Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клинико-экспериментальное обоснование применения клофелина в комплексной терапии позднего токсикоза в родах

4 О 11 V ■ На пРавах РУКОПИСИ

I 0 ¡-,¡¿-.1 1С.

ГЕВОРКЯН ТИГР АН ВЛАДИМИРОВИЧ

к., . (

КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ КЛОФЕЛИНА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ПОЗДНЕГО ТОКСИКОЗА В РОДАХ

14.00.01. - Акушерство и гинекология 14.00.25. - Фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ

1996

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта РАМН

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Абрамченко В. В. доктор медицинских наук, профессор Зайцев А. А.

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Корхов В.В.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Кошелева Н.Г. доктор медицинских наук, профессор Дьячук Г.И.

Ведущее учреждение: Санкт-Петербургская Медицинская Академия последипломного образования Министерства Здравоохранения России

Защита состоится 13 часов на заседании диссертационного

совета (Д.001.21.01.) по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук при Институте акушерства и гинекологии РАМН им. Д.О.Отта (Санкт-Петербург, 199034, Менделеевская линия, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ АГ им. Д.О.Отта РАМН

Автореферат разослан

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук

Бобков В.М.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Поздним токсикозом беременных принято юзывать сложный нейрогуморальный патологический процесс, проявляющийся • азличными расстройствами функций центральной и вегетативной нервной, ердечно-сосудистой и эндокринной систем, а так же нарушением ряда обменных гроцессов, иммунного ответа и других функций организма беременной Айламазян Э.К.1993). Заболевание возникает в связи с беременностью и после ее авершения, как правило, происходит постепенное исчезновение его симптомов Беккер C.M.I975). Поздний токсикоз остается одним из ведущих осложнений ¡еременности и родового акта. По данным разных авторов частота позднего оксикоза колеблется от 2,23% до 17,6% от общего числа беременностей. Тозднему токсикозу принадлежит ведущая роль в структуре материнской и (етской смертности. Перинатальная смертность при этом может достигать 38 ... 10%о (Айламазян Э.К.1993). Значительное число авторов рассматривают токсикоз ¡еременных с позиций адаптационного синдрома Селье и теории об даптационно-трофической функции симпатической нервной системы 1.А.Орбели. Нарушение адаптационных механизмов, /стадия истощения по 2елье/ недостаточная компенсация со стороны коры головного мозга приводит, в 1ервую очередь, к извращению механизмов саморегуляции сосудистой системы, енерализованному спазму сосудов, нарушению кровообращения, кислородному олоданию важнейших органов, к гипертензии /универсальной и регионарной/, к лубоким расстройствам всех видов обмена и в итоге дистрофическим ювреждениям органов и тканей. (Репина М.А.1988; Кошелева Н.Г.1993). {иркуляторные расстройства в свою очередь приводят к нарушению маточно-шацентарного кровообращения, расстройству функции плаценты, развитию ипоксии и гипотрофии плода(Гармашева Н.Л.,Константинова П. П. 1986). 1есмотря на многообразие лекарственных препаратов лечение позднего оксикоза беременных, терапия ПТ в родах остается актуальной в современном ¡кушерсгве. В последние годы появился ряд работ, в которых предлагается ерапия поздних токсикозов беременных с помощью центрального дренопозитивного средства клофелина(Аржанова О.Н.1982-1993;Абрамченко 5.В.1986; Philipp К et al. 1984; Lobbe W. 1984). Однако, в литературе отсутствуют ;анные о комплексных исследованиях применения клофелина для лечения юзднего токсикоза в родах. Клофелин в настоящее время является одним из ажных компонентов комплексной лекарственной терапии гипертонической юлезни и симптоматической артериальной гипертензии, а также купирования ипертензивных кризов (Шехтман М.М.1987). Выполнен ряд экспериментальных [сследований, в которых установлено выраженное обезболивающее и седативное [ействие клофелина, подтвержденное в клинике (Зайцев A.A. 1988; Кузнецова ).Ю.1988).В экспериментах доказан антигипоксический эффект клофелина, оторый превосходит действие известных антигипоксантов, таких как гутимина 1алат, пирацетам и депакин (Кулинский В.И.,Ольховский И.А. 1989). Клинико-;абораторные работы показали его выраженное эндотелиопротекторное действие пособствующее значительному снижению внутри со суди стой агрегации ромбоцитов (Зайнулина М.С.1995; Reid J.1986 ).

Отсутствие в литературе данных о влиянии клофелина на ократительную деятельность матки в родах, на состояние плода, показатели 1ГД рожениц и учитывая сумму положительных фармакодинамических эффектов

Опрепарата представляется целесообразным клинико-экспериментальное обоснование эффективности и безопасности применения клофелина для лечени? ПТ в родах, с целью профилактики осложнений родового акта и улучшени$ исхода родов для матери и плода.

Цель и задачи исследования. Целью работы явилось клинико-экспериментальное обоснование применения клофелина при терапии позднего токсикоза в родах и комплексное изучение его влияния на болевук чувствительность, артериальное давление, центральную гемодинамику и клиническое течение родов.

В работе поставлены следующие задачи:

1. Изучить в экспериментах на животных влияние клофелина на фоновые уровни артериального давления и оценить его действие в диапазон« антигипертензивных доз на биопотенциалы миометрия и болевук чувствительность.

2. Определить особенности центральной гемодинамики рожениц с учетом типа кровообращения при разных формах позднего токсикоза в родах до и после применения клофелина.

3. Исследовать особенности клинического течения родов, сократительной деятельности матки, послеродового периода у рожениц с поздним токсикозом при терапии клофелином.

4. Оценить состояние плода при применении клофелина в родах у рожениц с поздним токсикозом.

Научная новизна результатов исследований. Впервые выявлено двухфазное действие клофелина на амплитуду маточных сокращений у крыс со сроком беременности 21 день, обнаружены особенности влияния клофелина на биопотенциалы миометрия при разных сроках беременности (14 и 21 день). Впервые проведено комплексное исследование динамики течения родов, сократительной деятельности матки, состояния плода и центральной гемодинамики рожениц при терапии нефропатий (1-Н1) клофелином. Выявлены особенности изменения центральной гемодинамики рожениц при различных формах нефропатий (I - III степени) в родах на фоне терапии клофелином с учетом типа кровообращения. Показана оптимизация показателей гемодинамики на фоне терапии клофелином. Впервые показана важная роль клофелина в снижении базального тонуса и профилактике осложнений родового акта (слабости родовой деятельности, дискоординации родовой деятельности) улучшении исхода родов для матери и плода.

Научно-практическая ценность результатов исследований. Полученные данные позволили дополнить существующие представления об особенностях сократительной деятельности матки у рожениц с поздним токсикозом и детально охарактеризовать положительную динамику параметров сократительной деятельности матки в процессе лечения клофелином. Установлена доза введения клофелина, при которой достигается его благоприятное влияние на артериальное давление и другие показатели центральной гемодинамики, состояние плода у рожениц с поздним токсикозом. На основании полученных данных сформулированы показания и схема применения клофелина при терапии позднего токсикоза в родах. Предложенная методика снижает частоту дискоординации родовой деятельности, кровотечений в родах, оперативных вмешательств, а также позволяет улучшить исход родов для матери и плода

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Клофелин в антигипертензивной дозе (0,05 мг/кг) имеет различное влияние на амплитуду маточных сокращений у крыс при сроке беременности 14 и 21 день. В этой дозе клофелин не оказывает аналитического и седативного действия, но тормозит амплитуду ноцицептивных сдвигов артериального давления.

2. Терапия позднего токсикоза в родах клофелином приводит к оптимизации показателей центральной гемодинамики, независимо от типа кровообращения и тяжести позднего токсикоза.

3. На фоне терапии клофелином происходит улучшение временно-амплитудных показателей сократительной деятельности матки, уменьшение частоты дискоординированных схваток, отмечается положительное влияние на клиническое течение родов.

4. Терапия позднего токсикоза в родах клофелином благоприятно влияет на состояние плода.

Внедрение в практику результатов исследования. Методика применения клофелина для лечения ПТ в родах внедрена в практику работы родильного отделения ИАГ им. Д.О.Отта РАМН (Санкт-Петербург).

Апробация работы. Материалы работы доложены на IX пленуме Правления анестезиологов и реаниматологов России (Москва, 1993г.), на III съезде анестезиологов и реаниматологов России (Москва, 1994г.), на симпозиуме по проблемам диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщины (Ростов-на-Дону, 1994г.), на симпозиуме, посвященном болезням и дисфункциям нервной системы у женщин репродуктивного возраста (Рязань, 1995г.).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследований, результатов собственных исследований, их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы (297 источников, из них 155 зарубежных авторов). Иллюстрации представлены 17 рисунками и 28 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объем и методы исследований.

Экспериментальные методы: Для изучения влияния клофелина в эксперименте на артериальное давление, болевую чувствительность и его седативное действие, выполнены на 300 белых беспородных крысах-самцах массой 180-400 г. В работе использовался клофелин (0.01% - 1 мл (производства объединения "Органика" Новокузнецк.)) в дозах 0.01; 0.05; 0.1; 0.5; 1 мг/кг, физиологический раствор-внутрибрюшинным и внутривенным способами и нембутал(40 мг/кг).

Для изучения артериального давления у крыс за 2...3 дня до эксперимента, в условиях нембуталовой анестезии (40 мг/мг, внутрибрюшино) вживляли хронический катетер в аорту через сонную артерию. Свободный конец катетера выводили под кожей на голову и фиксировали на теменной части черепа с помощью специальной колодки. С целью предотвращения тромбирования катетера его заполняли гепарином, АД регистрировали электроманометром BII6-5МА и записывали на светолучевом осциллографе К-121.

Болевую чувствительность животных при термическом воздействии определяли по классической методике tail-flick D'Amour и Smith (1941г.). Прй

этом оценивали изменение латентного периода отдергивания хвоста рефлекса избегания ноцицептивного термического воздействия, наносимого в ограниченной области проксимальной трети хвоста крыс. В качестве термического воздействия использовали фокусированный пучок света от лампы накаливания мощностью 100 ватт. Продолжительность латентного периода отдергивания хвоста, отражающего восприятие животными стимулов с аверсивным, ноцицептивным свойствами, определяли с помощью электронного таймера, который включался автоматически одновременно с подачей напряжения на лампу накаливания и выключался фотореле после смещения хвоста. Точность измерения составляла 0.01 сек. Общая продолжительность максимального термического воздействия не превышала 30 сек. Регистрировали исходный латентный период отдергивания хвоста (контроль) и его значение после введения препаратов в различные временные интервалы (15, 30, 60 и 90 мин) до восстановления исходных показателей или начала снижения эффекта препарата. Для выявления корреляции между аналгетическим и седативным компонентами действия клофелина исследовали эмоциональную реактивность животных в ответ на стресс-стимулы не болевой природы (захват рукой, резкий звуковой сигнал) и оценивали как проявление общеседативного влияния состояние мышечного тонуса по времени удержания животных на горизонтальном стержне.

С целью исследования влияния клофелина на биопотенциалы миомегрия крыс перед родами использовался метод регистрации биоэлектрической активности миометрия, являющийся приемлемым и чувствительным способом оценки сократительной деятельности матки (Корхов В.В., 1974). Проведено 3 серии опытов на 90 небеременных и беременных белых крысах-самках массой 200-250 г. Небеременным и беременным животным при сроке 14 и 21 день вводили внутривенно и внутрибрюшинно физиологический раствор или клофелин (в дозе 0.05 мг/кг) в равных объемах. Ведение опыта: электроды располагались униполярно, регистрирующий электрод из серебра вводили в рог матки в 1 ... 1.5 см от перехода ее в шейку. Индифферентный стальной электрод вводили в лапку. Крыс наркотизировали в/брюшинным введением нембутала (по 40 мг/кг); о моторной активности матки судили по амплитуде биопотенциалов миометрия (в мкВ) и их частоте (за 20 с), которые регистрировали на 8-канальном электроэнцефалографе. Длительность эксперимента составила 4...5 часов. Скорость движения ленты - 7,5 мм/сек.

Клинические методы: Для выполнения поставленных задач изучено течение родов, а также беременности, послеродового периода и состояние плодов у 240 рожениц. Основную группу (I) составили 105 рожениц с нефропатией I, II и III степени, которые с целью лечения позднего токсикоза в родах получали клофелин в дозе 0.0007 мг/г/час (1 мл 0.01% раствор клофелина разводился в 200 мл физиологического раствора) методом внутривенной микроперфузии в сочетании с комплексной терапией позднего токсикоза беременных общепринятой в НАГ. Средняя скорость введения составила 100 мл/час (0,0007 мг/кг/час в течении 120 минут), средняя продолжительность терапии - 120 минут -у 93,3% рожениц и у 6,7% рожениц 150 минут( 0,0014 мг/кг/час). 50 рожениц с отсутствием признаков нефропатий составили контрольную группу (И). В группу сравнения (III) вошли 85 рожениц с нефропатией I, II и III ст., которые с целью лечения позднего токсикоза в родах получали общепринятую в ИАГ комплексную терапию позднего токсикоза беременных: спазмолитики (эуфиллин,

дибазол, папаверин), седативные препараты (реланиум), витамины (аскорбиновая кислота), аминокислоты (метионин), по показаниям инфузионную терапию с введением изоосмотических (5% раствор глюкозы, изотонический раствор натрия хлорида, трисоль, хлосоль) и гиперосмотических (10% раствор глюкозы, альбумин, плазма, реополиглюкин) растворов. Во всех обследуемых группах роды были срочными. Оценка степени тяжести позднего токсикоза проводилась в соответствии с методическими рекомендациями Минздрава РФ (1987г). Клиническое обследование рожениц включало изучение жалоб, соматического, акушерского и гинекологического анамнезов с учетом заболеваний, перенесенных до и во время данной беременности. Особое внимание также обращалось на исходы предыдущих бер-еменносгей и родов. При поступлении в родильное отделение роженицам производили общий анализ крови, мочи, определяли группу и резус-принадлежность крови. Изучали биохимические показатели крови: общий белок, сахар, билирубин, мочевина, холестерин, креатинин. Роженицы, по необходимости, были консультированы терапевтом, невропатологом и окулистом. Инструментальное обследование включало: ультразвуковое сканирование и допплерометрия плода (Aloka-SSD-280, Япония). Для решения поставленных задач использовались специальные методы исследования. В целях точной количественной дозировки препарата, выбора скорости введения применялась микроперфузия при помощи специального прибора - микроперфузора фирмы В. BRAUN "INFUSOMAT И", тип 870602 (Германия). Метод микроперфузии достаточно прост в использовании и позволяет избежать целый ряд возможных побочных эффектов.

Для измерения артериального давления применялась методика рекомендуемая и описанная в докладе комитета экспертов Всемирной организации здравоохранения по артериальной гипертонии (серия технических докладов ВОЗ N628, N758 (артериальная гипертония: доклад Комитета экспертов ВОЗ), 1980, 1989).

Центральная гемодинамика определялась методом интегральной реографии тела /ИРГТ/, (по методике Тищенко М. И.), с помощью реографа Р4-02 и автоматизированного компьютерного диагностического комплекса RDO-Reo. Анализ полученных данных проводился при консультации ст. научного сотрудника родильного отделения, к.м.н. А.Г.Киселева. Комплекс обеспечивает визуализацию входных и выходных данных (более 50 реографических показателей) на экране монитора ПК, а также получения протокола исследования, сохранение данных исследования в архиве. В работе приведены следующие показатели: состояние кровообращения: частота сердечных сокращений (ЧСС); ударный объем кровообращения (УО); минутный объем кровообращения (МОК); сердечный индекс (СИ); среднее артериальное давление (САД); общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС); ударный индекс (УИ); диастолическое артериальное давление (ДАД); среднее артериальное давление (СрАД).

Изучение состояния плода и сократительной деятельности матки осуществлялось при помощи фетального монитора ВМТ 9141 комбината измерительной техники г. Zwonitz (бывш. ГДР) и фетального монитора FETALGARD фирмы "ANALOGIC" (США). Анализ' полученных данных проводился по методике разработанной в НИИ АГ им.Д.О.Отта РАМН (Гармашева H.JI., Константинова H.H., 1978). В работе использованы

методы КТГ, ЭКГ, одноканальной наружной и внутренней гистерографии. Для регистрации прямой ЭКГ плода использовались винтовые электроды SSE III комбината измерительной техники г. Zwonitz (ГДР) и Scalpelectrode фирмы "ARBO Medical Inc." (тип АА006). Электрод накладывался на головку плода (у рожениц с излившимися околоплодными водами) при вагинальном исследовании, проводимом с соблюдением обычных правил асептики и антисептики. При анализе КТГ и ЭКГ плода определялись следующие показатели: средняя частота сердечных сокращений плода, осцилляций - колебаний частоты сердцебиений плода за каждые 5 сек, максимальное изменение частоты сердцебиений плода при его шевелении - миокардиальный рефлекс, частота шевелений плода за 10 мин, интервал RR; интервал PQ; продолжительность комплекса QRS; продолжительность интервала QT; дислокация интервала ST. Значения соответствующие нормальной электрической активности сердца доношенного плода по Wunderlich М. (1985) составляют RR-0.451 м с; интервал PQ-0.094 м с; QRS-0.071 м с; QT-0.271 м с; дислокация ST 5.2 мкВ. Выбранные 5 показателей по данным Килда А.Ю. (1984) наиболее быстро реагируют на возникновение гипоксических состояний плода.

Одноканальная внутренняя гистерография применялась только у рожениц с излившимися околоплодными водами и при головном предпежании плода. Соблюдались обычные правила асептики и антисептики. В полость матки, трансцервикально вводился стерильный полиэтиленовый катетер Intran™ фирмы Medical Products Inc одноразового пользования на глубину 35...40 см. Катетер соединялся с биомонитором FETALGARD-2000 фирмы "ANALOGIC" (США). Противопоказаниями для применения данного метода служили: предлежание плаценты, или симптомы начавшейся ее отслойки, поперечное положение плода, наличие инфекционных факторов. При анализе гистерограмм в каждом маточном цикле выделялись и оценивались следующие абсолютные и интегрированные параметры СДМ (по Караш Ю.М.,1982): основной или базальный тонус матки (мм.рт.ст.), величина внутриматочного давления во время активного сокращения матки (мм рт.ст.), длительность сокращения (систола) схватки (сек), длительность расслабления (диастола) схватки (сек), длительность паузы между схватками (сек), длительность маточного цикла (сек), частота схваток за 10 мин, коэффициент асимметрии схватки, коэффициент полезной работы сокращения матки.

Показатели КОС крови из пуповинной артерии плода определялись на аппарате фирмы "Radiometr" ABL-330 (Дания).

Статистическая обработка результатов проводилась на ПК IBM РС/АТ-486 (программа Statgraf).

Результаты исследований и их обсуждение

Экспериментальные исследования влияния клофелина на болевую чувствительность, фоновые уровни артериального давления и на сократительную активность миометрия. Клофелин в дозах 0.01 и 0.05 мг/кг аналгетическим эффектом не обладал (таблица 1). В больших дозах (0.5 и 1.0 мг/кг) клофелин удлинял латентный период отдергивания хвоста, т.е. обладал обезболивающим действием, выраженность и длительность которого носила дозо-зависимый характер. В дозе 0.5 мг/кг эффект клофелина по величине был сопоставим с эффектом морфина в дозе 5 мг/кг (данные проф. Зайцева A.A.), однако

длительность клофелиновой аналгезии была больше - максимальный эффект препарата сохранялся на практически неизменном уровне более 90 минут.

Таблица 1

Влияние клофелина при внутрибрюшном введении на реакцию _отдергивания хвоста у крыс_

Препарат, доза, кол-во опытов Латентный период отдергивания хвоста (с) в различные интервалы времени после введения препарата

Контроль 15 минут 30 минут 60 минут 90 минут

Клофелин, 0.1 мг/кг, п=24 13.7± 1.2 12.911.4 11.111.0 13.311.1

Клофелин, 0.25 мг/кг, п=24 14.810.5 15.911.2 16.811.5 15.711.2

Клофелин, 0.5 мг/кг, п=24 11.5±1.7 15.611.1* 19.711.0* 20.811.8* 19.511.6*

Клофелин, 1.0 мг/кг, п=24 13.2±1.4 18.911.2* 23.011.9* 22.811.1* 19.711.4*

Примечание:

* - достоверные (р<0.05) изменения по сравнению с контролем. Известно, что активация центральных структур при микроинъекциях катехоламинов или системном введении высоколипофильных соединений типа клофелина сопровождается развитием выраженного психоседативного эффекта (Игнатов Ю.Д., Зайцев A.A., Михайлович В.А., Страшнов В.И., 1994). Этот эффект может иметь существенное значение в ослаблении эмоционального компонента болевого реагирования, вызываемого адреномиметиками, как это характерно для психотропных препаратов, которые рассматриваются в качестве "неспецифических" болеутоляющих средств. Для выявления корреляции между аналгетическим и седативным компонентами действия клофелина произведено исследование эмоциональной реактивности животных в ответ на стресс-стимулы неболевой природы (захват рукой, резкий звуковой сигнал) и оценивалось как проявление общеседативного влияния состояния мышечного тонуса по времени удержания животных на горизонтальном стержне. Клофелин в диапазоне аналгетических доз ослаблял эмоциональное реагирование крыс, что сочеталось с сохранением тонуса скелетной мускулатуры, и, следовательно, свидетельствовало о развитии преимущественно седативного эффекта. Параллелизм в развитии и совпадении доз клофелина, вызывавших аналгезию и психоседацию, могли быть результатом причинно-следственных взаимоотношений, либо отражать независимый характер эффектов активации центральных адренергических механизмов. С помощью многофакторного регрессивного анализа (Зайцев A.A.), выявлено, что аналгезия и седация, развивающиеся при фармакологической активации адренергических структур клофелином, разобщены, а совпадение доз препарата отражает лишь параллелизм двух независимых эффектов, механизмы реализации которых различны.

Клофелин в диапазоне субаналгетических доз достоверно снижал системное АД. Однако уже в дозе 0.! мг/кг в большинстве опытов отмечалась отчетливая гипертензия, которая приобретала закономерный характер и большую выраженность после введения клофелина в больших дозах. Полученные данные (таблица 2) не противоречили общепринятым представлениям о клофелине, как о препарате с отчетливым гипотензивным эффектом.

Таблица 2

Препарат, доза, кол-во опытов АД, (мм рт.ст.)

Контроль 116+8

Клофелин 0.01 мг/кг, (п=12) 111 ±6

Контроль 129±9

Клофелин 0.05 мг/кг, (п=12) 10717*

Контроль П8±Ю

Клофелин 0.1 мг/кг, (п=12) 122111

Контроль 115±6

Клофелин 0.5 мг/кг, (п=12) 136111»

Контроль 11216

Клофелин 1 мг/кг, (п=12) 144110*

Примечание:

* - достоверные (р<0.05) изменения

Следует подчеркнуть, что его аналгетические дозы существенно Превышают дозы, в которых соединение достоверно снижает АД у подопытных животных. Полагают, что при парентеральном введении по мере увеличения дозы клофелина (т.е. достижения лимита проницаемости через гемато-энцефалический барьер) периферический адреномиметический эффект начинает преобладать над центральным гипотензивным влиянием препарата. Выявленное болеутоляющее действие клофелина, развивающееся в условиях выраженных гипертензивных сдвигов фоновых уровней АД, свидетельствует о независимости аналгетического и гемодинамического эффектов препарата. Но, несмотря на то, что клофелин в антигипертензивной дозе (0,05 мг/кг) не оказывал аналгетическое и седативное действие, в этой же дозе уже через 15 минут после введения достоверно (р<0,05) и выражено тормозил амплитуду ноцицептивных сдвигов АД (таблица 3).

Таблица 3

Влияние клофелина на реакции АД при ноцицептиеном электрическом

раздражении корня хвоста у крыс (через 15 минут)

Доза, мг/кг Количество Повышение АД, мм

опытов рт.ст

Контроль 3413

Клофелин 0.05 30 2013*

Контроль 2312

Клофелин 0.1 30 14±2*

Контроль 2112

Клофелин 0.5 30 1612*

Примечание: * - достоверное (р<0.05) изменение.

Как показали наши исследования (рис. I и 2) клофелин в дозе 0.05 мг/кг вызывал выраженное, длительное, достоверное снижение биоэлектрической

и

активности миометрия у крыс со сроком беременности 14 дней. Это подтверждают результаты других исследователей, что свидетельствует о токолитическом эффекте препарата (Хушвахтова Э.Х. 1990; Аржанова О.Н. 1993). У крыс со сроком беременности 21 день депримирующий эффект клофелина на биопотенциалы миометрия наступал через 10 мин, но продолжался, почти во всех опытах этой серии, от 10 до 20 минут. Через 15...20 мин после введения клофелина (как при в/в, так и при внутрибрюшинном способах) происходило увеличение амплитуды маточных сокращений, на фоне их сниженной частоты. Через 20...30 мин после введения клофелина амплитудные показатели биопотенциалов миометрия были почти равны с исходными, а частотные показатели были ниже исходных почти на 50%...60%. Через 30...40 минут происходило достоверное увеличение амплитудных показателей, на фоне их сниженной частотности, и продолжали оставаться на таком же уровне в течение 120...150 мин. Через 150 минут после введения постепенно происходило снижение амплитуды маточных сокращений, а уже через 180...210 минут не наблюдалось достоверной разницы между амплитудой и частотой биопотенциалов миометрия от исходных. Различие эффектов клофелина на биопотенциалы миометрия можно объяснить особенностями адренергической иннервации матки при разных сроках беременности. При сроке беременности 14 дней депримирующее действие клофелина на биопотенциалы миометрия объясняется его центральным и утеротропным а2-адренергическим действием. Как известно, при поздних сроках беременности (Шаляпина В.Г., Ракицкая В.В., 1988,Thorbert G. et al. 1979; Arkinstalls, Jones C.T., 1985) происходит так называемая физиологическая "десимпатизация" матки. В третьей серии опытов (при сроке беременности 21 дней) снижение биопотенциалов миометрия через 10 минут после введения можно объяснить центральным сосудистым а2-адренергическим действием клофелина. Полное отсутствие а2-адренорецепторов в миометрии исключает прямое миометриальное или центральное адренергическое депримирующее влияние клофелина при поздних сроках беременности (и в родах) на сократительную активность матки. Клофелин при сроке беременности 21 день влияет на сократительную активность матки опосредовано - через сосудистую систему, приводя к снижению ОПСС, к снижению давления в экстрамуральных и интрамуральных венозных коллекторах, следовательно, и к снижению внуртиамниального давления, которое проявляется уменьшением амплитуды и частоты маточных сокращений. Увеличение амплитуды маточных сокращений (в третьей серии опытов) связано с усилением "спонтанной" маточной активности на фоне сниженного базального тонуса матки.

Амплитуда маточных сокращений

мкВ Начало ббедения клофелина

К

•амАШР

-MM/V

Срок беременности __ Н дней

Срок беременности

О 10 25

50

120 150 180

t, пин

Рисунок 1. Влияние клофелина на биопотенциалы миометрия у крыс при различных сроках беременности.

Таким образом, экспериментальные исследования показали что клофелин в антигипертензивной дозе (0,05 мг/кг) не оказывает аналгетического, седативного действия, но тормозит ноцицептивные сдвиги артериального давления, а так же приводит к увеличению амплитуды маточных сокращений у крыс при сроке беременности 21 день через 20...30 мин от начала введения.

Результаты экспериментальных исследований позволили нам подобрать оптимальную гипотензивную дозу клофелина и, в дальнейшем, в нашей работе, в условиях клинического применения, избежать его отрицательного гипертензивного действия.

Клиническая характеристика обследованных рожениц и влияние клофелина на центральную и периферическую гемодинамику, сократительную активность матки, состояние плода при нефропатии I, II и III ст. в родах. Контингент беременных во всех группах по возрастному составу, паритету, по перенесенным эксграгенитальным и генитальным заболеваниям был однороден. 72% рожениц во всех группах имели возраст от 25 до 29 лет. Средний возраст первородящих составил 24,2±0,4 года, повторнородящих 28,2±0,6. В I и III группах большой процент составили роженицы с ожирением разной степени выраженности (в среднем 45.7% случаев), с хроническим пиелонефритом (в среднем 18%) и почти каждой 4-5 роженицы поставлен диагноз варикозная болезнь, а каждой 2-3 -анемия беременных. Длительность позднего токсикоза в этих группах составила в среднем от 3 до 6 нед. По данным наших исследований у 41 (91.11%) роженицы с нефропатией I ст. выявлены незначительные или умеренные отеки. В I группе у рожениц с нефропатией II ст. выявлены отеки разной степени выраженности. У 36 рожениц (34.28%) из этой группы отеки носили выраженный характер (пастозность лица, отеки передней брюшной стенки). У 7 (70%) рожениц с нефропатией III ст. отеки носили генерализованный характер, и у 3 (30%) отеки были выражены на голенях, передней брюшной стенке. У 4 рожениц 1-й группы отеков не было выявлено: у этих рожениц с нефропатией I ст. имела место патологическая прибавка веса. Средняя прибавка в весе за время беременности составила при нефропатии I ст. -11.3710.47 кг, при нефропатии II ст. 12.76+0.65 кг и при нефропатии III ст. - 12.1 S± 1.12 кг.

Наличие небольшого количества белка в моче обнаружено (в основной группе ) у 33 (73.33%) рожениц с нефропатией I ст. (следы-до 0.033 г/л). У 8

(17.77%) рожениц с нефропатией I ст. белок в моче оказался в пределах 0.033...0.099 г/л. Такое же количество белка было обнаружено у 16 рожениц (32%) с нефропатией II ст. Как показали наши исследования, по мере нарастания степени тяжести позднего токсикоза увеличивалось и количество белка в моче. Так, при нефропатии II ст. у 34 (68%) рожениц количества белка в моче было в пределах 0.1...1.0 г/л. У рожениц с нефропатией III ст. белок в моче обнаружен во всех случаях: в 50% случаев 0.1...1.0 г/л и в 50% случаев - от 1.0 и более г/л.

Систолическое артериальное давление в среднем составило 142.52±2.43; 161.66±2.08 и 172.5±2.03 при нефропатии I, II и III ст. соответственно. ДАД колебалось от 85 до 115 мм.рт.ст. и составило 91 ±2.28; 100.66±3.23; 112.5±4.05 мм.рт.ст. при нефропатии I, II и III ст. соответственно. Такие же данные получены в группе сравнения.

В 21% случаев во II группе предшествовал прелиминарный период, который продолжался 8 часов 35 мин ±16 мин, у повторнородящих 6 час 47 мин ±3.5 мин. Прелиминарный период в I и III группах предшествовал в 37% случаев, из которых в 24% случаев он был больше 18 часов (для первородящих он составил 19.05 ч±37.3 мин, для повторнородящих 18.11 ч±23.7 мин). В родах 27 рожениц II группы (34%) получали спазмолитики (но-шпа, галидор, ганглерон в/в или в/м). В III гр. спазмолитики получали 57 рожениц (67.05%), в I - 34 (32.38%). В III гр. в 14 случаях (11.9%) с целью обезболивания родов произведена иейролептаналгезия и в 12 случаях (10.2%) - длительная перидуральная анестезия 'ДПА). Во II и в I группах иейролептаналгезия и ДПА не произведены ни в одном глучае.

Таблица 4

Продолжительность родов по периодам в исследуемых группах рожениц

Период родов I (час) II (мин) III (час) Общая прод. (час)

Основная гр. (1)(п=105) 1 2 11.55±0.55 8.09±0.68 23.16+2.01 16.27±1.43 6.42±1.45 5.1 S± 1.13 12.11+0.34 9.04±0.19

Контрольная гр. (II) (п=50) 1 2 11.56+0.63 8.18±0.57 22.14± 1.72 15.11 ± 1.56 6.2±1.72 5.3±1.42 12.03±0.37 8.52±0.25

Гр. сравнения (III) (п=85) 1 2 9.17+1.0* 7.06±0.34* 36.24±2.3* 26.31 ± 1.97* 6.5±1.53 5.10+1.29 10.28±0.45* 7.5810.21*

Тримечание:

I - первородящие, 2 - повторнородящие;

* - р<0.05 по сравнению с соответствующими показателями контрольной группы.

Продолжительность родов по периодам в исследуемых группах тредставлена в таблице 4. Как видно из таблицы применение микроперфузии слофелина для лечения ПТв родах в I гр. приближало общую продолжительность >одов и продолжительность родов по периодам к физиологическим (р>0.05 по гравнению со II гр.). Если продолжительность первого периода родов в III -руппе существенно отличалась (р<0.05) от. продолжительности первого периода )одов во II группе и была меньше на 2.39±0.37 часа для первородящих и на .12±0.23 часа для повторнородящих, то после применения клофелина в I группе 1родолжительность I периода родов не отличалась от продолжительности I

периода родов во II группе (р>0.05) и составила для первородящих 11.5510.55 часа, для повторнородящих - 8.09±0.68 часа.

Применение клофелина в I группе достоверно снижало продолжительность II периода родов (по сравнению с III группой) (р<0.05) и приближало к показателям

II группы (р>0.05). Для первородящих продолжительность II периода родов составила 23.16±2.01 мин (уменьшение по сравнению с III группой на 10.010.08 минут (р<0.05)) для первородящих и 16.2711.43 минут для повторнородящих (уменьшение по сравнению с III группой на 10.010.04 мин (р<0.05)). В целом общая продолжительность родов в I группе после микроперфузии клофелина увеличивалась на 2.2310.11 часа для первородящих и на 1.4610.02 для повторнородящих (р<0.05).

Применение клофелина в родах у рожениц с ПТ приводило к уменьшению скорости раскрытия маточного зева (как у перво-, так и повторнородящих) и уже в середине I периода родов (5...7 см) скорость раскрытия не имела существенных отличий от того же показателя во II группе (р>0.05).

Клинический анализ течения родов показал (таблица 5), что у рожениц

III группы осложнения в родах были гораздо чаще, чем во II и I группах. У рожениц III группы почти в 2 раза чаще было зарегистрировано преждевременное и раннее излитие вод, в 2,4 раза - слабость родовой деятельности, в 4.7 раза - дискоординация родовой деятельности и в 2 раза чаще были применены утеротонические вещества, по сравнению с роженицами I группы (р<0,05). Частота преждевременного излития вод в I и III группах были одинаковы (р>0.05). После в/в капельного введения клофелина, частота осложнений в родах резко сократилась по сравнению с III группой. В 3 раза снизилась частота дискоординированных схваток, почти в 2 раза - частота слабости родовой деятельности, в 2 раза - частота раннего излития вод. В связи с этим в 2,3 раза реже производилось родовозбуждение и родостимуляция. У 8(9.41%) рожениц III группы имела место патологическая кровопотеря в III и раннем послеродовом периодах, которая составила более 400 мл(не учитывая кровопотери при кесаревом сечении). Патологической кровопотери не было во II и в I группах.

Таблица 5

Особенности течения родов в обследуемых группах рожениц_

Основная Группа Контрольная

группа (I) (п=105) сравнения (III) (п=85) группа (II) (п=50)

п % п % п %

Преждевременное излитие 30 28.5714.40* 25 29.4114.94* 4 8.013.83

вод Раннее излитие вод 9 8.57±2.73 14 16.4714.02* 4 8.013.83

Слабость родовой деятельности 12 11.43±9.64 21 24,3714.65* 5 10.014.24

Дискоординация родовой деятельности 3 2.8511.62 8 9.4113.16* 1 2.0+1.98

Преждевременная отслойка

нормально расположенной

плаценты - - 2 2.35+1.64 - -

Родовозбуждение:

амниотомия при раскрытии маточного зева 2...4 см 36 34.3+4.63* 32 37.64+5.25* 1 2.0+1.98

амниотомия при раскрытии маточного зева 7...8 см 12 11.43±9.64 10 11.7613.49 5 10.014.24

хинин-окситоцин 7 6.66±2.43 16 18.82+4.24* 4 8.0+3.83

простенон в/в капельно 1 0.95±0.94 2 2.35+1.64 1 2.011.98

окситоцин в/в капельно 1 0.95±0.94 3 3.53+2.00 - -

Перинеотомия 22 20.95±3.97 26 30.5814.99* 8 16.015.18

Кесарево сечение - - 3 3.53+2.00 - -

Акушеские щипцы Гипотоническое _ 2 6 2.35+1.64 7.06+2.78 - -

кровотечение Н адвлагалиицная _ 1 1.211.18 _

ампутация матки

Атоническое кровотечение - - - - - -

Ручное обследование

полости матки 7 6.66+2.43 8 9.4113.16 3 6.0+3.36

Патологическая - -

кровопотеря (свыше 400 мл) 8 9.41+3.16 - -

Примечание: *-р<0.05 по сравнению с соответствующими показателями II группы.

Атоническое кровотечение не наблюдалось ни в одной группе. Гипотоническое кровотечение наблюдалось в III группе у 6(7,1%) рожениц, в связи с чем была увеличена частота ручных обследований полости матки в этой группе. Во II группе в 3 (6%) и в I группе в 7 (6.66%) случаях произведено ручное обследование полости матки, ручное отделение и выделение задержавшихся частей последа. Кровопотеря не превышала в этих случаях границы нормы. Средняя кровопотеря

в I и в III группах составила в среднем 154.3±19.3 мл, а в III группе-210.5±17.6 м (то есть значительно больше чем в двух остальных группах)(р<0.05). В III групп в 2(2,4%) случаях были наложены выходные акушерские щипцы и в 3(3.5°/ случаях произведена операция кесарево сечение: в одном случае кесарево сечени произведено по поводу тотальной отслойки нормально расположенной плаценть а в двух случаях - в связи с отсутствием эффекта терапии ПТ в родах. В I и во I группах кесарево сечение не произведено, акушерские щипцы не были наложень Плодоразрушающие операции не произведены ни в одной группе. С целы укорочения II периода родов, во II группе произведена перинеотомия у рожениц(16%), в I группе-у 22(20.95%) и у 26 рожениц (30.58%) III групш (р<0.05).

У 65 (61,9+4,7%) женщин I гр. и у 29 (34,1±5,1%) - III гр. на 2... послеродовые сутки не выявлена характерная симптоматика (триада) поздней токсикоза. У 40 (38,1±4,7%) родильниц I гр. и у 56 - III гр. в связи с наличие!« симптомов позднего токсикоза продолжена терапия клофелином (per os- 0.00015 0.00030 г/сутки) в сочетании с магний сульфатом (по Бровкину). Все женщины гр. и 73 (85,8%) -из III, были выписаны домой на 7...9 сутки. 12 женщин (15,2%) и III гр. выписаны только на 10...20 сутки. Задержкой выписки послужила: в Ii случаях наличие белка в моче и высокие цифры АД, а в 2 случаях - частично расхождение швов на передней брюшной стенке после операции кесарев, сечения.

Средняя оценка детей по шкале Апгар была снижена во всех подгруппа: III группы, по сравнению со II группой и составила: 7.89±0.16(р>0,05) 7.73±0.21(р<0,05), и 6.75±0.23(р<0,001), балла при нефропатии I, II, III степеш соответственно (во II группе - Апгар 8.26±0.24 балла). В III группе в однои случае имела место интранатальная гибель плода у роженицы с тотально1 отслойкой нормально расположенной плаценты. В I группе средняя оценк; новорожденных по шкале Апгар в подгруппах составила 8.17±0.21(р>0,05) 7.96±0.17 (р>0,05), 7.60±0.19(р>0,001) по сравнению с соответствующим! показателями во II группе). В среднем оценка по шкале по шкале Апга] составила в I группе 8,01±0,12(р>0,05) и в III группе-7,71±0,13(р<0,05 ш сравнению с соотв. показ. II гр.) балла. Рождению детей с низкими оценками п< шкале Апгар предшествовала угрожающая или начавшаяся гипоксия плода которая в I группе составила 0,95%, а в III группе - почти в 4 раза больше(4,7%) По сравнению с I группой, в III группе в 4 раза больше рождались дети I асфиксии (4,7%)(р<0.05)(в I группе - 0,95%). Масса новорожденных детей родившихся от матерей I и III группы, существенно не различалась (р>0.05), 1 составила в среднем 3185.51270 г. (В I группе масса новорожденных составил; 3192±270 г). Ранняя неонатальная смертность имела место в I группе в однор» случае: у роженицы Н., с нефропатией II степени, новорожденный погиб через ^ часа после родов от пороков развития несовместимых с жизнью.

После родов произведено изучение КОС крови из пуповинной артерш (a.umbilicalis). По результатам наших исследований показатели РН, РО^, РСО^

ВЕ, ВВ, SB и AB во всех исследуемых группах были в пределах допустимых норд/ и зависели в большей степени от родового акта, нежели от тяжести нефропатии. II и III ст. на фоне терапии клофелином. Важным моментом в проведенш оптимальной терапии ПТ является нормализация показателей ЦГД матери. IIpi этом следует не допускать резкого снижения АД и других показателей

одинамики, так как резкие изменения ЦГД могут привести к нарушению недеятельности плода в связи с нарушением маточно-плацентарного вообращения /Константинова Н.Н., 1978; Кошелева Н.Г.,1993/.

Преобладание гиподинамического типа кровообращения является пагоприятным прогностическим критерием и свидетельствует о извращении анизмов саморегуляции сосудистой системы при позднем токсикозе (Демидов ., 1977). Как показали наши наблюдения, нарушения гемодинамики нарастают 1арастанием степени тяжести ПТ. Ранняя стадия (нефропатия I ст.) актеризовалась снижением СИ, учащением ЧСС, повышением ОПСС, САД, Ц. По данным авторов при легких формах нефропатии отмечается повышение К, УО, которое расценивается как компенсаторная реакция сердечной гельности. В наших наблюдениях увеличение МОК, УО, не зарегистрировано: эятнее всего это связано с тем, что к моменту поступления в родильное еление у всех рожениц давность ПТ составляла от 3 до 6 недель. МОК и УО грессивно снижались по мере нарастания степени тяжести ПТ. По мере астания тяжести позднего токсикоза происходило перераспределение типов вообращения: увеличивалась частота гипокинетического типа вообращения при нефропатии I степени в 2,3 раза; при нефропатии II степени 3 раза; при нефропатии III степени в 5,6 раза, по сравнению с распределением ов кровообращений у здоровых рожениц (рисунок 2).

ЗПлрпбыР pn*PHIJÜbl

Рл ж РНЧЦЫ г n<?<f pnnamueu

| | - Зукинетичеснии тип криЬиобращ?ни* [/>;•;■;,

У////////■1 " FuriuduHQMu4tr*uu тип лpuöuuöpututHIJя

Furi^ptjtjHi]i-iu4ft ни тип ^ pjfjuudpi'j ^

VHOK 2. Частота типов гемодинамики при нефропатии в родах.

Центральная и периферическая гемодинамика у рожениц с пефропатией I, одах при нефропатии I-III степени происходило также увеличение ОПСС, ],, СрАД и ДАД, уменьшение СИ, МОК и УО при всех типах центральной здинамики (эу-, гипер- и гипокинетического), по сравнению с гветствующими показателями центральной гемодинамики у здоровых ениц. Наиболее выраженные изменения гемодинамики происходили при ропатии II-III степени: повышение ОПСС на 50 и 70 %, СрАД на 26 и 37 %, кение МОК на 12 и 20%. При позднем токсикозе в родах применение Целина методом внутривенной микроперфузии в дозе 0,0007 мг/кг/час, через шнут от начала терапии, у 93,3% рожениц нормализовал (оптимизировал) иатели центральной гемодинамики, независимо от типа кровообращения и [ени тяжести позднего токсикоза в родах. У 6,7% рожениц с нефропатией II и степени с гиподинамическим типом кровообращения оптимизация гзателей центральной гемодинамики происходила при внутривенной

микроперфузии клофелина в дозе 0,0014 мг/кг/час, через 30 минут от нач; терапии. Важно отметить, что при терапии мы не стремились снижать САД бо. чем на 15...20 мм рт.ст.(учитывая тот факт, что резкое и более чем на 15...20 рт.ст. снижение САД может привести к ухудшению маточно-плацентарш кровообращения). На фоне и после терапии ПТ в родах клофелин' происходило значительное увеличение СИ, МОК, УО независимо от типа и степени выраженности нефропатии. Уже через 30 мин от начала тераг происходило и улучшение (нормализация) других показателей ЦГД, ocoöet ОПСС, СрАД. Так, ОПСС на фоне лечения снизилось у рожениц с нефропатие ст. на 17%, при нефропатии II степени - 24% и на 25% при нефропатии III стет (р<0.05) независимо от типа гемодинамики. После окончания микроперфу: СрАД снизилось до 93,3±3,8; 103,3±3,6 и 110±5,4мм рт.ст., т.е. в среднем на I! 14,2 и 16,7%, при нефропатии 1, 11 и III степени соответственно(р<0,( Примененная нами гипотензивная терапия приводила к достоверному снижен САД на 15...20 мм рт.ст.( на 15,5%; 12,5%; 11,8% при нефропатии I; II и соответственного,05)) и ДАД на 8...15 мм рт.ст. (на 13,0%; 16,7%;18,7% г нефропатии I; II и III соответственно(р<0,05)).

Наши клинические наблюдения показали отсутствие выражение аналгетического действия клофелина у рожениц с ПТ. Несмотря на это клофег в дозе 0.0007 мг/кг/час оказывал у 56 (53%) рожениц психоседативное действ Это уменьшение чувства страха за исход родов, чувство уверенности спокойствия. Отсутствие аналгетического эффекта клофелина при указанн способе введения наводит на мысль о целесообразности поиска новых путей < применения с целью обезболивания родов у рожениц с ПТ.

Влияние клофелина на сократительную деятельность матки и состояi плода в родах. Клофелин в дозе 0.0007 мг/кг/час влиял и на временно-амплитудн показатели сократительной деятельности матки. Как показали на] исследования при ПТ происходят следующие характерные изменения СД повышение БТ матки, увеличение продолжительности "диастолы" схват: частоты маточных сокращений, уменьшение паузы между схватками, ОВМ/1 ВМД "чистой" схватки, а так же коэффициента полезной работы схват; Проведенные гистерографические исследования показали, что клофел существенно уменьшал "диастолу" схватки: через 30 минут в 2 раза и через 1 минут в 3,4 раза происходило увеличение интервалов между схватками (р<0.05^ 1.2 и 1.3 раза происходило увеличение продолжительности маточного цик Существенно уменьшалась и частота схваток как у перво-, так и повторнородящих: в 1.2 и 1.3 раза уже через 30 минут от начала введеь (рисунокЗ).

м рт.ст.

-- А 1 1 I ; а и -- - Г1

1 .X 1 |

I —¿11 I 1

V, ? ]

> 1! II1 1

!

III 1

- -4411 -

■ !

\ ' 1

1 - После введения клофелина МИН

1 мин 2 - До введения клофелина

:унок 3. Токограммы у рожениц с поздним токсикозом до и после микроперфузии фелина.

:вязи со снижением БТ матки (в 1.2...1.6 раза), происходило и постепенное личение интенсивности "чистых" схваток (в среднем 1,7 раза) и ОВМД (1,5 а). Через 30 и через 120 мин от начала введения клофелина коэффициент гезной работы сокращения повысился соответственно в 1.3 и 1.5 раза у перво- и ¡торнородящих. Таким образом как показали наши исследования клофелин шодит к улучшению (нормализации) амплитудно-временных показателей ратительной деятельности матки в родах. Снижением БТ матки объясняется чтение не только временно-амплитудных показателей матки, но и :азателей КТГ, ЭКГ плода в родах (рисунок 4).

Клофепин ! 15-20 мин I

■унок 4. Влияние клофелина на фонокардиографические показатели плода. эфелин приводил к уменьшению ЧСС у плода, однако ее значение не было ке 136... 125 ударов в минуту. Это свидетельствует об отсутствии прямого яния клофелина на сердечно-сосудистую систему плода. Наши данные ггверждают аналогичные данные, полученные при терапии ПТБ в дородовой нике НИИ АГ им. Д.О.Отта РАМН (Аржанова О.Н., ХушвахтоваЭ.Х.,1990) и азали отсутствие отрицательного влияния клофелина на плод. Улучшение Г и ЭКГ показателей плода связано (вероятнее всего) и с уменьшением егации тромбоцитов (влияние клофелина на а2-адренорецепторы мбоцитов - улучшение микроциркуляции, следовательно и улучшение очно-плацентарного кровообращения ) и с антиоксидантным действием фелина.

Наши исследования показали, что применение клофелина по указанной :и методике, в дозе 0.0007 мг/кг/час приводило к нормализации показателей Ц, к умеренному и эффективному снижению ОНСС, СрАД, САД и ДАД,

нормализовало временно-амплитудные показатели сократительной деятельно! матки, приближая продолжительность родов в целом и по периодам, скоро' раскрытия маточного зева - к физиологическим. Клофелин уменьшал чувст страха за исход родов у рожениц. Улучшение КТГ, ЭКГ показателей пло, снижение числа детей с низкими оценками по Апгар, отсутствие нарушен мозгового кровообращения у новорожденных, снижение количества случ; гипоксии плода и асфиксии новорожденных тоже является хорошей оцени эффективности применения клофелина при терапии ПТ в родах. Клофелин указанной нами дозе не приводил к слабости родовой деятельности, ни в одн случае не наблюдалась отслойка нормально расположенной плаценты. Клофел не оказывал отрицательного влияния на течение последового и послеродовс периодов.

Выводы

. Клофелин в антигипертензивной дозе (0,05 мг/кг) снижает частоту и амплитуду маточных сокращений у крыс при сроке беременности 14 дней. При сроке беременности 21 день клофелин в этой же дозе оказывает двухфазное угнетающе-стимулирующее действие.

'.. Клофелин в антигипертензивной дозе не оказывает аналгезирующего и седативного действия, но тормозит амплитуду ноцицептивных сдвигов артериального давления.

|. В родах по мере нарастания тяжести позднего токсикоза происходит увеличение частоты гипокинетического типа кровообращения: при нефропатии I степени в 2,3 раза; при нефропатии II степени в 4,8 раза; при нефропатии III степени в 5,6 раза.

I. В родах при нефропатии I-III степени происходит увеличение общего периферического сопротивления, артериального давления, уменьшение минутного и ударного объемов кровообращения при всех типах центральной гемодинамики. Наиболее выражены эти изменения гемодинамики при нефропатии II-III степени.

. При позднем токсикозе в родах применение клофелина методом внутривенной микроперфузии в дозе 0,0007 мг/кг/час у 93% рожениц через 30 минут от начала терапии приводит к оптимизации показателей центральной гемодинамики, независимо от типа кровообращения и степени тяжести позднего токсикоза в родах. У 7% рожениц с нефропатией II и III степени с гиподинамическим типом кровообращения оптимизация показателей центральной гемодинамики происходит при внутривенной микроперфузии клофелина в большей дозе - 0,0014 мг/кг/час - через 30 минут от начала терапии.

. Применение клофелина в родах при позднем токсикозе сопровождается улучшением основных временно-амплитудных показателей сократительной деятельности матки, что приводит к уменьшению в 2 раза слабости родовой деятельности и в 3 раза - дискоординации родовой деятельности, приближая общую продолжительность родов и продолжительность родов по периодам к физиологическим, снижая частоту оперативных вмешательств и кровотечений в родах в сопоставлении с группой сравнения.

. Терапия позднего токсикоза в родах клофелином приводит к нормализации внутриминутных колебаний сердечных сокращений, миокардиального рефлекса и двигательной активности плода, к снижению частоты гипоксии плода и асфиксии новорожденных в 4,7 раза в сопоставлении с группой сравнения.

Практические рекомендации

1. С целью эффективного снижения артериального давления, нормализации показателей центральной гемодинамики, регуляции сократительное деятельности матки, а также для достижения седативного эффекта у рожениц с разными формами позднего токсикоза в родах, рекомендуется внутривенная микроперфузия 0.01% 1 мл клофелина в 200 мл физиологического раствора со скоростью 100 мл/час (30 - 40 капель i минуту), что соответствует 0,0007 мг/кг/час в течение 2 часов.

2. У рожениц при нефропатии II и III степени с гиподинамическим типом кровообращения при отсутствии эффекта от проводимой терапии в течение 20 мин в вышеуказанной дозе, рекомендуется продолжить внутривенную микроперфузию клофелина в дозе 0.0014 мг/кг/час в течение 2 часов, под контролем артериального давления (каждые 30 минут) и других показателей центральной гемодинамики, не допуская снижения систолического артериального давления более 20-25 мм рт.ст.

3. При тяжелых формах нефропатии в послеродовом периоде рекомендуется применение клофелина в комплексной терапии в дозе 0,000075 г внутрь 2 - А раза в день с дальнейшим снижением дозы и постепенной отменой препарата до выписки из стационара.

4. Не рекомендуется применение клофелина у рожениц с выраженной сердечной недостаточностью, с нарушением атриовентрикулярной проводимости, при синдроме слабости синусового узла, при выраженном дефиците объема циркулирующей к* ови и отчетливой психической депрессии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Опыт применения клофелина с целью лечения позднего токсикоза в родах //Актуальные вопр. физиол. и патол. репродуктивной функции женщины: Мат-лы XXIII научной сессии НИИ АГ / Под.ред. Э.К.Айламазяна.-СПб., 1994,-С.62-64.- (в соавт. В.В.Абрамченко).

2. Регуляция родовой деятельности клофелином у рожениц при позднем токсикозе беременных //Нарушения сократительной деятельности матки на протяжении беременности и родов: Тез. докл. I Межобластной науч.-практич. конф.- Саратов, 1995,- С.34-35,- (в соавт. В.В.Абрамченко)

3. Состояние плода у рожениц с разными формами позднего токсикоза после внутривенной перфузии клофелина //Актуальные вопр. физиол. и патол. репродуктивной функции женщины: Мат-лы XXIII научной сессии НИИ АГ/ Под.ред. Э.К.Айламазяна.-СПб., 1994,- С.61-62.

4. Изменение центральной гемодинамики в системе мать-плацента-плод при применении клофелина, антагонистов кальция и антиоксидантов //Актуальн. вопр. клин, педиатр, акуш. гин.: Материалы 3-й науч. конф., посвящен. Междунар. году семьи.-Киров.-1994.-С.425-426.-(в соавт. В. В. Абрамченко, А. Г. Киселев, Л. А. Щербина, Д. И. Абдуллаев).

5. Гемодинамика у женщин при терапии позднего токсикоза в родах (в соавт. А.Г.Кисилев, В.В.Абрамченко и др.)// Мат-лы симпозиума по проблемам диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщины. -Ростов-на-Дону, 1994.

6. Клофелин (клонидин) в акушерской практике: Методич. рекомендации ПИИ АГ им.Д.О.Отта РАМН, (в соавт. В.В.Абрамченко, О.II.Аржанова, А.Г.Киселев и др.), - СПб, 1994.