Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему:Кислородно-озоновая терапия хронических иммунозависимых дерматозов

На правах рукописи

КОШЕЛЕВА Ирина Владимировна

КИСЛОРОДНО-ОЗОНОВАЯ ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ИММУНОЗАВИСИМЫХ ДЕРМАТОЗОВ

14.01.10 - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 8 ФЕВ 2013

Москва, 2013

005050116

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Халдин Алексей Анатольевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор,

профессор кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии факультета усовершенствования врачей ГБУЗ МО Московского областного научно-исследовательского клинического института (МОНИКИ) им. М.Ф.Владимирского

Молочков Антон Владимирович

доктор медицинских наук, профессор,

профессор кафедры дерматовенерологии и косметологии ФГОУ ДПО «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства России»

Матушевская Елена Владиславовна

доктор медицинских наук, профессор,

заведующая кафедрой косметологии ГБОУ ВПО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Королькова Татьяна Николаевна Ведущая организация: ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»

«о ¿¿¿с, рг^г,.

на заседании диссертационного совета Д.208.04(5л0 при Первом Московском государственном медицинском университете им. И. М. Сеченова Минздрава РФ (119991. г. Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в Государственной центральной научной медицинской библиотеке (ГЦНМБ) ГБОУ ВПО Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова Минздрава РФ (117998, г. Москва, Нахимовский пр-т, д. 49^ у /

Автореферат разослан <Уу "О » 2013 г.

Ученый секретарь '

Диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Эрдее Светлана Ильинична

Защита состоится « / о » & С' ^ бг'С-, У уу^- 2013

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы.

Актуальность исследования по указанной теме определяется высокой распространенностью хронических заболеваний кожи и значительной социальной дезадаптацией людей, страдающих ими. У больных хроническими дерматозами практически всегда выявляются морфологические и функциональные нарушения разных звеньев иммунитета, часто носящие разнонаправленный характер. Это способствует развитию патологических реакций, усиливающих повреждение тканей и оказывающих влияние на течение и исход дерматозов (Бакиров И.Ш. и соавт., 2010).

Согласно современным представлениям, важнейшую роль в патогенезе дерматозов играет нарушение регуляции продукции провоспалительных цитокинов - белков-регуляторов воспалительных и иммунных реакций (Зарецкая Ю.М. и соавт., 2002). Также очевидно, что основой благополучного существования любого многоклеточного организма является отсутствие иммунного ответа на собственные ткани и органы (Burnet М.,1959; Стил Э. и соавт., 2002). Антитела к собственным антигенам организма, или естественные аутоантитела (ААТ) присутствуют в организмах здоровых людей в узком диапазоне нормальных значений и выполняют роль регуляторов клеточных процессов. Изменение их количества является признаком аутоиммунных поражений (Shoenfeld Y. et al., 1993; Cohen I., 2005; Ашмарин И.П., 2005; Полетаев А.Б., 2006). Для формирования более полного представления об иммунопатогенезе некоторых дерматозов, таким образом, было бы полезным выявление взаимосвязи разных иммунных нарушений.

Воздействие на многофакторный иммунопатогенез хронических

дерматозов является важным компонентом комплексного лечения, поэтому

разработке адекватных методов направленной иммунокоррекции уделяется

большое внимание. В настоящее время различные попытки иммунотропного

воздействия предпринимаются в основном при помощи иммуносупрессивных

методов. Подобный подход предполагает наличие у пациента признаков

1

активного воспалительного процесса и активации иммунитета и не учитывает возможности наличия у ряда больных признаков иммуносупрессии - в том числе и на фоне клинических признаков воспаления. Кроме того, иммуносупрессия не всегда может быть диагностирована с помощью традиционных методов исследования иммунитета, поэтому новый подход к оценке иммунного статуса, заключающийся в определении состояния естественного аутоиммунитета, представляется весьма актуальным и перспективным (Симонова A.B. и соавт., 2006, 2012), также как и выбор методов лечения с иммуномодулирующим механизмом действия.

Физиотерапевтические методы лечения всегда занимали важное место в лечении хронических дерматозов, а в их числе - кислородно-озоновая терапия (КОТ). Показано, что при применении системных методик КОТ отмечается улучшение реологических свойств крови, повышение эффективности кожной микроциркуляции и кислородоснабжения тканей (Конторщикова К.Н, 1995; Куликов А.Г., 2001), а также активация эндогенных антиоксидантных систем организма и выравнивание баланса про- и антиоксидантов (Биткина O.A., 2010). Данные об иммунотропном действии КОТ, доступные к настоящему времени, являются разрозненными и неполными (Zanker К. et al., 1989; Fahmy Z.; 1993; Bocci V., 2002).

Таким образом, изучение влияния КОТ на различные параметры иммунитета позволило бы решить проблемы ее обоснованного назначения для лечения того или иного иммунозависимого дерматоза и выбора конкретных методик. В связи с этим актуальным представляется совершенствование и стандартизация методик КОТ в комплексном лечении ряда дерматозов с учетом биорегуляторного и иммунотропного механизма действия КОТ. Мониторинг некоторых биохимических показателей гомеостаза в крови больных (кислородный статус, показатели кислотно-основного баланса, уровень электролитов), помимо функции объективного лабораторного контроля безопасности и эффективности проводимой терапии, способен также внести вклад в понимание некоторых регуляторных механизмов влияния КОТ на течение хронических дерматозов.

Цель и задачи исследования:

Цель исследования: выявление общности основных патогенетических механизмов распространенных иммунозависимых дерматозов с разработкой алгоритмов применения различных методик кислородно-озоновой терапии и их стандартизацией в комплексном лечении этой группы хронических дерматозов, регламентацией показаний и противопоказаний для назначения кислородно-озоновой терапии.

Для достижения этой цели определены следующие задачи:

1. Изучить закономерности в соотношении уровней основных провоспалительных цитокинов (ЮТ-а, 1Ь-2, 1Ь-17А, рецепторов к ТОТ-а -ТИР-Я1) и аутоантител - маркеров состояния естественного аутоиммунитета в сыворотке крови больных ограниченной склеродермией, ангиитами кожи, псориазом и красным плоским лишаем;

2. оценить влияние кислородно-озоновой терапии на различные параметры иммунитета: уровни сывороточных цитокинов и естественных аутоантител;

3. оценить влияние кислородно-озоновой терапии на параметры оксигенации, кислотно-основного равновесия организма и другие метаболические показатели газообмена крови;

4. изучить закономерности динамики клинических проявлений аутоиммунных дерматозов (ограниченной склеродермии и ангиитов кожи) и хронических дерматозов непродуктивного воспалительного генеза (псориаза и красного плоского лишая) под влиянием различных методик кислородно-озоновой терапии;

5. на основании анализа клинических и лабораторных данных регламентировать показания и противопоказания к назначению различных методик кислородно-озоновой терапии, стандартизировать их оптимальные сочетания для создания эффективных лечебных комплексов;

6. изучив отдаленные результаты кислородно-озоновой терапии в разных группах больных, разработать прогностическую модель ожидаемого эффекта данного метода лечения.

Научная новизна работы.

Впервые было проведено комплексное клиническое, биохимическое и иммунологическое исследование больных хроническими

иммунозависимыми дерматозами; обоснованы клинико-иммунологические прогностические критерии эффективности кислородно-озоновой терапии для различных клинических вариантов каждого из дерматозов.

Впервые предпринято определение показателей естественного аутоиммунитета у больных с хроническими иммунозависимыми дерматозами. Проведена комплексная оценка нарушений иммунитета путем сопоставления полученных данных о содержании аутоантител-маркеров состояния естественного аутоиммунитета с результатами определения некоторых параметров цитокинового профиля и проанализирована их динамика на фоне проведения кислородно-озоновой терапии.

Впервые проведено динамическое определение параметров газового состава и кислотно-основного баланса крови у больных хроническими иммунозависимыми дерматозами в процессе КОТ.

На основании данных, полученных в результате применения самых современных и тонких методов иммунодиагностики, получены убедительные доказательства иммуномодулирующего и биорегуляторного действия КОТ на течение хронических иммунозависимых дерматозов.

Впервые дано полное описание различных методик системной и наружной кислородно-озоновой терапии, рекомендуемых для применения в комплексном лечении хронических иммунозависимых дерматозов, определены дифференцированные показания для их назначения, их оптимальные сочетания в зависимости от клинической картины дерматоза и прогностические ожидания.

Практическая значимость работы.

Разработаны для внедрения в широкую лечебную практику

рекомендации по проведению кислородно-озоновой терапии пациентам с

различными хроническими иммунозависимыми дерматозами (ограниченной

склеродермией, ангиитами кожи, псориазом и красным плоским лишаем)

4

путем определения комбинаций различных методик системного и наружного воздействия. Показана возможность включения различных методик КОТ в традиционные лечебные комплексы с целью повышения клинической эффективности и увеличения межрецидивного периода течения хронических дерматозов.

Установлены конкретные показания для проведения той или иной методики у пациентов с различными дерматозами и стадиями их течения.

Внедрение результатов исследования в практику:

Различные методики КОТ используются для лечения больных в отделениях клиники кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова УКБ № 2 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Результаты исследований используются в образовательном процессе на курсах тематического усовершенствования по озонотерапии РМАПО и сертификационных курсах по косметологии факультета повышения квалификации медицинских работников РУДН.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У пациентов, страдающих хроническими иммунозависимыми дерматозами (ограниченная склеродермия, ангииты кожи, псориаз и красный плоский лишай) имеются сходные нарушения иммунного статуса, заключающиеся в повышении сывороточного содержания основных показателей цитокинового профиля и изменении уровней аутоантител -маркеров состояния естественного аутоиммунитета, а также нарушения параметров оксигенации и кислотно-основного равновесия организма.

2. Кислородно-озоновая терапия способствует ускорению достижения клинической ремиссии и удлинению межрецидивных периодов у больных хроническими иммунозависимыми дерматозами путем воздействия на основные патогенетические звенья дерматозов.

3. Кислородно-озоновая терапия может проводиться посредством методик системного, наружного и комбинированного воздействия. Эффективность данного метода обусловлена способностью оказывать

иммуномодулирующее и биорегуляторное действие.

5

Апробация материалов исследования.

Результаты работы доложены и обсуждены на: научно-практической

конференции Института пластической хирургии и косметологии МЗ РФ

«Эффективность применения новых лекарственных средств и методов в

терапевтической косметологии», Москва, 2002; конференции «Новое в

диагностике и лечении кожных болезней и ИППП» МЦ УД Президента РФ,

Москва, 2002; научно-практической конференция кафедры медицинской

косметологии МАПО, С-Петербург, 2003; юбилейной научно-практической

конференции, посвященной 10-летию кафедры кожных и венерических

болезней ФУВ РГМУ Москва, 2003; 3-м Международном форуме по

эстетической медицине, Москва, 2004; 1-м Международном конгрессе

«Восстановительная медицина и реабилитация 2004», Москва, 2004; 2-й

научно-практической конференции «Инфекционные болезни и

антимикробные средства»- 2004 г, XXII-x Рахмановских чтениях кафедры

кожных и венерических болезней ММА им. И.М.Сеченова, Москва, 2005;

Всероссийском форуме «Здравница-2005», Москва, 2005; заседании

Московского городского общества дерматовенерологов (МОДВ), Москва,

2005; 1-й Всероссийской конференции "Озон и др. экологически чистые

окислители. Наука и технологии", Москва, 2005; 17-м Всемирном Конгрессе

Международной Озоновой Ассоциации, Страсбург, 2005; 5-м

Международном конгрессе «Косметик Интернешнл», 2006 г, Москва, ХХШ-х

Рахмановских чтениях кафедры кожных и венерических болезней ММА им.

И.М.Сеченова, Москва, 2006; конгрессе Европейской ассоциации

дерматовенерологов (EADV), Родос (Греция), 2006; юбилейной научно-

практической конференции, посвященной 50-летию кафедры кожных и

венерических болезней ГОУ ВПО, Тверь, 2006; 30-м Всероссийском

семинаре «Озон и др. экологически чистые окислители. Наука и технологии»

химического ф-та МГУ, Москва, 2008; 2-й Московской международной

конференции «Иммунофизиология. Естественный аутоиммунитет в норме и

патологии», Москва, 2008; Международном конгрессе «Daily Beauty»,

Москва, 2009; II-м Форуме медицины и красоты и научно-практическая

6

конференции «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии», Москва, 2009; XXVII-x Рахмановских чтениях кафедры кожных и венерических болезней ММА им. И.М.Сеченова, Москва, 2010; совместной научно-практической конференции Первого МГМУ и ГУП «Учебно-научный центр УД Президента РФ» «Современная диагностика и терапия дерматозов», Москва, 2011.

Личный вклад автора.

Клиническое обследование всех больных с различными иммунозависимыми дерматозами, вошедших в данное исследование, и проведение лечебных методик осуществлялось лично автором.

Автором разработанные методики лечения представлены в методических рекомендациях МЗ РФ «Применение кислородно-озоновой смеси в дерматологии и косметологии» (с соавт., 2004) на основе которых сформулировано регистрационное свидетельство лечебного метода (2005).

Разработанные лечебные методики защищены 2-мя патентами на изобретение: «Способ лечения язвенных форм ангиитов кожи» № 2231359 (с соавт.,2004) и «Способ лечения ограниченной склеродермии» № 2264815 (с соавт., 2005).

Результаты работы были отмечены Премией Правительства РФ в области науки и техники «Исследование физико-химических основ синтеза озона, разработка и широкое внедрение принципиально новых лечебных технологий с использованием озона» (в составе группы исследователей под рук. академика РАН, проф. Лунина В.В., 2005).

Публикация материалов исследования.

По теме диссертации опубликовано 40 печатных работ (в том числе 12 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ) и глава «Применение медицинского озона в дерматовенерологии и дерматокосметологии» в книге "Клинические аспекты озонотерапии" (под ред. A.B. Змызговой и В.А. Максимова, Москва, 2003).

Объем и структура работы.

Диссертация состоит из введения и 6-ти глав: обзора литературы (гл. 1), 4-х глав собственных исследований (гл. 2-5), обсуждения полученных результатов (гл. 6), а также заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Список литературы включает 463 работы (в том числе 220 отечественных и 243 - иностранных авторов). Диссертация изложена на 278 страницах, содержит 56 таблиц, 29 диаграмм и 17 рисунков и фотографий.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Всего было обследовано 1127 больных различными иммунозависимыми дерматозами. Основные группы наблюдения составляли больные, получавшие КОТ (325 больных ОСД, 268 больных с АК, 176 больных с КПЛ и 208 больных с псориазом) - всего 977 человек; контрольные группы (аналогичные по половозрастному составу) составили больные, которым проводилось лечение традиционными лекарственными препаратами, без включения КОТ - всего 150 человек (50 пациентов с ОСД, 40 - с АК, 30 человек с псориазом и 30 - с КПЛ).

Общая характеристика изученных больных

Клиническая характеристика больных ограниченной склеродермией Под нашим наблюдением находилось 325 больных с различными клиническими формами ОСД, получавших КОТ. В контрольную группу вошло 50 больных. Среди пациентов основной группы подавляющее большинство 89,2% составили женщины. 93,8% больных находилось в работоспособном возрасте - от 21 года до 60 лет. Длительность заболевания ОСД составляла от 23-х месяцев до 20-22 лет.

У пациентов диагностированы следующие разновидности ОСД: бляшечная склеродермия (88% больных), линейная склеродермия (3,7%), болезнь белых пятен (7,4%), идиопатическая атрофодермия Пазини-Пьерини

(0,9%). У 68,0% больных кожный процесс находился в фазе активного

8

прогрессирования. Наличие сопутствующих заболеваний и их набор не отличались существенно от таковых у пациентов с другими кожными заболеваниями и в среднем в популяции.

Клиническая характеристика больных ангиитами кожи Под нашим наблюдением находилось 268 больных с различными формами АК, получавших КОТ. В контрольную группу вошло 40 больных. Мужчин было 37,7%, женщин - 62,3%. 65,7% пациентов относилась к возрастной категории от 31 до 60 лет. Давность заболевания составила от одного месяца до 20 лет (у 70,1% больных - более 1 года).

Почти половину группы больных АК (42,9%) составляли пациенты с различными разновидностями полиморфно-дермального ангиита (ПДА) кожи; 35,8% - пациенты с различными типами хронической пигментной пурпуры (ХПП); у 21,3% больных диагностированы дермо-гиподермальные и гиподермальные разновидности АК: у 10,1% - ливедоангиит и у 11,2% -узловатая эритема.

Сопутствующие заболевания, выявленные у больных АК, создавали предпосылки для возникновения аутоиммунных сосудистых воспалительных дерматозов и играли отягощающую роль в их упорном течении и частых рецидивах: гипертоническая болезнь и ИБС - у 31,0% обследованных лиц; у 12,7% больных - хроническая венозная недостаточность. У 42,5% женщин, страдающих АК, были выявлены воспалительные заболевания женской половой сферы, которые вносили существенный вклад в патогенез этого иммунокомплексного заболевания. Выявлен высокий процент (25,4%) инфицированности онихомикозами стоп.

Клиническая характеристика больных красным плоским лишаем Под наблюдением находилось 176 больных с различными клиническими формами КПЛ, получавших КОТ. В контрольную терапевтическую группу вошло 30 больных. 73,3% больных находилось возрасте от 21 до 50 лет. Соотношение мужчин и женщин составило примерно 1:1,4. Длительность заболевания у 44,3% больных колебалась от 1 до 5 лет; у 18,2% кожный

процесс носил островоспалительный прогрессирующий характер и имел давность не более 2-3 месяцев.

У 84,6% наблюдалась типичная форма КПЛ; у 15,4% - атипичные формы дерматоза: пигментная у 8,5%, веррукозная -5,7%, кольцевидная (на коже полового члена) - у 2 больных КПЛ (1,1%). У 18,8% больных были выявлены характерные поражения слизистой оболочки рта, у 1,7% - поражение ногтевых пластинок кистей. Сопутствующие заболевания были выявлены у 70,5% больных: заболевания ЖКТ - у 38,1% больных, заболевания сердечнососудистой системы - у 29,0 %, сахарный диабет II типа - у 14,8%.

Более половины больных (55,7%) обратились за лечением не позднее, чем за несколько месяцев от начала заболевания, а у остальных давность заболевания не превышала 5 лет.

Клиническая характеристика больных псориазом.

Было проведено обследование и лечение с применением КОТ 208 больных с различными клиническими разновидностями псориаза; контрольная группа состояла из 30 пациентов. Возраст пациентов в основной группе наблюдения составил от 19 до 65 лет, а давность заболевания - от нескольких месяцев до более чем 30 лет. Соотношение мужчин и женщин было примерно равным: 51,9% и 48,1% соответственно. Критерием включения в основную группу исследования было, в частности, отсутствие указаний на проведение активной иммуносупрессивной терапии (системные КС, цитостатики, ретиноиды, биологические препараты, ПУВА-терапия) за последние 2 года. КОТ больным псориазом проводилась на фоне базового медикаментозного лечения, включавшего только антигистаминные и витаминные препараты и мазевую терапию и исключавшего применение активной иммуносупрессивной терапии и других физиотерапевтических методов, кроме КОТ.

53,8% пациентов наблюдались с диагнозом «вульгарный псориаз», у 31,3% был диагностирован ладонно-подошвенный псориаз, у 8,7% псориаз был расценен как экссудативный, у 3,4% - как себорейный, у 9% -пустулезный с преимущественным поражением ладоней и подошв (псориаз Барбера).

10

Примерно у 1/3 пациентов отмечались явления псориатического артрита. У больных псориазом отмечался ряд сопутствующих заболеваний: заболевания ЖКТ у 31,3% больных, эндокринопатии (сахарный диабет, гипотиреоз и пр.) -у 28,6%, заболевания сердечно-сосудистой системы - у 24,1%.

Методы исследования.

Клиническое исследование.

Динамика клинической симптоматики у больных ОСД и КПЛ в процессе лечения оценивалась с помощью разработанных ранее на кафедре кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Кочергин Н.Г. и соавт., 2004; Котов А.А., 2005) клинических индексов: «Склеродермического Клинического Индекса» (СКИ), индекс выраженности зуда «Пруриндекс»; у больных псориазом - при помощи международного стандарта - индекса РАБГ. Использование индексов позволило унифицировать оценку клинических симптомов и провести статистическую обработку.

Индекс СКИ учитывал основные проявления ОСД: эритему и индурацию (или атрофию) по 4-х - балльной шкале от 0 до 3. При подсчете индекса «Пруриндекс» определялась степень выраженности зуда у больных КПЛ по 6-балльной шкале от 0 до 5. При определении индекса РЛ$[ применялся стандартный подсчет распространенности и степени выраженности псориатических симптомов в баллах от 0 до 4. Все индексы подсчитывались до начала лечения и после его окончания. В группе больных АК, учитывая выраженный полиморфизм клинической картины, динамика симптоматики оценивалась по динамике отдельных жалоб и клинических симптомов.

Обследование пациентов с различными дерматозами включало двукратное (до и после лечения) комплексное иммунологическое и биохимическое исследование, включавшее:

1) определение параметров цитокинового профиля: сывороточных уровней 1Ь-2 и 1Ь-17А, ТОТа и его растворимого рецептора - ТОТ-Ю. Данные параметры определялись в сыворотке крови 136 пациентов, представляющих все группы изучаемых дерматозов, методом твердофазного

иммуноферментного с усиленной чувствительностью анализа (EASIA): 96 человек в основной группе и 40 пациентов - в контрольной;

2) определение параметров естественного аутоиммунитета -сывороточных уровней аутоантител, отражающих наличие признаков системного воспалительного процесса (ААТ к ДНК; ААТ к (3-2-г-п; ААТ к fi-2-г-п АТ; Fc-Ig; ААТ к гамма - ИФН и к его рецепторам); определяющих состояние соединительной ткани: (ААТ к коллагену и миозину) и характеризующих наличие сосудистых изменений (ААТ к NOs; ANCA; ААТ к белкам мембран тромбоцитов ТгМ-001-15, ТгМ-008-10, ТгМ-015-12). Данные параметры определялись методом ИФА у 143 больных, представляющих все группы изучаемых дерматозов: 103 пациента в основной группе и 40 - в контрольной.

3) оценку газового состава крови - параметров, отражающих: оксигенацию крови (р02 и O2SAT); метаболических показателей, связанных с оксигенацией и параметров кислотно-основного состояния (рН, рСОг, tC02, показатели бикарбонатного буфера) и концентраций электролитов К+, Na+, Са++ в плазме крови. Исследование параметров газообмена проводилось у 98 пациентов, представляющих все группы изучаемых дерматозов, методом электрохимического анализа (основная группа - 60 пациентов и контрольная -38 пациентов).

Лечебно-диагностические мероприятия проводились на базе клиники кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова и лабораторий Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; исследование состояния аутоиммунитета проводилось на базе МИЦ «Иммункулус» (г. Москва).

Все полученные результаты были обработаны с помощью методов математической статистики путем сравнения лабораторных показателей у обследованных больных до и после лечения (зависимые парные и непарные выборки), либо с показателями контрольной группы (независимые выборки). Для показателей разницы вычислялись средние значения и сравнивались со значением ранга нуля. Достоверность различий между показателями

рассчитывалась по критерию Стьюдеита (t). Различия средних значений считались достоверно значимыми при величине р<0,05. Вычисления проводили с использованием программно-аналитического комплекса SPSS.

Методики КОТ и терапевтические комбинации

Для получения кислородно-озоновой смеси и проведения КОТ применялась озонотерапевтическая установка отечественного производства УОТА-60-01. Использовались системные и наружные методики КОТ в разработанных нами лечебных комбинациях. В качестве базовой методики всем больным в основных группах наблюдения использовалось системная КОТ: внутривенные инфузии ОФР с концентрацией озона в растворе 2 мг/л - по 400 мл, 3 раза в неделю, всего 7-9 процедур на курс лечения.

У больных с ОСД лечебный комплекс дополнялся подкожными инъекциями в область очагов поражения кислородно-озоновой газовой смеси с концентрацией озона в смеси 3-5 мг/л; КОТ проводилась на фоне стандартного лечебного комплекса (аминохинолиновые, ангиотропные и антигистаминные препараты, мазевая терапия). Курс КОТ состоял из 8—9 внутривенных ОФР и 36 процедур подкожного обкалывания, всего 3-4 курса терапии с интервалом в 36 месяцев между ними.

У больных с АК в/в инфузии ОФР дополнялись проточной (обдувной) газацией очагов поражения на конечностях кислородно-озоновой смесью с концентрацией озона 5-15 мг/л и дополнительно - орошениями язвенных дефектов озонированной дистиллированной водой (ОДВ) с концентрацией озона 5-10 мг/л. Стандартный лечебный комплекс, на фоне которого проводилась КОТ, состоял из антигистаминных, нестероидных противовоспалительных препаратов, витаминов, сосудистых средств (венотоников и и гемокинаторов) и мазевой терапии.

У больных с КПЛ системная КОТ дополнялась орошениями ОФР или ОДВ очагов поражения на слизистой полости рта и проводилась на фоне стандартного лечебного комплекса (аминохинолиновые и антигистаминные препараты, противовоспалительные и противозудные мази).

У больных с псориазом системная КОТ проводилась на фоне стандартного медикаментозного комплекса, включавшего антигистаминные препараты, витаминные препараты групп А, В и С и наружные мазевые средства; у пациентов с высыпаниями в области ладоней и/или подошв системная КОТ сочеталась с проточной газацией очагов поражения.

Пациентам в контрольных группах назначалась терапия, состоящая только из традиционных медикаментозных лечебных комплексов.

Сочетание системной озонотерапии (в/в вливания ОФР) с подкожным введением кислородно-озоновой смеси у больных ОСД - самостоятельно разработанная лечебная методика, защищенная патентом на изобретение РФ №2264815 «Способ лечения ограниченной склеродермии» (соавт. O.JI. Иванов и A.A. Котов, 2004). Сочетание системной озонотерапии (в/в вливания ОФР) с проточной (обдувной) газацией очагов поражения кожи у больных АК -самостоятельно разработанная лечебная методика, защищенная патентом на изобретение РФ №2264815 «Способ лечения язвенных форм ангиитов кожи» (соавт. O.JL Иванов и В.В. Солнцев, 2002).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Динамика клинических нроявлений ОСД под воздействием КОТ.

У пациентов с ОСД (п=325) отмечали регресс клинических проявлений заключался в исчезновении зуда и чувства стягивания кожи, постепенном исчезновении периферического лиловатого венчика, смягчении явлений индурации. Стадия кожного процесса не имела существенного значения для получения эффекта от КОТ: у больных с признаками прогрессирования дерматоза улучшение наступало в те же сроки, что и у пациентов с превалированием явлений атрофии.

Средний показатель СКИ у больных с ОСД до проведения лечения составил 7,8±0,9. Динамика индекса СКИ (рис. 1а) характеризовалась его неуклонным снижением с более выраженным «падением» в конце 1-го и 2-го курсов лечения, что демонстрирует кумулятивный эффект проводимого

лечения и диктует необходимость рекомендовать больным с ОСД именно последовательные повторяющиеся курсы. На рис. 16 представлены значения СКИ в основной и контрольной (п=50) группах больных ОСД после окончания первого курса лечения. Очевидно, что введение КОТ в комплексное лечение ОСД значительно повышает его эффективность (снижение СКИ на 18,7% больше после КОТ по сравнению с традиционным медикаментозным лечением).

...........

...

Ш!

ш

'"Ш й

35 ш

1йкурс 2й курс

а)

Зй курс

до лечения после лечения ОСНОВНАЯ ГРУППА

до лечения после лечения КОНТРОЛЬНАЯ ГРУППА

б)

Рис. 1. Динамика СКИ: а) в процессе последовательных курсов КОТ; б) в основной и контрольной группах после 1-го курса лечения

В целом, положительный клинический эффект после проведения Зх последовательных курсов комбинированной КОТ в группе больных ОСД (состояние, близкое к клиническому излечению или значительное улучшение) был отмечен у 86, 5% больных ОСД.

Динамика клинических проявлений КПЛ под воздействием КОТ.

После проведения курса КОТ у пациентов с различными клиническими разновидностями КПЛ (п=176) отмечалось побледнение высыпаний, исчезновение шелушения и прекращение зуда. Прогрессирующая стадия заболевания, отмеченная у 18,2% больных, не являлась препятствием для начала системной КОТ; напротив, у этих больных после 1-3-х процедур отмечалось стихание островоспалительного характера высыпаний и заживление экскориаций, также как у пациентов с веррукозной формой КПЛ (10 человек).

Жалобы на зуд различной интенсивности предъявляли 88,1% пациентов с КПЛ. У 85,8% из них зуд оценивался как «очень сильный» - 5 баллов по шкале «Пруриндекс». После КОТ стихание зуда отмечали 3Л пациентов.

На рис. 2а. показана динамика регресса зуда в зависимости от количества процедур системной КОТ. По сравнению с традиционным медикаментозным лечением в контрольной группе, у больных, получавших КОТ, противозудный эффект был значительно более выраженным (рис. 26).

!1!1

¡¡¡§1

шш ; : : : : : ::

Ш>Ш

штш

к

рщр

5й день 15йдень

а)

20й день

до лечения после лечения ОСНОВНАЯ ГРУППА

до лечения после лечения КОНТРОЛЬНАЯ ГРУППА

б)

Рис. 2. Динамика зуда у больных КПЛ в процессе КОТ (а) и динамика индекса «Пруриндекс» в основной и контрольной группах лечения (б)

В целом, положительный клинический эффект после проведения курса системной КОТ в группе больных с КПЛ (клиническое излечение или значительное улучшение) был отмечен у 74,4% больных.

Динамика клинических проявлений псориаза под воздействием КОТ.

У больных псориазом положительный клинический эффект по окончании курса лечения заключался в регрессе псориатических папул и бляшек до состояния постэруптивной пигментации и исчезновении зуда и чувства стягивания кожи. Хороший клинический эффект отмечался у пациентов с распространенным вульгарным псориазом (27,9% больных) с множественными, но мелкими и слабо инфильтрированными псориатическими высыпаниями со сравнительно небольшой давностью существования (не более 1-2 месяцев).

Хороший клинический эффект отмечался также у 76% пациентов с экссудативным и себорейным псориазом - выраженный регресс явлений гиперемии и инфильтрации и быстрое стихание островоспалительных экссудативных явлений в складках кожи. Наиболее выраженный эффект от КОТ был достигнут у пациентов с ладонно-подошвенным псориазом. У 86,2% больных с этой разновидностью псориаза было диагностировано состояние, близкое к клиническому излечению или значительное улучшение: заживление трещин и исчезновение боли и чувства стягивания и растрескивания кожи в областях поражения. Вместе с тем, у пациентов с пустулезным псориазом ладоней и подошв высыпания оставались устойчивыми к проводимой КОТ. КОТ также не показала себя эффективной в лечении больных, находящихся в прогрессирующей стадии вульгарного псориаза.

Таблица 1. Динамика индекса РАБ!у больных псориазом

До лечения После лечения

100% Основная группа Контрольная группа

22 ±5,1% 34 ± 6,3%

В табл. 1 представлены данные по динамике регресса РАЯ1 в основной и контрольных группах наблюдения. Начальные значения индекса РАБ1, определенные до начала лечения, приняты за 100%; после лечения в основной и контрольной группах наблюдения регресс РАЯГ составил в среднем 78% и 66% соответственно.

В целом по группе больных псориазом положительный эффект от применения КОТ был достигнут у 64,4% больных.

Динамика клинических проявлений АК иод воздействием КОТ.

В группе больных с различными вариантами АК, получавших КОТ, (п=268) жалобы на зуд и болезненность кожи исчезли у 100% больных с ПДА (в контрольной группе - у 88,9% больных), на чувство тяжести в нижних конечностях - у 92,2% в основной группе и 72,8% в контрольной. Объективно наблюдался быстрый регресс отёчности (у 87,2% больных в основной группе и у 75,0% - в контрольной) и геморрагических высыпаний (97,7% и 53,3%

17

соответственно), активное очищение и заживление эрозивных и язвенных дефектов - после КОТ в среднем на 5-6 дней раньше, чем у больных в контрольной группе. Отмечено обезболивающее и противозудное действие КОТ: у 100% больных в основной группе наблюдения и только у 42,9% (регресс зуда) и 81,9% (регресс боли) пациентов в контрольной группе. У больных с ХПП (96 человек) после начала КОТ прекращалось появление свежих петехий и телеангиэктазий и активно регрессировали имеющиеся геморрагии, в т.ч. длительно существующие пятна гемосидероза (у 86,5% больных) и пятна застойной эритемы (у 88,9%). У больных с ливедо-ангиитом КОТ дала неоднозначные результаты: более чем у половины больных отмечен активный регресс отёчности нижних конечностей, зябкости и болезненности в области язвенных дефектов, однако у 44,4% больных с этой патологией в процессе КОТ выраженность ливедо без видимых причин возвращалась к прежнему уровню. Тем не менее, заживление язвенных дефектов, имевшихся у 48,1% больных с ЛА, было полноценным и стойким. Похожие результаты были получены при проведении КОТ у больных с узловатой эритемой. Во-первых, у пациентов с острым процессом (16,7% больных с УЭ) КОТ не дала положительных результатов; во-вторых, у остальных больных с подострой (20%) и хронической узловатой эритемой (63,3%) КОТ первоначально давала хороший клинический эффект (уменьшение болезненности, размягчение подкожных узлов и т.п.), однако, вскоре после окончания КОТ или даже на фоне ее проведения, наступал рецидив кожного процесса.

Отдаленные результаты КОТ у больных с различными дерматозами.

Отдаленные результаты проводимой терапии были изучены на протяжении 1 года после окончания первого курса лечения у 154 больных (42 пациента с ОСД, 30 - с КПЛ, 26 - с псориазом и 56 - с различными клиническими вариантами АК) в основных группах наблюдения в сравнении с больными с аналогичными диагнозами в контрольных группах (по 20 человек). Отмечено, что развитие рецидивов с малым сроком ремиссии (до полугода)

наблюдалось в контрольных группах значительно чаще, чем в группах пациентов, получавших КОТ, особенно в группах пациентов с АК и КПЛ. Стабильной ремиссии в течение года удалось достичь у значительно большего числа пациентов в основных группах наблюдения: у 93,3% пациентов с КПЛ, у 89,3% больных с АК, у 85,7% пациентов с ОСД, и у 76,9% больных с псориазом (табл. 2). Кроме того, в основных группах наблюдения возникающие рецидивы дерматозов были значительно менее выраженными и течение их чаще всего носило абортивный характер.

В более отдаленные сроки (до 8 лет) результаты регулярно и последовательно проводимой КОТ прослежены у 28 больных. За наблюдаемый период эти пациенты получили до 10-12 и больше курсов КОТ - по 2-3 в год. Показано, что у этих пациентов КОТ приводила к постепенному стиханию кожного процесса, а у 4-х пациентов с ОСД и 6 -ти пациентов с АК состояние стабильной ремиссии было отмечено на протяжении 2-3-х лет. Таким образом, можно сделать вывод, что благодаря многообразию своих лечебных эффектов, КОТ в том числе способствует усилению репарационных способностей кожи.

Таблица 2. Отдаленные результаты лечения у пациентов, получавших КОТ

Возникновение рецидива Отсутствие рецидива

До 6 мес, кол-во б-х После 6 мес, кол-во б-х

абс | % абс | % абс 1 %

Склеродермия

Основная группа 6 14,3 8 19,0 28 66,7

Контрольная группа 3 15,0 12 60,0 5 25,0

Псориаз

Основная группа 6 23,1 11 42,3 9 34,6

Контрольная группа 7 35,0 12 60,0 1 5,0

Красный плоский лишай

Основная группа 2 6,7 2 6,7 26 86,6

Контрольная группа 4 20,0 8 40,0 8 40,0

Ангииты кожи

Основная группа 6 10,7 13 23,2 37 66,1

Контрольная группа 7 35,0 9 45,0 4 20,0

Результаты иммунологического исследования.

Результаты исследования уровней провоспалительных цитокинов.

До лечения в сыворотке пациентов со всеми исследованными хроническими иммунозависимыми дерматозами был отмечен повышенный уровень всех трех исследованных цитокинов: TNFa, IL2, IL 17А; содержание рецепторов TNFRI при всех дерматозах было в пределах нормальных значений {табл.3). (Согласно использованной методике исследования, цитокины TNFa, IL-2, IL-17A в крови здоровых доноров не должны обнаруживаться; значения TNF RI в крови здоровых доноров: 2.67±0,69 нг/мл (от 1,47 до 4,16 нг/мл).

Таблица 3. Средние значения иммунных показателей до лечения н их изменения после проведения КОТ

TNFa, IL-2, IL-17A, TNF-RI,

Диагноз пг/мл

пг/мл пг/мл пг/мл

Псориаз 10,81 ±0,80 0,51 ±0,12 9,71 ±3,75 1,84 ±0,12

КПЛ 9,90 ± 0,94 0,73 ±0,19 1,30 ±0,27 2,25 ±0,13

осд 9,96 ± 1,23 0,47 ±0,11 1,72 ± 0,48 2,56 ± 0,29

Ангииты 9,82 ± 0,98 0,34 ±0,10 5,62 ± 1,48 1,95 ±0,15

Изменение показателей после проведения КОТ

-1,485± 0,70 -0,296 ±0,11 -2,571 ±2,28 -0,160 ±0,15

р<0,05

У больных с изученными дерматозами выявлены признаки активного воспалительного процесса и выраженной активации иммунитета (повышение уровней всех исследованных провоспалительных цитокинов), максимально -у больных с псориазом. После проведения КОТ отмечалось снижение уровней провоспалительных цитокинов и ТЫРЮ (отрицательная разница показателей после и до лечения) (табл.3, рис.3), что в целом согласовывалось с динамикой клинической картины у больных, также демонстрирующей быстрый регресс воспалительных явлений на коже. Однако, выяснилось, что в среднем у 25-30% пациентов после лечения содержание провоспалительных цитокинов не снижалось, а, наоборот, увеличивалось.

После КОТ снижение исходно повышенного уровня ТОТа максимально было выражено у больных с АК (на 10%) и псориазом (на 8%), а повышение его после КОТ было отмечено у больных с распространенным и длительно протекающим псориазом и у больных с АК при «неэффективном» заживлении язв, при ранних рецидивах кожного процесса - несмотря на одновременное сохраняющееся значительное снижение содержания других провоспалительных цитокинов. Таким образом, анализ взаимосвязи между динамикой ТОТа и особенностями клинического течения дерматозов позволил сделать заключение о высоком прогностическом значении определения этого показателя в процессе лечения у больных псориазом и АК.

Уровень ТОТ-Ш после КОТ достоверно (р<0.05) снижался только у больных ОСД, оставаясь в пределах нормальных значений, при этом уровень самого ЮТа у больных ОСД сохранялся высоким. Следовательно, у больных с ОСД при проведении КОТ включались адаптивные компенсаторные механизмы, направленные на снижение патогенного действия ТИРа на органы и клетки: либо уменьшение синтеза рецепторов, либо более активное образование комплексов «рецептор - цитокин» (Т№Ш + ТЫГа). Уровень 1Ь-2 достоверно снижался: в среднем по группе больных со всеми дерматозами на 57,7%; у больных КПЛ на 75,0%, ОСД - на 66,7%, псориазом - на 31,3% -следовательно, отмечалось снижение исходно повышенной активации ИКК (Ти В-лимфоцитов, ЕК), в то время как у больных с АК активация ИКК практически сохранялась на прежнем уровне (снижение 1Ь-2 только на 17,6%). Уровень 1Ь-17А - в среднем по группе всех больных, получавших КОТ, снижался на 17%; максимально - у больных с АК (на 30,0%) и ОСД (на 13,6%), что подтверждает представление о большей задейственности гуморального звена иммунитета в патогенезе этих дерматозов.

100,00

10,00

ТЫЯа до Т^а после И2до Ш после 11_17до 11.17 после ТГЧРМ до ТМИ

после

Ср. значение и границы нормы для рецепторов ТЫРг!

Рис. 3. Изменения уровней цнтокинов в сыворотке крови у пациентов с различными дерматозами под влиянием КОТ

Таким образом, очевидно, что выраженный положительный клинический эффект КОТ у больных ОСД был обеспечен за счет уменьшения активности ИКК (|1Ь-2) и хронического воспалительного процесса (|1Ь-17А). По аналогичным механизмам реализовался терапевтический эффект КОТ у больных псориазом, однако изменения уровней 1Ь-2 и 1Ь-17А были значительно менее выражены - что согласуется с гораздо большей клинической эффективностью КОТ при ОСД, чем при псориазе.

У больных КПЛ высокая эффективность КОТ реализовывалась за счет снижения активности ИКК (]ДЬ-2), а у больных АК - за счет реализации снижения активности хронического воспаления (|ТЫРа и 1Ь-17А).

Следовательно, после исследования динамики уровней провоспалительных цитокинов стало очевидно многокомпонентное иммуномодулирующее действие КОТ у больных с хроническими дерматозами.

Результаты исследования параметров естественного аутошшунитета.

При определении сывороточных уровней аутоантител обнаружено, что у большинства обследованных пациентов с разными дерматозами имелись проявления иммуноактивации и активного воспаления, а также иммунные признаки сосудистых изменений - с неодинаковой выраженностью у разных пациентов и при разных заболеваниях. В среднем, у 69% обследованных больных отмечались признаки системной активации и примерно у 31% -признаки иммуносупрессии по гуморальному типу.

Максимально аутоиммунные изменения были выражены у больных с КПЛ: у 74% из них были отмечены признаки активного воспалительного процесса (повышение содержания ААТ к ДНК, ААТ к р-2-г-п; ААТ к рецепторам (3-2-г-п; Fc-Ig; ААТ к гамма - ИФН и к его рецепторам), поражения соединительной ткани (повышение уровней ААТ к коллагену и миозину), а также признаки поражения сосудов (повышение уровней ANCA, ААТ к ААТ к белкам мембран тромбоцитов ТгМ-001-15, ТгМ-008-10, ТгМ-015-12). У больных псориазом признаки иммуноактивации отмечены у 54%; у остальных 46% больных, наоборот, отмечались признаки иммуносупрессии по гуморальному типу. Кроме того, у больных псориазом повышение уровней ААТ к К и М не достигали статистической достоверности, что свидетельствовало о менее значимой роли аутоиммунного компонента в развитии поражений соединительной ткани при псориазе, чем при КПЛ. У 78% больных ОСД, наоборот, отмечено повышение уровней воспалительных ААТ и уровня ААТ к коллагену и миозину, что убедительно свидетельствует о значимости повреждения соединительной ткани в патогенезе ОСД, в то время как уровни РФ и ААТ к гамма-ИФН и его рецепторам были наименее изменены - что также согласуется с минимальной, по сравнению с другими дерматозами, выраженностью островоспалительных изменений на коже при ОСД. У 69% больных с АК выявлены признаки иммуноактивации, активного

воспалительного процесса и поражения соединительной ткани.

23

отн. ед

Рис. 4. Динамика исходно повышенных уровней ЛАТ у больных КПП под влиянием КОТ

После проведения КОТ отмечалась выраженная динамика исходно повышенных уровней ААТ. У больных КПП достоверно (на 25-70%) снижались все исходно повышенные показатели активации иммунитета - кроме признаков тромбоцитопатии (рис. 4).

У пациентов с псориазом снижение показателей было значительно менее выраженным, и также оставались стабильными признаки тромбоцитопатии и сосудистой патологии (рис. 5). Это заставляет предположить необходимость включения сосудистых препаратов (ангиопротекторов и дезагрегантов) в традиционные схемы лечения КПЛ и псориаза. В целом, у пациентов с длительным (более 10 лет) течением псориаза КОТ показала менее выраженный иммуномодулирующий эффект (и клинически оказалась менее эффективной); кроме того, у части пациентов уровни некоторых ААТ после КОТ, наоборот, повышались, что коррелировало с нестойкостью ремиссии у данной категории больных. У пациентов с экссудативным псориазом исходно повышенные показатели после КОТ демонстрировали выраженную положительную динамику — наряду с хорошим клиническим эффектом.

отн. ед

~1—1

а

ц

* Е Е © * 2

5 К £ н

Рис. 5. Динамика исходно повышенных уровней ААТ у больных псориазом под влиянием КОТ

В группе больных ОСД после КОТ нормализовались все исходно измененные показатели; кроме того, компенсировались признаки аутоиммунной васкуло- и тромбопатии (рис. 6). У больных АК исходно повышенные показатели аутоиммунитета демонстрировали тенденцию к снижению (рис. 7) на фоне хорошего клинического эффекта. Тем не менее, было отмечено сохранение лабораторных признаков воспалительного процесса, повышенного уровня апоптоза и АФС, что снижает прогностические ожидания от КОТ. Это может быть связано со стойкими тромбопатиями и повреждением эндотелия сосудов, характерных для данной патологии, особенно принимая во внимание существенную давность аутоиммунного воспалительного процесса у большинства обследованных пациентов (70,1%).

Исходно нормальные уровни ААТ при всех патологиях после КОТ не претерпевали существенных изменений, а исходно сниженные демонстрировали тенденцию к повышению - что указывает на выраженный иммуномодулирующий эффект КОТ.

от», ед

Рис.6. Динамика исходно повышенных уровней ААТ у больных ОСД под влиянием КОТ

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 -10 -20 -30

отн. ед

п

п

до лечения после лечения норма

ь

ц*

¥ Е V £ £ £

£

¥

< 5 £ 5 <

ю о см

5 5 ¡л

£ 5

р р \=

Рис. 7. Динамика исходно повышенных уровней ААТ

у больных ангиитами кожи под влиянием КОТ

26

Оценка иммуномодулирующего эффекта кислородно-озоновой терапии.

Результаты проведенных исследований приводят к заключению об однозначном иммуномодулирующем эффекте КОТ. Во-первых, она оказывает значимое влияние на уровни провоспалительных цитокинов, во-вторых, впервые достоверно доказано ее действие на аутоиммунный компонент воспалительного процесса при дерматозах: таким образом, убедительно показан многофакторный и разнонаправленный механизм иммунотропного действия КОТ.

У пациентов с псориазом положительный клинический эффект озонотерапии сопровождался снижением в сыворотке крови уровней провоспалительных цитокинов Т№а и 1Ь-2, что отражало снижение общей активности воспалительного процесса и напряжения «иммунного воспаления». Снижение уровней показателей аутоиммунитета у пациентов с псориазом было значительно менее выраженным, чем у пациентов с другими дерматозами, что заставляет сделать заключение, что у пациентов с псориазом влияние КОТ на аутоиммунный компонент воспаления минимально. Сохранение после проведения курса повышенных уровней иммунных показателей сигнализировало о том, что достигнутый клинический эффект, скорее всего, будет нестойким. Если при этом клиническое улучшение было достаточно выраженным, можно предположить, что проведенного курса лечения было недостаточно для достижения стойкой ремиссии и следует запланировать повторные курсы озонотерапии с достаточно коротким интервалом между ними (не более 1 месяца). У пациентов с красным плоским лишаем КОТ показала себя патогенетически обоснованным методом лечения, так как выраженный клинический противовоспалительный и противозудный эффект реализовывался как за счет снижения активности ИКК Ц1Ь-2), так и за счет достоверного снижения всех значимых параметров естественного аутоиммунитета. Ценной находкой явилось также то, что при псориазе и КПЛ со стороны аутоиммунных показателей выявлены стойкие признаки сосудистой патологии и тромбопатии, слабо компенсируемые КОТ, что диктует необходимость введения в курс

27

традиционной медикаментозной терапии псориаза и КПЛ ангиотропных препаратов и дезагрегантов.

У большинства пациентов с АК после КОТ компенсировались признаки активного воспаления на коже (что подтверждалось снижением уровней ЮТа и 1Ь-17А), однако сохранялись лабораторные признаки аутоиммунного воспалительного процесса, повреждения эндотелия сосудов и тромбопатии. У пациентов с ОСД по сравнению с остальными исследованными дерматозами отмечена максимальная эффективность клиническая КОТ, что подтверждалось маркерами влияния КОТ на все исследованные звенья иммунитета: нормализацией всех исходно измененных уровней ААТ, включая признаки аутоиммунной васкуло- и тромбопатии и снижением уровня провоспалительного цитокина 1Ь-17А и активатора иммунного воспаления 1Ь-2.

Важно, что результаты иммунологических тестов выявили неоднозначность и разнонаправленность иммунных изменений у больных с хроническими дерматозами. Примерно у 25-30% пациентов после КОТ содержание провоспалительных цитокинов, в первую очередь ТОТ а, не снижалось, а, наоборот, увеличивалось, что коррелировало с нестойким эффектом КОТ. По исходным данным аутоиммунных тестов, до 1/3 пациентов демонстрировали признаки не иммуноактивации, а, наоборот, иммуносупрессии, что клинически соответствовало вялотекущему кожному процессу без выраженных признаков острого воспаления. У таких больных проведение КОТ может быть эффективно, учитывая её патогенетическое иммуномодулирующее действие, но следует предположить, что схемы КОТ целесообразно пересмотреть в сторону снижения их интенсивности -уменьшения количества процедур, курсов лечения, концентрации озона и т.п.).

Результаты исследования метаболических показателей (параметров оксигеиации и кислотно-основного баланса) крови.

В табл. 4 представлены значения основных измерительных параметров газообмена крови. Очевидно, что у всех обследованных больных до начала лечения были выявлены признаки гипоксемии (достоверно снижено р02 и повышено - рС02). Уровень рН был несколько сдвинут в «кислую» сторону, оставаясь, тем не менее, в пределах нормальных значений. Отмечены также несколько сниженные по сравнению с нормальными значениями уровни электролитов К+ и Са++

Таблица 4. Средние значения показателей газообмена крови до лечения

Основная группа Контрольная группа

Параметры До После До После Норма

лечения лечения лечения лечения

ро2 28,25 33,85 29,10 30,14 40.0 - 80.0

(значимость 1) 0,000 мм рт ст

рС02 49,61 44,01 48,70 47,18 32.0-45.0

(значимость 1) 0,000 мм рт ст

рн 7,365 7,378 7,380 7,386 7.35 - 7.45

(значимость 1) 0,098

К+ 3,16 2,99 3,40 3,24 3.50 - 5.10

(значимость 1) 0,081 ммоль/л,

Ыа+ 136,25 134,30 137,18 136,56 134-146

(значимость 1) 0,053 ммоль/л

Са++ 0,693 0,572 0,670 0,610 1.15 - 1.32

(значимость 1) 0,014 ммоль/л

р < 0,05

После лечения признаки гипоксии несколько компенсировались в обеих группах наблюдения (увеличение р02 и 028АТ), однако, в контрольной группе больных эти показатели увеличивались недостоверно (табл. 5). На рис. 8 и 9 показано, что в процессе КОТ достоверно увеличивались изначально сниженные показатели кислородоснабжения в крови пациентов с псориазом, КПЛ и АК; вместе с тем КОТ не оказала значимого влияния на кислородный статус у больных ОСД. Однако, при сравнении показателей оксигенации непосредственно до проведения 1 -й процедуры системной КОТ у больных ОСД и сразу после её окончания выяснилось, что непосредственно сразу после

проведения в/в инфузии ОФР происходило достоверное увеличение показателей р02 и 02ЯЛТ (рис. 10).

Таблица 5. Изменение показателей р02 и 02ЗЛ Т до и после лечения

Показатель Среднее, М Ст. ошибка среднего, т 95% доверительный интервал разности средних Критерий X ст.св. Значи-мость критерия 1 (2-сторонняя)

Нижняя граница Верхняя граница

р02

Основная группа 5,60 1,20 3,20 8,00 А,61 59 0,000

Контрольная группа 2.20 0,50 1.14 3.90 3,86 37 0,056

ОгвАТ

Основная группа 10,93 2,56 5,82 16,05 4,28 59 0,000

Контрольная группа 6, 42 1,44 3,82 9.20 3,16 37 0.0102

(р<0.05).

Под действием КОТ достоверно снижались рС02 и 1С02, и уровень бикарбонатов в крови, а уровень рН оставался стабильным. Следовательно, КОТ компенсировала исходные признаки ацидемии, однако, в целом не изменяла исследованные параметры кислотно-основного равновесия. Уровни электролитов крови КОТ не выводила за пределы нормы - как и медикаментозное лечение в контрольной группе.

Таким образом, у обследованных больных с хронически протекающими иммунозависимыми дерматозами было выявлено наличие признаков гипоксемии и умеренно выраженной ацидемии, на выраженность которых практически не влияло традиционное медикаментозное лечение. КОТ достоверно повышала уровень кислородоснабжения крови, компенсировала исходные признаки ацидемии и не изменяла исследованные параметры кислотно-основного равновесия и электролитного баланса до выхода их за пределы нормальных значений, следовательно, не оказывала стрессового эффекта на уровень метаболизма.

Все пациенты

Псориаз

Склеродермия

Ангииты

хаи

0,00 5,00 10,00 15,00 20,00 25,00 30,00 35,00 40,00 45,00

8а

Рис. 8. Динамика р02 в процессе кислородно-озоновой терапии.

Все пациенты

Псориаз

Склеродермия

Ангииты

кпл

И1л

Е] до терапии Я после терапии

_

Ш:

_

_

_

0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 60,00 70,00 80,00

Рис. 9. Динамика О ¡ВАТ в процессе кислородно-озоновой терапии

У больных с ОСД после окончания курса КОТ не было отмечено значимого влияния на кислородный статус, однако, измерение показателей кислородоснабжения непосредственно после окончания 1-й процедуры КОТ показало их достоверное увеличение; очевидно, это свидетельствует о постепенной активации микроциркуляторного звена и облегчении отдачи кислорода тканям в процессе курса лечения - что соответствует признакам клинического улучшения у больных ОСД.

р02

5а02

О 10 20 30 40 50 60 70 80

Рис. 10. Изменение показателей кислородного статуса крови у пациентов с ОСД после 1й процедуры КОТ

0 до терапии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При анализе данных, полученных в результате комплексного клинического, иммунологического и биохимического исследования 1127 больных с различными хроническими иммунозависимыми дерматозами (псориаз, красный плоский лишай, ограниченная склеродермия и ангииты кожи) у обследованных пациентов было выявлено наличие выраженных разнонаправленных изменений иммунологических параметров (цитокинового профиля и естественного аутоиммунитета) и наличие признаков хронической метаболической гипоксии, поддерживаемой умеренно выраженной ацидемией.

Кислородно-озоновая терапия у этих пациентов показала себя эффективным и патогенетически обоснованным методом лечения, обладающим иммуномодулирующим и антигипоксическим действием. Кислородно-озоновая терапия нормализовывала разнонаправлено измененные иммунные показатели и не изменяла исследованные метаболические параметры кислотно-основного равновесия и электролитного баланса, что подтверждало её эффективность и безопасность.

В табл. 6 представлен рекомендуемый алгоритм, стандартизующий применение различных методик КОТ для лечения исследованных дерматозов. В табл. 7 представлены алгоритмы применения КОТ при различных клинических разновидностях и стадиях течения дерматозов; показано, при каких из них КОТ прогностически наиболее благоприятна, а также представлены варианты динамики иммунологических показателей, имеющие диагностическое и прогностическое значение. Стойкость ремиссии при достигнутом клиническом эффекте оценивается, как: ***- высокая, ** -средняя, * - низкая. Эффективность терапии обозначается, как ++ - «очень высокая», + - «высокая», ± «умеренная». В табл. 7 также представлена рекомендуемая тактика проведения КОТ (комбинации различных методик).

Таблица 6.

АЛГОРИТМ ПРИМЕНЕНИЯ КИСЛОРОДНО-ОЗОНОВОЙ ТЕРАПИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИММУНОЗАВИСИМЫХ ДЕРМАТОЗОВ

Дерматоз Стадия кожного процесса Стойкость ремис -сии Динамика иммунологических показателей Рекомендуемая методика Оценка эффективности

ПСОРИАЗ

-ладонно-подошвенный любая *** | ТОТа и 11,-2, 1 ААТ к ДНК, | ААТ к Р-2-гп, | ААТ к р-рам Р-2-гп. Стабильно высокими сохраняются ААТ к эндотелиальным антигенам и белкам мембран тромбоцитов. При сохранении высоких уровней иммунных показателей - высокий риск раннего рецидива Наружная озонотерапия (проточная газация) -самостоятельно или на фоне системной озонотерапии +

-вульгарный распространенный стационарная или регрессирующая ** Системная озонотерапия (в/в ОФР)^ ±

- экссудативный стационарная или регрессирующая *** Системная озонотерапия (в/в ОФР) щ +

- себорейный стационарная или регрессирующая *** Системная озонотерапия (в/в ОФР) ^ +

АНГИИТЫ КОЖИ

- дермальные (ПДА и ХПП) любая *** | TNFa, IL-17A, i ААТ к ДНК, i ААТ к Р-2-гп, i ААТ к р-рам р-2-гп. В меньшей степени: J, ААТ к NOs, ААТ к эндотелиальным антигенам (ANCA) и белкам мембран тромбоцитов. Системная озонотерапия (в/в ОФР) в комбинации с наружной озонотерапией (проточная газация) ++

- дермо-гиподермальные (ливедо-ангиит) любая * При сохранении высоких уровней иммунных показателей -рек. повторные курсы При исходных признаках иммуносупрессии - рек. курс с меньшим количеством системных процедур (4-5) Системная озонотерапия (в/в ОФР) в комбинации с наружной озонотерапией (проточная газация) ± (рек. при наличии язвенных дефектов на коже)

- гиподермальные (узловатая эритема) подострая или хроническая * Системная (в/в ОФР) озонотерапия + проточная газация ±

КРАСНЫЙ ПЛОСКИЙ ЛИШАЙ

-типичная и веррукозная любая *** | TNFa и IL-2, i ААТ к ДНК, | ААТ к Р-2-гп, J, ААТ к р-рам Р-2-гп. В меньшей степени: [ ААТ к NOs, ААТ к эндотелиальным антигенам (ANCA) и белкам мембран тромбоцитов. Системная (в/в ОФР) озонотерапия + орошения озонированной дистиллированной водой высыпании в полости рта +

ОГРАНИЧЕННАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ

- все клинические разновидности любая *** | IL-17A и IL-2, | ААТ к ДНК, I ААТ к Р-2-гп, | ААТ к р-рам Р-2-гп, J, ААТ к NOs, J. ААТ к эндотелиальным антигенам (ANCA) и белкам мембран тромбоцитов. Системная (в/в ОФР) озонотерапия + подкожное обкалывание очагов кислородно-озоновой газовой смесью ++

■55 ----;-

- желательно включение в схему лечения сосудистых препаратов: дезагрегантов и стабилизаторов сосудистои стенки

Таблица 7.

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ТАКТИКА ПРОВЕДЕНИЯ КИСЛОРОДНО-ОЗОНОВОЙ ТЕРАПИИ ДЛЯ БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКИМИ ИММУНОЗАВИСИМЫМИ ДЕРМАТОЗАМИ И ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ОЖИДАНИЯ

Диагноз Состояние иммунитета Структура курса лечения Терапевтическая тактика Прогностические ожидания

ПСОРИАЗ Целесообразно включение в схему лечения сосудистых препаратов: дезагрегантов и стабилизаторов сосудистой стенки

-ладонно-подошвенный Иммуноактивация Иммуносупрессия 7-9 в/в вливаний ОФР + 5-6 процедур проточной газации Только наружная КОТ 7-9 процедур проточной газации Курсы лечения проводятся по мере появления признаков обострения кожного процесса, до 5-6 курсов в год Уменьшение гиперемии, инфильтрации высыпаний, заживление болезненных трещин на кистях и стопах; удлинение межрецидивных промежутков

-вульгарный распространенный Иммуноактивация Иммуносупрессия 7-9 в/в вливаний ОФР 4-5 в/в вливаний ОФР Курсы лечения проводятся по мере появления признаков обострения кожного процесса, до 2-3 курсов в год Уменьшение гиперемии и инфильтрации папул и бляшек; удлинение межрецидивного промежутка

- экссудативный Иммуноактивация 7-9 в/в вливаний ОФР Курсы лечения проводятся по мере появления признаков обострения кожного процесса, Уменьшение гиперемии и инфильтрации

и)

Иммуносупрессия 4-5 в/в вливаний ОФР до 2-3 курсов в год псориатических папул и бляшек, явлений экссудации в складках кожи; удлинение . межрецидивного промежутка

-себорейный Иммуноактивация Иммуносупрессия 7-9 в/в вливаний ОФР 4-5 в/в вливаний ОФР Курсы лечения проводятся по мере появления признаков обострения кожного процесса, до 2-3 курсов в год Уменьшение гиперемии и инфильтрации псориатических папул и бляшек, «сочного» шелушения высыпаний; удлинение межрецидивного промежутка

АНГИИТЫ КОЖИ Целесообразно включение в схему лечения сосудистых препаратов: дезагрегантов а стабилизаторов сосудистой стенки

- дермальные (ПДА и ХПП) Иммуноактивация Иммуносупрессия 7-9 в/в вливаний ОФР + 5-6 процедур проточной газации 4-5 в/в вливаний ОФР + 7-9 процедур проточной газации После достижения клинической ремиссии с целью профилактики рецидивов проводятся повторные курсы: 2-3 с интервалом в 2-4 месяца Заживление язвенных дефектов, регресс воспалительных явлений и геморрагий; удлинение периода ремиссии и уменьшение активности рецидива

ы 00

- дермо-гиподермальные (ливедо-ангиит) Иммуноактивация Иммуносупрессия 7-9 в/в вливаний ОФР + 5-6 процедур проточной газации 4-5 в/в вливаний ОФР + 7-9 процедур проточной газации После достижения клинической ремиссии с целью профилактики рецидивов проводятся повторные курсы: 2-3 с интервалом в 2-4 месяца Заживление язвенных дефектов, побледнение пятен ливедо; удлинение периода ремиссии и уменьшение активности рецидива

- гиподермальные (узловатая эритема) Иммуноактивация Иммуносупрессия 7-9 в/в вливаний ОФР + 5-6 процедур проточной газации 4-5 в/в вливаний ОФР + 7-9 процедур проточной газации После достижения клинической ремиссии с целью профилактики рецидивов проводятся повторные курсы: 2-3 с интервалом в 2-4 месяца Прекращение появления свежих узлов, уменьшение болезненности в очагах поражения; влияние на длительность межрецидивного периода - слабое

КРАСНЫЙ плоский ЛИШАЙ Целесообразно включение в схему лечения сосудистых препаратов: дезагрегантов и стабилизаторов сосудистой стенки

-типичная и веррукозная Иммуноактивация 7-9 процедур в/в ОФР +10-12 орошений После достижения клинической ремиссии с целью профилактики рецидивов проводится 1-2 повторных Прекращение появления свежих высыпаний,

чО

Иммуносупрессия озонированной дистиллированной водой высыпаний в полости рта 4-5процедур в/в ОФР +10-12 орошений профилактических курса - по мере появления признаков рецидива кожного процесса прекращение зуда, регресс воспалительных явлений

ОГРАНИЧЕННАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ

- все клинические разновидности Иммуноактивация Иммуносупрессия 7-9 в/в ОФР +5-8 п/к обкалываний 4-5 в/в ОФР +5-8 п/к обкалываний или -6-10 только п/к обкалываний После достижения клинической ремиссии проводится до 6-7 повторных профилактических курсов Регресс воспалительного венчика по периферии очагов, прекращение появления свежих высыпаний; постепенное затухание активности кожного процесса

выводы

1. Хронические иммунозависимые дерматозы (ограниченная склеродермия, ангииты кожи, псориаз и красный плоский лишай) в целом характеризуются общностью сдвигов значений основных иммунологических показателей (параметров провоспалительного цитокинового профиля и естественного аутоиммунитета), преимущественно в сторону повышения их сывороточных уровней (70% больных), а также нарушениями показателей оксигенации и кислотно-основного равновесия организма, приводящими к гипоксемии и умеренно выраженной ацидемии в организме больного.

2. Патогенетические механизмы эффективности кислородно-озоновой терапии при хронических иммунозависимых дерматозах подтверждаются достоверным снижением в сыворотке крови наблюдаемых больных после лечения уровней провоспалительных цитокинов ЮТа (на 14,6%), 1Ь-17А (на 51,9%) и 1Ь-2 (на 57,7%) (при стабильном сывороточном уровне рецепторов к ТЫРа-ТЫРЯ1) и параллельным снижением сывороточных уровней естественных аутоантител (ААТ к ДНК - на 40-80%, ААТ к бета-2-гликолипопротеину-на 40-65%, ААТ к рецепторам бета-2-гликопротеина -на 50-75% и ААТ к белкам соединительной ткани - на 30-60%).

3. При всех изучаемых дерматозах, за исключением ограниченной склеродермии, кислородно-озоновая терапия не оказывает заметного влияния на сывороточные уровни «сосудистых» аутоантител (ААТ к N0-синтазе, ААТ к антигенам эндотелия сосудов и ААТ к белкам мембран тромбоцитов), что указывает на неполную компенсацию признаков аутоиммунной ангиопатии и тромбоцитопатии у пациентов с псориазом, красным плоским лишаем и ангиитами кожи. У пациентов с ограниченной склеродермией проведение системной кислородно-озоновой терапии приводит к нормализации сывороточных уровней аутоантител - маркеров повреждения эндотелия и нарушения регуляции сосудистого тонуса.

4. Кислородно-озоновая терапия при иммунозависимых дерматозах обладает выраженным антигипоксическим действием, достоверно повышая уровень кислородоснабжения крови (р02 - на 19,8%; 028АТ - на 22,4%) и не оказывает при этом стрессорного воздействия на организм, так как не приводит к изменениям основных метаболических параметров кислотно-основного равновесия в плазме крови (рН, рС02: КЮ2, параметры бикарбонатного буфера и концентрация электролитов).

5. Кислородно-озоновая терапия достоверно приводит к регрессу основных клинических проявлений хронических иммунозависимых дерматозов, что выражается в ее клинической эффективности у 86,5% больных ограниченной склеродермией, 74,4% больных красным плоским лишаем, 69,1% больных ангиитами кожи и 64,4% больных псориазом.

Комбинированная кислородно-озоновая терапии путем проведения последовательных повторных курсов лечения обладает наилучшей клинической эффективностью в первую очередь у больных ограниченной склеродермией и красным плоским лишаем. Она также эффективно приводит к регрессу клинических проявлений у больных дермальными ангиитами (клинический эффект не менее, чем у 75% больных) и у пациентов с дермо-гиподермальными и гиподермальными ангиитами (до 55%). Выраженный клинический эффект у больных псориазом комбинированная озонотерапия демонстрирует у пациентов с ладонно-подошвенной формой дерматоза (клинический эффект у 86,2% больных) и у больных экссудативным и себорейным псориазом (76%). Кислородно-озоновая терапия не обладает заметным положительным эффектом у больных псориазом в прогрессирующей стадии.

6. Применение методик кислородно-озоновой терапии у больных хроническими иммунозависимыми дерматозами увеличивает межрецидивный период заболевания (в среднем у 86,3 % пациентов). Процедуры обладают хорошей переносимостью, при их применении не отмечено осложнений и негативных побочных эффектов, а при тяжелых формах заболеваний они с успехом

комбинируются с другими видами системной терапии.

41

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Кислородно-озоновая терапия рекомендуется в качестве активного физиотерапевтического воздействия в комплексном лечении различных хронических дерматозов для повышения его эффективности. Назначение комбинированной кислородно-озоновой терапии более эффективно, чем назначение только системной или только наружной озонотерапии.

2. Комбинированная кислородно-озоновая терапия может быть использована для лечения больных с различными формами ограниченной склеродермии и красного плоского лишая независимо от стадии заболевания. Количество курсов системной кислородно-озоновой терапии (по 7-9 процедур), необходимых для получения устойчивого клинического эффекта, варьирует от 2 до 3 для больных с красным плоским лишаем и до 6-7 - для больных с ограниченной склеродермией с межкурсовыми интервалами 3 -6 месяцев. Подкожные инъекции кислородно-озоновой газовой смеси рекомендовано проводить больным с единичными очагами склеродермии, как в индуративной, так и в индуративно-атрофической стадиях.

3. У больных с дермальными ангиитами кожи комбинированная озонотерапия может применяться вне зависимости от степени активности процесса причем, в случаях отсутствия выраженных дефектов кожного покрова (некроза, эрозий, язв) можно ограничиться проведением процедур только системной озонотерапии. Рекомендуемая длительность курса лечения: 4-5 «блоков» процедур комбинированной озонотерапии («блок» = 1-2 процедуры системной озонотерапии + 1 процедура проточной газации).

4. У пациентов с ладонно-подошвенным псориазом с ограниченными очагами поражения на кистях и стопах и болезненными трещинами в очагах для достижения клинического эффекта в ряде случаев достаточно проведения только наружной озонотерапии (проточной газации): 7-9 процедур наружной озонотерапии, или 4 -5 «блоков».

5. Системную кислородно-озоновую терапию целесообразно проводить пациентам с распространенными псориатическими высыпаниями со слабо выраженной инфильтрацией, имеющими сравнительно небольшую давность существования (не более 1-2 месяцев), а также пациентам с экссудативным и себорейным псориазом.

6. В качестве контроля эффективности проводимой озонотерапии рекомендуется определение уровня кислородоснабжения крови. Для решения вопроса об интенсивности лечения (количество процедур и длительность межкурсового интервала) целесообразно проведение иммунологического исследования с целью выяснения наличия у пациента состояния иммуноактивации или иммуносупрессии. У пациентов с хроническими иммунозависимыми дерматозами, демонстрирующими признаки иммуносупрессии (30% больных), количество курсов кислородно-озоновой терапии и количество процедур в течение курса лечения должно быть уменьшено.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кошелева И.В. Озонотерапия в дерматологии (обзор литературы) // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2000 - № 4 - С. 37-45.

2. Кошелева И.В., Теплюк Н.П., Лысенко Л.В., Емельянов H.H. Озонотерапия в комплексном лечении больных с сочетанием псориаза и красной волчанки // Российский журнал кожных и венерических болезней - 2001 - № 4 - С. 42-45.

3. Мареева Е.Б., Шкребец C.B., Теплюк Н.П., Кошелева И.В., Заборова В.А. Глубокая склеродермия. // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2002 - № 4 - С. 53-54.

4. Кошелева И.В. Применение медицинского озона в дерматовенерологии и дерматокосметологии // Глава из книги "Клинические аспекты озонотерапии" / под ред. проф. A.B. Змызговой и проф. В.А. Максимова. - Москва, НПЦ Озонотерапии, 2003 - С. 236 - 268.

5. Иванов О.Л., Кошелева И.В., Солнцев В.В. Применение различных методик кислородно-озоновой терапии для лечения язвенных форм ангиитов кожи. // Нижегородский медицинский журнал. - 2003. - Приложение "Озонотерапия". - С. 153-154.

6. Кошелева И.В., Иванов О.Л., Солнцев В.В. Кислородно-озоновая терапия язвенных ангиитов кожи. // Материалы X Российского национального конгресса "Человек и лекарство" - 2003 - Москва. - С. 229.

7. Кошелева И.В. Методики кислородно-озоновой терапии. Показания и противопоказания к ее проведению, побочные эффекты. // Актуальные вопросы пластической хирургии и дерматокосметологии. Сборник научных трудов Международного Форума по пластической хирургии и дерматокосметологии. -2003 - С. 78.

8. Кошелева И.В. Методики лечения дерматозов и коррекции косметических недостатков кислородно-озоновой смесью. // Там же, С. 79-80.

9. Кошелева И.В., Зайцев В.Я. История становления и развития кислородно-озоновой терапии. Физико-химические свойства озона // Актуальные вопросы

пластической хирургии и дерматокосметологии. Сборник научных трудов Международного Форума по пластической хирургии и дерматокосметологии. -2003 - С. 80.

10. Иванов O.J1., Колесников А.Г., Кошелева И.В. Кислородно-озоновая смесь в терапии хронической пигментной пурпуры. // Актуальные вопросы дерматологии, косметологии и инфекции, передающиеся половым путем. Материалы научно-практической конференции, посвященной 10-летию каф. кожных и венерических болезней ФУВ РГМУ - 2003. - С. 26-27.

11. Халдин A.A., Кошелева И.В., Плиева JI.P. Опыт применения кислородно-озоновой терапии при лечении больных красным плоским лишаем. // Тезисы научных работ 1-го Российского конгресса дерматовенерологов - 2003 -С.Петербург. - Т. 1. - С. 242.

12. Кошелева И.В. Озонотерапия в дерматологии и косметологии: достижения, проблемы, перспективы. // Российский журнал кожных и венерических болезней - 2004 - № 1. - С. 28-33.

13. Кошелева И.В., Иванов О.Л., Виссарионов В.А., Петинати Я.А. и др. Применение кислородно-озоновой смеси в дерматологии и косметологии (Методические рекомендации МЗ РФ) // Экспериментальная и клиническая дерматокосметологии - 2004. - №1. - С. 29-38.

14. Котов A.A., Кошелева И.В. Кислородно-озоновая терапия очаговой склеродермии. // Сборник статей научно-практического общества врачей-косметологов С.-Петербурга. - С-Пб; МАПО, каф. мед. косметологии. - 2004. -С. 79-83.

15. Халдин A.A., Кошелева И.В., Мареева Е.Б., Заборова В.А., Косцова Т.Б., Плиева Л.Р. Особенности клинических проявлений и патогенетическая терапия красного плоского лишая, ассоциированного с сахарным диабетом // Клиническая дерматология и венерология - 2004. - № 3. - С. 26-29.

16. Кошелева И.В., Морозов П.Н., Смирнова Л.М., Солнцев В.В., Колесников А.Г. Возможности кислородно-озоновой терапии в комплексном лечении ангиитов кожи. // Клиническая дерматология и венерология - 2004 - № 4. -С. 79-81.

17. Котов A.A., Иванов О.Л., Кошелева И.В. Состояние антиоксидантной активности у больных ограниченной склеродермией и влияние на нее озонотерапии // Российский журнал кожных и венерических болезней - 2004 - № 5. - С. 44-50.

18. Колесников А.Г., Иванов О.Л., Кошелева И.В. Применение различных методик кислородно-озоновой терапии при лечении хронической пигментной пурпуры. // Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины. Сборник тезисов 3-й конф. молодых ученых России с международным участием - 2004 - С. 99-100.

19. Кошелева И.В. Кислородно-озоновая терапия некоторых дерматозов и косметических недостатков кожи. // Тезисы 3-го международного конгресса по косметологии и эстетической медицине Kosmetik international. - 2004 -Москва - С. 60.

20. Иванов О.Л., Кошелева И.В., Котов A.A. Современные методики кислородно-озоновой терапии больных ограниченной склеродермией. // Современные направления диагностики, лечения и профилактики ИППП и дерматозов. Тезисы научных работ - Н. Новгород - 2004 - С. 17.

21. Котов A.A., Иванов О.Л., Кошелева И.В. Кислородно-озоновая терапия: новый метод лечения склеродермии // Вестник постдипломного образования-2004. - Т.20. - № 1.-С. 30-31.

22. Плиева Л.Р., Халдин A.A., Кошелева И.В. Кислородно-озоновая терапия в лечении больных красным плоским лишаем // Там же, С. 31-32.

23. Плиева Л.Р., Халдин A.A., Кошелева И.В. Опыт применения кислородно-озоновой терапии в лечении больных красным плоским лишаем. // Терапия социально значимых заболеваний в дерматовенерологии. Новые лекарственные препараты и средства в дерматологии и косметологии / Сборник тезисов 4-й научно-практической конференции - 2004 — Москва - С.146-147.

24. Кошелева И.В., Иванов О.Л. Применение медицинского озона и монооксида азота в комплексном лечении дерматозов. // Сборник тезисов 1-й международной конференции "Молекулярная медицина и биобезопасность" -2004 - Москва - С. 107-108.

25. Плиева Л.Р., Халдин A.A., Кошелева И.В., Сускова B.C. Патогенетическое обоснование кислородно-озоновой терапии в лечении больных красным плоским лишаем. // Российский журнал кожных и венерических болезней -2005 -№3,- С. 33-37.

26. Кошелева И.В. Кислородно-озоновая и NO-терапия - новые медицинские технологии в лечении хронических дерматозов и коррекции ряда косметических недостатков кожи // Нижегородский медицинский журнал -2005 - Приложение "Озонотерапия" - С. 123-124.

27. Котов A.A., Кошелева И.В. Методики озонотерапии, применяемые для лечения больных ограниченной склеродермией - // Там же, С. 125-126.

2В. Кошелева И.В., Плиева Л.Р., Халдин A.A. Клиническая и лабораторная эффективность озонотерапии у больных красным плоским лишаем // Там же, С. 126-127.

29. Плиева Л.Р., Халдин A.A., Кошелева И.В. Красный плоский лишай: современный подход к лечению дерматоза // Сибирский журнал дерматологии и венерологии. - 2005. - № 63. - С. 50.

30. Кошелева И.В., Морозов П.Н., Смирнова Л.М. Кислородно-озоновая терапия // Врач - 2005 - № 3 - С. 47.

31. Иванов О.Л., Кошелева И.В., Котов А. А. Кислородно-озоновая терапия очаговой склеродермии/УМатериалы научно-практической конференции, поев. 70-летию клиники санатория "Барвиха" УПД Президента РФ - 2005 - С. 62-64.

32. Плиева Л.Р., Халдин A.A., Кошелева И.В. Озонотерапия - патогенетически обоснованный метод лечения больных красным плоским лишаем / /Тез. научных работ IX Всеросс. съезда дерматовенерологов - 2005 -Т.1 - С. 110.

33. Кошелева И.В. Применение озонотерапии в комплексном лечении дерматозов // Материалы 1-й Всероссийской конференции "Озон и др. экологически чистые окислители. Наука и технологии" - 2005 - С. 210-211.

34. Кошелева И.В., Котов A.A. Состояние микроциркуляции у больных склеродермией и влияние на нее озонотерапии // Там же, С. 211-212.

35.Кошелева И.В., Плиева Л.Р., Халдин A.A. Озонотерапия - эффективный, патогенетически обоснованный метод лечения больных красным плоским лишаем - // Там же, С. 213.

36. Мухаммед Дайа, Халдин A.A., Кошелева И.В. Иммунокоррегирующий эффект озонотерапии и интерфероногенов в дерматологической практике//Российский журнал кожных и венерических болезней - 2007 -№ 4. -С. 34-37.

37. Кошелева И.В. Иммуномодулирующий эффект кислородно-озоновой терапии при дерматозах // Клиническая дерматология и венерология - 2007 - № 5 - С. 35-43.

38. Кошелева И.В., Симонова A.B. Влияние озонотерапии на иммунитет: новый подход к изучению явления // Сборник материалов 30-го Всероссийского семинара «Озон и другие экологически чистые окислители. Наука и технологии» - Москва-2008 - С. 126-135.

39. Кошелева И.В. Влияние кислородно-озоновой терапии на состояние аутоиммунитета у больных с дерматозами // Иммуннофизиология. Естественный аутоиммунитет в норме и патологии. Материалы 2й Московской международной конференции - 2008 - Москва - С. 104-105.

40. Воронкова М.В., Симонова A.B., Кошелева И.В. Инновационные подходы к диагностике и лечению кожных заболеваний, осложненных Рубцовыми алопециями // Вестник Академии медико-технических наук - 2012 - № 1 (6) -С. 31-35.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В АВТОРЕФЕРАТЕ

ААТ - аутоантитела АК - ангииты кожи AT - антитела

AT к ß-2-г-п - аутоантитела к бета-2-гликопротеину

AT к ß-2-г-п AT - аутоантитела к бета-2-гликопротеин-связывающим антителам

AT к ДНК - аутоантитела к двуспиральной (нативной) ДНК AT к ИФН - аутоантитела к гамма-интерферону AT к К -. аутоантитела к коллагену AT к М - аутоантитела к миозину AT к NOs - аутоантитела к NO-синтазе

AT к р-рам ИФН - аутоантитела к рецепторам гамма-интерферона-

АТ к ТгМ-001-15, ТгМ-008-10, ТгМ-015-12 - аутоантитела к белкам мембран

тромбоцитов АФС - антифосфолипидный синдром ЕК - естественные киллеры ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ИКК - иммунокомпетентные клетки ИФА - иммуноферментный анализ ИФН - интерферон КОТ - кислородно-озоновая терапия КПЛ - красный плоский лишай КС - кортикостероиды ЛА - ливедо-ангиит

ОДВ - озонированная дистиллированная вода

ОСД - ограниченная склеродермия

ОФР - озонированный физиологический раствор

ПДА — полиморфный дермальный ангиит

ПОЛ — перекисное окисление липидов

СКИ - склеродермический клинический индекс

УЭ - узловатая эритема

ХПП - хроническая пигментная пурпура

ANCA - антинейтрофильные цитоплазматические антитела

Fc-Ig - аутоантитела к Fc-фрагменту молекул иммуноглобулинов

(«ревматоидный фактор»)

Ig - иммуноглобулин(ы)

II - интерлейкин

PASI — Psoriasis Area & Severity Index рС02 - парциальное давление углекислого газа в крови р02 - парциальное давление кислорода в венозной крови 02SAT - насыщение крови кислородом

TNFa - tumor necrosis factor (фактор некроза опухоли) -альфа tC02 - общая концентрация углекислого газа TNF-R1 - рецептор фактора некроза опухоли - альфа

Подписано в печать. Формат А4 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 200 экз. Заказ № 0384 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-т, д.28 Тел. 8(495)782-88-39