Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-диагностическое значение цитокинов при использовании циклоферона в лечении больных хроническим лимфолейкозом

РГБ ОД

О 8 ПЮИ 2052

ВОЛОЧАНИНОВА ИРИНА НИКОЛАЕВНА

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЦИТОКИНОВ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ЦИКЛОФЕРОНА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ЛИМФОЛЕЙКОЗОМ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

АСТРАХАНЬ

2002

ттигігілм п*л\яі4»д

Научньїіі руководитель:

кандидат медицинских наук, доцент Л.В. Заклякоиа

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор кандидат медицинских наук

Ведущая организация - Волгоградская медицинская академия.

Защита состоится 31 мая 2002 г. в 12— часов на заседании диссертационного совета К 208.005.01 при Астраханской государственной медицинской академии по адресу: 414000, Астрахань, Бакинская, 121.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Астраханской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан » апреля 2002 г.

Ученый секретарь

дтссрг^.чшшнш'о солі*і;і

• Г**СД 1»1Ді*1ІСіх12л і іх.ілКг/оа

р ' /1V. ' -

А.И. Приказчиков М.М. Бучина \

Актуальность темы

В последние годы все больше внимания уделяется изучению особенностей иммунного статуса при различных заболеваниях.

Иммунные нарушения могут быть как причиной, так и следствием патологических процессов. Наиболее распространенные инфекции развиваются в организме только на фоне иммуноде-фицитного состояния.

Ярким примером иммунодефицита является хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), на долю которого приходится 30-35% от всех форм лейкозов. Наблюдающееся при хроническом лимфолейкозе подавление как клеточных, так и гуморальных звеньев иммунитета, усугубляется ещё и применением специфической химиотерапии.

Исследования последних лет доказали, что важную роль в развитии иммунодефицитов играет дисбаланс в системе цитокинов.

В литературе встречаются единичные работы, посвященные вопросам изучения цитокинов при онкогематологических заболеваниях.

Проблеме изучения особенностей системы цитокинов, формирования вторичного иммунодефицитного состояния при ХЛЛ, а также способам лечения и профилактики инфекционного синдрома у данной категории больных уделяется недостаточно внимания.

В связи с этим создаются трудности в возможном предупреждении инфекционного синдрома при ХЛЛ.

До сих пор в среднем 60-70% случаев ХЛЛ сопровождается инфекционно-воспалительными осложнениями, которые остаются главной причиной смерти больных, иногда даже в отсутствие признаков прогрессирования опухолевого роста.

Разработка вопросов профилактики и лечения инфекционных осложнений ХЛЛ является актуальной проблемой гематологии и иммунологии.

Коррекция нарушений в системе иммунитета у больных ХЛЛ позволит повысить эффективность терапии, сократить сроки лечения и улучшить качество жизни пациентов.

Перспективным направлением является использование препаратов из группы индукторов эндогенного интерферона.

В своей работе с этой целью мы использовали циклоферон.

На основании вышесказанного изучение особенностей иммунного статуса, в частности, системы цитокинов. эффективности

ным.

Цель и задачи исследования

Определить клинико-диагностического значения цитокинов в оценке эффективности коррекции иммунодефицитных состоянии циклофероном V больных хроническим лимфолейкозом.

Для реализации поставленной цели возникла необходимость в решении следующих задач:

1. Изучить особенности иммунодефицитного состояния у больных хроническим лимфолейкозом.

2. Изучить особенности ингерлейкина-4 (ИЛ-4) и фактора некроза опухоли. (ФНО-а) у больных хроническим лимфолейкозом с учетом наличия инфекционного синдрома, как проявления иммунодефицита.

3. Определить динамику про- и противовоспалительных цитокинов у больных хроническим лимфолейкозом на фоне цито-статической терапии без применения иммунокорректора.

4. Изучить особенности динамики цитокинов (ИЛ-4 и ФНО-а) в условиях комбинации цитостатиков и циклоферона, как пм-

Ы ............

плексного лечения оольных хроническим лимфолейкозом (регпет-ния у больных хроническим лимфолейкозом, проанализированы

особенности и структура инфекционного синдрома, как проявления иммунодефицита у больных ХЛЛ.

Впервые дана оценка клинико-диагностического значения цитокинов (ИЛ-4 и ФНО-а) у больных иммунодефицитным состоянием (хронический лимфолейкоз).

Впервые оценена динамика цитокинов под воздействием циклоферона у больных ХЛЛ. Изучено качество жизни больных ХЛЛ и его изменение на фоне лечения циклофероном.

Дано обоснование целесообразности использования циклоферона с целью коррекции нарушений иммунитета у больных ХЛЛ, выработана наиболее оптимальная схема применения препарата.

Практическая значимость работы

Наш опыт применения циклоферона у больных хроническим лимфолейкозом с целью лечения и профилактики инфекционного синдрома показал, что применение циклоферона у данной категории больных на фоне традиционной химиотерапии способствует улучшению качества жизни пациентов, снижению числа осложнений инфекционного характера, что приводит к сокращению сроков пребывания больных в стационаре в среднем на 5 дней.

Определение концентрации ИЛ-4 и ФНО-а у больных хроническим лимфолейкозом позволяет не только диагностировать иммунодефицитное состояние, но и оценить эффективность проводимой иммунокорригирующей терапии.

Проведенная работа показала, что оценка качества жизни больных ХЛЛ является важным дополнительным источником информации о больном, позволяет составить более полную картину о пациенте, оценить клиническую эффективность проводимой терапии.

Апробация и внедрение результатов работы Публикации

Результаты исследования доложены на 78-ой итоговой научно-практической конференции сотрудников академии, врачей города и области по актуальным проблемам медицинской науки и биологии (Астрахань, 2001); на межкафедральной конференции

O—flM 1ТИ.*МП£* — Í’PKI/Iiono lí liaviIUAÍÍ t'AlIfbon^UIIIHJ TT ГТО wrviir*.

,\anD, ¿*\j\j ina iviwivD^y judlauh па^чпи-п^алшм^слин липфС|^мции

«Актуальные медико-биологические проблемы в современных условиях» (г. Ижевск, 2001).

. ‘ 1 •• ¡ .i ;к ч. „ К" . t ¡1 í . •-: ¡ ! i V; í ii U)< i ¡\ ¡ i i Ь \ ¡' лОО i t>!

Мариинской Областной клинической больницы № 1, г. Астрахани.

Материалы работы используются при проведении практических занятий с интернами, ординаторами и слушателями факультета постдипломного образования Астраханской государственной медицинской академии.

По теме диссертации опубликованы 7 научных работ, в том числе 5 в центральной печати, рационализаторское предложение № 1248 от 01.04.02 г. «Способ комплексного лечения больных хроническим лимфолейкозом».

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 156 страницах машинописи и состоит из введения, 4 глав, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 119 отечественных и 130 иностранных источника. Текст диссертации иллюстрирован 24 таблицами и 14 рисунками. Имеется список сокращений. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

’ \|'г'тТТ;тТ 'Гл-'Т'"' ■>И\’ф0 7С’п7 Г>',я 1.::\

личного иммунопефииитного состояния.

(. цс И.К) коррекции пммунолефицти \ оо.п.мыч .\рон:!-

v- vÜO Ü Ю lít-wi Ifcl* i 4/1 i r 2 4, 1д1 i ívv 1 vJ \J i icij

обладающего иммунокорригирующим действием.

3. Комплексное лечение больных ХЛЛ с использованием циклоферона, как иммунокорригирующего препарата, способствует сокращению сроков пребывания больных в стационаре, улучшает качество жизни больных.

4. Определение концентрации ИЛ-4 и ФНО-а у больных хроническим лимфолейкозом позволяет диагностировать иммуно-дефицитное состояние, оценить эффективность проводимой иммунокорригирующей терапии.

Материалы и методы исследования

В соответствии с поставленными задачами исследования проведено ретроспективное изучение особенностей иммунодефи-цитного состояния у больных хроническим лимфолейкозом в г. Астрахани и Астраханской области за период с 1995 по 2001 г.г. Первоисточниками явились истории болезни больных хроническим лимфолейкозом, находившихся на лечении в гематологическом отделении, а также данные амбулаторных больных, состоящих на диспансерном наблюдении у гематолога. Всего было проанализировано 377 больных хроническим лимфолейкозом.

В группы обследования вошли 70 больных хроническим лимфолейкозом, находившихся на лечении в гематологическом отделении ОКБ № 1 с 1999 по 2001 г.г. и 32 человека здоровых доноров.

Средний возраст обследованных больных ХЛЛ составил 57 лет, в группах обследования преобладали мужчины (61,4%). Средний возраст группы здоровых составил 52 года.

Диагноз заболевания установлен на основании клинической картины, анализа периферической крови, изучения пунктата костного мозга согласно Международным критериям (1989г.).

Распределение по стадиям заболевания проводили согласно классификации К. 11а1 (1975). 0 стадия установлена 3 больным (4,29%), 1 стадия - 16 больным (22,86%), II стадия - 18 больным (25,71%), III стадия - 18 больным (25,71%), IV стадия - 15 больным (21,43%).

Для лечения больных ХЛЛ по показаниям использовали традиционную цитостатическую монохимиотерапию хлорбутином или циклофосфаном с преднизолоном в суточной дозе 15-20 мг.

Курсовая стационарная химиотерапия в последующем переходила в постоянное поддерживающее лечение в амбулаторных

\/гплииоу I ю п ь'гиггпгчтм Ь’ШШШ’И ы ппгмогл я и я пита ь-гчгчои А/плорш.

/4, л я коррекции па^шсмми н.мм^пи 1 сIа применяли цикли-

Схема введения циклоферона: по 250 мг внутримышечно па 1,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20 сутки ежедневно, на курс лечения - 2750

МГ Ппг ПР Ъ'\/П/'а ММ МХ/иГ^ГЧПП^ЬЧ ТН М ЯлПииМ*3 ППППППМ/ОПМ П<=»иГ»Ц|ДА

ни 1 ра^ ь неделю ь ¿счснне и месяцев.

Изучение эффективности циклоферона проводилось в 2 группах больных, аналогичных по возрасту, стадии заболевания, клинико-гематологическим проявлениям и одинаковой базовой терапией (цитостатические препараты, симптоматические средства).

Больные, вошедшие в 1 группу, при поступлении в стационар имели развернутую клинику инфекционного синдрома (ИС+), у больных 2 группы признаков обострения инфекционного синдрома при поступлении не наблюдалось (ИС-).

В каждой группе было сформировано по две подгруппы:

1а (п=16) - больные, имевшие при поступлении развернутую клинику инфекционного синдрома (ИС+) и получавшие только традиционную химиотерапию (ЦФ-);

16 (п=17) - больные, имевшие при поступлении развернутую клинику инфекционного синдрома (ИС+) и получавшие на фоне химиотерапии курс лечения циклофероном, с целью коррекции нарушений системы иммунитета (ЦФ+);

2а (11=13) - больные без признаков обострения инфекцион-

о ¿г г_^ ,...... ..............

печения циклофероном, с целью коппекиии нарушений системы

:: мм\ :;п \ ! > ■ ! 'Ф • ,

вторичными иммунодефицитными состояниями, сопровождающий-

мися ведущим синдромом вирусно-бактериальной инфекции, разработанными И.В. Нестеровой (2000г).

Оценку общего статуса больного проводили на основании критериев шкалы Карновского.

Оценка по шкале Карновского проводилась всем больным 1 раз в неделю. Таким образом, в ходе исследования каждому больному трижды оценивали общее состояние здоровья по данной шкале.

Помимо динамической оценки общего статуса всем больным, вошедшим в исследование, проводили изучение качества жизни на фоне химиотерапии и в условиях комбинации цитостати-ков и курса лечения циклофероном.

В своей работе мы использовали специальный опросник оценки качества жизни онкогематологических больных EORTC QLQ-C30.

Иммунологические исследования включали определение концентрации ФНО-а и ИЛ-4 до начала лечения и после окончания курса терапии методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью наборов реагентов, выпускаемых ООО «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург.

Результаты сравнивались с соответствующими показателями здоровых доноров (п=32).

Статистическую обработку фактического материала и графическое изображение проводили с помощью прикладной программы для Windows 98 - Microsoft Exell - 1997. Определяли среднюю арифметическую (М), среднюю ошибку (т), достоверность данных между группами оценивали с помощью критерия достоверности Стьюдента (р).

Результаты исследований

Проведенный анализ показал, что количество больных, состоящих на учете у гематолога с диагнозом хронического лимфо-лейкоза, неуклонно растет не только за счет впервые выявленных случаев заболевания, но также за счет увеличения продолжительности жизни больных, состоящих на диспансерном учете.

Из 153 больных, состоящих на учете у гематолога с диагнозом хронического лимфолейкоза на 2001 год, 46 человек имели длительность заболевания 5 и более лет, что составляет - 30,1%.

□ранее выявленные Обновь выявленные

ГОД

Мы установили следующую частоту встречаемости инфекционного синдрома различной локализации у больных ХЛЛ.

Первое место по частоте встречаемости среди всех инфекционных осложнений у больных ХЛЛ занимают инфекции бронхолегочного аппарата (хронический бронхит, пневмония), на втором месте стоят инфекции мочеполовой системы и третье место приходится на инфекционные осложнения ЛОР-органов. Полученные нами данные согласуются с данными литературы.

В результате проведенного анализа, мы установили, что в

пом/- м ém и 1ст м'гг* \ 'i/-n т т і тот ijo pTCirwjnt trrx^'ri 111 г т игм % i тг'/л ^ininnr» .

íVüjütHccfво случаев инфсжционниі и синдрома превышай

K'í > 'I;! ЧО1 ’ i •'>n ¡i-.’iüll I. í I í і і! рО І1ПН ,4 t \ і! 'І ЛЧС!; Н'ЛТ/'Ї.‘*

¡■і.НСЛЬііО, 1Л ОСЛілііЛЛ ЛЛ.І \ЛрЛгЛ СрІіЬІЛ1, 'іЛЛЛЛ і^ЛІ и.'_ Лу.’ і ЛЛ1ІС ЛЛіЛ

. .v; ¿і Л:|" : 'fü'Ui'.í'■ л< -ї:;іл irMuhlí. ;і ! !,!Н', < )рн:»:с ч; ЛП '. ■> і

ї íHcjfoK і і*; и По р ".-іпіл: ре ч и.і.л- м iijwtc ¡.¡:игм.» »* .,«^. і í ; и о V- 1

Таблица № 1

Частота инфекционных осложнений у больных ХЛЛ, находившихся на лечении в гематологическом отделении за 1995-2001г.г.

Параметр 1995 год 1996 год 1997 год 1998 год 1999 год 2000 год 2001 год

Количество больных, госпитализированных за год 36 29 48 39 28 34 32

Количество больных с 26 18 36 24 19 23 21

инфекцион- 72,2 62,1 75 61,5 67,9 67,6 65,6

ным синдромом % % % % % % %

Количество случаев инфекционных осложнений за год 50 46 67 50 39 37 34

Начиная с 1999 года, намечается тенденция к снижению как количества больных ХЛЛ, нуждающихся в госпитализации, так и количества больных, госпитализированных с клиникой инфекционного синдрома.

Так, за период с 1996г. по 1998г. в гематологическое отделение было госпитализировано 116 больных ХЛЛ, из них с инфекционным синдромом - 78 человек, а за период с 1999г. по 2001г. количество госпитализированных составило 94 человека, из них с инфекционным синдромом — 63.

Все 70 больных, вошедших в обследование, имели сочетание 3 и более критериев, указывающих на наличие иммунодефицита, что согласуется с параметрами диагностики иммунодефицит-ных состояний (A.B. Караулов, 1999г.).

шедших з обследование, показала, что инфекционный синдром, развивающийся на фоне хронического лимфолейкоза, ухудшает состояние больных. Полученные результаты отлажены ил пигунке

1 ич^ V пил * 1^;

Оценка общего статуса по шкале Карновского больных ХЛЛ. с учетом развития инфекционного синдрома

1 группа (ИО) 2 группа \l\C-)

V ППИ^С-ГУ V ’I тт пг\м Г!П1',п;т.ч;п1' 'Н'-.плшу ,«ч->->«■. л*-». ,-ч

иппип лимии 1с-иаи:ш лл'рс лечении ипкдифеионом. о!мсчалась оо-

Таблица №2 Сроки пребывания в стационаре больных ХЛЛ, с учетом инфекционного синдрома и лечения циклофероном

Г руппа Стат. показатель Длительность пребывания в стационаре (кол-во дней)

1а (ИС+ЦФ-) (п=16) М±т 27,07±1,8

1б(ИС+ЦФ+) (п=17) М±т 22,0±1,36 р<0.05

Примечание: р - достоверность в сравниваемых группах

Помимо динамической оценки общего статуса всем больным, вошедшим в исследование, проводили изучение качества жизни на фоне химиотерапии и в условиях комбинации цитостати-ков и курса лечения циклофероном.

Проведенный анализ убедительно показал, что инфекционный синдром отражается на всех сторонах жизни больного (на социальном, эмоциональном, физическом функционировании), значительно ухудшая в целом качество жизни.

Существенной разницы показателей качества жизни больных ХЛЛ за время пребывания в стационаре, получавших традиционную химиотерапию, и пациентов, которым проводился курс лечения циклофероном на фоне использования цитостатических препаратов, получено не было.

Поскольку назначение препаратов, обладающих иммунокорригирующими свойствами, предусматривает длительное лечение. включающее помимо основного курса также поддерживающую терапию, оценивать их влияние на качество жизни необходимо после окончания всего цикла лечения.

Поэтому мы изучали динамику качества жизни пациентов, вошедших в исследуемые группы, в зависимости от использования циклоферона через 6 месяцев после выписки из стационара.

Динамическое наблюдение за больными показало, что при использовании циклоферона у больных ХЛЛ через 6 месяцев отмечается статистически достоверное улучшение всех параметров ка-

чсства жизни, независимо от наличия предшествующего инсЬекци-

...."Г"-''- *' 1' 11 ’ ‘ '■

Хороший эффект от использования препарата достигнут у 87,5% больных ХЛЛ, не имевших развернутого инфекционного синдрома и у 58,8% больных ХЛЛ, имевших инфекционный син-

,пчч;

жды проводилось определение концентрации ФНО-а и ИЛ-4: до начала лечения и после окончания курса терапии.

Результаты сравнивались с соответствующими показателями здоровых доноров (п=32).

Таблица № 3

Исходные показатели концентрации ФНО-а и ИЛ-4 больных ХЛЛ в сравнении со здоровыми донорами (М±т)

Г руппы ФНО-а пг/мл ИЛ-4 пг/мл

ХЛЛ, стадия 1 -2 44,7±1,9 35,013+1,97

(п-31) Р|<0,001 Р;<0,001

ХЛЛ, стадия 3-4 78,75+2,7 51,037+1,8

(п=34) р, <0,001 Р!<0,001

р2<0,001 Р2<0,001

Здоровые (норма) 19,2 ± 1,84 21,74 ± 1,3

дии I руине с нормой

И; ! .я ] Ч 1 и-1! I ] М.\ '1.!! 1 Н !м \ 1 1 *' .¡II .м !! ■ ! рч е \1!.К‘ Мики'-;.’ I е.! 1)0.4 п'.|Ч -\..Ы ли.. 1. 1!: 1 с. '¡см \ и»*|ч1|<ы\ .кмюрш>. Дое-

Г'°?НИЛП 1 О 7Г*^0’Т^ППТПТл Н Грл’Г7•

ре oo.il.М!-!\ ХЛЛ 5-4 стадии чо:!\ ченные пока;ак,:ж имеют еще иилсе высокие значения.

Определение концентрации ФНО-а и ИЛ-4 с учетом развития инфекционного синдрома, показало следующие результаты.

Рисунок № 3

Показатели концентрации ФНО-а и ИЛ-4 у больных ХЛЛ с учетом наличия инфекционного синдрома

Примечание: р[ < 0,001 (достоверность концентрации

ФНО-а в каждой группе) р2 < 0,01 (достоверность концентрации ИЛ-4 в каждой группе)

В группе больных ХЛЛ с инфекционным синдромом концентрации ФНО-а и ИЛ-4 достоверно выше, чем у больных ХЛЛ без инфекционного синдрома, что свидетельствует об активации системы цитокинов при различных воспалительных процессах.

Более выраженная разница концентраций получена в отношении ФНО-а, поскольку именно он относится к центральным регуляторам иммунного ответа и играет ведущую роль в развитии воспалительной реакции, что согласуется с данными литературы.

Увеличение содержания данных цитокинов еще больше усугубляет уже имеющееся иммунодефицитное состояние.

На фоне проводимой цитостатической терапии отмечено снижение концентрации как провоспалительных (ФНО-а), так и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4), при этом, в отношении

Д.,-.,.о тип ™ ----- -------- --------------------

1аолица №4

Динамика ИЛ-4 и ФНО-а у больных ХЛЛ на фоне цитоста-тической терапии с наличием инфекционного синдрома (М±гп)

Инфекци- онный синдром (п=14) До лечения 89,15±2,1 49,05+1,4

После лечения 67,86±1,7 Рі<0,01 17,57±3,13 Рі<0,05

Без инфекционного синдрома (п=13) До лечения 45,28+1,02 р2<0,001 38,33±1,1 Рг<0,001

После лечения 39,14±2,08 Рі<0,05 р2<0,001 10,15+1,34 Рі <0,001 р2<0,05

Примечание: р, - достоверность параметров до и после лечения в каждой группе р2 - достоверность параметров групп между собой За время пребывания в стационаре у части больных развилась тяжелая госпитальная пневмония, которая была расценена как осложнение проводимой химиотерапии.

Таблица № 5

(п=7) 1 нг/м" ' 1

нар | ! 1

. р.-оси и;; у*.>:• » ч; ;

ф0КЦ11<ЛЫО1 О СИПДри.МЛ |____I__________| рч.Ц,Ц0 1____|

Примечание: р - достоверность параметров исследуемых групп между собой

Полученные данные наглядно демонстрируют, что развитие тяжелого инфекционного синдрома на фоне цитостатической терапии ХЛЛ сопровождается дисбалансом в системе цитокинов.

На фоне лечения циклофероном в обеих группах исследования отмечается положительная динамика. При сочетании курса химиотерапии и циклоферона происходит статистически достоверное снижение концентрации ФНО-а. Если в группе больных, получавших только химиотерапию отмечено резкое снижение содержания ИЛ-4, то на фоне циклоферона уровень ИЛ-4 достигал концентрации, как у здоровых лиц. Это объясняется способностью препарата стимулировать выработку ИЛ-4 здоровыми клетками, а, в свою очередь, ИЛ-4 блокирует избыток ФНО-а, что устраняет дисбаланс цитокинов.

Изменение концентраций исследуемых цитокинов на фоне лечения химиопрепаратами и циклофероном представлены в таблице № 6.

Таблица №6

Динамика ИЛ-4 и ФНО-а у больных ХЛЛ на фоне цитостатической терапии и курса циклоферона с учетом наличия инфекционного синдрома (М±т)

Г руппы ФНО-а пг/мл ИЛ-4 пг/мл

Инфекци- До лечения 89,15±2,1 49,05+1,4

онный син-

дром После лечения 24,07±0,8 21,2+0,34

(п=17) рі<0,001 рі<0,001

Без инфек- До лечения 45,28+1,02 38,33±1,1

ционного р2<0,001 Р2<0,001

синдрома После лечения 19,11±1,03 20,5±0,54

(п=21) рі<0,001 рі<0,001

р2<0,001 р2>0,05

Примечание: р| - достоверность параметров до и после лечения в каждой группе Р2 - достоверность параметров групп между собой

лиферина нодшерждае! ш, чю при алл сохраняются нормальные

у л - I ' • '1^1* У 1’ ---

лученные данные подтверждают целесообразность использования циклоферона у больных ХЛЛ с целью лечения и профилактики

1*ТТЛ-\1Э1/*ТТМ/Л1? Т?Г>Г^ГЧ /->»4?!

оольных на фоне лечения уровень цитокинов не изменялся, независимо от применения циклоферона.

Таблица № 7 Больные ХЛЛ, не реагирующие на лечение по цитокиновому статусу (М±ш)

Г руппы ФНО-а пг/мл ИЛ-4 пг/мл

Больные До лечения 68,8±1,1 44,18±0,9

ХЛЛ

(п=11) После лечения 69,7+2,3 42,9± 1,74

р>0,05 р>0,05

Примечание: р - достоверность параметров до и после лечения

Наблюдение за данной группой показало, что все эти больные чаще остальных нуждались в госпитализации, а у 4 больных в течение года наблюдалось быстрое прогрессирование заболевания и летальный исход.

ИНЖРК'ПИГШНП-РПГПЯПМТРПЬЫМ*» ЛГПП-Л'НРНИЯ И т^чрмий гппя гишиоил^у сіснус^у, «с-іави^ими и і иримспспни щичлиціс^има.

(.■ыи^г о п^^пі-ТЯТС '/Г'/п/^портга нмм\/ио горЖитплтНО?* гргт,-'а-

О лОДС ИССДсДОоапИя мы пс мииш и^ісіьшіЬ ис^ ьНнмсШил

тот факт, что содержание ФНО-а у 4 больных, имевших сопутст-

вующую онкопатологию, превышало концентрацию у здоровых в среднем в 11,5 раз, тогда как у больных ХЛЛ даже на фоне инфекционного синдрома концентрация ФНО-а превышает норму в среднем лишь в 5,5 раза.

Рисунок № 4

Содержание ФНО-а у больных ХЛЛ с учетом наличия сопутствующей онкопатологии

Учитывая немногочисленность случаев, статистическая обработка не проводилась, мы представили наши наблюдения в описательном варианте (клинические примеры).

Повышение концентрации ФНО-а у данных больных, на наш взгляд, объясняется тем, что организм активирует свои защитные силы для ликвидации опухолевого очага, а поскольку обеспечение противоопухолевой защиты является одной из основных функций ФНО-а, концентрация данного цитокина резко возрастает при наличии различных очагов опухолевого роста.

Определение у больных ХЛЛ повышения концентрации ФНО-а в 10 и более раз по сравнению с нормой, может служить косвенным признаком имеющейся сопутствующей онкопатологии. Таким больным, на наш взгляд, необходимо проведение полного клинико-лабораторного комплекса исследований, с целью выявления сопутствующего онкологического заболевания.

П. ..

* ! ■ I I

ских препаратов для его лечения приводят к топмиоованшо V

инфекционным синдромом, который наблюдается уже на первых стадиях заболевания (1-2 стадии ХЛЛ - 45,5%, 3-4 стадии - 54,5%

¿. иммунодефицитное состояние у оольных хроническим лимфолейкозом характеризуется нарушениями в системе цитоки-нов (увеличение концентрации ФНО-а и ИЛ-4), которые нарастают по мере прогрессирования заболевания, а также при развитии инфекционного синдрома, что свидетельствует об активации системы цитокинов и усугублении иммунодефицита.

3. Применение цитостатиков у больных ХЛЛ вызывает резкое снижение концентрации ИЛ-4 и умеренное ФНО-а, усугубляет дисбаланс в системе цитокинов, способствует развитию инфекционных осложнений.

4. Циклоферон, применяемый на фоне химиотерапии, способствует снижению концентрации ФНО-а и препятствует резкому угнетению ИЛ-4, в результате чего устраняется дисбаланс в системе цитокинов. Определение концентрации ФНО-а и ИЛ-4 целесообразно использовать в качестве лабораторного критерия эффективности проводимой иммунокорригирующей терапии.

5. Применение циклоферона в течение 1 месяца способствует сокращению сроков лечения больных в стационаре в среднем с 27.07 ло 22.0 пней. Ппи пппвепении погтгтепживяюшей тепяпии

»ои /1\ИЛ1Г1 иилОПОЬ\ 04.^1У1 11ара!У1С 1рШЧ1

I |.а >мглш н;> 10°'. и !ч,.кх и о ерл.нпешпи >. пс-и л,;,,,';,' ¡чид: ;л..

•'■м К.ЧЛНМ1\! } К'.’.:" . Х'1.1. Не : ‘ '!; I \ :: . . • к'

инфекционного синлромя и V ^8.8% бопьны* X П П г инфекционным синдромом.

Практические рекомендации

1. Рекомендуется проводить определение концентрации ИЛ-4 и ФНО-а в сыворотке крови больных ХЛЛ с целью диагностики, оценки выраженности иммунных нарушений и эффективности проводимой иммунокорригирующей терапии.

2. Больным ХЛЛ с содержанием в сыворотке крови ФНО-а в 10 раз и более превышающим нормальные показатели, необходимо проводить дополнительное обследование с целью диагностики сопутствующей онкопатологии.

3. Больных ХЛЛ. не реагирующих на проводимое лечение по цитокиновому статусу, необходимо брать под особое наблюдение и контроль, как пациентов, угрожаемых по опухолевой прогрессии.

4. Для снижения иммуносупрессивного влияния цитостатиче-ской терапии, лечения и профилактики инфекционного синдрома у больных хроническим лимфолейкозом стандартную химиотерапию целесообразно сочетать с курсом лечения циклофероном.

5. Для достижения клинического эффекта проводимой иммунокорригирующей терапии, улучшения качества жизни пациентов поддерживающее лечение циклофероном больным ХЛЛ необходимо проводить в течение 6 месяцев в дозе 250 мг в/м 1 раз в неделю.

6. При оценке эффективности проводимой иммунокорригирующей терапии циклофероном целесообразно исследовать динамику качества жизни больных ХЛЛ. Улучшение параметров качества жизни на 30% и более по сравнению с исходными показателями следует рассматривать как хороший результат проведенной иммунокоррекции циклофероном.

7. В обязательное обследование больных ХЛЛ необходимо включить оценку общего статуса по шкале Карновского, которая будет служить дополнительным объективным критерием оценки клинической эффективности проводимой терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Волочанинова И.Н., Болгова М.Ю., Заклякова Л.В., Болгов П.А., Челиканов Н.В. Применение циклоферона у больных хроническим лимфолейкозом. // Тезисы докладов VIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва - 2-6 апреля 2001г.-С. 293.

2. Волочанинова И.Н., Болгова М.Ю., Заклякова Л.В. Динамика показателей гуморального иммунитета на фоне применения

ИИУПЛсК^ПЛиа \/ ПЛП L ULI V vnAUMIIA^ir|J»4 ni4»i^<Anr>iir'mfMi // Tnfiirn* «

пыс мсдики-ииили! имсскис проблемы и современных условиях» -

ние циклоферона на уровень а-интерферона в сыворотке крови больных хроническим лимфолейкозом. // Тезисы докладов Между-

тгоплпутг\|/ »»л'тгчтт? ’’У)’'"'*” 'ТПГ*'**^

i J и.

4. Волочанинова И.H., Болгова М.Ю., Заклякова Л.В. Влияние циклоферона на качество жизни больных хроническим лимфолейкозом. // Тезисы докладов 78 итоговой научно-практической конференции АГМА - Астрахань - май 2001 г. - С. 84-86.

5. Волочанинова И.H., Болгова М.Ю., Петелина И.Ю., Заклякова Л.В. Клинико-диагностическое значение цитокинов у больных с иммунодефицитными состояниями. // Второй международный конгресс «Современные методы диагностики и лечения аллергии, астмы и иммунодефицитов» - Грузия - 2001. - С. 225-226.

6. Волочанинова И.Н., Болгова М.Ю., Заклякова Л.В., Корно-ухов В.А. Опыт применения циклоферона у больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) на фоне инфекционного синдрома. // Тезисы докладов четвёртого конгресса с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» - Средиземноморье - 21 - 28 апреля 2002 г. - С.21-22.

7. Волочанинова И.Н., Болгова М.Ю., Заклякова Л.В., Моча-лова H.H. Динамика ИЛ-4 и ФНО-а у больных хроническим лимфолейкозом на фоне лечения циклофероном. // Тезисы докладов

пг’ч?ттгт0*-г‘гч[пт? N*° 1*24Я от 01.04 02 г

:■ !'!’! f \-1' Сн- ' ¡КП ¡-'ИМ iONi»'.