Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинико-экспериментальное обоснование использования внутривенных инфузий озонированного физиологического раствора в комплексном лечении больныхс надсегментарными вегетативными нарушениями

пг Б ОД

1 о ФЕЗ

Министерство здравоохранения и медицинской ^промышленности Российской федерации Нижегородская государственная медицинская академия

На правах рукописи

КОТОВ Сергей Александрович

УДК 616.839-512.014.464-08

КЛИНИКО ;НТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ

ИСПОЛЫ. ВНУТРИВЕННЫХ ИНФУЗИЙ

ОЗОНИРОВАННОх ДОЛОГИЧЕСКОГО РАСТВОРА В

КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С НАДСЕГМЕНТАРНЫМИ , ВЕГЕТАТИВНЫМИ НАРУШЕНИЯМИ

14.00.13 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Нижний Новгород - 1996

Работа зыполнена в Нижегородской государственное

медицинской академии

Научный руководитель:

Научный консультант :

Официальные оппоненты :

Ведущее учреждение :

доктор медицинских наук, профессор А.В.Густов

доктор биологических наук К.Н.Конторщикова

доктор медицинских наук, профессор З.М.Трошин, доктор медицинских наук В.А.Антонзоженко

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Защита диссертации состоится "_"

1996г.

в _г часов на Заседании диссертационного совета

К 0843903 по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в Нижегородской государственной медицинской академии по адресу : 603005, Н.Новгород, пл Минина и Пожарского, д. 10/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке академии Автореферат разослан "_" _ 1996г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук

К.Н.Конторшико

Актуальность темы. Вегетативные расстройства - сложная и до конца не решенная проблема клинической медицины, ставящая множество вопросов как теоретического, так и практического плана [Gelder M.Y., 1986, Loowy A.D., Spyer K.M., 1990, Banister R., Mathias С J., 1993].

Вегетативные нарушения имеют достаточно большую распространенность. В популяции, начиная с пубертатного возраста, они встречаются в 25-80% наблюдений [Вейн А.М., 1991].

Многочисленность синдромов, полиморфизм нервно-психических и соматических проявлений, тягостные субъективные ощущения, значительно суживающиеприспособительные возможности организма, определяют актуальность дальнейшего изучения и разработки новых способов лечения этой патологии (Вейн А.М. и. др., 1981, Колосова O.A., 1983, Дюкова Г.М. и др., 1987, Вейн A.M. и др., 1994].

В патогенезе церебральных вегетативных расстройств, проявляющихся психовегетативным синдромом, остается много спорных вопросов. В настоящее время, в частности, обсуждается возможность наличия первичного биохимического дефекта в структурах лимбико-ретикулярного комплекса [Карлов В.А., 1987].

Александровский Ю.А. и сотрудники (1991) убедительно доказали, что у больных с неврозами (с облигатными вегетативными нарушениями) имеет место интенсификация перекисного окисления липндов (ПОЛ). В многочисленных опытах на животных было показано, что введение антиоксидантов в условиях хронического стресса способствует нормализации эмоциональных и вегетативных нарушений, вызванных стрессом. При этом в мозге животных происходят изменения, соответствующие стадии срочной адаптации - угнетение ПОЛ [Гуляева Н.В., 1989, Ерин А.Н. и др., 1994].

В лечении различных нозологических форм, при которых наблюдается активация свободнорадикальных реакций, все более .широкое применение

находит озонотерапия, в частности, внутривенные инфузии озонированного физиологического раствора (ОФР) р1ш1ша N.. Ко^огеЫкоуа С., е1 а1., 1993, Гречканев Г.О., 1995].

Благодаря своим антиоксидантным свойствам ОФР улучшает условия функционирования клеточных мембран, играющих ведущую роль в метаболических процессах (Перетягин С.П., 1991, Конторщикова К.Н., 1992].

Влияние ОФР, при его парентеральном применении, на метаболизм центральной нервной системы, функциональное состояние различных структур лимбико-ретикулярного комплекса, вегетативный гомеосгаз в целом до настоящего времени не изучалось. В отечественной и иностранной литературе отсутствуют сведения об использовании озонотерапии для лечения психовегетативных расстройств (СДВ).

Цель исследования. Разработать клинико-физиологические критерии эффективности использования внутривенных инфузий ОФР в комплексном лечении больных с надсегментарными вегетативными нарушениями в рамках синдрома вегетативной дистонии.

Задачи исследования:

1. В эксперименте на животных изучить вегетотропные и антитревожные свойства ОФР в условиях его парентального введения.

2. Изучить динамику клинико-неврологических показателей у больных с надсегментарными вегетативными нарушениями в процессе внутривенных инфузий ОФР.

3. Выявить особенности лечебного действия разных концентраций ОФР и выделить среди них наиболее эффективную для лечения больных с СВД.

4. Изучить динамику вегетативного статуса, церебральную и общую гемо- и термодинамику в процессе лечения больных с надсегментарными вегетативными нарушениями с помощью внутривенных инфузий ОФР.

5. Изучить динамику биохимических показателей (углеводного обмена, ПОЛ, нейромедиаторного обмена, кислотно-основного состояния) в процессе внутривенной озонотерапии.

6. Разработать показания и противопоказания к использованию данного метода на основе изучения динамики клиннко-физиологических и биохимических показателей.

Научная новизна.

1. Впервые, в условиях эксперимента на животных, исследованы антитревожные и вегетотропные свойства ОФР, исследована сравнительная эффективность парентерального введения ОФР с профилактической и лечебной целью.

2. Разработан способ нормализации перекисного окисления липвдов мозга с помощью парентерального введения ОФР (заявка на изобретение № 95102339 от 20.02.95.).

3. Определены основные особенности лечебного действия ОФР с концентрацией 400 и 800 мкг/л у больных с надсегментарными вегетативными нарушениями. Выявлен дозозависимын характер эффекта ОФР при его парентеральном введении.

4. Разработан способ лечения СВД с использованием в комплексной терапии данного контингента больных внутривенных капельных инфузий ОФР в виде курса, состоящего из 5 процедур, проводимых через день (заявка на изобретение № 95102339 от 20.02.95.).

5. Показана эффективность ОФР в профилактике гелиометеозависнмости у пациентов с надсегментарными вегетативными нарушениями.

Теоретическое значение. Исследовано влияние ОФР, при его парентеральном введении, на метаболизм головного мозга в условиях моделирования тревожного состояния у животных. Выявлены особенности изменения биохимических показателей крови (ПОЛ, углеводного, нейромедиаторного

обмена) при воздействии ОФР на организм больных с надсегментарными вегетативными нарушениями.

Изучено состояние глубинной температуры (ГТ) тела, сосудистого тонуса, вегетативной регуляции сердечного ритма в процессе внутривенной озонотерапии.

На этой основе выявлены саногенетические механизмы внутривенных капельных инфузии ОФР.

Практическое значение. Разработаны показания и противопоказания к использованию метода внутривенных капельных инфузий ОФР в комплексном лечении больных с СВД, что позволяет дифференцированно, с учетом исходного вегетативного тонуса, доминирующего синдрома и индивидуального биохимического паттерна, подбирать оптимальную концентрацию ОФР.

Положения, выносимые на защиту.

1. Использование внутривенной озонотерапии в комплексном лечении надсегментарных вегетативных нарушений улучшает состояние больных, способствует нормализации вегетативного тонуса, вегетативной реактивности, вегетативного обеспечения деятельности.

2. Эффективность использования ОФР выше у пациентов с исходным преобладанием тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС).

3. Инфузии ОФР являются эффективным способом профилактики гелиометеозависимости у данного контингента больных.

Внедрение результатов исследования в практику. Разработанный способ лечения больных с надсегментарными вегетативными нарушениями с использованием медицинского озона внедрен в практику работы неврологических отделений Нижегородской областной клинической больницы им. Н.А.Семашко, областной клинической больницы №3, Нижегородского областного диагностического центра. Результаты исследования широко используются в педагогическом процессе на кафедрах неврологии и медицинской

реабилитации с курсом геронтологии ФУВ, озонотерапии ФУВ, неврологии и нейрохирургии Нижегородской медицинской академии. Благодаря предложенной методике повышена эффективность лечения данной патологии, сокращена длительность пребывания больных в стационаре, уменьшен расход ряда медикаментов.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на региональной конференции молодых ученых "Новые технологии в медицине" (г. Н.Новгород, 1995), научно-практической конференции,. "Озон в клинической практике" в рамках международной выставки-ярмарки "Медицнна-95" (г. Н.Новгород, 1995), Всероссийской конференции "Озон В!биологии и медицине" (г. Н.Новгород, 1995).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 271 странице машинописного текста, иллюстрирована 67 рисунками и 59 таблицами, состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики методов исследования, эксперимента и клинических наблюдений, 6 глав собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов и выводов. Список литературы состоит из 191 источника (99 работ отечественных авторов и 92 иностранных).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Под нашим наблюдением находилось 106 больных с синдромом вегетативной дистонии н 24 здоровых человека, не имевших клинических признаков вегетативной дисфункции.

Все больные проходили обследование и лечение в клинике нервных болезней на базе Нижегородской областной клинической больницы имени Н.А.Семашко. Экспериментальная часть работы выполнена в ЦНИЛ НМА на 96 самцах белых нелинейных крыс массой 180-220 гр., содержавшихся в стандартных условиях вивария. Для решения поставленных задач наряду с

общеклиническим и неврологическим обследованием использовались кли-нико-фнзиологнческие и биохимические методы исследования.

Головная боль (ГБ) у пациентов в процессе озонотерапии изучалась, методом цифровой аналоговой шкалы от 0 до 10 баллов [Шток В.Н., 1987]. Отдельно анализировались 3 временных отрезка : а) от момента поступления в клинику до начала курса внутривенных инфузий ОФР; б) в течение курса озонотерапии; в) с момента окончания внутривенных инфузий ОФР до выписки пациента из стационара. Учитывался показатель среднего уровня головной боли в баллах на каждом из отрезков. Тревожность пациентов исследовалась методом Спилберга-Ханина. Отдельно определялись реактивная тревожность (РТ), являющаяся отражением реакции индивидуума на фобические стимулы и личностная тревожность (JIT) как .черта характера. Оценка тревожно-фобического состояния у крыс проводилась многопарамепровым методом по совокупности поведенческих реакций в ряде этиологически адекватных тестов, основанных на создании эмоциогенных ситуаций [Родина В.И. и др., 1992]. •

Исследование вегетативного тонуса проводилось с помощью кардиоинтервалографии (КИГ)- КИГ выполнялась на фотоплетизмогра-фическом анализаторе сердечного ритма ОПТИМ 510. Производилась компьютерная обработка полученной информации по методу вариационной пульсомеггрин [Баевский P.M. и др., 1984]. Объем выборки составлял 100 кардиоинтервалов. Анализировались интегральные показатели общей вариативности кардиоинтервалов и волновой структуры сердечного ритма, а также суммарный эффект регуляции. Для более полной характеристики вегетативного тонуса в сердечно-сосудистой системе использовались следующие интегральные показатели общей гемодинамики: систолический объем (СО), минутный объем сердца (МО), среднее динамическое давление (СДД), общее периферическое сопротивление (ОПС). Указанные показатели рассчитывались по формулам на основании АД и ЧСС.

Вегетативная реактивность определялась в пробе Даньини-Ашнера (глазосердечный рефлекс). Вегетативное обеспечение деятельности исследовалось с помощью велоэргометрической пробы. Исследование проводилось на велоэргометре фирмы "Simens" с записывающим устройством "Bioset-ЗООО". Использовался метод ступенчато возрастающих в мощности прерывистых нагрузок. Результаты фиксировались в виде определения: 1) типа реакции на нагрузку; 2) процента прироста пульса; 3) процента прироста пульсового давления; 4) показателя качества реакции (ПКР).

Реоэнцефалография (РЭГ) проводилась по общепринятой методике с помощью реографнческой приставки Р4-02. Запись регистрировалась на 8-канальном электроэнцефалографе "Medicar". Применялись стандартные отведения - фронто-мастоидальное и окципито-мастоидальное. Помимо визуальной оценки, определялись количественные амплитудные и временные показатели реоэнцефалограммы.

Радиотермометрия (РТМ) осуществлялась с помощью радиотермометра МРТ-30. Измерение ГТ проводилось в 6 стандартных точках: 1.-височная область, 2.-подключичная область, З.-верхняя 1/3 предплечья, 4.-ладонь, 5.-верхняя 1/3 голени, 6.-подошва стопы.

Биохимический анализ включал в себя изучение состояния ПОЛ и антиоксидантной активности (АОА) крови. Максимальная интенсивность (1тал) и светосумма (S) свечения индуцированной хемилюминесценции определялись с помощью биохемилюмннометра БХЛ-06. Содержание диеновых конъюгатов (ДК) оценивали по методу В.З.Ланкнна (1981) с использованием спектрофотометра СФ-26. Малоновый диальдегид (МДА) определяли по реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой (Smith J., 1976). Основания Шиффа определяли с помощью флуориметрического метода (Fletcher D.L. et al., 1973). Активность супероксиддисмутазы (СОД) оценивали по методу Fried R., в модификации

Чевари С. (1991),-а активность каталазы по методу Дубининой Е.Е., Ефимова Л.Ф. и др., в модификации Чевари С. (1991).

В ходе . эксперимента на животных указанные показатели определялись в гомогенатах ткани мозга крыс. Кроме того, у больных исследовалось кислотно-основное состояние крови, показатели углеводного обмена (глюкоза, лактат, пируват, лактатдегидрогеназа (ЛДГ)), катехоламины в суточной моче (адреналин-А, норадреналин-НА, дофамин-ДА), содержание серотонина в сыворотке крови.

Все исследования проводились до и после курса озонотерапии. Наиболее информативные, на наш взгляд, методики выполнялись до и после ; однократных инфузин ОФР (КИГ, РТМ, определение уровня РТ, показателей ПОЛ и АОА, общей гемодинамики).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Поскольку озонотерапия. никогда не использовалась в лечении надсегментарных: вегетативных нарушений, применению ОФР у данного контингента больных (даже на уровне клинических испытаний) должно было предшествовать изучение антитревожных и вегетотропных свойств препарата на животной модели. Поэтому, первой частью работы было проведение эксперимента с целью апробирования, с точки зрения эффективности и безопасности, ОФР в качестве средства, блокирующего развитие тревожного состояния у крыс в лабораторных условиях. Моделирование тревожного состояния осуществлялось путем внутрибрюшинного введения лактата натрия в дозе 600 мг/кг массы в 1 мл 5% раствора глюкозы. Использовалась концентрация озона 1000 мкг/л озоно-кислородной смеси. Выбор данной концентрации ОФР основывался на данных литературы о максимальной выраженности .антиоксидантных свойств ОФР в диапазоне концентраций 4001000 мкг/л озоно-кислородной смеси [Перетягин С.П., 1991, Конторщикова К.Н., 1992].

В процессе эксперимента оценивались 3 основные группы показателей: 1) поведенческие реакции животных, отражающие их тревожно-фобическое состояние; 2) интегральные показатели вегетативного гомеостаза (ГТ, ЧСС, ЧД); 3) содержание ряда биохимических продуктов в крови и мозге подопытных крыс (каталаза, СОД, ДК, ОШ, серотонин, 1тм, Б).

Все наблюдавшиеся в эксперименте животные были разделены на 6

групп.

1 группа - животные, на которых изучалась эффективность профилактического применения ОФР с целью предупреждения развития тревожного состояния. Крысам этой группы за 20 минут до лактатной инфузни вводили внутрибрюшинно I мл ОФР.

2 группа > животные, на которых изучалась эффективность использования ОФР для купирования уже развившегося тревожного состояния у крыс. 1 мл ОФР вводили внутрибрюшинно спустя 20 мин. после лактатной инфузии.

3 группа - животные, которым за 20 мин. до введения лактата натрия вводили внутрибрюшинно седуксен в дозе 0,6 мг/кг, растворенный в 1 мл физиологического раствора.

■4 группа - интактные животные, не подвергавшиеся никаким фарм экологическим воздействиям.

5 группа - животные, которым в качестве "плацебо" вводили внутрибрюшинно 1 мл 5% раствора глюкозы.

6 группа - животные с моделируемой патологией (инфузия лактата натрия в дозе 600 мг/кг в 1 мл 5% раствора глюкозы).

Исследование индивидуального уровня тревожности животных показало, что он увеличивался под влиянием лактатной инфузии, в среднем, в 2,4 раза по сравнению с интактными животными (р<0,001). Введение ОФР значительно уменьшало выраженность тревожно-фобического состояния крыс. Антитревожный эффект ОФР был существеннее при его использовании с

профилактической целью (до лакгатной инфузии). В этом случае уровень тревожности приближался к таковому у интактных животных. Седуксен, вводившийся крысам с моделируемой патологией, восстанавливал исходное эмоциональное состояние животных. Хотя ОФР уступал ему в этом отношении, анксиолитическое действие двух препаратов было вполне сопоставимо.

Помимо уменьшения уровня тревожности, ОФР оказывал выраженное вегетотропное действие, нивелируя сдвиги вегетативных показателей, вызванные введением молочнокислого натрия. Тенденция к нормализации ГТ, снижавшейся в среднем на 4° под действием лактата натрия, преобладала при профилактическом введении ОФР. ЧСС лучше восстанавливалась у крыс, у которых ОФР использовался для купирования уже развившегося тревожного состояния. В этом случае седуксен не имел преимуществ перед ОФР.

Проведенные биохимические исследования показали, что нормализация под влиянием ОФР эмоционального состояния и вегетативных показателей крыс, ухудшившихся вследствие лактатной инфузии, сопровождалась в мозге изменениями, характерными для стадии срочной адаптации к действию стрессового фактора - угнетением ПОЛ. При этом антноксидантная активность оставалась на достаточно высоком уровне. Очевидно, ОФР удлинял продолжительность этой стадии, тогда как в мозге животных с моделируемой патологией наблюдался переход к активации свободнорадикальных реакций. Наиболее благоприятные сдвиги биохимических показателей были отмечены при предварительном введении ОФР. Проведенный корреляционный анализ выявил взаимосвязь между уровнем тревожности крыс и значением в мозге такого показателя, как ¡ши/Б, однако степени достоверности корреляция достигла только в группе 1, где ОФР использовался с профилактической целью (г=0,84, р<0,05).

Изменения в крови через 2 часа после начала эксперимента у животных с моделируемой патологией характеризовались активацией

свободнорадикальных реакций, с компенсаторным, .по принципу обратной связи, усилением активности систем антирадикальной защиты. Профилактическое введение ОФР резко уменьшало потенциальную способность крови к ПОЛ на фоне увеличения активности СОД. Несколько иные сдвиги, в виде достоверного увеличения мощности неспецифических антиоксидантов и активности каталазы крови, были отмечены при введении ОФР на фоне уже развившегося тревожного состояния.

Результаты эксперимента говорят о том, что используя парентеральное введение ОФР, можно влиять на течение свободнорадикальных процессов в мозге, а, следовательно, и тех патологических состояний, в патогенезе которых участвует активация ПОЛ^

Согласно современной классификации вегетативных расстройств [Вейн А.М. и др., 1991], у всех обследованных больных имел место психовегетативный синдром в рамках СВД. Надсегментарные вегетативные нарушения имели перманентное течение у 45 человек, перманентно-парокснзмальное - у 57, пароксизмальное - у 4 человек. Средний возраст больных составил 26,3 года, средняя продолжительность заболевания - 3,6 года. Среди этиологических факторов чаще других отмечались последствия ЗЧМТ (20%), неврозы (16,5%), психоэмоциональное напряжение (18%), наследственно-конституциональные факторы (15%).

Парокснзмальные нарушения были представлены типичными вегетативными кризами (ВК) (38%), конверсионными пароксизмами (35%), гипервентиляционными ВК (12%), фобическими приступами (3%). В межкризовом периоде у всех больных наблюдались различные проявления психологической и социальной дезадаптации. Ограничительное поведение имело место у 43%.

При поступлении самой частой жалобой была головная боль (ГБ) (96,3%). ГБ напряжения (ГБН) отмечалась у 82% больных. У 54 пациентов

имела, место хроническая ГБН, у 30 - эпизодическая. У 26 больных имелось сокращение перикраниальных мышц.

Хроническая посправматическая ГБ была диагностирована у 17% обследованных. Среди наиболее типичных жалоб выделялись ощущения сердцебиения, перебоев в работе сердца, потливость, склонность к изменению окраски кожных покровов, нарушение сна, затруднения при дыхании. Большинство обследованных (87%) отмечали резкое ухудшение самочувствия в дни гелиомагнитных возмущений.

Симпатикотония встречалась у больных в 3 раза чаще чем преобладание тонуса парасимпатического отдела ВНС (р<0,001).

ОФР применялся в • рамках комплексного лечения данного контингента больных. Использовалась методика внутривенных капельных инфузий ОФР. Курс состоял из 5 процедур, проводившихся через день. Проведенные предварительные исследования показали, что меньшее количество процедур не обеспечивало стойкого клинического эффекта у больных с данной патологией. Время с момента приготовления раствора до начала введения составляло не более 10 мин.

Внутри основной группы (п=82) были выделены группа №1 и группа №2. В лечении больных 1-й группы (п=44) использовался ОФР с концентрацией озона 400 мкг/л озоно-кислородной смеси (V - 1 л/мин., 1-20 мин.), 2-й группы (п=38) - 800 мкг/л озоно-кислородной смеси.

Контрольную группу составили 24 человека, которым, в качестве "плацебо", внутривенно капельно вводили обычный физиологический раствор. Из всех пациентов, находившихся под наблюдением, 38 человек было пролечено с использованием двойного "слепого" метода контроля (из них 15 человек из контрольной. группы). Специальная контрольная группа использовалась в процессе изучения возможности коррекции, с помощью ОФР, имевшейся у пациентов с СВД зависимости от действия неблагоприятных гелиофнзических факторов. В нее вошли 24 здоровых

человека, не предъявлявшие жалоб на ухудшение самочувствия в дни гелиомагнитных возмущений.

Уже после первых процедур озонотерапии у больных основной группы отмечалось улучшение самочувствия, прекращались или значительно уменьшались ГБ, неприятные ощущения в области сердца, уменьшалась частота и выраженность ВК, нормализовался сон, улучшалось настроение, больные легче переносили дни магнитных бурь (МБ).

Особенности лечебного действия разных концентраций ОФР проявлялись в различной динамике отдельных симптомов заболевания. В 1-й группе (400 мкг/л) яркая положительная динамика наблюдалась в отношении ГБН, реактивной тревожности, типичных ВК. У больных этой группы значительно улучшалось самочувствие в дни МБ. Во 2-й группе отмечался особенно быстрый регресс хронической посттравматической ГБ, ГБН с признаками затруднения венозного оттока, кардиалгии, диссомнических расстройств.

В контрольной группе регресс большинства симптомов происходил медленнее, многие из них -сохранялись и после окончания лечения, что обусловило, в целом, меньший процент пациентов, выписанных с клиническими признаками улучшения.

Особенностью аналгезирующего действия ОФР являлось уменьшение (достоверное) цефалгий различного характера, которое сохранялось и после окончания курса озонотерапии. Антитревожный эффект ОФР был наиболее выражен при высоком исходном уровне РТ и практически не проявлялся при низком ее уровне. Высокая ЛТ достоверно (р<0,05) уменьшалась только во 2-й группе, хотя препараты анксиолитического действия использовались в комплексном лечении пациентов всех групп.

Внутривенные инфузии ОФР сопровождались целым рядом субъективных ощущений, среди которых наиболее специфичными являлись: легкая сонливость, чувство "свежести и прохлады" в голове, легкости во

всем теле, повышение аппетита.

К концу курса озонотерапии у больных основной группы наблюдалась выраженная положительная динамика в неврологическом статусе. В 1-й группе терапевтический эффект достоверно преобладал над группой контроля по количеству больных, выписанных с исчезновением или значительным уменьшением таких объективных признаков, как вазомоторные расстройства (75%), тремор пальцев вытянутых рук (78%), похолодание конечностей (79%); во 2-й группе наибольшему регрессу подверглись такие симптомы, как тремор пальцев вытянутых рук (70%), гипергидроз (87%).

Наблюдение за динамикой субъективных и объективных неврологических признаков позволяет говорить о том, что ОФР в указанных концентрациях обладает вегетомодулирующими свойствами, что проявляется в его способности оказывать благоприятный клинический эффект, как у больных с неустойчивым вегетативным тонусом, так и у пациентов с преобладанием тонуса того или иного отдела ВНС. Это относится, прежде всего, к концентрации ОФР 800 мкг/л озоно-кислородной смеси. При более низкой концентрации ОФР ■ преобладает, по нашим наблюдениям, симпатолитическое, трофотропное действие.

С целью сравнения эффективности лечения в основной и контрольной группах были разработаны критерии улучшения состояния больного при выписке, включающие комплексную оценку субъективных и объективных признаков. Боль-ные, у которых в процессе лечения наблюдалась положительная динамика, соста-вили группу респондеров. Больные, у которых отсутствовали клинические приз-наки улучшения состояния, или на фоне проводившегося лечения отмечалось ухуд-шение самочувствия, вошли в группу нонреспондеров. В группе респондеров от-дельно выделялись отличный, хороший и удовлетворительный эффекты лечения.

Сравнительная эффективность лечения больных в разных группах (%).

36% 400 мкг/л

Изучение регуляции сердечного-ритма (по данным КИГ) показало, что у больных основной группы с исходным преобладанием тонуса симпатического отдела ВНС уже после однократного введения ОФР наблюдалась тенденция к снижению таких показателей, как индекс вегетативного равновесия (ИВР), вегетативный показатель ритма (ВПР), индекс напряжения (ИН), показатель адекватности процессов регуляции (ПАПР), причем, в 1 -й группе эта тенденция достигла степени достоверности (р<0,01). К концу курса озонотерапии отмеченные сдвиги были существенными уже в обеих группах и сочетались с увеличением мощности дыхательных волн (ДВ). При этом в 1-й группе достоверно уменьшилась активность подкорковых центров (р<0,01). В целом, все указанные изменения отражают процессы децентрализации в блоке управления сердечным ритмом с переходом на более низкий уровень регуляции, что связано с уменьшением тонуса симпатического отдела ВНС. Активация автономного контура регуляции (ДВ) свидетельствует об усилении тонуса парасимпатической системы. В результате у данного контингента больных, под влиянием ОФР, наблюдается переход к более оптимальным взаимоотношениям между процессами саморегуляции и центральными управляющими воздействиями.

У больных с преобладанием тонуса парасимпатического отдела ВНС однократное введение ОФР не вызывало изменений в регуляции ритма сердца. Однако, к концу курса у больных 1-й и 2-й групп отмечалось достоверное уменьшение вагусных влияний на сердце (уменьшение мощности ДВ, рост ИВР, ВПР, ИН) на фоне депрессии медленных волн второго порядка (МВ2). Достоверное увеличение индекса централизации (ИЦ) имело место во 2-й группе (р<0,05). Таким образом, у больных с парасимпатикотониен применение ОФР вызывало уменьшение тонуса парасимпатического отдела ВНС, при этом сопряженно увеличивался тонус симпатической системы. Наиболее благоприятные сдвиги в показателях КИГ у данного контингента

больных отмечены при использовании ОФР с концентрацией 800 мкг/л озоно-кислородной смеси.

У пациентов с неустойчивым вегетативным тонусом исходные значения показателей КИГ не выходили за рамки вегетативного гомеостаза. что и обусловило отсутствие их существенных сдвигов как после однократного, так и после курсового использования ОФР. Таким образом, несмотря на то, что клиническое улучшение у больных основной группы наблюдалось уже после первых процедур, стойкая нормализация показателей вегетативного тонуса происходила только к концу курса озонотерапии.

Результаты, полученные с помощью данного метода, составляют нейрофизиологическую основу вегетотропного действия ОФР. -

Исследование вегетативной реактивности показало, что после курса в/в инфузий ОФР у больных основной группы, в отличие от группы контроля, отмечалось достоверное усиление исходно пониженной вегетативной реактивности.

Изменения в вегетативном обеспечении деятельности под влиянием ОФР характеризовалось уменьшением прироста пульса (во 2-й группе в ортостатической пробе, в 1-й группе на высоте нагрузки) и увеличением прироста пульсового АД. Повышение хронотропного и инотропного резервов миокарда у пациентов основной группы нашло свое отражение в тенденции к нормализации ПКР. Достоверный рост этого показателя наблюдался в 1-й группе (с 0,33+056 до 0,53+0,38, р<0,01).

Изучение в динамике мозгового кровотока с помощью РЭГ показало, что, как в основной, так и в контрольной группе при нормотоническом и гипотоническом варианте церебральной ангиодистонии, несмотря на положительную динамику при визуальной оценке кривых, отсутствовали достоверные изменения амплитудных и временных количественных показателей РЭГ. У пациентов основной группы с гипертоническим вариантом ангиодистонии к концу курса озонотерапии наблюдалось

улучшение эластико-тонических свойств церебральных; сосудов, преимущественно, в вертебро-базилярной системе (снижение а/Т, р<0,05), а также нивелирование межполушарной асимметрии (преимущественно в каротидной системе). Более выражены эти изменения были в 1-й группе (400 мкг/л).

Анализ показателей общей гемодинамики выявил отсутствие их изменений во всех исследуемых группах в процессе курсового применения ОФР. Это, по всей видимости, обусловлено тем, что исходные значения анализируемых показателей были в пределах возрастной нормы. Вместе с тем, в течение 2-х часов после процедуры у больных основной группы имели место существенные сдвиги в системе кровообращения. Паттерн гемодинамических реакций, возникающих в ответ на введение ОФР, включал в себя урежение частоты сердечных сокращений, уменьшение минутного объема крови, повышение общего периферического сопротивления. '

Тенденция к усилению вагусных влияний на сердце, в сочетании с уменьшением дефицита периферической вазоконстрикции, была наиболее выражена непосредственно после процедуры. Указанные изменения следует рассматривать в рамках общего трофотропного действия ОФР на уровне целостного организма.

Положительное влияние ОФР на термодинамику выразилось в уменьшении разброса значений ГТ во всех исследуемых точках. Это нашло свое отражение в достоверном снижении таких статистических показателей, как среднее квадратичное отклонение и доверительный интервал. Улучшение терморегуляции происходило постепенно, от процедуры к процедуре и достигло максимума к концу курса лечения. Тенденция к нормализации ГТ была наиболее выражена в 1-й группе (400 мкг/л).

Исследование ПОЛ и АОА крови в динамике показало, что у больных основной группы, в отличие от группы контроля, перестройка про- и антиоксидантных систем продолжалась на протяжении всего курса

озонотерапни. Она сопровождалась интенсификацией метаболических процессов в организме.

Наиболее благоприятные изменения во всех группах наблюдались именно после курсового применения ОФР. Так, в 1-й группе повышение содержания конечных продуктов ПОЛ после одной процедуры сменилось к концу курса накоплением начальных его продуктов, улучшающих структурно-функциональные свойства биологических мембран, а тенденция к увеличению активности СОД достигла к концу курса озонотепапии степени достоверности (с 279+21,2 до 347,6+23,2 МЕ/мгНВ. р<0,05). Паттерн биохимических изменений, вызванных ОФР с концентрацией 400 мкг/л озоно-кислородной смеси, к концу лечения включал в себя увеличение СОД, ЛДГ, уменьшение концентрации молочной кислоты. ОФР с концентрацией 800 мкг/л вызывал уменьшение содержания НА в суточной моче (р<0,01). Описанные сдвиги биохимических показателей лежат в основе механизмов саногенеза вегетативных расстройств у пациентов, пролеченных с помощью метода внутривенных инфузий ОФР.

Селективный анализ состояния ПОЛ и АОА крови в различные по отношению к дням МБ отрезки времени показал, что все исследуемые показатели (ДК, ОШ, МДА, СОД, каталаза) изменялись циклично, в зависимости от нарастания и убывания интенсивности неблагоприятных гелиофизических факторов. При этом динамика аналогичных показателей у больных и здоровых была различной. Применение ОФР способствовало нормализации адаптационных сдвигов в системе ПОЛ-АОА, при этом "кривые" показателей приближались к таковым у здоровых лиц. Положительное влияние ОФР было наибольшим в "интактные" по гелиофизнческим факторам дни, сохранялось перед наступлением МБ и, практически, не проявлялось в дни гелиомагнитных возмущений. Таким образом, в формировании зависимости к действию неблагоприятных гелиофизических факторов у больных с надсегментарными вегетативными

нарушениями играет роль атипичная (избыточная или недостаточная) реактивность показателей про- и антиоксидантной систем, приводящая к рассогласованию их деятельности. Полученные результаты согласуются с данными литературы о том, что накануне и в дни МБ у животных происходят существенные изменения в системах ПОЛ и АОА [Конторщикова К.Н., Мухина И.В., 1992].

Повторное обследование части больных основной (п=18) и контрольной (п=12) групп, проведенное спустя 2-3 месяца после выписки из стационара, выявило значительный регресс субъективных и объективных неврологических симптомов у пациентов основной группы. У них имело место достоверное снижение интенсивности ПОЛ крови, обусловленное качественной перестройкой свободнорадикальных процессов в организме, происходившей уже после окончания курса озонотерапии.

Анализ регуляции сердечного ритма через 2-3 месяца после окончания госпитализации показал, что наиболее выраженный и наиболее стойкий • регресс надсегментарных вегетативных расстройств наблюдался у больных'с исходным преобладанием тонуса симпатического отдела ВНС. Это связано, очевидно, с преобладанием симпатолнтических механизмов в действии ОФР. У парасимпатикотоннков, как в основной, так и в контрольной группе значения показателен кардиоинтервалограммы не отличались от таковых при поступлении в стационар. Следовательно, нормализация вегетативного тонуса, достигнутая во время лечения у данного контингента больных основной группы, была кратковременной. У пациентов с неустойчивым вегетативным тонусом отдаленные результаты лечения характеризовались стабилизацией вегетативных реакций на фоне достоверного снижения уровня РТ.

По нашим наблюдениям, большую роль в достижении положительного терапевтического эффекта у больных основной группы играло восстановление вегетативного равновесия в сочетании с

нормализацией волновой структуры сердечного ритма. Для подтверждения этого предположения был проведен корреляционный анализ связи эффективности лечения по регрессу субъективной церебральной симптоматики с динамикой ряда показателей кардиоинтервалограммы. У больных 1-й группы выявлена достоверная взаимосвязь РТ с мощностью МВ1 (г=0,56, р<0,05) и МВг (г=0,74, р<0,01). У пациентов 2-й группы большее влияние на регресс РТ оказывало уменьшение ИЦ (г=0,59, р<0,05). В группе контроля достоверные корреляции между рассматриваемыми показателями отсутствовали. Уменьшение головных болей в 1-й группе существенно зависело от депрессии ИВР (г=0,52, р<0,05), мощности МВг (г=0,73, р<0,01). Во 2-й группе интенсивность-ГБ коррелировала с мощностью ДВ (г—0,74, р<0,01) и со значением ИЦ (г=0,64,р<0,05).

В группе контроля корреляции не достигли степени достоверности. Указанные взаимосвязи раскрывают механизмы антитревожного и аналгезирующего действия ОФР у исследуемых больных, в основе которых лежит устранение избыточного напряжения в структурах лимбико-ретикулярного комплекса, входящих в состав центрального контура регуляции сердечного ритма.

Информативной оказалась корреляционная взаимосвязь между субъективной симптоматикой и динамикой исследуемых показателей ПОЛ за 2-3 месяца после выписки из стационара. Коэффициент корреляции уровня РТ с показателем 1Ша*/3 в 1-й группе составил 0,72 (р<0,01), а с содержанием ДК в крови - 0,85 (р<0,01); во 2-й группе, соответственно, 0,63 (р<0,05) и 0,68 (р<0,01). Подобная отсроченность во времени адаптационных сдвигов показателей ПОЛ крови, возникающих в ответ на введение ОФР, не позволяет рассматривать их в качестве надежного критерия эффективности озонотерапии. Однако, исследование этих показателей необходимо с точки зрения контроля за безопасностью использования ОФР.

Если связь между, субъективной симптоматикой и биохимическими сдвигами проявляется спустя 2-3 месяца после лечения, то общность показателей вегетативного тонуса и волновой структуры сердечного ритма с динамикой ПОЛ прослеживается раньше - к концу курса озонотерапии. Наиболее существенные корреляционные взаимосвязи при этом отмечены между значением показателя Imax/S и мощностью MBi (в 1-й группе г=0,86, р<0,01, во 2-й группе г=0,71, р<0,01) и MB2 (коэффициенты корреляции, соответственно, 0,78, р<0,01 и 0,56, р<0,05). Динамика ИЦ у больных основной группы достоверно зависела от активности СОД (в 1-й группе г=0,75, р<0,01, во 2-й группе г=0,62, р<0,05). В группе контроля ни одна из обнаруженных корреляционных взаимосвязей не достигла степени достоверности.

На основании вышеизложенного, общие механизмы саногенеза надсегментарных вегетативных нарушений при действии ОФР представляются следующим образом. В результате внутривенных инфузий ОФР В' крови образуются вторичные соединения озона (озониды), которые током, крови разносятся по всем органам. Проникая через гематоэнцефалический барьер в головной мозг, они оказывают, прежде всего, мембраностабилизирующий эффект, улучшая структурно-функциональные свойства липидного бислоя нейрональных мембран. Клеточные мембраны, по мнению Перетягана С.П., 1991, Конева C.B., Матуса В.К., 1992, Конторщиковой К.Н., 1992, Viebohn R., 1994, являются основной точкой приложения в действии озона на организм. В результате в ЦНС улучшаются процессы передачи, переработки и хранения информации, в которых мембраны нейронов играют ведущую роль [Ерин А.Н., Гуляева Н.В., Никушкнн Е.В., 1994]. На этой основе оптимизируется ннтегративная деятельность детерминантных структур, в первую очередь структур лимбико-ретикулярного комплекса, коррегируются функциональные связи внутри надсегментарного вегетативного аппарата. Устраняются предпосылки для возникновения "синдрома дезинтеграции" (внутрисистемной, межсистемной, межполушарной), являющегося ключевым звеном в патогенезе

психовегетативных расстройств [Куликовский В.В., 1980, Колосова-О.А., 1983, ВейнА.М. и др., 1981,1991].

Система ПОЛ является одной из "стресс-реализующих" систем организма, закономерно участвующей в процессах адаптации к действию различных эмоциогенных факторов (Коган А.Х. и др., 1975, Меерсон Ф.З., 1984, Александровский Ю.А. и др., 1991). С этой точки зрения, устранение избыточной активации ПОЛ под действием ОФР способствует у больных с психовегетативными нарушениями нормализации защитно-приспособительных реакций в соответствии с общей динамикой адаптационного синдрома (срочная адаптация, долговременная адаптация, переходная фаза, срыв адаптации) [Прилипко ЛЛ., 1983, Меерсон Ф.З., 1986,-БаевскийР.М. и др., 1984]. ;

Отмеченное в работе ингибирование ПОЛ мозга под действием ОФР, соответствует стадии срочной адаптации и согласуется с данными литературы (Гуляева Н.В., 1989, Ерин А.Н. и др., 1994). Оно обеспечивает мобилизацию других молекулярных процессов при срочной адаптации и эффективное функционирование сформированных приспособительных систем. Нормализация адаптационных реакций в системе ПОЛ-АОА, возникающих в ответ на действие неблагоприятных гелиофизических факторов, проявляется на уровне целого организма улучшением самочувствия пациентов в дни магнитных бурь. Выявленное у больных с надсегментарными нарушениями, снижение в крови, под влиянием озонотерапии, содержания молочной кислоты приводит к пассивному уменьшению соотношения лактат/пируват в центральных хеморегуляторных зонах ствола мозга, что сопровождается нор-мализацией интернейронального РН в медулярных хеморецепторах. Этому же эффекту способствует снижение тонуса церебральных сосудов и улучшение мозгового кровотока под действием ОФР. Согласно теории Сагг Э-В. и БЬееЬап Э.У. (1984), резкие изменения РН на поверхности мозга, в условиях повышенной чувствительности центральных хеморецепторов ствола,

обуславливают возникновение тревоги с ее вегетативными проявлениями. С этой точки зрения, нормализация РН мозга является одним из возможных механизмов положительного вегетотропного действия ОФР. Восстановление вегетативного гомеостаза, уменьшение частоты и выраженности ВК под действием ОФР может быть связано с положительным влиянием последнего на стволовые сегментарные механизмы вегетативной регуляции, которые, согласно данным литературы, участвуют в механизмах инициации и развития вегетативных пароксизмов [Вейн А.Н., Данилов А.Б., 1994].

В условиях повышенной рефлекторной возбудимости сегментарных аппаратов ствола мозга, инфузии ОФР вызывают в блоке управления сердечным ритмом сдвиг в -сторону процессов децентрализации с параллельным повышением активности автономного контура регуляции. Тем самым, устраняется исходный дефект вегетативного кардиального контроля в виде недостаточности вагусных влияний. Это, в свою очередь, устраняет предпосылки для развития избыточных симпатических реакций, лежащих в основе патогенеза вегетативных кризов. Повышение, в результате введения ОФР, общего переферического сопротивления отражает тенденцию к уменьшению дефицита периферической вазоконстрикции, столь характерную для больных с синкопальными состояниями, рассматриваемыми в рамках психовегетативного синдрома.

Резистентность к озонотерапии части больных обусловлена глубокими нарушениями в метаболизме ЦНС, откладывающими отпечаток на адаптационные реакции неспецифических систем мозга. К "факторам риска" подобной резистентности относится давность заболевания более 5 лет. С практической точки зрения важно, что у нонреспондеров, уже после однократного введения ОФР, наблюдалась отрицательная динамика биохимических и нейрофизиологических показателей, исходные значения которых существенно отличались от таковых у респондеров, часто находясь за пределами их доверительных интервалов.

25

ВЫВОДЫ.

1. Внутривенные капельные инфузии ОФР повышают эффективность комплексного лечения больных с надсегментарными вегетативными нарушениями.

2. Вегетотропное действие ОФР является концентрационнозависимым. ОФР с концентрацией озона 800 мкг/л озоно-кислородной смеси обладает вегетомодулирующими свойствами. ОФР с концентрацией озона 400 мкг/л оказывает, преимущественно, симпатолитическое, трофотропное действие.

3. В качестве критерия эффективности озонотерапии у больных с надсегментарными вегетативными нарушениями следует рассматривать нормализацию интегральных показателей общей вариативности кардиоинтервалов и волновой структуры сердечного ритма по данным кардиоинтервалограммы.

4. На биохимическом уровне, критерием эффективности внутривенных инфузий ОФР является увеличение в крови активности супероксиддисмутазы. Отсроченность во времени адаптационных сдвигов показателей ПОЛ крови не позволяет рассматривать их в качестве надежного критерия эффективности озонотерапии.

5. Важным условием повышения эффективности озонотерапии является дифференцированный подход к выбору концентрации ОФР на основе тщательного анализа доминирующего симптомокомплекса, исходного вегетативного тонуса, индивидуального нейрофизиологического и биохимического паттерна.

6. Внутривенные капельные инфузии ОФР улучшают адаптационные реакции в системе перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита, вызванные действием неблагоприятных гелиофизических факторов. В результате больные с надсегментарными вегетативными расстройствами лучше переносят дни гелиомагнитных возмущений.

7. Профилактическое введение ОФР по силе и продолжительности антитревожного действия имеет преимущество перед его использованием с целью купирования уже- развившегося тревожного состояния у. крыс, вызванного введением молочнокислого натрия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Показанием к использованию ОФР с концентрацией озона 400 мкг/л озоно-кислородной смеси являются, прежде всего, хронические и эпизодические головные боли напряжения, типичные и конверсионные вегетативные кризы, высокий уровень тревожности, плохое самочувствие в дни "магнитных бурь".

2..Инфузии ОФР с концентрацией озона 800 мкг/л озоно-кислородной смеси показаны при хронической посттравматической головной боли, головной боли напряжения с признаками затруднения венозного оттока, диссомнических расстройствах, кардиалгии.

3. Стойкая нормализация вегетативного тонуса после 5 капельных инфузнй ОФР наблюдается у пациентов с преобладанием тонуса симпатического отдела ВНС и у больных с неустойчивым вегетативным тонусом. Поддержание стабильного вегетативного гомеостаза у пациентов с преобладанием тонуса парасимпатического отдела ВНС требует проведения повторных курсов озонотерапии.

4. Отбор больных на лечение должен включать в себя проведение однократной инфузии ОФР. При этом отрицательная динамика показателей кардиоинтервалограммы является противопоказанием к назначению курса озонотерапии.

5. С целью контроля за безопасностью применения ОФР комплексное обследование больных должно включать в себя исследование в динамике показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности крови.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. "Экспериментальное обоснование использования ОФР для профилактики вегетативных кризов". Тезисы докладов на VII Всероссийском съезде неврологов. Н.Новгород, 1995г. (соавторы Густов A.B. и Конторщикова К.Н.), стр. 404-405.

2. "Озонотерапия в лечении больных с СВД". Тезисы докладов на VII Всероссийском съезде неврологов. Н.Новгород, 1995г. (соавторы Густов A.B. и Конторщикова К.Н.), стр. 405.

3. "Клинико-экспериментальное обоснование использования метода внутривенных инфузий озонированного физиологического раствора (ОФР) для профилактики вегетативных кризов". Тезисы II Всероссийской научно-практической • конференции "Озон в биологии и медицине". Н.Новгород, 1995г. (соавторы Густов A.B. и Конторщикова К.Н.), стр. 79.