Автореферат и диссертация по медицине (14.01.19) на тему:Клинико-экспериментальная оценка комбинированнойкортикостероидной мази "Тримистин" в наружной терапии больных хроническими дерматозами

Рїб ОА

ІБ ІР 1936

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ УКРАЇНСЬКИЙ НАУКОВО-ДОСЛЩНИЙ ІНСТИТУТ ДЕРМАТОЛОГІЇ ТА ВЕНЕРОЛОГІЇ

На правах рукопису

МАШТАКОВА Ірина Олексіївна

КЛІНІКО-ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ОЦІНКА ЕФЕКТИВНОСТІ КОМБІНОВАНОЇ КОРТИКОСТЕРОЇДНОЇ МАЗІ “ТРИМІСТИН” У ЗОВНІШНІЙ ТЕРАТПЇ ХВОРИХ НА ХРОНІЧНІ ДЕРМАТОЗИ

(14.01.19 - шкірні та венеричні хвороби)

Автореферат дисертації на здобуття вченого ступеня

кандидата медичних наук

Харків - 1996

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано в Українському науково-дослідному інституті дерматології та венерології МОЗ України, м.Харків.

Наукові керівники:

• доктор медичних наук, старший науковий співробітник Кутасевич Яніна Францівна;

- доктор фармацевтичних наук, професор Ляпунов Микола Олександрович.

Офіційні опоненти:

- доктор медичних наук, професор Проценко Тетяна Віталіївна;

- кандидат медичних наук, старший науковий співробітник Резенкіна Людміла Дмитрівна.

Провідна організація - Український національний медичний університет ім. акад. О.О.Богомольця МОЗ України, м.Київ.

Захист відбудеться “ /Т" ^95 р на засщанні

спеціалізованої вченої ради Д: 02г04л)1 при Українському науково-дослідному інституті дерматології та венерології за адресою: 310057, м.Харків, вул. Чернишевського, 7/9 о /СуіУ годині.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Українського науково-дослідного інституту дерматології та венерології (м.Харків, вул.Чернишевського, 7/9).

Автореферат розіслано “/^ "ЛМС/ 1996 р.

Вчений секретар спеціалізованої

ради, кандидат медичних наук, <•-—

доцент А//// Л.С.ТАЦЬКА

рені дерматози привертають особливу увагу у зв’зку з дедалі більшим зростанням їх частоти, в тому числі серед дітей, а також поширенням тяжких, здебільшого торпідних і резистентних до терапії форм цих захворювань. Захворюваність то алергодерматози становить 6-15%, на псоріаз - 2-4% населення земної кулі, що визначає актуальність проблеми то соціально-економічну значущість [Г.М.БІляїв, 1986; Б.Т.Глу-хенький, С.О.Грандо, 1990; Г.С.Цераїдіс, 1990; В.М.Мордовцев і співавт.. 1991; Е.М.Солоигеїжо, 1991; Л.Д.Калггожна, 1996; В.Г. Коля-денко, 1996; Я.Ф.Кутасевич, 1996; С.БигЬег еі: а!., 1995].

Нині відзначається тенденція до збільшення кількості хворих на хронічні поширені дерматози із схильністю до дисемінації шкірних висипів, ускладнених приєднанням бактеріальних та грибкових інфекцій [Л.Д.Калюжна,198б; І.І.Мавров і співавт., 1990; А.А.Ан-тоньєв, 1995; Т.В.Проценко, 1996].

Різноманітність застосовуваних лікарських засобів за відсутності бажаного клінічного ефекту спонукає клініцистів та теоретиків до пошуку нових методів терапії цієї численної групи хворих [В.А.Задорожний, 1983; В.В.Кулага, 1995; Ю.К.Скрипкін і співавт. 1995; І.М.Романенко, 1996].

Сьогодні інтерес до кортикостероїдної терапії підвищився, що пов’язано з розробкою і впровадженням у медичну практику місцевих засобів, які дозволяють спрямовано впливати на ділянки локалізації патологічного процесу та звести до мінімуму ускладнення, шо виникають у разі перорального або парентерального використання. У цьому напрямку' ведеться робота щодо створення комбінованих засобів зовнішньої терапії, яка .включає різні сполучення кортикостероїдних препаратів та антисептиків. Це зумовлено тим,

З

що основа існуючих мазей не дозволяє застосовувати їх у період виражених запальних явищ, ексудації, мокнуття. Крім того, включення у комбіновані мазі антибіотиків як антисептиків у разі їх не-псреносності поглиблює перебіг алергічного процесу [М.Д.Тронь-ко, 1994; І.Я.Шайхтмейстер, Г.Я.Шварц, 1995; Я.Ф.Кутасевич, 1996; Б.ОиуаІ еі аі., 1992; О.Б.Оипсап еі аі., 1993; Б.МЛУіІкішоп еі аі., 1994]. Звідси очевидна актуальність розробки мазі на гідрофільній основі, яка дає змогу використовувати її на найранніших етапах запального процесу, навіть у період мокнуття. Важливим є також включення у склад мазі антисептика, який не чинить алергічної дії.

Мета та основні завдання дослітасрния. Метою нашого дослідження стало підвищення ефективності комплексного методу лікування хворих на хронічні поширені дерматози з використанням ддя зовнішньої терапії знову створеної комбінованої кортикостероїдної мазі “Тримістин”, що відповідає сучасним медико-біологічним вимогам.

Дня досягнення зазначеної мети було поставлено такі завдання:

1. Розробити й вивчити дію комбінованої кортикостероїдної мазі “Тримістин”, що містить триамцинолону ацетонід та катіонний антисептик (мірамістин) на моделі ДНХБ-дерматиту у морських свинок та аеросильного набряку у щурів.

2. Провести порівняльне вивчення терапевтичної ефективності та морфологічних змін при лікуванні ДНХБ-дерматиту мазями “Тримістин”, “Синафлан”, “Лоринден С” в експерименті на морських свинках.

3. Вивчити можливі місцевоподразнюючі та алергізуючі властивості розробленої мазі “Тримістин” в експерименті на цих тваринах (морські свинки).

4. Дослідити фармакокінетику триамцинолону ацетоніду, що входить до складу мазі “Тримістин”, в експерименті на тваринах

(щури) і при нанесенні на шкіру здорової людини.

5. Вивчити спектр мікробної флори у хворих на поширені дерматози, а також антимікробну дію мазі “Тримістин”.

6. Простежити терапевтичну ефективність комбінованої мазі "Тримістин” при комплексному лікуванні хворих на хронічні поширені дерматози. .

7. Вивчити динаміку деяких показників функціонального стану організму (імунна система, кора надниркових залоз) при застосуванні мазі “Тримістин”.

Наукова nosrona і теоретичне значення. Уперше розроблено й досліджено комбіновану кортикостероїдну мазь “Тримістин” на новій гідрофільній гельовій основі, якій притаманна гіперосмолярна активність та потенцююча дія триамцинолону ацетоніду. На склад основи отримано дозвіл про видачу патенту України за заявкою №96062333 від 13.06.1996р. Уперше вивчено: терапевтичну ефективність та морфологічні особливості шкіри при лікуванні експериментального ДНХБ-дерматиту у морських свинок маззю “Тримістин’-; антибактеріальні властивості мазі '‘Тримістин’’ in vitro та in vivo; фармакокінетика мазі “Тримістин" в експерименті на тваринах і у здорових осіб; динаміка показників функції кори надниркових залоз, імунної системи при використанні мазі "Тримістин”.

Практична значущість і впровадження. Запропоновано метод лікування хворих на хронічні поширені дерматози (алергодер-матози, псоріаз тощо) із застосуванням для зовнішньої терапії знов розробленої комбінованої кортикостероїдної мазі “Тримістин”.

До особливих цінностей мазі слід віднести можливість використання її при ускладнених піококовою та дріжджевою інфекціями формах дерматозів, а також можливість застосування її для терапії за амбулаторних умов. Гідрофільна мазева основа дає змогу

призначати лікування в гострому періоді захворювань при вираженому ексудативному компоненті, гострозапальних процесах.

Комбіновану кортикостероїдну мазь “Тримістин” впроваджено в медичну практику у клініці Українського НДІ дерматології та венерології (м.Харків), клініці кафедри Українського державного медичного університету ім. акад. О.О.Богомольця клініці кафедри дерматовенерології Київського державного інституту удосконалення лікарів.

Було складено й затверджено Інструкцію до використання мазі “Тримістин” (протокол №6 від 29.06.1995 р.). Фармакологічним комітетом МОЗ України рекомендовано до медичного застосування (протокол №6 від 29.06.1995р.). Мазь “Тримістин” планується до впровадження у виробництво на АТ “Фармацевтична фірма “Дарниця” в 1997 році.

Апробаш'я роботи. Матеріали дисертації доповідалися й обговорювалися: на обласній науково-практичній конференції дермато-венерологів (м.Харків, 1994); конференції молодих учених УІУЛ (м.Харків, 1994); конференції “Нейрогуморальні розлади у осіб молодого віку (м.Харків, 1994); міській конференції молодих учених (м.Харків, 1995); Українській конференції “Актуальні питання дитячої та підліткової ендокринології” (м.Харків, НДІОЗДП, 1995); нараді-семінарі головних лікарів обласних шкірно-венерологічних диспансерів та завідуючих кафедрами шкірних та венеричних хвороб (м.Харків, 1995); науково-практичній конференції, присвяченій 75-річчю Української Фармацевтичної академії “Досягнення сучасної фармації - в медичну практику” (м.Харків, 1996).

Публікації. З теми дисертації опубліковано 12 друкованих праць, в т.ч. 1 інформаційний лист, і подано дві заявки на винахід.

ня є фрагментом планової науково-дослідної роботи

ХаОІ.02.04/121-93 “Розробка та впровадження комбінованих мазей з триамцинолону пцетонідом для лікування запальних захворювань у дерматології (виконувана в рамках ДКНТ \д держреєстрації 0195У006278).

Декларація особистого внеску дисертанта. Дисертант є співавтором розробленої мазі “Тримістин”. Дисертантом самостійно проведено аналіз літературних даних, зроблено необхідні висновки, розроблено та запропоновано практичні рекомендації. Автором здійснено експериментальне вивчення розробленої мазі на тваринах та клініко-лабораторні обстеження і динамічне спостереження 112 хворих на хронічні поширені дерматози, яких лікували цією маззю. Самостійно проводилися забір та підготовка матеріалів для гістологічних, гормональних досліджень. Значну частину лабораторних досліджень виконано за участю автора. Дисертант брала безпосередню участь у розробці комплексно-послідовного методу лікування хронічних поширених дерматозів, в оцінці терапевтичної ефективності, проведенні статистичної обробки.

1. Комбінована кортикостероїдна мазь “Тримістин” має виражену протизапальну, антибактеріальну та фунгіцидну дії, є високоефективним засобом зовнішньої терапії хронічних та поширених дерматозів (алергодерматози, псоріаз тощо).

2. Запропонована мазева основа потенціює дію триамцинолону ацетоніду і забезпечує підтримання достатньої його концентрації у шкірі, при цьому рівень кортизолу у плазмі крові не виходить за межі норми.

3. Мазь “Тримістин” має переваги перед аналогами “Синафлан” та “Лоринден С” - висока терапевтична ефективність у сполученні з можливістю використання її в гострому періоді, а також

при дерматозах, ускладнених піококовою та дріжджевою інфекціями.

сторінках машинопису і складається із вступу, огляду літератури, описання матеріалів і методів дослідження, 4 розділів власних досліджень, заключення, висновків, списку опрацьованої літератури, що містить 121 вітчизняних та 51 зарубіжних джерел, а також містить 16 таблиць і 20 рисунків.

Об’єкти та методи дослідження. Об’єктом дослідження були піддослідні тварини (морські свинки - 56, щури - 36); 112 хворих на хронічні поширені дерматози (алергодерматози - 78 чоловік, псоріаз - 11 та інші дерматози - 23), жінок було - 61 (54,5%), чоловіків - 51 (45,5%), віком від 10 до 78 років, які перебували на стаціонарному та амбулаторному лікуванні у клініці УНДЩіВ, кров хворих (плазма та сироватка), сеча, біоптати тварин (40); здорові особи (контрольна група - 20 чоловік).

Усі пацієнти обстежувалися за допомогою клінічних, біохімічних, гормональних методів дослідження.

Клініко-біологічні показники визначали за допомогою уніфікованих біохімічних методів: загальний білок сироватки за біуретовою реакцією, білірубін та його фракції - колориметричним діазометодом, глюкозу цільної крові - ортотолущиновим методом, активність трансфераз у сироватці крові встановлювали колориметричним динітро-феитгідразиновии методом (у системі СІ) [Й.Тодоров, 1968].

Паралельно із загальноприйнятими лабораторними дослідженнями визначали такі показники: стану клітинного імунітету, методом спонтанного розеткоутворення за загальноприйнятими методиками

!. Дисертація викладена на 128

ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЙНОЇ РОБОТИ

[Р. В. Петров із співавт., 1984], рівень сироваточних імуноглобулінів (Ге)

О, А, М, Е імуноферментним методом [Д.Кетті, 1991], вміст кортизолу у плазмі крові - радіоімунологічним методом із застосуванням стандартного набору реактивів СТЕРОН-К125 1-М (Інститут біоорганічної хімії, Беларусь), радіометрію проб проводили на спектрометрі “Гамма N2-322” (Угорщина); вміст- 17-кетостероїдів (17-КС) - уніфікованим методом за кольоровою реакцією з метадинітробензолом у добовій сечі [В.В.Меншиков із співавт., 1987]; вміст 17-оксикетостерощів (17-ОКС) у добовій сечі - за реакцією з фенілгідразиновпм реактивом після ферментативного гідролізу [В.В.Меншиков із співавт., 1987], кількісний вміст тріамцинолону ацетоніду у шкірі щурів — методом високоефективної рідинної хроматографії на . рідинному хроматографі “Міліхром-4” [Н.Н.Дементьєва, 1979].

Величину інгібуючого ефекту розраховували за ступенем інгібування прирост}' набряк}' стопи щурів на електронному плетиз-мометрі мод. 7150 (Італія) до і через 24 години після введення ае-росилу на піку набрякової реакції.

Матеріалом морфологічного дослідження стали біоптати шкіри 40 морських свинок. Гістоморфологічне вивчення проводили за допомогою звичайних гістологічних методів.

Бактеріологічні дослідження у хворих здійснювали до та після лікування. Флору визначали за загальноприйнятими методиками [М.О.Біргер, 1982]. Антимікробні властивості (антибактеріальні та антифунгальні) досліджували методом серійних розведень із визначенням мінімальних подавляючих концентрацій та мінімальних бактерицидних концентрацій, а також методом дифузії в агар (метод '‘колодязів”) [Б.М.Даиенко та ін., 1989].

Здобуті при дослідженнях результати оброблялися статистично. Обробка результатів вимірювання виконувалася за допомогою

стандартного пакету прикладних програм Microsoft Excel 5 на ПЕОМ. Обчислено значення арифметичного, середнього квадратичного відхилення, помилки визначення середньої арифметичної, коефіцієнт варіації, рівень вірогідності відмінностей порівнюваних групових середніх за допомогою t-критерію Фішера-Стьюдента [В.К.Кузнєцов, 1978].

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ

При визначенні протизапальної дії на моделі аеросильного набряку було встановлено, що вираженість набряку у щурів, яких лікували маззю “Тримістин” (інгібуючий ефект - 62,4%) у 2,5 раза менша, ніж у контрольних тварин, і ефективніша, ніж при лікуванні маззю “Лоринден С” (інгібуючий ефект - 57,0%).

Як виявилося в результаті оцінки терапевтичної ефективності в експерименті на тваринах, розв’язання ДНХБ-дерматиту при застосуванні мазей “Тримістин”, “Синафлан”, “Лоринден С” настало відповідно на 9-й, 13-й та 11-й день. У всіх тварин у міру клінічного розв’язання з вогнища ураження було взято матеріал для патогістологічного вивчення. При взятті біопсії було встановлено, що застосування мазі “Синафлан” - у 20%, мазі “Лоринден С” - у 75% спричинило підфасціальний набряк, телеангіектазії, а також згодом у місці взяття біопсії - сильну кровоточивість. Подібних ускладнень не відзначалося у разі використання досліджуваної мазі “Тримістин”.

Паралельно з вищеописаним експериментом було проведено дублюючий - для взяття біопсії на 7-у добу випробування одночасно у тварин усіх групп для порівняльної оцінки терапевтичної ефективності трьох мазей. Спостереження за розв’язанням ДНХБ-

дерматиту у морських свинок, яким призначали мазі “Тримістин”, Синафлан” та “Лоринден С”, виявили максимальні відновні властивості у “Тримістину”, про що свідчить практично повна

епітелізація ерозій, відновлення нормального кровотоку і проникності капілярів, залишкові елементи набряку сполучної тканини, відсутність клітинного елемента запалення, повне відновлення колагенових та еластичних волокон.

Експериментальне вивчення показало, що алергічних властивостей та місцеподразнюючої дії розроблена мазь “Тримістин” не має.

У 20 хворих на поширені дерматози було визначено спектр мікробної флори: Staphylococcus aureus - 60%, Streptococcus hemoliticus - 15%, Staphylococcus Epidermalis - 15%, Proteus vulgaris - 5%; після лікування - не було росту - 65%, Staphylococcus Epidermalis - 35%.

Антимікробні властивості мазі “Тримістин”, наведені в табл.1, свідчать про те, що мазь має необхідний спектр бактеріостатичної та фунгістатичної дії, яка необхідна для запобігання інфекційним ускладненням при лікуванні алергодерматозів, а також у терапії мікробної екземи та піодермій.

Таблиця 1

Антимікробна активність мазі “Тримістин"

Штам Зони затримання росту, мм

Мазь “Тримістин” Мазь “Лоринден С

St. aureus 25923 16+1,9 10+0,8 (р < 0.05)

Strept.hemoliticus 25922 14+1,1 10+0,1 (р < 0,05)

Pr. vulgaris 4636 14+2,3 рост

C. albicans 187 18± 1,4 10+0,2(р < 0,01)

n = 6

р - вірогідність щодо мазі “Тримістин”

Як видно з табл.1, за антимікробною активністю мазь “Тримістин” перевершує зарубіжний аналог - мазь “Лоринден С”, яка також містить комбінацію глюкокортикостерощу (0,2 мг флуметазону півалату) з антисептиком (30 мг йодхлоргідроксихіноліну).

Триамцинолону ацетонід визначали у шкірі щурів при одноразовому нанесенні мазі на її поверхню в дозі 1,25 мг/100 г маси тварини. Експерименти показали, що при нанесенні мазі “Тримістин” на поверхню шкіри щурів триамцинолону ацетоніду позначався у зразках тканини від 1 до 6 годин з моменту нанесення препарату і зникав на 8-му годину (табл.2). У плазмі крові щурів триамцинолону ацетонід не виявлявся в усьому досліджуваному інтервалі часу, що відповідає даним літератури щодо біодоступності кортикостероїдів, які містять у молекулі фтор, при нашкірному застосуванні [В.М.Грецький із співавт., 1981].

Таблиця 2

Рівень триамцинолону ацетоніду у тканині шкіри щурів (мкг/г)

(доза 1,25 мг/100 г)

№№ пп Концентрація триамцинолону ацетоніду у шкірі через (годин)

1 2 4 6 8

1 0,13 0,17 0,21 0,12 0

2 0,18 0,03 0,04 0,09 0

3 0,09 0,19 0,13 0,10 0

4 0,1 0,08 0,11 0,08 0

5 0,27 0,12 0,08 0,21 0

X 0,154 0,12 0,114 0,12 0

Таким чином, триамцинолону ацетонід вивільняється з мазі “Тримістин” та всмоктується у шкіру, що є основною передумовою для виявлення його специфічної дії при місцевому застосуванні. У той самий час препарат не виявляється у крові, що дає змогу припустити

відсутність побічних системних ефектів від використання мазі “Тримістин”. Слід зазначити, що таке припущення стосується загальноприйнятих дозировок для мазей з глюкокортикостероїдами.

Нами було досліджено зміну концентрації кортизолу у плазмі крові при нанесенні мазі иТримістин” на шкіру здорової людини. При одноразовому нанесенні 10 г мазі “Тримістин” (із розрахунку 2,5 мг триамцинолону ацетоніду на 90% шкірного покриву) на шкіру здорової людини вагою 60 кг здійснювався забір крові до нанесення мазі на шкірні покриви, потім після нанесення через 1, 2,

З, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 60, 72 години. Концентрація кортизолу у плазмі крові протягом зазначеного часу відповідала коливанням від 350 до 720 нмоль/л. Аналізуючи здобуті дані, можна дійти висновку про те, що розроблена мазь “Тримістин” не спричиняє підвищення кортизолу у плазмі крові.

Таким чином, доклінічні дослідження довели специфічну ефективність “Тримістину”, а також відсутність його негативного впливу на організм піддослідних тварин. У зв’язку з цим Фармакологічний комітет МОЗ України дав дозвіл на клінічні випробування (протокол Хе2 від 24.02.94) мазі “Тримістин”.

Терапевтичну ефективність вивчено у процесі лікування 112 хворих, з яких 69,7% склали хворі на алергодерматози (істинна екзема - 25,0%, мікробна екзема - 17,0%, мікотична екзема - 4,5%, атопічний дерматит - 15,2%, контактний дерматит - 2,7%, алергічний дерматит - 5,3%), 9,5% на псоріаз, 20,5% - решту патологій (парапсоріаз, себорейний дерматит, дерматит Дюрінга, вульгарний пухирник, лімфома, червоний плоский лишай, свербець Гайда, багатоформна ексудативна еритема, алопеція, пізня шкірна пор-фірія, токсикодермія, дискоїдний червоний вовчак, фотодерматит, бульозний епідермоліз).

В усіх хворих були яскраво позначені гострозапальні прояви захворювань, із вираженим ексудативним компонентом. Серед спостережуваних нами хворих жінок було 61, чоловіків - 51, віком від 10 до 78 років. Таким чином, як серед чоловіків, так і серед жінок переважали пацієнти, що перебували в активному трудовому віці - 86 чоловіка (76,8%).

Імунологічні показники, що характеризують функціональний стан специфічної реактивності організму, досліджували у 41 хворого на алергодерматози, з них 18 (43,9%) чоловіків і 23 (56,1%) жінки віком від 10 до 78 років.

Проведений аналіз стану клітинного імунітету у обстежуваних хворих у період гострих клінічних проявів дав змогу виявити зміни в імунному статусі, які виражаються вірогідним зниженням відносного числа лімфоцитів, абсолютного числа Т-РУК, а також Т-супресорів щодо контрольної групи (відповідно 26,5± 1,08 проти 33,9+1,3%, р<0,001; 0,87+0,06х109/л проти 1,05±0,05х109/л, р<0,01; 14,9+1,95% проти 21,3±0,9%, р<0,01). Абсолютне число лейкоцитів та відносне число Т-РУК у обстежених хворих суттєво не відріз-няллося від тих самих значень у здорових осіб. Позначалися тенденція до підвищення абсолютного числа В-РУК (0,26+0,03х109/л проти 0,21±0,003х109/л, р< 0,1) та статистичне підвищення відносного числа В-РУК (13,9+1,5% щодо 10,6+1,2%, р<0,05). Індекс співвідношення Тх/Тс, який є інформативним показником стану Т-клітинного імунітету у обстежених нами хворих, був значною мірою підвищений (8,25+2,08 щодо 1,5+0,02, р<0,01).

Дослідження показників гуморального імунітету показали, що у обстежених хворих відзначається вірогідне зниження вмісту ^ О у порівнянні з контрольною групою (10,18+0,61 г/л щодо 11,50+0,50 г/л, р<0,05), а також статистично значуще підвищення

вмісту їй А і М (відповідно 2,49±0,14 г/л щодо 1,90+0,08 г/л, р<0,001; 1,45±0,10 г/л щодо 1,15+0,06 г/л, р<0,01). Вміст сироваткового ^ Е коливався в широкому діапазоні від 31 до 7212 кЕ/л, при цьому середнє його значення становило 1006,7±247,5 кЕ/л, що перевищує показник у контрольній групі (40,3± 10,3 кЕ/л, р<0,001).

Таким чином, у обстежених хворих спостерігаються виражені порушення імунного статусу, які характеризуються дефіцитом Т-лімфоцитіи, дисбалансом хелперної та супресорної субпопуляцій, ди сіму н о глобулін с м ією.

Ступінь вираженості різних порушень імунного статусу корелювала з давністю захворювання, поширеністю патологічного процесу та віком хворих.

Для визначення впливу комбінованої кортикостероїдної мазі “Тримістин” на функціональний стан кори надниркових залоз нами було проведено визначення плазмокортизолу у 17 хворих на алерго-дерматози до та після лікування, з них - 7 чоловіків, 10 жінок. Вивчення динаміки І7-КС і 17-ОКС у добовій сечі було здійснено у 15 хворих на алергодсрматози, з них чоловіків - 7, жінок - 8.

Комплексний метод лікуьання хворих на хронічні поширені дерматози включав як загальну, так і зовнішню терапію. Загальна терапія застосовувала гіпосенсибілізуючі засоби, антигістамінні препарати, засоби, що поліпшують мікроциркуляцію, седативні препарати і за показаннями симптоматичні призначення з урахуванням вияшіеної супровідної патології. Поряд із загальним лікуванням для зовнішньої терапії ми вживали розроблену нами кортикостероїдну мазь “Тримістин”, що містить 0,025% триамциноло-ну аиетоніду та 0,5% мірамістмну на гідрофільній основі.

Купування гострозапальник процесів у хворих, які отримували комплексну терапію, наставало на 5-й день у 17,9%, на 10-й - у

38,4%, на 18-20-й - у 43,7%. Клінічну ремісію зазначено у 63,4%, значне поліпшення - 35,7%. ,

У хворих на псоріаз гострозапальні явища, ексудативний компонент купувалися, в основному, на 7-9-у добу, надалі ми застосували традиційні зовнішні засоби. А хворим на алергодерматози при ліхенізації (після купування ексудативних проявів) призначали фо-нофорез із розробленою маззю.

Слід зазначити, що переносність мазі “Тримістин” була у всіх хворих доброю, у процесі її використання для зовнішньої терапії не спостерігалося алергічних реакцій.

Вивчення динаміки загальноклінічних показників (крові, сечі та ін.), проведене у всіх хворих, які отримали зовнішню терапію маззю “Тримістин”, патологічних змін не виявило.

Аналіз імунограм хворих на хронічні дерматози після комплексного лікування із застосуванням мазі “Тримістин” показав статистично значущі зміни до нормалізації зазначених показників.

Вміст абсолютного та відносного числа лімфоцитів, абсолютного числа Т-РУК вірогідно збільшився щодо показників до лікування. Так, після лікування відносне число лімфоцитів 32,8±1,83% зросло в порівнянні з 26,5±1,08%, до лікування (р<0,001); абсолютне число лімфоцитів має тенденцію до збільшення (1,96±0,13х109/л у порівнянні з 1,63±0,09х109/л, р=0,05). Вміст абсолютного та відносного числа В-РУК знижується - відповідно 0,18+0,02х109/л у порівнянні з 0,26±0,03х109/л до лікування (р<0,01), 9,83±0,80% у порівнянні з 13,9+1,5% (р<0,01), а також вміст Т-хелперів -44,9+3,10% відповідно з 4б,9±27) до лікування (р<0,01). Вірогідно збільшився вміст Т-супресорів - 17,9±2,69% у порівнянні з

14,9+1,95% до лікування (р<0,01).

Відзначається вірогідне зниження імунорегуляторного індексу

(4,10+0,75 після лікування і 8,25+2,08 до лікування, р<0,05), проте цей показник не досягає рівня контролю (1,5+0,2, р<0,001).

Динаміка показників абсолютного числа лейкоцитів, відносного числа Т-РУК та вмісту активних Т-РУК суттєво не відрізнялася від показників здорових осіб.

Аналіз динаміки показників гуморального імунітету свідчить, що вміст О, А, М після лікування вірогідно нормалізується: вміст в - 12,06±0,6 г/л щодо періоду до лікування - 10,18+0,61 г/л (р<0,01); А - 2,11±0,16 і 2,49±0,14 г/л (р<0,01); 1ё М -

11,14±0,06 і 1,45+0,10 г/л (р<0,01) відповідно. Дані показники після лікування стали статистично нерозрізнені порівняно з такими у здорових осіб. Вміст ^g Е після лікування знизився 825,4± 171,8 у порівнянні з 1006,7+247,5 кЕ/л до лікування (р<0,001), проте не досяг показників здорових осіб.

Отже, все вищезазначене дозволяє дійти висновку про те, що розроблена мазь “Тримістин” не справляє негативного впливу на стан імунної системи. У той самий час включення її в терапевтичний комплекс дає змогу нормалізувати ряд вихідних порушень імунного статусу.

Динаміку показників, що характеризують стан кори надниркових залоз у хворих, які отримували в комплексній терапії мазь '‘Тримістин”, наведено на рис. 1, 2, 3.

Таким чином, було встановлено, що зовнішня терапія комбінованою кортикостероїдною маззю “Тримістин” не спричиняє вірогідних відмінностей у даних показниках. При цьому, показники 17-КС коливаються в діапазоні до лікування 38,55±3,93, після -33,74+3,60 мкмоль/доб. (рис.1), показники 17-ОКС до лікування -

11,40± 1,76, після лікування - 10,80±1,95 мкмоль/доб. (рис. 2), показники плазмокортизолу до лікування - 453+49,42, після лікування - 413±35,44 нмоль/л (рис. 3). Зазначені величини відповідають нормалььним значенням показників.

Рис. 1. Вміст 17-КС у хворих, які отримували комлексну терапію з маззю “Тримістин”.

Пацквтм

Рис. 2. Вміст 17-ОК.С у хворих, які отримували комлексну терапію з маззю “Тримістин”.

ГІвціснтя

Рис. 3. Вміст кортизолу в плазмі крові у хворій, які отримували комлексну терапію з маззю “Тримістин”.

Наші спостереження показали, що знов розроблена комбінована кортикостероїдна мазь “Тримістин” забезпечує виражений терапевтичний ефект. За клінічними спостереженнями, динамікою клініко-біохімічних, імунологічних показників, а також за вмістом І7-КС, І7-ОКС, плазмокортизолу було встановлено відсутність негативної загальної реакції організму; переносність лікування була доброю, побічних явищ не відзначено.

ВИСНОВКИ

1. Розроблено раціональний склад комбінованої мазі “Тримістин" для зовнішнього лікування хронічних та поширених дерматозів, що містить як діючі речовини 0,025% триамцінолону ацетонід та

0,5% мірамістину на гідрофільній гельовій основі.

2. Експериментально доведено, що інгібуючий ефект на моделі ае-росильного набряку при застосуванні мазі “Тримістин” (62,4%)

вищий, ніж при використанні мазі “Лорйнден С” (57,0%), а також за терапевтичною ефективністю вона перевершує “Синафлан” та “Лорйнден С” при лікуванні ДНХБ-дерматиту, розв’язання якого настало відповідно на 9-й, 13-й, 11-й день (за клінічними та гістоморфологічними даними); мазь “Тримістин” не чинить алергічних та місцевоподразнюючих дій.

3. Мазь “Тримістин” характеризується достатньою бактерицидною та фунгіцидною діями (Staphylococcus aureus 25923 - 16±1,9 мм, Proteus vulgaris 4636 - 14±2,3 мм, Candida albicans 187 - 18+1,4 мм, Streptococcus hemoliticus 25922 - 14+1,1 мм), що підтверджує відсутність росту патогенної флори після лікування маззю “Тримістин” хворих на хронічні дерматози (до лікування Staphylococcus aureus - 60%, Streptococcus hemoliticus - 15%, Staphylococcus epidermalis - 15%, Proteus vulgaris - 5%).

4. Мазева основа забезпечує смоктування триамцинолону аце-тоніду у шкіру щурів та підтримує його концентрацію протягом 6 годин, при цьому у крові цієї речовини не виявляється. Концентрація плазмокортизолу визначалася протягом 72 годин у межах 350-720 нмоль/л при одноразовому нанесенні 10 г мазі на шкіру здорової людини.

5. Розроблений метод комплексної терапії із застосуванням мазі “Тримістин” дозволяє досягти клінічної ремісії у 63,4% хворих на хронічні дерматози і значного поліпшення - у 35,7%.

6. Настання клінічної ремісії шкірного процесу супроводилося нормалізацією більшості показників функціонального стану організму хворих.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА МАТЕРІАЛАМИ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Применение комбинированного препарата мирамистин в дер-

матологической практике //Архив клинической и экспериментальной медицины.- 1995.- Т.4, .\г°1.- С.60-63. (співавт.

Я.Ф.Кутасевич, М.О.Ляпунов, В.М.Волкославська та ін.).

2. Применение тримистйна в комплексной терапии больных хроническими дерматозами //Информационный бюллетень.- Харьков, 1995,- №1,- С.44-46.

3. Динамика ПОЛ у больных хроническими распространенными лерматолами в процессе лечения //Актуальные вопросы медицины и биологии (сборник статей).- Днепропетровск, 1995.-Вып.6,- С. 115. (співавт. 1.0.Олійник, І.О.П’ятикоп та ін.).

4. Динамика плазмокортизола при применении комбинированной мази тримистин у больных аллергодерматозами //Актуальные вопросы медицины и биологии (сборник статей).- Днепропетровск, 1995.Вып.6.- С. 128.

5. Экспериментальное изучение комбинированной мази, содержащей триамцинолона ацетонид и катионный антисептик //Тез. докл. областной научно-иракт. конф. дермато-венерологов “Актуальные вопросы дерматолопш и венерологии”.- Харьков, 1994,- С.32.

6. Наружная терапия хронических дерматозов комбинированным кортикостероидным кремом с фосфатидами //Актуальные вопросы дерматовенерологии.- Днепропетровск-Хмельницкий, 1996.- С. 101. (співавт. Я.Ф.Кутасевич, М.О.Ляпунов).

7. Динамика индуцированной биохемилюминесценции сыворотки крови у больных распространенными дерматозами в процессе терапии //Тез. докл. конференции ученых Украинского института усовершенствования врачей “Актуальные проблемы клини-

ческой медицины Харькова” .Харьков, 1994.- С.39. (співавт. І.О.Олійник, І.О.П’ятикоп та ін.).

8. Динамика показателей иммунного статуса у больных атопическим дерматитом при применении нового комбинированного препарата для наружной терапии //Тез. докл. конференции на тему: “Нейро-гуморалъные расстройства у лиц молодого возраста”. Харьков, 1994,- С.34. (співавт. Е.М.Солошенко, О.П.Безугла).

9. Терапевтическая эффективность при применении новой комбинированной мази тримистин у больных атопическим дерматитом //Тез. докл. конференции на тему: “Нейро-гуморальные расстройства у лиц молодого возраста”.- Харьков, 1994.- С.35.

10. Динамика показателей функционального состояния коры надпочечников у больных, получавших разработанную кортикостероидную комбинированную мазь тримистин //Тез. докл. Украинской конференции на тему: “Актуальные вопросы детской и подростковой эндокринологии”,- Харьков, 1995.- С.80.

11. Новые комбинированные кортикостероидные препараты для

наружного лечения хронических дерматозов //Матеріали науко-во-пракгичної конф., присвяченої 75-річчю Української Фармацевтичної академії “Досягнення сучасної фармації - в медичну практику”,- Харьков, 1996.- Т.2.- С.307-308. (співавт.

Я.Ф.Кутасевич, М.О.Ляпунов).

12. Основы для мазей и суппозиториев. (Пріоритетна довідка №96062333 від ІЗ червня 1996 року).

13. Спосіб лікування мікозів стоп за допомогою мазі мірамістину 0,5%. (Пріоритетна довідка №96010264 від 23 січня 1996 року).

14. Комплексный метод лечения хронических дерматозов с применением комбинированной кортикостероидной мази тримистин: Информационное письмо.- Харьков, 1996.- 2с.

АННОТАЦИЯ

Маштакова И.А. Клинико-экспсриментальная оценка комбинированной кортикостероидной мази “Тримистин” в наружной терапии больных хроническими дерматозами.

Диссертация на соискание ученой степени клндидата медицинских наук по специальности 14.01.19 - кожные и венерические болезни. Харьков, 1996.

Разработана высокоэффективная комбинированная кортикостероидная мазь “Тримистин”. Экспериментально доказано отсутствие аллергизирующего, местнораздражающего свойств и установлено противовоспалительное, антиаллергическое, антимикробное действия. Мазь “Тримистин” является высокоэффективным средством лечения хронических дерматозов.

ABSTRACT

Mashtakova I.A. The clinical and experimental evaluation of the combine corticosteroid ointment “Trimistin” for external application in therapy of chronic dermatoses.

Thesis for the Candidate of Medical Science Degree in speciality 14.01.19. - Skin and Veneral Diseases. Ukrainian Research Institute for Dermatology and Venerology. Kharkov, 1996.

New high-effective combine corticosteroid ointment “Trimistin” was elaborated. The absent of the local irritation and the allergic properties has been proved by the experimental; the antiphlogistic, antiallergic, antihistaminic and antimicrobal actions has been estimated. Ointment "Trimistin” is higheffective specimen for the treatment of the chronic dermatoses.

Ключові слова: комбінована кортикостероїдна мазь, триамцино-лону ацетонід, мірамістин, зовнішня терапія, поширені дерматози.