Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клинико-экспериментальное обоснование использования клофелина при лечении преждевременных родов

ВДОВМШСКИЙ ШСТИГУТ ЛЮТЕРСХВА , ЖЗГШ ВД.О.ОТТЛ РАШ

ХУШЕАХТОШ. ЭргааоЯ Хувшахтовна

1ШЯШ-ШЯШШШЫЯБ ОБОСНОВАНИЕ 5ПЮЛ1301Ш1Ш . ГОЮ5ЕЛШ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПРЩЕЙРВМШ РОДОВ

14.00.01 - Акушерство и гинекология 14.00.25 - Фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени

На оравах рукописи

кандидата медицинских наук

Санкт-Летербург - 1992

цдрго^аядовгздЕШЭ паааш мшрсш ШЕШОПШ ш.д.о.оттл ?ш

1ШШЮ-ЭКСПЕРИИЕНГАЖЭЕ ОБОСНОВАНИЕ ВЗШЬЗОВАНИЯ Ш2ЕШНА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПРЕЗДЕЕРЕИЭНах РОДОВ .

14.00.01 - Акупэрсуво I! гинохологил 14.00.25 - фармакология

Апторефорат диссертации на соискание ученой стопок:: кандидата ыедицинсйих па у:;

а.

Санкт-Петербург - 1932

Работа вдюлнена в Научио-ясследовательсяом институте es упорства и гинеяологии им.Д.О.Огга РАМН

Ноугсшэ руководители: доктор медицинских наук, профессор В.В.Абраычзкко; доктор медицинских наук, профессор А.А.Зайцев.

I ■

Научный консультант: доатор ыедицшагих наук, профессор В.В.Корхов

Официальные оппоненты: дштор медицинских наук, профессор Н.Г.Кошелева; доктор медицинских наук, црофессор И.В.Маркова

Ведущее учреждение - Московский областной иаучно-йсоладо-вательскнй институт акушерства и гинекологии U3 России

Защита диссертации состоится " г.

на заседания специализированного совета (Д.001.21.01) по защите диссертаций на соискание ученой степени кавдидата аадиццнсаих наук при Научно-исоледоватедъскга институте аку-шрства и гинекологии иы.Д.О.Отта РАМН (199034, Сащт-Осиор-бург, МевделееЕская линия, 3)

С диссертацией ыозно ознакомиться в библиотеке НИИАГ им.Д.О.Отта РАМН.

Автореферат разослан ¿¿.¿orfgL '. 1992 г.

Ученый секретарь сгацаадиэированного совета д02тор изднцинеких наук,профессор

H.H.Константинова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблема невынашивания беременности, имеэдая не только медицинское,но и социально-окономическое значение является одной из наиболее актуальных для акушерства и гинекологии. При этой значительный удельный вес в развитии перинатальной патологии имеют различные заболевания вещины и нарушения нормального течения беременности. Превдевреьиншэ роды остается ¿едущей причиной смерти детей в раннем неонатальноу периоде и . обусловливай? &5}!> ее случаев после исключения летальноста при врожденных пороках развития (В.И.Кулакоз, Т.В.Червакова, В.Ы.СИ-дельшяова, Е.А.Романова, 1590; ¿!.1\Эльдер, Ч.Х.Х'ендрикс, 1964). По данным Г.С.Мучиева, О.Г.Зроловой (1989), О.Г.Фроловой,С.В.Глн-няной (1990) на доля недоношенных детей приходится до 50/о случаев мертвороядаемости, 60-70% ранней неонатальной и б5-75£ детской смертности. Эти показатели находятся в прямой связи со сроком гес-тации, т.е. зрелостью плода и характеризуют его адаптационно-компенсаторные возможности. Причем,чем меньше гестационный возраст, тец хуке исход беременности для новорожденного ребенка.

Несмотря на многообразие факторов в патогенезе преидеврензн-. ных родов, основной и постоянной причиной является повышение сократительной активности матки. В связи с этим на современном этапе, лечения этой патологии придервиваатсл единой,.патогенетически обусловленной тактики лечения - подавления сократительной активности миоиетрия путем применения токолитичесЬих, средств, среди которых широкое применение в акушерской практике получили традиционные то-колитикн: раствор сульфата магния, метацин и бета-адреномиметики (Б.М.Сидельникова, 1986; В.И.Алипов, Н.Г.Кошзлева, 1986; М.Г.Эль-дер, ЧЛ.Хендрикс, 1984).

Метацин даачо используется в акуперстве как спазмолитик и то-колитическое средство при лечении- угрозы прерывания беременности, не оказывает вредного влияния на плод, способен усиливать действие некоторых нейротропных и гормональных препаратов (В.В.Абрамченко и соавт., 1979,1984).Однако, процент невынашивания- при его использовании остается довольно.высоким (В.В.Абрамченко, Н.Г.Гуськова, 1985). \ ' „' . .. '

Последние клиническиё публикации'показали ограниченный эффект бета-адрёноыиметикоз при лечении угрожающих и начавшихся преждевременных 'родов. .Тормовение родовой деятельности длительно с помощью

бета-адреноыиштиков не Бсегда является эффективным. Несмотря на то,что в конце беременности в ыиометрии преобладают бета^-адре-норецептор'ы, относительно селективные влияния бета^-адреношше-тиков терязтся при длительной токолигз ( Torth u» «t ai.,19875 Lsctoar w,,i9S6; spStUns i., 1981 ). Установлено,что при применении бета-одре ноьашзтиков у беременных сохраняется высокий уровень евдогенншс катехолаыинои, которые могут стимулировать ьшоматрий и сокращенияы ( Pcilwr V.O., 1989; Hettwüach А. et nl„, 1983} Кв В. et oi.,1954 ). Кроме того, этой фармакологической группе присущи кардиостимулирущий, метаболический и другие побочные с$-фекти, ограничивающие применение и обосновывающие актуальность по;:с:;а новых средств медикаментозного токолиза.

Дальнейшую возыонность сшгаешш сократительной активности ниоызтрия ряд исследователей видят через воздействия на центральные ольфа-адренорецепторы, т.к. в механизмах контрактндыюП деятельности ыиометрия ведущая роль отводится адренергаческой системе ( Peitker V.G., 1989; Berg G.et aX.,X986i Lechner V., I986 ).

По даннда Б.Т.Михайленко и соавт. <IS85) применение центрального адренопозитивного лекарственного препарата леводопа при лечении угрозы прерывания беременности привели к хорошим рззультатам. Среди фармакологических препаратов рогулиругу-дих фу^щ'ли ольфа-адренорецепторов привлекает внимание их эталонный представитель центральное адренопозитивное лекарственное средство клофзлин, Клофелин известен как центральный антигипертензивный препарат, установлен его высокий болеутолязщий эффект. В акушерской практике кло^елин применяется при гипертензивной форме позднего токсикоза и с цэльа обезболивания родов, ослоннешшх гипертензией.

Учитывая излояенное выше, мы решили изучить в экспериментально -клинических условиях принципиально новый подход к коррекции сократительной деятельности матки при угрозе прерывания бо-реионнссти, а именно-: применение средства, влияющего на альфа-одрснорецалторы ииоистрии через -центральные едренергическио структуры.

Цч ль и с с лед о винил . Цолью настокчеП .раСо'ш -явилась клшшко-McnfJi'i'Mt'urüzbiiCHi из уадшш вли.чния нейтрального адронопозитиино-го д.илретгмзлш'го цдопарата кяо ¿с хина на сокраппсльную ысумв-m-jib имгмитрик к оцеч^:а его ота npi угрозе нрермышин бе-

Основные задачи исследования:

1.' ИзуЧИТЬ влияние клефзлшга на сократительную активность г-гмиетрия а экспериментах на интактнях и беременных ирисах, сопоставить его действие в диапазоне тсколитичеспих доз на боле--уэ чувствительность, дгнанис и артериальное давление.

2. Изучить сократительную деятельность матки при угрозе порывания беременности у генции во время токолпза клсфслинс.ч в разрзеоншх доза::.

3. Исследовать влияние клофолша на цонтральну» и порпфз-рэтеслуэ гемодинамику беремешиге л па. ссегоят-гио внутриутробно™ го плода.

4. Сравнить эффективность тсколитического действия к л скелета и гзтацика по данным коль по цитологии.

Научная новизна результатов исследований. Впервне в экспериментах показано,что клофелин в дозах 0,05-0,Емг/кг длительно и гкрэпонно угнетает сократительную деятельность миометрия. Впервые з эксперименте установлен' механизм тсколитического действия клофелина, а такие его влияние в тсколитических дозах на болеэуэ чувствительность, дыхание и артериальное давление. Выявлено в клинических условиях благоприятное влияние алофелнна на состояние внутриутробного плода во срамя токодиза при угрозе прерывания беременности. Так ге установлено,что клофелин п токолитических дозах при исходных ноша льгот-; показателях центральной гемодинамики и артериального давления достоверных изменений последних не вызывает. При гппертензцпноП форме поздних токсикозов беременных состояние центральной и периферической гемодинамики нормализовалось.

Научные данные полученные в результате экспериментальных и клинических исследований позволили дополнить существующее представление о механизмах сократительной деятельности матки в норме и при угрожающих преждевременно; родах. На основании полученных данных сформулированы показания к применению.центрального адренопозитивного лекарственного препарата клофелина при лечении угрозы прерывания беременности.

Научно-практическая ценность результатов исследований. В результате проведенных экспериментальных и клинических исследований разработан новыП эффективны!! метод лечения угрозы прерывания беременности путем применения центрального адрено-

- б -

позитивного лекарственного препарата клофелина. Определены оптимальные дозы и способы введения препарата. Показано благоприятное влияние клофелина на состояние внутриутробного плода и показатели центральной гемодинамика и артериальное давление у береяегаш с гипертензивньыи формами позднего .токсикоза во время токолитической терапии при угрожающих и начавшихся презде-вреыенных родах.

Полученные факты обосновали возможность разработки нового метода лечения утопающих и начавшихся преждевременных родов,■ которые позволяат эффективно использовать клофелин как токо- ' литическое средство.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Клофелин в дозах 0,05-0,5 ыг/кг снижает амплитуду и частоту биопотенциалов миометрия у интактных крыс и оказывает длительное и вырагенное токолитическое действие у вивотных с различными сроками беременности. Фармакологический эффект клофелина не связан с опиоидергическими механизмами, а обусловлен адрено-позитивнш влияние« препарата." Клофелин в токолитических дозах не вызывает изменений дыхания,.стабилизирует гемодинамику и сказывает анальгетическое действие в разных альгеземетрических тестах.

2. Во время токолиза клофелином при угрозе прерывания беременности уке на 30-й минуте отмечается снивешю амплитуды и частоты маточных сокращений почти в два раза от исходного.К концу токолиза регистрируется единичные, малке схватки или полное их прекращение.

3. Токолиз клофелшшм при лечении*угровающих и начавшихся превдевременных родах благоприятно влияет на состояние внутриутробного плода.

4. Во время токолиза клофелином у беременных с нормотонией достоверных изменений показателей центральной гемодинамики и уровня артериального давления но наблодается.

5. Данные кольпоцитологии на 10-12 день от момента лочйния клофоланои свидетельствуют об исчезновении признаков гормональной угрозы прсршшшш беременности.

Апробация pafedru. Цаториали исследований долоаони »m Псо-CCUil'.OP. KO,^UÎ>C(ÛJili£ С «евДуНСфОДНШ участием "Cl!H?Û3, (JxlpiaKO-гсгг.я и п^т^ыеа.чи аса м-ш ни vus обезболивающих средстЁ"(К/91),

XX научной ccccim НИИ ахушорстза и гинекологии иа.Д.О.Отта РЛ!Я

"Актуальные вопросы физиологам и патологии репродуктивной фунз-ipH "C'lrjiu" (1931), заседании научного ойцества акуперов н гинекологов Санкт-Яетербурга1(IS90), заседании научного общества cziysiepoB и гянокслогов Республики Таджикистан (IS9I) .

Е;э.'.тренн-з б 'результатов исследований, Результаты

д:: с а с-р т а цн о н н о Г; работ гледронн в виде инструкции в практику л ~:::л;:и дородового и родильного отделения ПЛИ акушерства и г,:-, педологии РАМН им.Д.О.Огта "Использование клофэлниа при лечетш кре?дззремепных родов", в к лишку ПИН охраны материнства и дет-стгл Республики Таджикистан и родилышх отделений всех раЯсноп КулкбслоП области Республики Тадгясскстаи "Лечение прогаеврсмеи« ivjx родов клофелином", объединенный родильный дом " 18 г.Санкт-Петербурга "Применение клофелика при лечении угрозы прерывания Сог<;пе!п:остп". 1'аториалы работу используются при чтении лекций студентам 3 и 6'курсов на кафедре фармакологнн с курсом клинической фармакологии СЯбМИ им.акад.И.П.Павлова.

Публикации. По тег.:е диссертации опубликовано 6 работ.Имеется удостоверение на рационализаторское предложение ('? 423 от

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена страница;-: машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, зшс.точения, выводов и библиографического указателя. Работа содержит / Я рисунков, /5 таблиц. Список литературу снла-чаот работ, из них S&S. на русском, --/¡ZiL на иностран-

ное: язшах.

С0Д2НКАНИЗ РАЕОШ МАТЕРИАЛЫ И 1<ЕТ0ДЦ ГгССЛВДОйУЛЛ

I. Экспериментальные методы. Эксперименты исполнены на 130 белых крысах массой 200-250 гр. Для определения влияния клофо-лина на сократительную активность мисметрия крис цропсдаш 10 серий опытов на интактных и со сроком беременности. 14 и 18 дней гивотних. В.контрольной груше (2 серии опытов) использовали физиологический раствор. Кивот?ом в условиях нембутаволого нар-\-коза имплатировали электроды - серебряннчй в рог матки (1,5-2 см латеральНее:'от':.о'ё:. тела> ,'.индефзрентный (стальной)подкоау , и

ввивляли катетер в яренную гону, О моторной активности натки судили по анплитуде биопотенциалов гыо^етрия (в ш:в) и их частоте (за £0 сек), которые регистрировал;! ю общепринятой неточнее на 8~ка1шодгах электроанце^алог^афо. Эксперимент длился 5 часов.' Б точении 1-го часа проводили регистрация сократительной активности штки в норме -- до введения препаратов.

Ккофглин (производство объединения "Органика"»Новокузнецк) вводили внутривенно s дозах 0,05-0,5 «г/кг. Сократительная дел™ точность штки регистрировалась через 10 ишут поело вюдешя препарата, а затем каэды-з 30 шнут в течеэги 4 часов. Механизм деприыирнрущего влияния клофелина на сократительную активность з.:исметрия определял:: с помола альфа-адренолитика феноксибенза-гшна (I нг/кг) и блекатора опяатньзх рецепторов налсксока (I иг/кг).

Анояьгетический эффект клофелина оценивался по изусшшэ порогов возникновения оеновкш: компонентов комплексной болево". реакции в интервале от порога восприятия аверсившх ноцицзптнв-ких стимулов - напряжения ;:воста, до генерализованной омоциопа-яьно-оффзктианой реакции на непереносимую боль г. условиях свободного поведения »ивотньк (ЮЛ.'. Васильев и соавт. ,1979).Для оцени» изменения дкония использовали угольный датчик, регистрировал-? системное артериальное давление с помощью электрошшеизтра БИ6-5МА и записывали на чернильном самописце УСЧЗ-ОЗ или сво~ тслучовси осциллограф® K-I2I.

2. йтаишчеекке методы. Наблюдения вцполнегш в дородопец к родильное отделениях НИИ акусерства и гинекологии им.Д.О.Отта PJILÎH и'дородовом отделении НШ охрани материнства м детства Республики Таджикистан. Изучено течение беременности и родов, состояние внутриутробного плода у 187 венщин. Основную группу составили 89 г;енщин, которые получали с цель» лечения угрозы про-рцзшшя беременности клофелин в дозе 0,()i;i раствор I ид на 50 мл, фи з И о л с г-, ! ч & ск о г с раствора иэтолсм михроперфузик (со средней скорость» вед&ная 17-24 ыд/час, что составляет в средней 0,0005-O.CuI ш'/кгЛ.ап, в течении 120-1Ш кмцут), внутри по 0,05-0,075иг 3 раза в с>-п:я. Средняя продолжительность такой терпни ссстаси-ла 21,7 дней ( M-2Q). Контрольную группу ссотавили 32 го^нни с нермалонв прстейе!-;;:;сГ| бореигмнестьо. В группу сражения реши 66 kïku^î: t и начаштмася рЗДши,

ветер«: с цс«ь» •?сква'.тичес»ой тарытлп яолучйш: метацаи (Ленин-

градское хиино-фарг-якодогическос объединен :г "Октябрь") влутри-

в виде и,1й раствора но 1-2 мл на фкзко.гзгнчесвои раствора или рзехвора глвкозн по 15-20 панель ь кииуту или внутра*»»-Ес«:ио по 1-2 1.!л 2-3 раза в сутки, внутрь по 0,002 гр 3 раза

Сократительную функцию натки определяли методом едлохп-гаяьноЯ я шюгокепялшсГ: нару:с:зн гистсрогра.1ли с помощью биополях о ра БлГ 9141 (ГДР) и ф:рж " зоп!«^ " (Англия) и серкГно-го трех:?анального дина? :оутсрогра£-а ДУ—Регистрацию сократительной деятельности матки осуществляли с помосьп тепзодатчикоп, которые укреплялись из передней бркгноЯ стенко при помози эластических бннтоп й области дна, тела и наглого сегмента матки. Определялись следущне показатели: амплитуда сокрзвекий, еслич:пп бпзальяого тонуса, продолжительность сокрзаекия, частота сокращений на 30 мкнуг, интервал мс:кду сокращениями.

Сестояние гнутркутробного плода оценивали методом кардкото-погрзцни (БК0"0Н/ГГ0?А ВТг 9141 (ГДР) л флрнм " зоп1са1<1 " (Англия) . Анализ дйнн!*х фонокардпографии плода проводился по методике НЛ.Гарматавой. Н.НЛСокстанткновсП (1978,1936).

Состояние гормонального баланса к процессе токолитической терапии оценивалось по результатам цитологического исследования влагали:!!!/гл мазкоп по методике люминисцснтиои кольпоцитологки.

Центральная гемодинамика беремешгых определялась методом кнтогральной реогрзфип тела пр:; помоги реографа Р4-02"с регистрацией кривой на полиокардиографе (М.И.Ткссшсо, 1973). Оценивались следупгие показптели: ударный ;п:декс (Л') V сердечный индекс (СИ), ударны": объем кровсобрз^е!-п:я (УШ), нинутдай объем кровообращения (Г.'"ОК), среднее артериальное давление (САД ), об^ео периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), коэЭДпииент резерва (КР), частота сердечных сокращений (ЧСС).

Все данные обработаны статистически с применением критериев достоверности по Стьюденту и Вклкоксону.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ '

I. Экспериментальные исследования влияния клоФелина на сокра-тителыгло активность миометрия,болевую чувствительность, гемодинамику и дыхалке.

Результаты эксперимекталъннх исследований показали,что деп-' римирупаес влияние клофелина на сократительную деятельность ».геометрия крыс начинается уже через 10 минут от момента внутривенного введения препарата. Так, через 10 минут после введения клофелина

в дозе 0,05 иг/кг интакткш крысам амплитуда сокращения киомот-рая уыещпилась и составила 52,7+5,556 от исходного (100/5) .Такгэ отмечалось снижение частоты биопотеггциалов катки до 77,3+3,7/5. УшссимальныЙ эффект достигался от 30 до 60 минуте поело введения клофелина я снижение амплитуды к частоты сокрапения миокетрия составили 60т7055 (Р'< 0,05),

Выраженным токолитическим действием обладал клофелин в дозе 0,05'ыг/кг и в группе животных со сроком беременности 14 и 18 дзгай. Так, амплитуда сокращений миометрия стекалась через 10,30 н 60 минут после введения ялофелина и составила соответственно 53,6+5,2$, 40,8+5-, 6-й и от исходного.Уменьшение частоту

биопотенциалов киометрия наблюдалось в следующей последователь-кости и в та ;>:о временные промежутки: 55,4+4,7?^, 45,1+1,8% и £7,2+1,5?£ (?< 0,005). Во. всех опытах действие препарата начиналось черед Ю кинут после введения, достигало максимума эффекта с 30 до 60 минуты и сохранялось в течении 4 часов наблюдении: Сшшоггие амплитуды и частоты маточных сокращении достигало 70-60$ от-исходного.Эффект был равновыражен у различных групп гпготлых. Действие клофелина в дозе 0,5 иг/кг на сократитедьцув активность миометрия у интактных крыс и с беремэнность»14 и 18

аивотиых наблюдалось так ке через 10 минут, и достоверно на отличалось от дозы 0,05 кг/кг. Предварительные контрольные опыты на интактных и с беременность» 18 дней иивотных подтверди»! достоверность.депришфуюяего влияния клофелина на биопотенциалы ийометрия, поскольку моторная активность матки на протяжении 4 члеои наблюдения была стабильной и отличалась от-фоновой активности но более,чем на 10л (табл.1).

Опыты показали,что налоксон не изменял, а фанооксибензаищ подлость» предупреждал ингибируюяее действие клофелина на сократи гельнуо активность миометрия. Следовательно, деприкируюзий сф-клофэлшна на матку не связан с опиоидергическини механизыа-а обусловлен едренопозитивнш влиянием препарата. Эти данлыа покаэывас? наркогеннуо безоппеность клофеяина, «то имеет огромное значение в акукерской практике для его вярокого использования Уш-птвая, что клофолнн является центральным о.чтигипортензиеякм хайерственнкм препаратом изучено его идиянио но гемодинамику с падено ¥окоя»тических доз (0,05-0,5 кг/кг). Клофелин в этих дозах упитал пргссорс-о реакции артериального давления при болеем рояле Е?с тая я* раэдятаоР природу, гюь'ВАогхх в поведении жспор:г-ксятаталс дозотчмх ¿охалздодш. Ан?игигер?снзивт.Р ни

Таблица ï

Вашею кгофзоаш на ййопотщаелы *гкоиэгрзя камины* и бзремзшал: крке (I - амплитуда, П.- часм-га)

Л^пара-г а/э) Срок öop-ги Вреия psntcï. баопстен. uaïittî Исход. Через знач. 10;лш (Í) Через 30 ьзяг 60 is m 120 ïam 250 js5h

Кэнуроль шгмкишэ I ICO 96,7+6,3 97,5¿ó,I 92,8+5,3 99,1+1,8 I05,3¿5,8

:аэ.р-р II ICO 102+4,1 104,5+5,6 103.740,9 95,4+4,8 93,1+6,5

0,1 с/о rs ХЗдкей 7 ICO 103,4+5,3 103+6,1 114,1+11,2 93,4+7,6 91,1+5,1

П ICO 101,1+4,5 S3,1+8,9 103,1+1,6 97.2Î7.5 89,1+5,3

Клофсдоа i'cîïiisr.'hka I ICO 52,7+5,5* £0,6+5,7* 29,3j4,5Ä 35,6+4,39,4+3,

0,05 аг/кг г/э IB даоЯ Я I ICO 100 77,3+3,5* 43,6+5,3- 42,3<4,1* 40,8+5 ,8a 2I.s3f3,6^ 28,2+3,2* 22,1+3,3*" 44,1+2,8* 38,2+5,1*

п ICO 55,4+4,7* 43,1+1,8" 2?,2+5, Г 27,4+5,3* 41,5+4,1*

Прда&зчмшг: а - позезатеяь досгозеркоста по оиюаен;» к значение по иепараиегри-

хзсггсиу гримргяэ Вилдоксскз (Р<0,005)

¡¡мел дозозавнсимого характера во. всем диапазоне токолнтпчееккх доз. Более того, клофелил равновыранегшо угнетал прзссорнио р-з— акции в токолитических дозах, причем независимо о? изменений Ценовых уровней артериального давления. У экспериментальных гдвотнь кдофелин но гызшзал патологических изменений дыхания, более того, за счет седативного действия, препарат устранял спонтанные наруво пил ритма дыхания и стабилизировал его, которое преобретало черти, характерные для дыхания к период физиологического сна.

Изучение слияния клофелина нп болевую чувствительность в окспаримситальных условиях предоставляется очень важным, так как п кл'.тнкко угроза прерывания беременности зачастую сопровождается гтичительнкми болями внизу ыюота и в пояснице, усиливзяЕеося чувство дискомфорта у беременной. В разных тестах енальгетичеекое действие клофелина >; диапазоне токолит::чес;пк: доз (0,05-0,5 иг/кг было равко£ыра.т.енпо эффекту морфина в дозах 0,5-5 мг/кг. Зги данные показывая? высокую болеутолямуя активность клофелина, по-крайней коре, не устуяапкего по этому показателю морфину. Сопоставляя сбзеизвеог.ого данные о фариакокинотике клофелина, которые в силу высокой липоидотропности у.-:е через 15-20 минут после парен терельиого ведения проникает в мозг, с динамикой изменения моторной активности матки после его введения можно заключить, что ипгибируювео действие на сократительную деятельность миомогрия об, словлено преимущественно центральным действием препарата. Кок показали, опыты. налоксон не изменял, 1 фенооксибензамин полностью предупреждал действие клофелина па матку. Следовательно, его то-колитический эффект обусловлен центральным адренопозитнвни-: влияние;.: на пльфа-адренорецепторы, преимущественно на пресикаптически* стимулируя последних, тем самым подавляет выброс норздреналпка, который повкзен при угрозе прерывания беременности. По данным В.П, Кулпнского, И.А.Ольховского'(ГЗЗЭ) антигипочсический эффект клофелина превосходит действие известных антигипоксантов, как гути-мина малата, пирацетана и денакина.

Таким образом, клофелин в стандартных для животных дозах обладает выраженным и длительным токслитическим действием. В этих дозах препарат отчетливо тормозит болевые реакции, оказывает антигипертензивный и седативкый аффекты и не нарушает дыхания .

Результаты экспериментальных исследований позволили нам обосновать применение клофелина в терапевтических дозах, в акусерской практике при лечении угрожаюаих .и начавшихся преждевременных родах.

2. Влияние клофелина на соиратитальпуп актигиость натки, нрт'тгалт.тчэ и пернф-есичсскуп гамодмаикку босвмпшпте, ип сг-стог:-jгне яиутр::утрсбного плоча с угрозой прерывания ,беременности. Контингент береиеюшх во всех группах по срокам беременности, 8сзрзстк0?ду составу, паритету и скстрагениталык.'х зебо.тогснч;! О'мл однороден. КлО'лелнн при умзр;:1Лой и рекзо В1-рй.г.егно!1 степс:;;! угрозы прерывания беременности назначался внутривенно ••ето-/,ом мкроперйугш*. в ьидо 0,01!' растдора 1,0 мл на 50 гл ^модо-гичесного растьора. После достижения стойкого токолиэтгасксгэ r>V секта препарат вводился перорзльно 0,05-0,75 нг 3 рака л сули. Сролнял продолпкгольнсст;> терапии составила 21,7 гноП (I-'.-''З лдаГО .При низко" степени угрозы прерывания беремс-гглссги клочузлин ..•разу назначался внутрь в з'.-пеуксзаннсй дозировке. Группу . :ия составили беременные, которым с цел';П сохраняете;' • ::.*;?лсд мзтацип ;иутригс:ио, гнутрмптзгчио, персрально з ззвяся-мгзтк от степени угрозы прерывания беременности. Степень угрозм ::р?рызапия береиенностя оценивались по индексу токолпза Бзумгпр-гена и модифицирсваннЕПлу показатели Цана-ТроЕинского.Эти показэ-соответственно били: в основноП группе ~ 2,4 и 8,4 балла п г. группе сравнения - 1,9 и 6,9 балла.

Самым часть".! ослог-неннем беременности п изучаомых группах ,'ыла анемия берсксшпле - в ссиоглоП группа 26,7+5,17' и а группа .veHznii, г.олучатсих метацин с целью сохранения беременности -10,2+4,13. Невропатия беременных з первой группе .встречалась з 10,9+4,1/5 случаев, в группе сравнения - в 12,1+5,0%. Отеки берс-ме?ппи: гылвленн в группе гт.снлин,которые получали тохоянтлческуп "ерзпиэ клофзликом в 12,2+3,55 случаев, а з группе сравнения » а J0,6+3,KÍ ЧР ДО,05).

Анализ наружной однохпнальиой икногоксяодькой гистврогрг-?:«» показал,что в динамике токолиза клофелином при угрозе пр»р»гол.':г!я боремошгости амплитуда, частота и продолжительность сокрпй-змия мгткк уменьшались почти в даа раза от исходного на 20-ч куто от момента начала введения препарата и составили от исходного: частота - 4G,9"í и амплитуда - 59,8л-. К ополчении тояо.таза регистрировались единичные, мо;л;о соггрзаеяяя, или схяатяи пслпсстьп ЛИСЬ (табл.2). При ерлрионяи ДЗЯЮЯС ГПСТО|ЮГрП'^1И «с ёс<?МЯ тсг.й-лп-гическсЯ торлпин ялефвягогоа и уэтациис« устя)«<!лл^ис,что rxct*¡s;u »ятмадссга и лродмемтедьносУк лл-^'-ткня no-íru а ;:?f>íicследит игтяцик, Cl«>fi, йалмиа атегг;'и

риска угрозы прерывания беременности с по»оеыэ нару&шх гистеро-х-рафпческих исследований, т.к. на всегда яыраяешюсть клишчесшпс симптомов прерывания беременности соответствует гисторогрофичесюш дыши«» У некоторых кенкш имелись.выраженные хаяоби и весьма по-оначителыше гистерографические изменения и наоборот. Следоззатеяь-пз, гисторография позволяла более точно поставить диагноз и определить эффективность токолиза.

Таблица 2

Показатели сократительной активности матки по данным одноканадьноП гисторографии при угрозе лрерыггшия с'&р&гзииосто в усдояылс внутривенного токояиэа кяофолином

Показался;? со- Исходные Через £0 шш Поело окончания

ьрктительной значения от гомеита на- токолиза клореактивности чала токолиза ликам

натки

2,2+0,4х

1,1*0,3* •

2,8+0,1" О ,&±0,02':

Примечание: х - р<г0,005 по отношения к исходным значениям параметр

Отмечен поло:сительный токолитичесяий эффект у всех 12 бере-иэтшх, когда предварительная сохранявшая терапия бета-адрсномп-нэтикаки, сульфатом магния и иетаципом не давала желаемого результата (продолжались сокращения ыатки, боли внизу живота и пояснице, изменения пейки матки, сукровичное; выделения). .

При применении клофзлкна':внутрь в дозе. 0,075 мг при угрозе •' прорывания беременности :по 'цатшл'. тестёрографш' максимальный эф- . факт препарата наступал на: 60-50. ьшнуте- и .продолжался в течении. 3 часов наблюдения. При этом установлено,что через З/часа-от ко-\ иента приема клофелина-. внутрь \на;гистеро'г^агЬе 'схватки1 но ■ реги- У/ стрировались. .'"

Анплихуда сокращений (ш

рт. ст. / 39,312,0 15,4+1,7

Ьелвчина база-

льного тонуса ..

(».¡л рт.ст.) 7,9+0,6 4,3+0,3х

Продолжительность сокра- „ секий (с) 46,1+2,4 20,^1,9

Частота сокр. '

з« 30 минут 0,1+0,7 3,8+0,3х .

Состояние внутриутробного плода при применении клоД'елина. Как известно,дейс?вие препаратов ядренергического ряда пречму-пествекно направлено на регуляцию сосудистого тонуса, который приводит к увеличению маточно-плацентлрной перфузии, улучшает оксигенацки, что в конечном итоге повшает резервные возмо.тностн плода.Так, результаты исследования внутриутробного состояния плода показали отсутствие отрицательного влияния клофелина на плод. В тех случаях, где имело место нарушение жизнедеятельности внутриутробного плода б процессе токолиза клофелином улучшалось состояние плода.Так, частота шевеления плода за 30 минут, которая при угрозе прерывания беременности была почти в 1,5 раза больше (11,6+1,2), чем при нормальном ее точении (8,1+0,1) во время тсколитической терапии клофелином нормализовалась. Частота сер-дечннх сокращений на фоне токолиза несколько уменьшалась, однако не было ни,те 126-140 ударов в минуту, что свидетельствовало об отсутствии прямого влияния клофелина на сэрдечно-сосудиступ систему плода. Внутриминутные колебания (осциляции) сердцебиения плода после токолиза достоверно возрастали по сравнение с токовым до начала токолитическоЛ терапии клофелином, они составили 6,4+0,1 мин-* до лечения и 10,3+.0,4 после лечения клофелином (Р^_0,05). МиокарднальниП рефлекс, который 'бил значительно снижен при угрозе прерывания беременности (14,1+0,6 мин-*), так яе возрастал после лечения, достигая нормы чорез ЗОминут от момента начала токолиза клофелином (17,5+0,4 мин"*).

Центральная гемодинамика у беременных с угрозой прерыйгчшя? беременности при лечении клофелином. Ровультаты клинических исследований при токолизе клофелином подтвердили данные экспериментальных исследования. При исходно норм^льнпс показателях центральной гемодинамики и артериального дпиления достоверных илмв-нений их после внутривенного и перерпльного впедония «логина не наблюдалось.В группе беременных с угрозой прерывания, у со-торых течение берег/енности осложнилось пнгвртензивмоД фэрмвЛ позднего токсикоза, в процеосс тйколитичссквЯ теории кдьфелииоа отмочено достоверное улуч-^рние показшблбй центральной и п*рл-

часкоЯ готпкиплияни няряллольня со сннкЦнири сслгрэтигелй»юг) октишюсти матки. Ток, енчж^-ни» ередоего вргормЗш.цого /зашеин* (САД) ппс.г.и токолиза составил» II ,3% &т ис-хояиэго.Обцо« ричгскоа соир-лтпячн*« сосудов iOUCC) снизилось на. . »и-

нутнип Объем кролообрас^иля на 17,2% серреччыя кадете -ил 12

ударный индекс - на 10,15, что подтверждает положительный зффзкт клофелина на гемодинамику при гипертензизной форме позднего токсикоза (табл.3). Во вреда токолиза метацином при лечении угрозы прерывания беременности отмечено увеличение почти всех показателей центральной гемодинамики по сравнения с их исходными значениями, что может не благоприятно на деятельности ссрдечно-сосу-дистой системы беременных, особенно при позднем токсикозе

По данным кольпоцитологических исследований узхе к 10-12 дни от момента приема, клофелина признаки угрозы исчезли у 80,7/Ь сб-следовашшх женщин. В группе сравнения этот показатель равнялся 63,6^ (Р<0,05). Эти рззультаты показывав*, что клофелин благоприятно влияет на восстановление гормонального баланса у бороненных с угрозой прерывания.

Положительную роль в лечении угрозы прерывания беременном", играют так же" ссдативный и обезболпваызи!: эффекты клофелина. Частота угрозы прерывания беременности сопровождается болями внизу гавота и пояснице, приводяпие к чувству дискомфорта, тревоги и беспокойства у жеилин.Поэтому при использовании клофелина отпадает необходимость в дополнительном назначении обезболивающих-.к седативных средств.

Применение клофелина при лечении угрозы прерывания 'беремен-, ности позволило пролонгировать беременность до доношенных сроков в 88,9% случаев ( 1Ь - 79). Из 10 (П,Ш преждевременных родов 3 были индуцированные, т.е. произведено досрочное родоразрешенио по показаниям со стороны матери (длительно текуппй поздний токсикоз беременных). Разработанный способ лечения угрозы прерывания беременности клофелином оказался достаточно эффективным у 09,9% и лишь у 7,6/з беременных: потребовалось дополнительное назначение других токолитических средств,но и эти препараты не дали желаемого эффекта. Применение предложенного способа лечения уг-ронаших И начавшихся преждевременных родов приводило к длительному и выраженному угнетению сократительной деятельности матки. Кяофелпк благоприятно влиял и на состояние внутриутробного плода, о чем говорит тот факт,что во всех 70 случаях срочных родов не было асфиксии у новорожденных детей. Так 83(96,5«) новорожденных детей родились в удовлетворительном состоянии по шкале Апгар 8-9 баллов и лкеь 3(3,Ш) - в состоянии, легкой асфиксии. В группе доношенных новорожденных гибель детей но отмечалась, а в группе недоношенных - перинатальная смертность составила 3,4$ (п. я 3).

Таблица 3

Показатели ЦРД при гиутрнэггаой микропор^узии клофелмиа у хеншш с гипертсизиспоЗ формой позднего токсикоза беременных

Показатель.

Здоровые береыешшо

Береметаые с гипертеизнЕПой формой позднего токсикоза

Исходные

сначзтш

Через 30 ыин от момента токолиза

После окончания токолиза

абс.показ. % абс.показ. /о

ЧСС »сп:-1 УО нв НсК д х дак"* 95,1+3,2 48,2+3,0 5,6+0,3 37,79+4,53 73,09+10,29 7,9+0,6 82,13+4,47 81,61+5,46 7,8+0,5 95,5+2,8 103,7+6,6 98,5+7,8 76,7+2,9х 73,04+5,32 б.&сОТз 88,4+2,23 92,3+4,9 82,8+4,6

; х мин" i и-*" К? 3,2+0,2 1,4+0,2 4,02+0,60 1,83+0,30 4,01+0,63 1,84+0,30 99,9+7,2 23,7+7,3 3,32+0,22х 1,63+0,30 83,6*4,7 89,4+4,9

ОГК? •> :ия х сек х с1/* ¿«1 ил х и-2. сдя им рт.с?. 1227,2+105,3 34,3+1,2 81,2+1,3 1595,3+108,3 44,82+5,45 94,97+3,8 1317,8+109,8 47,03*5,90 63,69+3,9х 88,6+7.,9 104,9+6,1 93,4+1,5 1190,2+95,4х 41,12+5,77х 03,81+2,77х 81,6+5,6 81,9+5,01 88,7+1,8

П^мл'уыгие: I - Р<0,С05 по оттозкшэ к исходному значешш параметра

Основной причиной гибели 2 новорожденных детей с массой тела в 1500 и 1800 гр на 5-6 сутки неонатадьного периода являлась внутриутробная инфекция.

В группе беременных, получавших тасолитическую терапию метаця ном в 48 наблюдениях (72,7$) беременность закончилась срочными ро дами, тогда как у 18 женшн - преждевременными (27,3%). В группе доношенных новорожденных перинатальная смертность составила (2,Г£) (с = I), а в группе недоношенных - 9,1% (п. = 6).

При проведении•сравнительной оценки эффективности токолити-ческой терапии клофелином и метацином абсолютная эффективность в первой группе беременных больше на 15,2Й по отношении с группой женшин, получавших терапию метацином.

Таким образом, в результате проведенных экспериментальных и клинических исследований разработан новый эффективный метод лечения угрозы прерывания беременности путем применения центрального адренопозитивного лекарственного препарата клофелик-з. Определены оптимальные дозы, способы введения препарата. Показано благоприятное влияние клофелина на состояние внутриутробного плода и показателей центральной и периферической гемодинамики у беременных с гипертензивной формой позднего токсикоза во время токолитической терапии при угрожаюиих и начавшихся преждевременных родах.

ВЫВОДЫ

1. Экспериментальные исследования показали,что центральный одренопозитивный препарат клофелин в дозах 0,05-0,5 мг/кг депри-мирируюае влияет на сократительную активность матки интактных крыс и оказывает выраженное и длительное токолитическое действие при разных сроках беременности, проявляющейся в уменьшении на 70-80?$ частоты и амплитуды сокращения миометрия.

2. Опыты с альфа-адренолитиком фенооксибензамином и блока-тором опиатных рецепторов налоксоном показали адренергическую природу токолитического эффекта клофелина; В диапазоне токоли-ткческих доз клофелин обладает выраженным.болеутолялим действием, угнетает сдвиги артериального, давления при боли, не оказывает отрицательного влияния-на дых8ниеэксперимент8льньгх животных, . . .■....■.••'.'

3. Данные наружной многоканальной и одноканальной гистеро-графии во время токолизя клофелином показывает,что амплитуда, частота и продолжительность "сокращений матки уменьшается почти в

два раза к 30 мицуте от начала введения препарата, а к концу токолиза сократительная активность матки полностью прекращается.

4. Применение клофелина с цельо токолиза не изменяет среднюю частоту сердцебиения плода, увеличивает осцилляции, повстает аиокардиальнмй рефлекс и уменьшает позгаенное неведение плода у.генаин с угрозавзвш прерыванием беременности.

5. Клофелин о диэпги.сне токолитических доз не изменяет показатели центральной и периферической гемодинамики при исходной нормальной их величине, а при гипертензивной форме позднего токсикозе коррегируот гемоданамические нарушения, что обуславливает зоглшшсть его широкого применения как токолитическое средство, •б. В результате клинического исследования с использованием кардиотокографии, кольпоцитологии и методов экспериментальной оцетот влияния клофелина и механизма действия его на моторную активность матки усовершенствована терапевтическая помопь при недонашивании беременности. Под воздействием клофелина у 80,7^ бзременных с угрозой прездевременных родов наблюдается постепенная нормализация гормонального баланса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РИЮМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется применение центрального ядренопозитивного лекарственного препарата клофелина с целью тояолитической терапии при угрсшшяих и начавшихся преждевремент/х родах после следув-гей методике: при высокой и щеренной степени угрозм прерывания беременности клофелин целесообразно назначать внутривенно капель-ио методом мияроперфуэии в дозе 0,01л. раствора I ¡¿л d 50 ид физиологического раствора со средней скоростью 17-24 мл в час. После прекращения схваток препарат назначается в дозе 0,05-0,075 ьег 3 раза з сутки. При низкой степени угрозы прерывания беременности клофелин сразу назначается внутрь <» дозе 0,05-0,075 нг 3 рзэа в сутки в течении 10-14 дней с постепенным снижением догч.

2. Клофелин является препаратом выбора для лечоиня угрозы прерывания беременности у кенгин с гипертенэивноЯ фориой позднего токсикоза. Тохолитическув терапии кло<{олуц^ берcmohhvs с гнпяртом-?кеР целесообразно проводить под контролем показотоявй цеятралъ~ мой гемодинлмики и скорость введения препарата елчдуот вкбрвть ггя-дивидузльно тпккы образе»*, чтобы не вьэвать редкого стпакар терральяого дпвления у зтих групп пациенто*.

3. Прсгнвопоуазиния а применения sw>-*«rsow с iивмьп тояохпэ - психа«ес*ие лйпрвсии, гшряжмшая серзттая неяоствт9«чбсГй.

Список научных трудов опубликованных по теме диссертации:

1. Влияние клофелина на сокрптительну» деятельность • ыпомет-рял и ка внутриутробный плод. 5-й съезд акуаоров-гикэкологов Грузии. Тбилиси, IS90, с. (соавт.).

2. Влияние клофелина на сократительную активность геометрия беременных и иитактных крыс. Актуальные вопросы фпзиолозта и патологии репродуктивной функции зглнеулы: Иатсриалы XX научной сессии КИИ акушерства и гинекологии им.Д.О.Отта P/iMH. - Л., 1931. - С.171-175.

3. Capj,¡экологическая регуляция функции ояьфа-адренорацапто-ров при «шулерской патоло£ии//3драоохраноиао Таджикистана, 1991.5. - С.7-12 (соавт.).

4. Применение клофелина при лзчекии пргздевреые:2:ых родов Б-Г; сгезд акусоров-гинекологов к неокатологоз Белоруссии, Брест, IS31С. 397-339.

5. Влияние клофелина на сократительиуа активность матки'ик-тактных и с'орзменных крыс. Всесоюзная конференция с ыездународным участком "Синтез, фармакология и-клинические аспекты новых обезболивавших средств. - Новгород. - 1991. - С.83-39.

6. Влияний клофелина на сократительнуэ активность матки

(экспэрикенталько-клиническое 55сслед0загаю) // Фармакология и токсикология. - IS92. - }!• 3. - С. (соавт.).

Гогапринг .Hi-,1; ПИОН.. 'Зм-'-i'f- f'tfi- 2г:0б cit