Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Клинико-диагностическое значение полиморфизма генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сочетанием хронической сердечной недостаточности и ишемической болезни сердца-- Взаимоотношения с другими заболеваниями и состояниями организма

На правах рукописи

Мартынович Татьяна Валерьевна

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ-КАНДИДАТОВ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С СОЧЕТАНИЕМ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

14.01.05 - кардиология

Автореферат ] 3 МАЙ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005568674

Саратов-2015

005568674

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Шварц Юрий Григорьевич. Официальные оппоненты:

Бартош Леонид Федорович, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ДПО Пензенский институт усовершенствования врачей Минздрава России, кафедра терапии, общей врачебной практики, эндокринологии и гастроэнтерологии, заведующий кафедрой;

Полунина Ольга Сергеевна, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО Астраханский государственный медицинский университет Минздрава России, кафедра внутренних болезней педиатрического факультета, заведующий кафедрой.

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится « 2015 года в^-'^асов

на заседании диссертационного совета Д 208.094.03

при ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке

ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России

и на сайте http://science.sgmu.ru/

Автореферат разослан « у^» 2015 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Кодочигова А.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из наиболее значимых медицинских, экономических и социальных проблем здравоохранения. По данным эпидемиологических исследований с каждым годом увеличивается число пациентов с симптомами ХСН, в развитых странах ее распространенность составляет 1-2%, в России ХСН I-IV функционального класса (ФК) выявляется в 7% случаев, а это 7,9 миллиона человек (Мареев В.Ю., Арутюнов Г.П., 2013; Clyde W. Yancy, 2013). Основными причинами ХСН в России, как и во всем мире, являются артериальная гипертензия (АГ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС), причем их сочетание встречается более чем у половины пациентов с сердечной недостаточностью (Мареев В.Ю., Арутюнов Г.П., 2013; Фомин И.В., 2010). Однако, несмотря на разработку и внедрение новых медикаментозных и хирургических методов лечения, не только заболеваемость, но и смертность по причине ХСН остается высокой, достигая в случае клинически выраженной сердечной недостаточности 12% в год (Агеев Ф.Т., 2008; Беленков Ю.Н., 2003; Васюк Ю.А. 2006).

В последнее время все больше внимания уделяется проблеме когнитивных расстройств у пациентов с кардиологической патологией, что обусловлено их высокой распространенностью у данной группы пациентов (Athilingam Р., 2007; Bennet S.J., 2003). Нарушение перфузии головного мозга в результате снижения сердечного выброса и развития застойных явлений в венозном русле у пациентов с ХСН, а также снижение мозгового кровообращения на фоне атеросклеротического поражения артерий способствует формированию и прогрессированию когнитивной дисфункции (Краснов B.C., 2012; Левин О.С., 2009; Almeida О.Р., 2012). В свою очередь, уже имеющиеся и прогрессирующие на фоне кардиоваскулярной патологии когнитивные расстройства ухудшают качество жизни и снижают приверженность к лечению, оказывая отрицательное влияние на течение и прогноз больных с ХСН и ИБС (Морозова Т.Е., 2010; De Leeuw F.E., 2003).

Таким образом, остается актуальной проблема ранней диагностики и профилактики ХСН и связанных с ней системных расстройств, в частности своевременное выявление и по возможности коррекция когнитивных нарушений у данной группы пациентов. ХСН и ИБС относятся к мультифакториальной патологии, в связи с чем необходимо учитывать наличие всех известных факторов риска, как средовых, так и генетических. Последнее представляется наиболее актуальным, так как, несмотря на возросший среди исследователей интерес к изучению генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), их клиническое и прогностическое значение в настоящее время остается не ясным (Баранов B.C., 2009). В качестве генетических маркеров предрасположенности к ХСН и ИБС активно

изучаются гены, кодирующие белки основных нейрогуморальных систем (ACE, AGT, AGTR1, ADRB1, ADRB2, NOS3), а также гены, конечные продукты которых принимают участие в липидном обмене (АВСА1, АРОЕ, АРОСЗ, PONI) (Баранов B.C., 2009; Горбунова В.Н., 2009; Tereshchenko S.N., 2002). Стоит отметить, что подавляющая часть исследований в этой области посвящена сравнению частоты встречаемости определенных генотипов среди здоровых лиц и пациентов с сердечнососудистой патологией, в то время как взаимосвязи полиморфизма этих генов с особенностями течения ИБС и ХСН остаются практически не исследованными. Между тем комбинация результатов генетического тестирования с традиционными факторами риска может значительно повысить их диагностическую ценность в развитии и прогрессировании ИБС, ХСН и связанных с ними экстракардиальных расстройств.

Цель исследования

Изучить клинико-диагностическое значение полиморфных вариантов некоторых генов, ассоциированных с повышенным сердечно-сосудистым риском, у пациентов с сочетанием хронической сердечной недостаточности и ишемической болезни сердца.

Задачи исследования

1. Исследовать взаимосвязи между клиническими и лабораторно-инструментальными характеристиками больных ИБС и ХСН и полиморфизмом генов ADRB2 (rsl042713), AGT (rs4762, rs699), AGTR1 (rs5186), NOS3 (rsl799983), кодирующих белки нейрогуморальных систем.

2. Изучить клинические, лабораторные и инструментальные характеристики ИБС и ХСН в зависимости от полиморфизма генов АВСА1 (rs2230806), АРОСЗ (rs2854116, rs2854117) и PONI (rs854560, rs662), связанных с нарушением липидного обмена.

3. У больных ИБС проанализировать взаимосвязи особенностей течения ХСН с ген-генными ассоциациями, а также с различными комбинациями полиморфных вариантов изученных генов и основных факторов кардиоваскулярного риска.

4. Оценить показатели когнитивных функций у пациентов с сочетанием ХСН и ИБС и их связь с полиморфизмом некоторых генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний.

5. Проанализировать «влияние» полиморфизма изученных генов на когнитивные функции пациентов с сочетанием ХСН и ИБС в зависимости от пола обследуемых.

Научная новизна

Установлено, что с неблагоприятным течением ХСН у пациентов с ИБС наиболее значимо связаны полиморфные варианты гена AGT (rs4762, rs699).

Выявлено, что полиморфные варианты связанных с липидным обменом генов АВСА1 (rs2230806), АРОСЗ (rs2854116) и PONI (rs854560, rs662) ассоциированы с некоторыми маркерами атеросклероза: уровнем гомоцистеина и толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий.

Проведен анализ сочетанного «влияния» различных комбинаций полиморфных вариантов генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний и основных факторов кардиоваскулярного риска на особенности течения ХСН у пациентов с ИБС, установлены определенные комбинации данных факторов риска, ассоциированные с более тяжелым течением заболевания.

Показано, что когнитивный статус пациентов с сочетанием ИБС и ХСН и здоровых лиц связан с полиморфизмом некоторых генов, ассоциированных с повышенным сердечно-сосудистым риском.

Установлено, что «влияние» полиморфизма генов АВСА1 (rs2230806) и PONI (rs662) на показатели памяти и внимания пациентов с сочетанием ИБС и ХСН, а также полиморфизма генов AGT (rs4762) и AGTR1 (rs5186) на когнитивный статус здоровых лиц зависит от пола обследуемых.

Практическая значимость

1. Продемонстрирована целесообразность определения некоторых полиморфных вариантов генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний и общего количества гомозиготных мутаций генов ADRB2 (rsl042713), AGT (rs4762, rs699), AGTR1 (rs5186), NOS3 (rsl799983), ABCA1 (rs2230806), APOC3 (rs2854116, rs2854117) и PONI (rs854560, rs662) для прогнозирования неблагоприятного течения ХСН у пациентов с ИБС.

2. Установлено, что для стратификации риска развития тяжелой ХСН у пациентов с ИБС оправдано проведение анализа определенных комбинаций полиморфных вариантов генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний между собой и с основными факторами кардиоваскулярного риска.

3. Доказано, что определение полиморфных вариантов генов АВСА1 (rs2230806) и АРОСЗ (rs2854116) у пациентов с ИБС и ХСН может быть полезным для ранней диагностики атеросклеротического поражения сонных артерий у данной группы пациентов.

4. Использование когнитивных тестов в сочетании с определением генотипов ADRB2 (rs 1042713), АРОСЗ (rs2854116), AGT (rs4762, rs699), ABCA1 (rs2230806) и PONI (rs854560, rs662), ассоциированных с изменением показателей памяти и

внимания, может быть полезным для своевременного выявления и коррекции додементных когнитивных расстройств у больных с сочетанием ХСН и ИБС.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с ИБС наличие в генотипе аллелей риска гена AGT (rs4762, rs699) связано с большей степенью миокардиальной дисфункции.

2. Присутствие в генотипе пациентов с сочетанием ХСН и ИБС «атерогенных» аллелей генов АВСА1 (rs2230806), АРОСЗ (rs2854116) и PONI (rs854560, rs662) значимо не отражается на уровне общего холестерина и его фракций, но при этом ассоциировано с повышенным уровнем гомоцистеина и увеличенной толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий.

3. Более выраженное ремоделирование и снижение сократимости миокарда характерны для пациентов с ИБС при наличии определенных сочетаний генотипов ADRB2 (rsl042713), AGTR1 (rs5186), NOS3 (rsl799983) и АВСА1 (rs2230806) между собой, а также с полом, ожирением и отягощенным по ССЗ семейным анамнезом.

4. Полиморфизм генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний ADRB2 (rsl042713), АРОСЗ (rs2854116), AGT (rs4762, rs699), ABCA1 (rs2230806) и PONI (rs854560, rs662) связан с когнитивными функциями больных ХСН и ИБС. Принципиальное совпадение этих результатов с данными обследования здоровых лиц позволяет считать выявленные взаимосвязи закономерными.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты проведенной работы используются в преподавании внутренних болезней студентам СГМУ на кафедре факультетской терапии лечебного факультета, в работе отделений кардиологии и терапии Клинической больницы имени С.Р. Миротворцева СГМУ, Городской клинической больницы № б им. академика В.Н. Кошелева г. Саратова, Центральной городской клинической больницы г. Ульяновска.

Апробация работы

Результаты проведенного диссертационного исследования доложены на научно-практической конференции «Кардионеврология-2011» (Самара, 2011), Всероссийском форуме «Неотложная кардиология-2013» (Москва, 2013), Конгрессе «Сердечная недостаточность-2013» (Москва, 2013), 2-й Открытой конференции молодых ученых Саратовского НИИ кардиологии (Саратов, 2014), на III Всероссийской конференции «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (Самара, 2014), на 2-м Международном конгрессе «Clinical Lipidology» (Вена, 2014), на заседании Саратовского регионального отделения общероссийской общественной организации «Российское кардиологическое общество» (Саратов, 2015). По теме

диссертации опубликована 21 печатная работа, из них 7 - в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 293 источника, в том числе 84 отечественных, 209 иностранных. Работа иллюстрирована 34 таблицами, 15 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В исследование было включено 60 пациентов европеоидной расы, проживающих на территории г. Саратова и Саратовской области, с сочетанием ИБС и ХСН Н-1У ФК по ИУНА, в возрасте от 48 до 65 лет (средний возраст 58,88 ± 5,48 лет), из них 36 мужчин и 24 женщины. Отягощенный по ССЗ семейный анамнез был выявлен у 40% пациентов, курение у 42,5% обследованных, причем все они были мужского пола. Ожирение, определяемое по ИМТ более 30 кг / м2, также отмечалось у 42,5% больных с ИБС и ХСН. Практически все пациенты (95%) имели артериальную гипертензию, что соответствует данным литературы и подчеркивает представительность нашей выборки. Более половины пациентов (60%) имели в анамнезе перенесенный инфаркт миокарда, подтвержденный документально, а также данными электрокардиографии и допплерэхокардиографии. 38,3% пациентов перенесли один инфаркт миокарда, 21,7% больных — два и более инфаркта миокарда. Стенокардия напряжения выявлена у 70% пациентов, ишемическая кардиомиопатия у 23,3%. Данные формы ИБС были подтверждены результатами коронарографии у 32% и данными компьютерной томографии коронарных артерий у 8%. Признаки застойной ХСН (ИЫУ ФК по ЫУНА) на момент обследования имели 43,3% пациентов с ИБС. Для оценки ФК ХСН использовался тест шести минутной ходьбы. Наличие ХСН с сохраненной или незначительно сниженной ФВ ЛЖ (более 45%) отмечалось у 43,3% пациентов, значительное снижение ФВ (ниже 35%) было выявлено у 36,6% пациентов с ИБС и ХСН. Таким образом, основная группа была представлена пациентами как с систолической, так и с диастолической ХСН. Все пациенты получали регулярную терапию в течение, как минимум, месяца до включения в исследование в соответствии со стандартами лечения ИБС и ХСН, в частности ингибиторы АПФ принимали 93,3% пациентов, бета-адреноблокаторы - 91,7%, статины -48,3%. Кроме того, все пациенты имели стабильное состояние в течение не менее семи дней в стационаре до включения в исследование. Из исследования исключались пациенты с наличием острых форм ИБС, врожденных и приобретенных пороков сердца, эндокардитов, миокардитов и

перикардитов различной этиологии, кардиомиопатий (кроме ишемической), сахарного диабета и заболеваний щитовидной железы, заболеваний органов дыхания, патологии ЦНС, атеросклеротических бляшек и гемодинамически значимых стенозов брахиоцефапьных артерий, а также другой соматической патологии, способной, по мнению врача-исследователя, оказывать влияние на когнитивные функции пациентов. Кроме того, в исследование не включались пациенты с наличием признаков деменции по краткой шкале оценки психического статуса. Основные клинические характеристики пациентов с ХСН и ИБС представлены в табл. 1.

Таблица 1

Основные клинические характеристики пациентов с ХСН и ИБС, М ± вЭ

Характеристика Пациенты с ХСН (п = 60)

Средний возраст, лет 58,88 ±5,48

Мужской пол, п (%) 36 (60)

Длительность ИБС, лет 7,33 ± 5,63

Длительность АГ, лет 8,78 ± 8,56

Длительность ХСН, лет 6,61 ± 5,00

Артериальная гипертензия, п (%) 57 (95)

Стенокардия напряжения, п (%) 42 (70)

Ш-1У ФК стенокардии напряжения, п (%) 28 (46,7)

Перенесенный инфаркт миокарда, п (%) 36 (60)

<3 инфаркт миокарда, п (%) 25 (41,7)

Не 0 инфаркт миокарда, п (%) 11 (18,3)

Ишемическая кардиомиопатия, п (%) 14 (23,3)

II ФК ХСН, п (%) 34 (56,6)

И1-1У ФК ХСН, п (%) 26 (43,3)

Фибрилляция предсердий, п (%) 22 (36,6)

Персистирующая фибрилляция предсердий, п (%) 7(11,6)

Постоянная фибрилляция предсердий, п (%) 15 (25)

ФВ левого желудочка, п (%) 45,71 ± 14,58

ФВ левого желудочка >45%, п (%) 26 (43,3)

ФВ левого желудочка < 35%, п (%) 22 (36,6)

Все обследования проводились на добровольной основе после подписания информированного согласия участниками исследования. Оценка тяжести кардиоваскулярной патологии у пациентов с ХСН и ИБС проводилась посредством общеклинического обследования, выполнения электрокардиографии, допплерэхокардиографии, дуплексного сканирования сосудов головы и шеи, а также лабораторного исследования биохимического анализа крови, в том числе

включающего определение уровня липидов, гомоцистеина, ^терминального фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (]\1Т-ргоВЫР). Для оценки когнитивного статуса все пациенты проходили тестирование, а именно, заполнение краткой шкалы оценки психического статуса для исключения деменции, выполнение субтестов Векслера 5 и 7, корректурной пробы Бурдона. Исследование полиморфизма генов проводилось с помощью системы генетического анализа «РугоМагк 024» методом пиросеквенирования дезоксирибонуклеиновой кислоты. Характеристика полиморфных вариантов изученных генов представлена в табл. 2.

Таблица 2

Характеристика полиморфных вариантов изученных генов

Ген Белок Полиморфный локус rs Генотипы

ADRB2 Ь2-адренорецептор G16R G> А rs 1042713 GG, GA, AA

AGT Ангиотензиноген Т174М С > Т rs4762 CC, CT, TT

AGT Ангиотензиноген М235Т Т > С rs699 TT, TC, CC

AGTR1 Рецептор 1 типа ангиотензина II А1666С А > С rs5186 AA, AC, CC

NOS3 Синтаза окиси азота D298E G > Т rs 1799983 GG, GT, TT

АВСА 1 АВСА1 транспортер R219K G > А rs2230806 GG, GA, AA

АРОСЗ Аполипопротеин СЗ -455 Т> С rs2854116 TT, TC, CC

АРОСЗ Аполипопротеин СЗ -482 ОТ rs2854117 CC, CT, TT

АРОСЗ Аполипопротеин СЗ C3238G G > С rs5128 GG, GC, CC

PONI Параоксоназа 1 L55M А > Т rs854560 AA, AT, TT

PONI Параоксоназа 1 Q192R А > G rs662 AA, AG, GG

Кроме того, с целью исключения опосредованного через сердечно-сосудистую патологию (АГ, ХСН, атеросклероз) «влияния» полиморфизма изученных генов-кандидатов ССЗ на показатели когнитивных функций пациентов с ХСН и ИБС в качестве контроля была обследована группа из 50 здоровых добровольцев в возрасте от 20 до 25 лет, у которых риск наличия каких-либо заболеваний, способных оказать влияние на когнитивный статус обследуемых, минимален.

Группа лиц молодого возраста на основании данных медицинских профилактических осмотров и общеклинического обследования были признаны практически здоровыми. Им проведено исследование когнитивных функций с помощью описанных ранее тестов, а также выполнено определение полиморфизма генов AGT (rs4762, rs699), AGTR1 (rs5186) и PONI (rs854560, rs662).

Все пациенты с ХСН и ИБС, а также группа здоровых добровольцев были разделены на подгруппы в зависимости от наличия или отсутствия в их генотипе аллеля риска исследуемых генов. Распределение частот генотипов изученных

9

полиморфных вариантов генов у пациентов с сочетанием ИБС и ХСН и здоровых лиц было сопоставимо и в целом соответствовало ожидаемому с учетом равновесия Харди-Вайнберга.

Статистический анализ результатов проводился посредством программы Statistica 6.0. Распределение данных проверялось на нормальность. Использовались: непараметрический корреляционный анализ (коэффициенты Kendall, Gamma), пошаговая логистическая регрессия, однофакторный и многофакторный дисперсионные анализы «ANOVA»; применялись таблицы сопряженности, критерии Хи-квадрат (Chi-Square) и Фишера (Fisher). С помощью теста Kruskal-Wallis проводилась поправка на множественность сравнений.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Взаимосвязи клинических и лабораторно-инструментальных характеристик ИБС и ХСН с полиморфизмом некоторых генов, кодирующих белки нейрогуморальных систем

При проведении непараметрического корреляционного анализа было установлено, что у пациентов-носителей аллелей риска генов ADRB2 (rsl042713) и NOS3 (rs 1799983) отмечалось более тяжелое течение стенокардии напряжения, что может свидетельствовать о роли конечных продуктов данных генов в развитии ишемии миокарда посредством влияния на тонус коронарных артерий (табл. 3). Так, 34 ФК стенокардии напряжения у данной группы пациентов выявлялся в 81% случаев, а у больных-носителей только диких аллелей генов ADRB2 (rs 1042713) и NOS3 (rsl799983) в 46% случаев.

Таблица 3

Взаимосвязь клинических характеристик ИБС с полиморфизмом генов ADRB2,

AGT, AGTR1 и NOS3 (коэффициент Gamma, р < 0,05)

ADRB2 AGT AGT AGTR1 NOS3

Ген G16R Т174М М235Т А1166С E298D

G > А С>Т Т>С А > С G>T

Начало ИБС, годы -0,03 0,07 0,03 -0,16 -0,01

Длительность ИБС, годы -0,06 -0,19 -0,25 0,12 -0,11

Наличие стенокардии напряжения -0,40 -0,61* -0,58* -0,54* -0,03

ФК стенокардии напряжения 0,47* -0,48 -0,18 -0,28 0,70*

Перенесенный ИМ 0,13 -0,12 -0,55* 0,10 -0,17

Количество перенесенных ИМ 0,35 -0,33 0,18 0,02 -0,38

Локализация ИМ -0,16 0,66* 0,39 0,30 0,13

(} / не ИМ -0,23 0,34 -0,24 0,42 -0,09

Примечание: * - статистически значимые связи (р < 0,05).

По данным однофакторного дисперсионного анализа, полиморфизм генов ADRB2, AGTR1 и NOS3 не был связан с характеристиками ХСН у пациентов с ИБС, а вот наличие аллелей риска 174М и 235Т гена AGT (Т174М С > Т и М235Т Т > С) ассоциировалось с увеличением уровня NT-proBNP, размеров полостей сердца (КДР ЛЖ, КДР ПЖ), а также ИММЛЖ по сравнению с пациентами, в генотипе которых присутствовали только дикие аллели 174Т и 235М этого гена (табл. 4). При этом стенокардия напряжения и перенесенный инфаркт миокарда у данной группы пациентов встречались реже, а длительность ХСН была меньше, чем у гомозигот по диким аллелям Т174 и М235 гена AGT. Так, у пациентов-носителей аллелей риска 174М и 235Т гена AGT (Т174М С > Т и М235Т Т > С) стенокардия напряжения выявлялась в 53,8 и 55,2% случаев, а у гомозигот по диким аллелям этого гена в 81,5 и 83,7% соответственно. Перенесенный инфаркт миокарда у пациентов-носителей аллеля риска 235Т гена AGT (М235Т Т > С) встречался в 57,1%, а у гомозигот по дикому аллелю 235М этого гена в 91,7% случаев.

Таблица 4

Средние значения клинических и лабораторно-инструментальных xapaicrepucTiiK ХСН у пациентов с различными полиморфными вариантами гена

AGT (M±SD)

Ген AGTT174MOT AGT М235Т Т > С

Генотипы GG GA+AA АА АС+СС

Начало ХСН, годы 51,1 ±7,4 53,5 ±5,5 49,8 ± 6,7 52,6 ±6,8

Длительность ХСН, годы 7,8 ± 5,8* 4,5 ± 2,2* 9,3 ± 5,5* 5,8 ±4,7*

3-4 ФК ХСН, % 37,0 61,5 33,3 50,0

Начало АГ, годы 49,4 ± 10,3 48,6 ± 11,9 46,7 ± 9,6 50,5 ± 10,9

Длительность АГ, годы 9,9 ± 5,3 10,9 ±8,0 11,8 ±8,2 9,4 ± 6,4

Наличие ФП, % 37,5 62,5 43,7 56,2

КДР ЛЖ, мм 5,6 ±0,8* 6,2 ± 1,1* 5,8 ±0,9 5,9 ±0,9

КСР ЛП, мм 4,4 ± 0,6 4,4 ± 0,8 4,4 ± 0,7 4,4 ± 0,6

ИММЛЖ, г/м2 131,6 ±33,5* 153,5 ±48,2* 131,9 ± 40,8* 151,0 ±32,2*

КДР ПЖ, мм 2,9 ± 0,3 3,0 ± 0,5 2,9 ±0,4* 3,2 ±0,5*

ФВ ЛЖ, % 46,1 ± 14,8 44,2 ± 15,5 41,8 ± 14,0 47,0 ± 15,2

ИТ-ргоВЫР, пг / мл 493,9 ± 170,0* 977,2 ± 302,0* 596,8 ±212,0 649,4 ± 185,0

Примечание: * - статистически значимые различия между пациентами-носителями различных генотипов АСТ (р < 0,05).

Более выраженные процессы ремоделирования сердца у пациентов-носителей аллелей риска гена AGT (rs4762, rs699), вероятно, связаны с негативным влиянием на миокард ангиотензина И, уровень которого при наличии в генотипе данных аллелей наиболее высокий (Шестакова М.В., 2010; Atlas S.A., 2007; Paul M., 2006).

11

Необходимо отметить, что по данным пошагового логистического регрессионного анализа наиболее значимыми предикторами тяжелой ХСН (3-4 ФК по NYHA) были полиморфизм G16R G > А гена ADRB2 и общее количество гомозиготных по мутантному аллелю вариантов изученных генов (р = 0,01, х2 = 8,14). ФК ХСН был выше у пациентов с наличием в генотипе аллеля риска 16R гена ADRB2 и минимальным количеством гомозиготных по мутантному аллелю генотипов. Таким образом, полиморфные варианты Т174М С > Т и М235Т Т > С гена AGT, G16R G > А гена ADRB2 и общее количество гомозиготных мутаций генов ADRB2 (rsl042713), AGT (rs4762, rs699), AGTR1 (rs5186), NOS3 (rsl799983), ABCA1 (rs2230806), APOC3 (rs2854116, rs2854117) и PONI (rs854560, rs662) наиболее значимо ассоциированы с неблагоприятным течением ХСН у пациентов с ИБС.

2. Взаимосвязи клинических и лабораторно-инструментальных характеристик ИБС и ХСН с полиморфизмом некоторых генов, связанных с нарушением липидного обмена

Установлено, что уровень общего холестерина и его фракций не зависел от наличия в генотипе пациентов с сочетанием ИБС и ХСН аллелей риска генов ABC Al (rs2230806), АРОСЗ (rs2854116, rs2854117) и PONI (rs854560, rs662), что, однако, не может однозначно свидетельствовать об отсутствии значения полиморфизма данных генов в развитии атеросклероза и, вероятно, связано с наличием у обследованных пациентов клинически выраженной ХСН, приемом статинов и рядом других факторов.

Кроме того, в ходе данного анализа установлено, что другие маркеры атеросклероза, а именно уровень гомоцистеина и толщина КИМ общих сонных артерий, были больше у пациентов-носителей «атерогенных» аллелей генов АВСА1 R219K G > А, АРОСЗ -455 Т > С и PONI L55M А > Т и Q192R А > G (рис. 1-3).

1.2

0,8

0,4

КИМ. мм

-1,68 ют

0,92 0,9

i

КИМ L

КИМ R

ННосители дикого аллеля

Н Носители аллеля риска

Рис. 1. Средние значения КИМ левой (Ь) и правой (II) общих сонных артерий в зависимости от полиморфизма -455 Т > С гена АРОСЗ, рким ь = 0,01, Рким и = 0,03

1,6 1,2 0,8 0,4

1,2

□ Носители дикого аллеля

0 Носители аллеля риска

АВСА1 R219K G>A

Рис. 2. Средние значения КИМ общих сонных артерий в области бифуркации в зависимости от полиморфизма Ы219К в > А гена АВСА1, р = 0,01

Гомоцистеин. мкмоль/л

........18,1.......................[¡Г...............17.8.....................................................

□Носители дикого _—- аллеля

■ Носители аллеля риска

АВСА1

PONI PONI L55M QI92R

Рис. 3. Средние уровни гомоцистеина у пациентов с различными полиморфными вариантами генов АВСА1 R219K G > A (rs2230806) и PONI L55M А > Т и Q192R А > G (rs854560 и rs662), р < 0,05

Корреляции полиморфных вариантов генов ABC Al (rs2230806), АРОСЗ (rs2854116, rs2854117) и PONI (rs854560, rs662) с клиническими и лабораторно-инструментальными показателями тяжести ХСН по результатам однофакторного дисперсионного анализа выявлено не было.

3. Многофакторный анализ взаимосвязей между различными комбинациями полиморфных вариантов изученных генов с основными факторами кардиоваскулярного риска, а также ген-генными ассоциациями, и особенностями течения ХСН у больных ИБС

Установлено, что у пациентов с сочетанием ИБС и ХСН более выраженное увеличение размеров полостей сердца (КДР ЛЖ, КДР ПЖ, КСР ЛП), повышение уровня ОТ-ргоВ№ и снижение ФВ ЛЖ отмечалось при наличии следующих комбинаций факторов сердечно-сосудистого риска: сочетание полиморфизма А1166С А > С гена AGTR1 с полом пациентов, сочетание полиморфизма генов ADRB2 G16R

13

в > А, N053 Е2980 в > Т и АВСА1 Я219К й > А с наличием отягощенного по ССЗ семейного анамнеза, а также сочетание полиморфизма генов АО!1В2 С16Я О > А, АВСА1 Я219К в > А и АвТЮ А1166С А > С с наличием у пациентов ожирения. Стоит отметить, что «влияние» аллелей риска указанных генов на тяжесть ХСН при их сочетании с основными факторами кардиоваскулярного риска было разнонаправленным, что, несомненно, следует учитывать при дальнейшем проведении подобных исследований.

Анализ некоторых ген-генных ассоциаций также подтвердил отсутствие однозначного «влияния» полиморфных вариантов генов АВЯВ2 01611 С > А, АОТШ А1166С А > С и АСТ (Т174М С > Т и М235Т Т > С) при их различных комбинациях на клинические и лабораторно-инструментальные характеристики ХСН у пациентов с ИБС. Статистически значимые взаимосвязи между ген-генными ассоциациями и лабораторно-инструментальными показателями тяжести ХСН (КДР ЛЖ, КДР ПЖ, КСР ЛП, КСР ПП, ФВ ЛЖ, уровень ОТ-ргоВ№) были выявлены при сочетании полиморфных вариантов следующих генов: А0ИВ2 С16Я в > А и АСТШ А1166С А > С, А011В2 С16Я в > А и N083 Е2980 ОТ, АСТЮ А1166С А > С и АвТ Т174М ОТ, АвТЮ А1166С А > С и АОТ М235Т Т > С. Наиболее неблагоприятное течение ХСН отмечалось у пациентов с присутствием в генотипе только диких или только мутантных аллелей указанных комбинаций генов.

4. Взаимосвязи полиморфизма генов-кандидатов сердечнососудистых заболеваний с выраженностью когнитивных расстройств у пациентов с сочетанием ИБС и ХСН

У 98% пациентов с сочетанием ИБС и ХСН выявлены умеренные когнитивные расстройства. У здоровых лиц когнитивных нарушений выявлено не было, однако результаты проведенных тестов, оценивающих память и внимание, имели существенную вариабельность.

Наличие в генотипе пациентов аллелей риска генов АОЯВ2 в 1611 в > А и АРОСЗ —455 Т > С связано с более лучшими показателями когнитивных тестов: концентрация внимания (0,90 ± 0,05 усл. ед., р = 0,007) и точность выполнения корректурной пробы Бурдона (3,66 ± 0,68 усл. ед., р = 0,01) были выше у пациентов-носителей аллеля риска 16Я гена АБЯВ2 по сравнению с гомозиготами по дикому аллелю 16С (0,81 ± 0,13 усл. ед. и 1,78 ± 0,35 усл. ед. соответственно); результаты субтеста Векслера 7 (37,19 ± 2,14 баллов, р = 0,02), оценивающего внимание пациентов, а также скорость выполнения корректурной пробы Бурдона (114,98 ± 24,32 знаков / мин, р=0,01) были лучше у носителей аллеля риска -455С гена АРОСЗ по сравнению с гомозиготами по дикому аллелю -455Т (29,66 ± 3,47 баллов и 99,77 ± 20,60 знаков / мин соответственно).

Присутствие в генотипе пациентов аллелей риска генов PONI (L55M А > Т и Q192R А > G) и AGT (455 Т > С и -^82 С > Т) было ассоциировано с более худшими результатами когнитивных тестов пациентов с ХСН и ИБС. Концентрация внимания, оцениваемая корректурной пробой Бурдона, была ниже у носителей аллелей риска 55М (0,83 ± 0,11 усл. ед., р = 0,02) и 192R (0,85 ± 0,10 усл. ед., р = 0,04) гена PONI по сравнению с гомозиготами по диким аллелям 55L (0,91 ± 0,06 усл. ед.) и 192Q (0,93 ± 0,04 усл. ед.) этого гена. Не исключено, что пониженная активность параоксоназы 1, ассоциированная с наличием в генотипе аллелей риска гена PONI, может приводить к ухудшению когнитивных функций пациентов с ХСН и ИБС, способствуя прогрессированию атеросклероза, оксидативного стресса и накоплению токсических метаболитов (Курдюков И.Д., 2011; Liu Н., 2013; Watzinger N., 2002).

Аллели риска 174М и 235Т гена AGT тоже были связаны с более низкими результатами большинства проведенных когнитивных тестов (табл. 5). Ранее было установлено, что наличие в генотипе данных аллелей гена AGT у пациентов с ИБС связано с более худшими лабораторно-инструментальными характеристиками ХСН (табл. 4). Однако такие показатели, как ФВ JDK и толщина КИМ сонных артерий, непосредственно связанные с состоянием перфузии головного мозга, по результатам нашего исследования не зависели от полиморфных вариантов гена AGT. Вероятно, влияние конечных продуктов данного гена на состояние и функцию нейронов головного мозга может быть связано не только с развитием гемодинамических нарушений у пациентов с сочетанием ИБС и ХСН.

Таблица 5

Результаты когнитивных тестов пациентов с сочетанием ХСН и ИБС в зависимости от полиморфных вариантов гена AGT, (М ± SD, р < 0,05)

Ген AGTT174MC>T AGTM235TT>C Значимость отличий, Р

Генотипы GG 1 GA+AA 2 GG 3 GA+AA 4

Векслер 5, баллы 10,07 ± 1,87 9,07 ± 1,70 10,33 ± 1,66 9,48 ± 1,90 Pi-2 = 0,03 Рз-4 = 0,04

Концентрация внимания, усл. ед. 0,90 ± 0,06 0,80 ±0,12 0,91 ±0,05 0,82 ±0,10 Pi-2= 0,003 Рз-4 =0,02

Скорость, знаки / мин 114,5 ±22,55 105,3 ±22,18 122,0 ±23,39 107,0 ±21,04 Pi-2= 0,25 Рз-4 =0,05

Точность, усл. ед. 3,57 ± 1,37 1,59 ±0,97 3,25 ± 1,55 2,79 ± 1,22 Pi-2= 0,03 Рз-4 = 0,64

Переключаемость внимания, усл. ед. 32,9 ± 15,21 44,8 ±21,12 29,9 ± 9,20 39,73 ± 20,08 Pi-2= 0,04 Рз-4 =0,04

Кроме того, данное предположение подтверждается выявлением статистически значимых взаимосвязей между полиморфизмом генов AGT Т174М С > Т и AGTR1 А1166С А > С и результатами когнитивных тестов здоровых лиц, не имеющих какой-либо сердечно-сосудистой патологии (табл. 6). Стоит отметить, что полиморфные варианты гена PONI (L55M А > Т и Q192R А > G) также были связаны с показателями когнитивных функций здоровых лиц, а именно наличие аллеля риска 55М ассоциировалось с более низкими результатами субтеста Векслера 5 (9,68 ± 1,18 баллов), а наличие аллеля риска 192R, наоборот, было связано с более высокими показателями памяти и внимания по данным корректурной пробы Бурдона и субтеста Векслера 5 (0,96 ± 0,09 усл. ед„ р = 0,02 и 11,62 ± 2,14 баллов, р = 0,02), по сравнению с гомозиготами по диким аллелям 55L (11,63 ± 2,73 баллов, р = 0,01) и 192Q (0,83 ± 0,10 усл. ед„ р = 0,02 и 9,99 ± 2,14 баллов, р = 0,02) гена PONI.

Таблица 6

Результаты когнитивных тестов здоровых лиц в зависимости от полиморфизма

генов AGT Т174М С > Т и AGTR1 Al 166С А > С, (М ± SD, р < 0,05)

Ген AGTT174MOT AGTR1 А1166С А>С Значимость отличий, Р

Генотипы GG 1 GA+AA 2 АА 3 АС+СС 4

Векслер 7, баллы 65,90 ± 10,8 65,92 ± 12,89 62,42 ±8,91 71,14 ± 13,22 Pi-2=0,99 РЗ-4=0,02

Концентрация внимания, усл. ед. 0,88 ±0,10 0,92 ± 0,08 0,87 ±0,12 0,93 ± 0,04 Pl-2=0,10 Рз-4=0,03

Точность, усл. ед. 3,58 ± 0,74 6,21 ± 1,54 4,13 ±4,82 5,39 ±4,35 Pi-2=0,03 Рз-4=0,43

Переключаемость внимания, усл. ед. 32,80 ± 17,33 28,54 ±24,54 35,58 ±4,13 23,89 ±5,39 Р I-2=0,50 РЗ_4=0,04

В ходе проведенного анализа также установлено, что «влияние» полиморфизма генов ABC Al (rs2230806) и PONI (rs854560, rs662) на когнитивные функции пациентов с сочетанием ИБС и ХСН зависит от пола обследованных (табл. 7, 8).

Таблица 7

Результаты многофакторного анализа совместного «влияния» пола и полиморфизма Q192R А > G гена PONI на результаты некоторых когнитивных тестов пациентов с сочетанием ХСН и ИБС (М ± SD, р < 0,05)

Генотипы PONI Q192R Женщины Мужчины Значимость совместного «влияния» Р

PONI 192Q PONI 192R PONI 192Q PONI 192R

Точность, усл. ед. 1,3 ±0,3 2,9 ± 2,0 4,3 ± 4,2 2,1 ± 1,8 0,02

Переключаемость внимания, усл. ед. 43,2 ± 11,5 33,0 ± 11,5 31,8 ±24,6 41,7 ± 16,7 0,04

Таблица 8

Результаты многофакторного анализа совместного «влияния» пола и полиморфизма И219К в>А гена АВСА1 на результаты некоторых когнитивных тестов пациентов с сочетанием ХСН и ИБС (М ± 8Э, р < 0,05)

Генотипы АВСА1 R219K Женщины Мужчины Значимость совместного «влияния» Р

АВСА1 219R АВСА1 219К ABC Al 219R АВСА 219К

Векслер 5, баллы 8,7 ± 1,7 10,1 ± 1,9 10,4 ±2,0 9,1 ±1,1 0,02

Векслер 7, баллы 30,3 ± 9,6 38,7 ±9,2 37,6 ± 13,2 32,1 ±6,5 0,03

Концентрация внимания, усл. ед. 0,8 ±0,1 0,8 ±0,1 0,8 ± 0,1 0,8 ±0,1 0,08

«Влияние» полиморфизма генов АвТ Т174М С>Т и АОТШ А1666С А>С на результаты когнитивных тестов здоровых лиц также зависело от пола и было противоположным у мужчин и женщин. Показатели памяти, оцениваемые с помощью субтеста Векслера 7, были хуже у мужчин-носителей аллеля риска 174Т (61,37±3,59 баллов) и у женщин-гомозигот по дикому аллелю 174М (63,23±2,44 баллов) гена АвТ Т174М ОТ, по сравнению с мужчинами-гомозиготами по дикому аллелю 174Т (70,25 ± 4,55 баллов) и женщинами-носителями аллеля риска 174М (72,00 ± 4,51 баллов) (р = 0,03). Точность выполнения пробы Бурдона также была ниже у мужчин-носителей аллеля риска 1666С (3,87 ± 1,43 усл. ед.) и у женщин-гомозигот по дикому аллелю 1666А (2,07 ± 0,31 усл. ед.) гена АОТШ А1666С А>С, по сравнению с мужчинами-носителями дикого генотипа АА (6,4 ± 1,99 усл. ед.) и женщинами-носителями аллеля риска 1666С (6,52 ±1,69 усл. ед.) (р = 0,02).

Таким образом, полиморфизм генов ADRB2 (rsl042713), AGT (rs4762, rs699), АРОСЗ (rs2854116), PON1 (rs854560, rs662) и ABCA1 (rs2230806) связан не только с особенностями течения кардиоваскулярной патологии, но и с показателями когнитивных функций пациентов с сочетанием ХСН и ИБС. Полученные результаты обосновывают перспективность проведения более крупных исследований в этом направлении, в том числе с использованием современной технологии полногеномного поиска ассоциаций (Genome Wide Association Study, GWAS).

Выводы

1. У пациентов с ИБС наличие в генотипе аллелей риска кодирующего ангиотензиноген гена AGT (rs4762, rs699) ассоциировано с более выраженным ремоделированием сердца, по данным ЭхоКГ, и значительным повышением уровня NT-proBNP, при этом длительность ХСН, а также встречаемость перенесенного инфаркта миокарда и стенокардии напряжения у данной группы пациентов были меньше, чем у гомозигот по диким аллелям.

2. У пациентов с сочетанием ИБС и ХСН присутствие аллелей риска связанных с липидным обменом генов АВСА1 (rs2230806), АРОСЗ (rs2854116) и PON1 (rs854560, rs662) сочеталось с повышением уровня гомоцистеина и увеличением толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, но не было ассоциировано с изменениями уровня общего холестерина и его фракций.

3. У пациентов с ИБС лабораторные (уровень NT-proBNP) и инструментальные (размеры полостей сердца, ФВ ЛЖ) параметры указывали на большую тяжесть ХСН при выявлении определенных сочетаний генотипов ADRB2 (rsl042713), AGTR1 (rs5186), NOS3 (rsl799983) и ABC Al (rs2230806), a также их комбинации с некоторыми факторами кардиоваскулярного риска, такими как пол, ожирение и отягощенный по ССЗ семейный анамнез.

4. Показатели когнитивных функций пациентов с сочетанием ИБС и ХСН связаны с полиморфизмом некоторых генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты когнитивных тестов были хуже при наличии диких аллелей генов ADRB2 (rsl042713) и АРОСЗ (rs2854116), а также мутантных аллелей генов AGT (rs4762, rs699) и PON1 (rs854560, rs662), по сравнению с пациентами-носителями других генотипов.

5. Показатели памяти и внимания у пациентов с сочетанием ХСН и ИБС -носителей различных генотипов АВСА1 (rs2230806) и PON1 (rs662) разнонаправлено зависели от пола обследуемых. Результаты когнитивных тестов были хуже у мужчин-носителей аллелей риска и у женщин-гомозигот по диким аллелям указанных генов.

Практические рекомендации

1. При обследовании больных ИБС с целью выявления лиц с предрасположенностью к неблагоприятному течению ХСН целесообразно использование результатов генетического тестирования, в частности определение полиморфных вариантов Т174М С > Т и М235Т Т > С гена AGT, а также общего количества гомозигот по аллелям риска генов ADRB2 (rs 1042713), AGT (rs4762, rs699), AGTR1 (rs5186), NOS3 (rsl799983), ABC Al (rs2230806), APOC3 (rs2854116, rs2854117) и PONI (rs854560, rs662).

2. В качестве предикторов более тяжелого течения ХСН у больных ИБС целесообразно выявление сочетаний определенных генотипов ADRB2 (rsl042713),

¡ AGTR1 (rs5186), NOS3 (rsl799983) и АВСА1 (rs2230806), а также их комбинаций с , такими факторами кардиоваскулярного риска, как пол, ожирение и отягощенный по ССЗ семейный анамнез.

3. Определение полиморфных вариантов генов АВСА1 (rs2230806) и АРОСЗ (rs2854116) у пациентов с сочетанием ИБС и ХСН может быть использовано для стратификации риска поражения сонных артерий.

4. Для своевременного выявления начальных стадий когнитивных нарушений у пациентов с сочетанием ИБС и ХСН наряду с использованием когнитивных тестов целесообразно определение полиморфизма генов ADRB2 (rs 1042713), АРОСЗ (rs2854116), PONI (rs854560, rs662), ABCA1 (rs2230806) и AGT (rs4762, rs699), которые ассоциированы с изменениями показателей когнитивных функций.

5. При оценке «влияния» полиморфизма генов АВСА1 (rs2230806) и PONI (rs662) на показатели когнитивных функций пациентов с сочетанием ИБС и ХСН необходимо учитывать их разнонаправленное действие в зависимости от пола обследуемых.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Взаимосвязь тяжести хронической сердечной недостаточности с состоянием центральной нервной системы при ишемической болезни сердца / Н.С. Акимова, В.В., Зуев, Т.В. Мартынович, И.М. Соколов, Ю.Г. Шварц, // Фундаментальные исследования. — 2011. - № 11 (ч. 3). — С. 467-471.

2. Когнитивные расстройства и состояние серого вещества головного мозга при ХСН на фоне ИБС / Н.С. Акимова, Д.Г. Персашвили, Т.В. Мартынович, Ю.Г. Шварц // Сердечная недостаточность. - 2011. - № 5 (67). - С. 282-285.

3. Каноническая корреляция когнитивных функций с показателями хронической сердечной недостаточности у пациентов с ишемической болезнью сердца / Н.С. Акимова, Т.В. Мартынович, Ю.Г. Шварц // Кардионеврология-2011: сб. науч. тр. - Самара, 2011. - С. 139-140.

4. Взаимосвязь когнитивных функций с показателями тяжести хронической сердечной недостаточности / Н.С. Акимова, Т.В. Мартынович, В.В. Зуев, Ю.Г. Шварц //Кардионеврология-2011: сб. науч. тр. - Самара, 2011.-С. 141-142.

5. Роль генетических факторов в формировании хронической сердечной недостаточности / Ю.Г. Шварц, Т.В. Мартынович, Н.С. Акимова, Э.А. Федотов // Сердечная недостаточность. - 2013. - Т. 14, № 6. - С. 369-376.

6. Взаимосвязь факторов риска атеросклероза с когнитивными функциями у пациентов кардиологического профиля / Н.С. Акимова, Т.В. Мартынович, Д.Г. Персашвили, Ю.Г. Шварц // Неотложная кардиология - 2013: материалы VI Всероссийского форума. - М., 2013. - С. 7-8.

7. Взаимосвязь факторов риска атеросклероза с когнитивными функциями у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза / Н.С. Акимова, А.Ю. Хромых, Т.В. Мартынович, Ю.Г. Шварц // Сердечная недостаточность—2013: материалы конгресса. — М., 2013. — С. 14—15.

8. Когнитивные нарушения при фибрилляции предсердий на фоне сердечнососудистых заболеваний / Е.С. Деревнина, Н.С. Акимова, Т.В. Мартынович, Ю.Г. Шварц // Бюллетень медицинских интернет-конференций. - 2013. - Т. 3, № 6. -С. 942.

9. Взаимосвязь факторов риска атеросклероза с состоянием центральной нервной системы у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза / Н.С. Акимова, Т.В. Мартынович, Д.Г. Персашвили, Ю.Г. Шварц // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2014. - Т.13, № 4. -С. 36-40.

10. Анализ генетических факторов у больных хронической сердечной недостаточностью / Т.В. Мартынович, Н.С. Акимова, Э.А. Федотов, Ю.Г. Шварц // Международный медицинский журнал. — 2014. — № 1. - С. 21-29.

11. Взаимосвязь когнитивных функций с полиморфизмом генов АВСА1, АРОСЗ и PONI у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза / Т.В. Мартынович, Н.С. Акимова, М.А. Аристарин // Бюллетень медицинских интернет-конференций. -2014. - Т. 4, № 3. - С. 231.

12. Взаимосвязь полиморфизма генов АВСА1, АРОСЗ и PONI с выраженностью атеросклероза и течением хронической сердечной недостаточности у пациентов с ишемической болезнью сердца / Т.В. Мартынович, Н.С. Акимова, М.А. Аристарин // Бюллетень медицинских интернет-конференций. - 2014. - Т. 4, № 3. - С. 230.

13. Взаимосвязь тяжести хронической сердечной недостаточности с полиморфизмом генов ADRB2, AGT и AGTR1 у пациентов с ишемической болезнью сердца / Т. В. Мартынович, Н. С. Акимова, Ю. Г. Шварц // Материалы III

Всероссийской конференции «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (7-8 ноября 2014 года). Самара, 2014. С. 146.

14. Взаимосвязь полиморфизма генов ADRB2 и AGT с выраженностью атеросклероза брахиоцефальных артерий и когнитивными нарушениями у пациентов с ХСН / Т. В. Мартынович, Н.С. Акимова, Ю.Г. Шварц // Материалы III Всероссийской конференции «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы», (7-8 ноября 2014 г). - Самара, 2014. - С. 147.

15. Polymorphism of genes encoding proteins transporters of lipids and the status of the cerebral cortex in patients with chronic heart failure of ischemic genesis / T. Martynovich, N. Akimova, E. Fedotov, Y. Shvarts // The materials of the 2nd World Congress of clinical Lipidology. - Abstracts. - 2014. - P. 82.

16. Influence of polymorphism of genes encoding proteins transporters of lipids on cognitive function in patients with chronic heart failure of ischemic genesis / T. Martynovich, N. Akimova, E. Fedotov, Y. Shvarts // The materials of the 2nd World Congress of clinical Lipidology. — Abstracts. -2014.-P.81.

17. Polymorphism of APOC3 and PON1 genes and risk factors of atherosclerosis in patients with chronic heart failure of ischemic genesis / T. Martynovich, N. Akimova, E. Fedotov, Y. Shvarts // The materials of the 2nd World Congress of clinical Lipidology. -Abstracts.-2014.-P. 80.

18. Полиморфизм генов, ассоциированных с повышенным сердечнососудистым риском, и когнитивные расстройства у пациентов с ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью / Т.В. Мартынович, Н.С. Акимова, Э.А. Федотов, Ю.Г Шварц // Сердце. - 2015. -Т. 14, № 1.-С. 13-18.

19. Анализ полиморфизма генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями / Т.В. Мартынович, Н.С. Акимова, Э.А. Федотов, Е.Н. Корсунова, И.М. Соколов // Современные проблемы науки и образования. — 2015. - № 3. http: www.science-education.ru/123-17392 (дата обращения: 17.02.2015).

20. Polymorphism of genes associated with increased cardiovascular risk and cognitive function in patients with chronic heart failure and in healthy persons: the pilot study / T.V. Martynovich, N.S. Akimova, E.A. Fedotov, Y.G. Schwartz // Russian Open Medical Journal. - Vol. 4. http://www.romj.org/2015-0

21. Полиморфизм генов, ассоциированных с развитием атеросклероза, и когнитивные расстройства у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза / Т.В. Мартынович, Н. С. Акимова, Э.А. Федотов, Ю.Г. Шварц //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2015. - Т.14, № 1. - С. 30-34.

Список принятых сокращений

АГ - артериальная гипертензия ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМ - инфаркт миокарда

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка КДР ЛЖ - конечно-диастолический размер левого желудочка КДР ПЖ - конечно-диастолический размер правого желудочка КИМ - комплекс интима-медиа

КСР ЛИ - конечно-систолический размер левого предсердия

КСР ПИ - конечно-систолический размер правого предсердия

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка

ФК - функциональный класс

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

АВСА1 - ген, кодирующий АТФ-связывающий кассетный транспортер Al

АСЕ - ген, кодирующий ангиотензинпревращающий фермент

ADRB1 - ген, кодирующий бета1-адренорецепторы

ADRB2 - ген, кодирующий бета2-адренорецепторы

AGT - ген, кодирующий ангиотензиноген

AGTR1 - ген, кодирующий рецептор 1 типа к ангиотензину II

АРОСЗ - ген, кодирующий белок, входящий в состав аполипоротеина СЗ

АРОЕ - ген, кодирующий белок, входящий в состав аполипопротеина Е

NOS3 - ген, кодирующий эндотелиальную синтазу 3 оксида азота

NT-proBNP - N-терминальный фрагмент предшественника мозгового натрий-

уретического пептида

PONI - ген, кодирующий фермент параоксоназу 1

Мартынович Татьяна Валерьевна Клинико-диагностическое значение полиморфизма гепов-кандидатов сердечнососудистых заболеваний у пациентов с сочетанием хронической сердечной недостаточности и

ишемической болезни сердца

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Подписано в печать 2 апреля 2015г. Усл. печ. л. 1. Формат 60x84 1/16. Тираж 100. Заказ №90 Отпечатано с готового оригинал-макета ООО «Дельта» по адресу: 410004, г. Саратов, ул. Чернышевского, 60/62, офис 520, тел. (8452) 74-29-47