил ТТ+Т-активш ТТ+ьйтилурацил

Т-лшф. исходи. г,Ш0,02 0,8010,02А 0,70±0,02* 0,79±0,01* 0, ВОЮ, 01 л 0,75±0,02*

х10р/л В кед. 0,76*0,02* 1,07±0,01* ** 0,98±0,02* -А* 0,90±0,02л ** 0,8510,02* ^

Тт. р. исходи. 0,90±0,02 0,60+0,02* 0,55+0,02* 0,591.0,02* 0,62+0,01* 0,59+0,01л

лимф., Ш нед. 0,б1±0,02* 0,82±0,02* ** 0,7210,02л ** 0,7110,02* *А 0,67+0,02А **

Х107/Л

тт.ч. исходи. 0,45.(0,02 ОД?±0,О1* 0,15±0,01* 0,17±0,01* 0,16+0,01* 0,17+0,01*

ЛИМф. III под. 0,15+0,01л 0,27+0,01* А* 0,86+0.01А ** 0,21+0,01л ■М* 0,18+0,01*

Тт. р. / исходи. 2,00+0,19 3,60+0,20* 3,67+0,91* 3,47+0,22л 3, ЗОЮ, 28* 3,4710,15«

Тт. ч Ш нед. 4,00+0,21А 3,00+0,24А ** 2,7010,21** 3,36+0,15* 3.70+0,23*

индекс исходи. 38,42+3,05 18,76.£1 ,72* 15,91+1,33« 14,38+1,83* 15,86+1,64* 16,52+2,04*

супрес. Ш нед. 13,26+0,63* 31,64+2, 49** 30,§2+1,05** 24,72+1,03* ** 19,64+2,08*

индекс исходи. 85,30±бДО 23,60±4,80* 27,30+4,70* 25,20+3,30* 29,7013,60* 27,80+4,10*

стимул. Ш нед. 22,20+6,10л 66,8018,50л ** 58,10+4,80* ** 01,60+5,30* 34,80+4,80*

* - достоверное отличие от здоровых ( р<0,05 ); ** - достоверное отличие от I группы ( р<0,05 )

â щ

$

s-

а

ч

§

р. ¿

S« -J> {H

> e->

- a

c¡3 o

¡1 Ш

Ii d <|

(Wí

sr*

.. O

Cïî W

tí ¡3¿

и il

и«

a и с >i о. í*

г«

(«г

а

У

I ¡0

о

«

й

£> H 4>

■к s в * СО О •к 8 * СО

N s Q ¿y со i Ю o

M* N n T-t CvJ V-4

О

* s * ■# s s * СО ■к о С\2

?í so1 r» PI ю $ 8 о" -у о W

ОТ T-) тч о" V* ■м 1-4

W

«Э о

+1

сг>

IÛ

м

« Ff

о о>

X я

g а

< ч

ta» "ч

й о -к -к S3

<0 о* о

м « «4

■к * m о

■к * •ч* со о о

¿и & 8

g

W

« •* -к •ч1 to о о

$ а о сз -M -tf ^ LO со to

со

w о

о*

3

к

« et

о а

í-s я о

tí 51

? 4

te

•-» г-

О +( «D

■К I со œ

■ri '.н

О О

•г> -И О о О Й

■И <?3 vî

•S -s тч w

о о

t!

S s

* «

г* CO

т-» т->

« il

О cb

ft OJ

о о

-?í -f-v'

lf> Ю

P) 4-4

C\í 1-s

U7

O #

es «

M ,

t=T O o; и ta o

w E3

ta rj ta V — и

SS

* А

о о

V V

А »

n а

а э

a S>

Р. fu

ñ s о

а

Л С)

У У

Р !

f« й

о о

о а иг а,

гз cu

a ¡1

о а

и £ч

а а

о S. et

f i

* $

ä

m

Дкнаьшгл показателей воспалительной активности у больных ревматизмом при лечении по схеме ТТ с применением и без применения икмушкоррегирутадих препаратов

показа- срок здоровые I группа II группа III группа IV группа V груш/а телъ ТТ ТТ+ксимедон ТТ+левашвод ТТ+Т-активин ТТ+метилуращи

СОЭ исхода. 7,13+0,54 19,30+3,51* 17,50+0,49* 18,40+0,58* 18,80+0,46* 18,20+0,61* т/ч Ш вед. 12,86+0,53* 7,35+0,38* 7,58+0,42* 10,42+0,61* 10,68+0,53*

опаловые исходн.168,62+5,17 248,68±4,03* 250,25±5,85* 250,13+5,43* 253,42±7,72* 250,28+10,14*

кисло- Ш нед. 220,88+4,08* 189,63+4,12** 190,18+5,75** 210,00+7,13 210,16±5Д9*« ты.Ед.

фиорико- ИСХОДИ. 410,98+10,83 550,41+11,90*542,86+1 У,96* 540,43+10,11* 563,52+13,70*550,2Й±ЮДЗ*

ген,мг/л Ш нед. 434,28+8,13 410,341-8,15 418,45+12,88 420,01+12,80 410,9Ш0,60 протешограмыа:

^-гло- исходя. 2,50±0,12 4,2010,25* 4,08+0,31* 3,9010,30* 4,00+0,25* 3,9010,23*

Оулии Ш нед. 3,00+0,18* 2,25+0,26** 2,50+0,20** 2,90+0,20* 3,00+0,20*

«¿а-гло- исходи. 8,60±0,15 14.70+0,23* 14,58±0,23* 15,01+0,12* 14,80+0,12* 15,00+0,27* булин Ш нед. Ю,Р0+0,22* 8,50+0,13** 9,00+0,11** 10,08+0,11* 11,0010,25*

-гло- исходи. 12,03+0,30 20,80±0,21* 19,00+0,20* 21,30+0,10* 21,20±0,10* 21,60+0,36* булин Ш нед ' 15,90+0,29* 12,93+0,35** 13,80+0,15*** 16,00+0,15* 15,88+0,35*

* ~ достоверное отличие от здоровых ( р<0,05 ); ** - достоверное отличие от I группы ( р<о.оз >

- ъ -

Таблица 5

Динамика субъективных симптомов и ЭКГ при лечении больных ревматизмом по схеме. ТТ с применением и без применения шлмунокоррегируювднс препаратов

показатель срок ] группа II группа III группа IV группа V группа

ТТ ТТ-ншшедон ТТ+лавами- ТТ+Т-акти- ТТ+ыетил-

зол вин урацнз

Положительная 1 нед. .0 10 10 10 5

динамшса еубъек- П нед. 20 65а ** 50* 60* 50*

тивных симптомов Ш нед. 55* 20* *л 80л 70* 60л ( X больных )

Положительная I кед. О 10 О 10 5

динамика ЭМГ П кед. 30 Бол 50* 55* 50*

( % больных ) Ш нэд. 50* Е&« «-а 65* 65* 60л

а

- достоверное отгитае от здоровых { р<0,05 ) ( критерий^-

- достоверное отдтчпз от I группы ( р<0,05 ) ( критерий

Шрсона ) Пирсона )

ньк ревматизмом применение ксимедона на фоне средств традиционно] терапии вызывало коррекцию шагуиньк показателей: ускорение появления положительной динамшси лабораторных показателей воспалительной активности, ЭКГ субъективных симптомов заболевания.

По эффеютлвностл ксимедон не уступает левашзолу, а по влиянии на некоторые иммунологические показатели ( число Ттеофиляш-резистентных лимфоцитов, уровень мшуноглобулина А ) превосходи его.

Бффеюивность ксикедона выже эффективности Т-активина.

Мзтнлурацил проявляет слабую дшмунокоррегирующую активность и значительно уступает ксимедону.

ВЫВОДЫ

1. Моделирование ревматического процесса на шреккк свшсг путем раздражения слизистой глотки и введения вкутриЗркшшш! стрептококкового аллергена и гомогената сердца мыши приводит к изменению показателей иммунной реактивности, появлению воспалительной реакции и развитию патологических процессов в сердце, аналогичных наблвдаешм при ревматизме-у людей..

2. На модели ревматизма у морская свююк ксшэдон проявляв' противовоспалительнуюагясивкоать, нормализующее действие на показатели иммунной реактивности, зшеньвает интенсивность структурна изменений в сердце.

3. Ксиыедон при включении его в схему лечения больных рев-ыатизюм оказывает нормализующее действие на показатели Т-клеточного иммунитета и уровни сывороточных иммуноглобулинов, уекоряе1 появление положительной динамики клшшко-биохишческмх показателей воспалительной активности, ЭКГ и субъективных симптомов заболевания.

4. Ксимедон ко эффективности равен левамизоду, обладая перед ним преимуществом по влиянию на Т-теофшшшрезистентные лам фзциты и уровень,IgA, и превосходит Т-активин и метилурацил.

ПРАКТЙЧЕС1ШЕ РЕКОМЕНДАЦИЙ

1. При лечении больных ревматизмом необходимо учитывать на

яичие выраженных нарушений в иммунной системе, играющих важную роль в патогенезе латентных к »атяаяых форм заболевания.

2. В схему традиционной терапии больных ревматизмом рекомендуется включать препараты, обладающие ишунокоррегируюдай активностью: левамивол, Т-активин и новый препарат пиримидинового ряда - ксимедон.

1. Нурмухаметова Э. Б, Пришнение иммуиомодужятора. пиримидинового ряда ПШ в комплексном лечении ревматизма // Сб.тезисов I съезда иммунологов Россия. -Новосибирск,1692.-О.330.

2. Газизов Р. Ы , Курмухамегоеа Э. В., Кигмедзянова А. 3. Динамика концентрации тиамина и метилникотинамида и состояние иммунитета убольных хроническим бронхитом //Сб. резюме 3-го Национального конгресса по болезням органов дыхания.-С, Петербург» 1992.-0.258.

3. Газизов Р. Ы., Нурмухаметовз Э. & Иммунологические нарушения при хроническом бронхите у больних ревматйчесшдя пороками сердца с недостаточность» кровоабрацения //Сб. тезисов П съезда терапевтов республики Татарстан.-Казань,1992. -0.20-21.

4. Еаяаотга'етова Д. А. ЛЗфмухаштова а В. Сравнительный анализ эффективности ¿гевамиеола,, т-скетпяша в 1.?етааурацала в комме коном лечении больных с ревматическим пораяэнием сердца // Казанский медицинский журнал. -1993. -М5. -С.

5. Валимухаметова Л. & ,ЯЗФмухаметога О. В. Фадпериментальпая шдель ревматичеаюго поранэния серлщ у ! юрских сзичок //Казанский медицинский куриал. -1933. -иб. -0.

ОПШИШВАННЫВ РАБОТЫ Ш ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ