Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-диагностическое значение дисфункции эндотелия в развитии кардиоваскулярной патологии у больных псориатическим артритом

На правах рукописи

ГАЙДУКОВА ИННА ЗУРАБИЕВНА

Клинико-диагностическое значение дисфункции эндотелия в развитии кардиоваскулярной патологии у больных псориатическим артритом

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

9 ИЮН 2011

Саратов-2011

4849569

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И.Разумовского» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

РЕБРОВ Андрей Петрович.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

БАБАЕВА Аида Руфатовна;

доктор медицинских наук, профессор ШЕМЕТОВА Галина Николаевна.

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится « ^»с 2011года в часов на заседании

диссертационного совета Д 208.094.02 ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И.Разумовского» Минздравсоцразвития России по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И.Разумовского» Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан « ^ » '-¿¿¿¿¿О- 2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор / Козлова И.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Псориатический артрит (ПсА) - хроническое прогрессирующее системное заболевание, ассоциированное с псориазом, при котором патологический процесс преимущественно локализуется в тканях опорно-двигательного аппарата и приводит к развитию эрозивного артрита, костной резорбции, множественных энтезитов и спондилоартрита [Бадокин В.В., 2005]. Распространенность ПсА в общей популяции оценивается в 0,3 - 1% [Gladman D.D., 2008]. ПсА долгое время считался заболеванием, отличающимся более благоприятным течением и прогнозом по сравнению с другими артритами. Однако в конце XX века появились данные, свидетельствующие о том, что ПсА не только приводит к выраженному нарушению функции суставов, но и обуславливает раннюю и высокую летальность больных [Gladman D.D., 2008]. По некоторым данным, смертность больных ПсА превышает популяционную на 59% у женщин и на 65% у мужчин [Wong К., Gladman D.D., 1997]. Основной причиной смерти больных ПсА являются сердечно-сосудистые заболевания [Kondrtiouk S., 2008; Gladman D.D., 2009; Burkley С., 2010]. При этом работ, посвященных изучению факторов риска сердечно-сосудистой патологии при ПсА, немного, а имеющиеся данные о факторах риска и смертности больных достаточно противоречивы. Среди факторов риска при псориатическом артрите наиболее часто указывают на наличие артериальной гипертензии, дислипидемии и сахарного диабета [Kondrtiouk S., 2008; Gladman D.D., 2009; Burkley С., 2010]. В нескольких крупных исследованиях была продемонстрирована высокая распространенность метаболического синдрома среди больных псориазом по сравнению с общей популяцией [Han С., 2006; Burkley С., 2010]. Анализ механизмов, через которые классические факторы сердечно-сосудистого риска и воспалительный процесс опосредуют свое воздействие на сердечно-сосудистую систему, не выполнялся. Практически нет данных о повреждении эндотелия, изменении его свойств, ремоделировании сосудистой стенки и их связей с особенностями течения заболевания при псориатическом артрите. Таким образом, повреждение эндотелия и эндотелиальная дисфункция как ведущие факторы формирования сердечнососудистой патологии при псориатическом артрите в настоящий момент практически не изучены и представляют несомненный научный интерес. Также представляют интерес взаимосвязи дисфункции эндотелия с классическими факторами сердечно-сосудистого риска и особенностями псориатического артрита (активностью, клиническими, клинико-анатомическими формами заболевания, наличием системных проявлений болезни).

Цель исследования - определение клинико-диагностического значения дисфункции эндотелия в развитии кардиоваскулярной патологии у больных ПсА.

Задачи исследования

1. Оценить частоту встречаемости и особенности факторов сердечнососудистого риска у больных псориатическим артритом без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний.

2. Изучить наличие повреждения эндотелия при псориатическом артрите, его взаимосвязь с активностью системного воспаления, клиническими и клинико-анатомическими формами заболевания и классическими факторами сердечно-сосудистого риска.

3. Оценить особенности функционального состояния эндотелия и жесткость сосудистой стенки в зависимости от степени активности, клинико-анатомических форм псориатического артрита и наличия кардиоваскулярных факторов риска.

4. Изучить выраженность изменения комплекса интима-медиа сонных артерий у больных псориатическим артритом, оценить взаимосвязи изменений сонных артерий с активностью и клинико-анатомическими особенностями заболевания.

5. Оценить повреждение эндотелия, жесткость сосудистой стенки и дисфункцию эндотелия при динамическом наблюдении за больными с псориатическим артритом.

Научная новизна

В работе проведена комплексная оценка частоты выявления классических факторов сердечно-сосудистого риска у больных псориатическим артритом и установлено преобладание отягощенной наследственности по ИБС, дислипидемии и изменений индекса массы тела у этой категории пациентов.

У больных псориатическим артритом установлено наличие повреждения эндотелия, наибольшая степень выраженности которого отмечена у больных с высокой активностью заболевания, остеолитической и спондилоартритической формами болезни, у больных с наличием системных проявлений заболевания (особенно увеитов). Снижение степени активности артрита сопровождается уменьшением выраженности повреждения эндотелия. У больных псориатическим артритом установлено повышение жесткости сосудистой стенки, выявлена взаимосвязь показателей жесткости с клинико-лабораторной активностью заболевания, показана возможность снижения жесткости сосудов у больных псориатическим артритом при уменьшении активности артрита.

Выполнена комплексная оценка функционального состояния эндотелия у больных псориатическим артритом. Установлено наличие нарушений вазорегулирующей и антитромбогенной функций эндотелия, наличие микроальбуминурии. Выраженность дисфункции эндотелия взаимосвязана со степенью активности псориатического артрита.

Наличие увеитов у больных псориатическим артритом сопровождается повреждением эндотелия, увеличением жесткости сосудистой стенки и увеличением толщины интима-медиа (ТИМ). Впервые показано, что сочетание псориатического артрита и артериальной гипертензии является качественно новым состоянием, ассоциирующимся с повреждением эндотелия, повышением

жесткости сосудистой стенки и эндотелиальной дисфункцией в большей степени, чем каждое из данных заболеваний в отдельности.

У больных псориатическим артритом установлено раннее развитие атеросклероза сонных артерий, отмечены взаимосвязи между классическими факторами сердечно-сосудистого риска, показателями активности псориатического артрита и ТИМ. Впервые показано, что изменение толщины комплекса интима-медиа у больных псориатическим артритом отражает на только дебют атеросклеротического процесса, но и системное вовлечение сосудов в воспалительный процесс.

Практическая значимость

Изучение маркеров повреждения эндотелия, жесткости сосудистой стенки и дисфункции эндотелия позволяет оценить реальный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у больных псориатическим артритом. Адекватная терапия артрита, ведущая к снижению активности заболевания, ассоциируется с нормализацией показателей жесткости сосудистой стенки, уменьшением степени повреждения эндотелия, замедлением прогрессирования дисфункции эндотелия.

Повышение жесткости сосудов, повреждение эндотелия, нарушение его функций, увеличение комплекса интима-медиа сонных артерий у пациентов с псориатическим артритом отражают не только развитие атеросклероза, но и наличие субклинического вовлечения сердечно-сосудистой системы в воспалительный процесс.

Наличие системных проявлений псориатического артрита (особенно увеитов) или артериальной гипертензии определяет необходимость динамического наблюдения и тщательной коррекции факторов риска у данных больных.

У больных старше 40 лет, имеющих классические факторы сердечнососудистого риска, дополнительными факторами риска развития ИБС являются дебют псориатического артрита в раннем возрасте, большая длительность заболевания и высокая активность артрита.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Среди традиционных факторов сердечно-сосудистого риска у больных псориатическим артритом наиболее часто выявляются отягощенная наследственность по ишемической болезни сердца, изменения индекса массы тела и дислипидемия. Дислипидемия при псориатическом артрите характеризуется повышением проатерогенных липидных фракций, в меньшей степени - снижением липопротеидов высокой плотности.

2. Высокая активность артрита, наличие системных проявлений болезни (особенно увеита), наличие злокачественной формы псориатического артрита, остеолитической и спондилоартритической форм заболевания, высокой степени костной резорбции, по данным рентгенографии, ассоциируются с наличием повреждения и дисфункции эндотелия, повышением жесткости сосудистой стенки, увеличением толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и формированием атеросклеротических бляшек.

3. Число болезненных суставов, большая величина индекса DAS4, более ранний дебют заболевания и его длительность повышают риск развития ИБС у больных псориатическим артритом при наличии сопоставимых факторов сердечно-сосудистого риска

4. Сочетание псориатического артрита с артериальной гипертензией является качественно новым состоянием, ассоциирующимся с повреждением эндотелия, повышением жесткости сосудистой стенки, эндотелиальной дисфункцией и увеличением ТИМ сонных артерий.

5. Снижение активности псориатического артрита сочетается с уменьшением жесткости сосудистой стенки и выраженности повреждения эндотелия, уменьшением прогрессирования дисфункции эндотелия.

Внедрение

Материалы диссертации используются при проведении практических занятий со студентами 5 - 6-х курсов; они включены в материалы лекционных курсов на кафедре госпитальной терапии лечебного факультета ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздравсоцразвития России. Результаты исследования внедрены в практику диагностической и лечебной работы ГУЗ «Областная клиническая больница, г. Саратов и Городского ревматологического диспансера, г. Саратов.

Апробация работы

Материалы диссертационного исследования доложены на совместных заседаниях Саратовского областного общества терапевтов и кардиологов; на межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Молодежь и наука: итоги и перспективы» (Саратов, 2009); IX съезде кардиологов Южного федерального округа «Современные проблемы и нерешенные вопросы сердечно-сосудистой патологии» (Кисловодск, 2010); Всероссийском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010); X конференции ревматологов Северо-Западного федерального округа (Санкт-Петербург,2010); III съезде кардиологов Приволжского федерального округа (Самара,2010); II Всероссийском конгрессе ревматологов (Ярославль, 2011); Всемирном конгрессе кардиологов (Пекин, 2010); Европейском конгрессе ревматологов (Рим,2010); Европейском конгрессе ревматологов (Лондон, 2011). По материалам диссертационного исследования опубликовано 35 работ, в том числе 5 статей в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикаций основных научных результатов диссертационного исследования.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 62 отечественных и 276 зарубежных источников. Текст диссертации изложен на 126 страницах, содержит 50 таблиц, 8 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническая характеристика обследованных больных

На этапе скрининга обследовано 120 больных ПсА, находившихся на лечении в ГУЗ «Областная клиническая больница», г. Саратов, в 2008-2010гг. Пациентов подбирали согласно критериям включения в исследование: диагноз-ПсА (CASPAR критерии, 2006), информированное согласие на участие в исследовании. Критериями невключения в исследование считали: возраст менее 18 и более 65 лет; наличие воспалительных заболеваний суставов; наличие артериальной гипертензии III стадии; наличие клинически значимых пороков сердца (врожденного или приобретенного генеза); сахарный диабет; тяжелое поражение печени и тяжелое поражение почек с развитием хронической печеночной или почечной недостаточности II-III ст.; иные хронические заболевания в фазе обострения; онкологические и лимфопролиферативные процессы; беременность. В исследование вошли 85 пациентов с ПсА. В группу сравнения включены 40 лиц без поражения суставов, хронических воспалительных заболеваний, клинических проявлений кардиоваскулярной патологии (за исключением артериальной гипертензии I - II ст.), сопоставимых с пациентами. Группу контроля составили 24 практически здоровых человека, не имеющих артериальной гипертензии, сосудистых заболеваний. Из числа лиц групп контроля и сравнения формировались выборки, отвечающие задачам исследования.

Средний возраст пациентов с ПсА составил 43,64 ± 12,1г., возраст начала заболевания составил 29,52 [2,5; 25] г., возраст установки диагноза - 33,4 [22; 45] г. Средний возраст лиц сравнения - 46,7 ± 12,45 г.

Методы обследования

Выполняли следующие исследования: объективное обследование пациента с измерением роста, массы тела, расчетом индекса массы тела (ИМТ = Масса тела/Рост [кг/м ]); подсчет частоты сердечных сокращений (ЧСС); измерение артериального давления (АД) с расчетом среднего АД (Ср. АД = ДАД + (САД - ДАД)/3 [мм рт. ст.); общий анализ крови; общий анализ мочи (ОАМ); биохимическое исследование крови с определением общего холестерина (ОХ), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ) с расчетом уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) по формуле W.T. Friedewald, 1972; расчет индекса атерогенности (ИА=(ОХ-ЛПВП)/ЛПВП); определение уровня фибриногена по методу P.A. Рутберг (1961); определение уровня С-реактивного белка (высокочувствительным фотометрическим турбидиметрическим методом с применением реагентов «DiaSis» на автоматическом анализаторе крови «Hitachi»); определение уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) методом преципитации полиэтиленгликоля по Digeon; электрокардиография (ЭКГ); рентгенологическое исследование крестцово-подвздошных сочленений, позвоночника и иных суставов при наличии клинических признаков их поражения.

Определяли активность артрита путем подсчета числа болезненных суставов из 78 (ACR) и из 68 (индекс Ричи, 0-3 балла), числа припухших суставов из 76 (ACR) и из 66 (индекс Ричи, 0-3 балла), вычисления индекса DAS4, модифицированного для ПсА. Значения индекса DAS4 менее 2,4 соответствуют низкой (I ст.) степени активности артрита, от 2,4 до 3,7 -умеренной (II ст.), DAS4 более 3,7 - высокой (III ст.) активности. Общую оценку активности заболевания врачом и пациентом определяли с использованием визуальных аналоговых шкал (ВАШ). Выполняли общую оценку активности ПсА врачом и пациентом по 5 - балльной шкале LI (CERT. Определяли клинико-анатомический вариант артрита (дистальный, моно/олигоартритический, полиартритический, остеолитический и спондилоартритический), клиническую форму артрита (обычная, тяжелая и злокачественная); учитывали наличие системных проявлений артрита, энтезитов, дактилитов [В.В.Бадокин, 2005]. Для количественной оценки энтезитов использовали индекс MASES [Heuft Dorenbosch L., 2003], счет дактилитов проводили по 4-балльной шкале. Псориаз оценивали с указанием формы (вульгарный, экссудативный, пустулезный псориаз или псориатическая эритродермия), стадии процесса (прогрессирования, стабилизации и регресса), индекса PASI, наличия псориатического поражения ногтей.

Базисную терапию ПсА получали 50 пациентов (58,8%), 40% больных принимали метотрексат (7,5-25 мг в нед), 5,88% - сульфасалазин (2-3 г/сутки), 3,5% пациентов - метотрексат и сульфасалазин, 2,35% - араву, 7,05% -циклоспорин А, 7,05% пациентов - ингибиторы ФНО-а. Глюкокортикоиды внутрь получали 29% пациентов, внутрисуставно - 26%. НПВП получали 83,3% обследованных. 10,58% получали ПУВА-терапию (за месяц до исследования).

Для определения риска ИБС и ее осложнений у пациентов с ПсА проводили оценку следующих факторов: возраст, отягощенная наследственность по ИБС и по раннему развитию АГ; избыточная масса тела (ИМТ > 25,0 кг/м2); курение (статус курения, индекс курения, рассчитываемого как количество выкуриваемых сигарет в день, умноженное на 12 и анамнез курения - произведение количества выкуриваемых в день пачек сигарет на продолжительность курения в годах); АГ; гипер - и дислипидемия [Р.Г.Оганов, 2006]. Рассчитывали суммарный коронарный риск (СКР) по алгоритму, рекомендованному ГНИЦ профилактической медицины МЗ РФ (1995). СКР считался высоким в случае, если СКР был равен 20 % и более, либо будет таковым при достижении 60 лет. Рассчитывался 10-летний фатальный риск по шкале SCORE (считается низким, если он менее 5%, высоким при значении в диапазоне от 5% до10%, и очень высоким при значении более 10%).

Выполняли дуплексное исследование сонных артерий (ДИ) с использованием ультразвукового комплекса Acusón 128 ХР/10. ТИМ сонных артерии измеряли в области бифуркации общей сонной артерии и на 1 см дистальней и проксимальней места бифуркации. В последующем анализе использовалось наибольшее из полученных значений, вычислялась ТИМ

средняя для каждой артерии (сумма трех значений ТИМ/3) и для всех точек (сумма шести значений ТИМ/6).

Вазорегулирующую функцию эндотелия изучали посредством выполнения окклюзионной пробы с помощью аппарата «АнгиоСкан» (Россия). Оценка состояния эндотелия определялась по приросту величины амплитуды пульсовой волны до и после 5-минутной окклюзии плечевой артерии; нормальным считался индекс окклюзии > 1,5.

Для оценки жесткости сосудистой стенки использовали метод осциллографии (артериограф TensioClinic, ТензиоМед1г, Венгрия). С помощью анализа пульсовых кривых определяли следующие параметры: индекс аугментации в аорте (AixA); индекс аугментации плечевой артерии (AixB); время прохождения отраженной пульсовой волны по аорте (RT); скорость пульсовой волны в аорте (PWAo); длительность периода изгнания левого желудочка (ED); систолический индекс площади сердечного цикла (SAI); диастолический индекс площади сердечного цикла (DAI). Методом фотоплетизмографии (аппарат АнгиоСкан, Россия) определяли индекс отражения RI (процентное отношение высоты отраженной пульсовой волны к высоте прямой волны), индекс жесткости SI (отношение роста в метрах к времени между прямой и отраженной волнами). Нормальные показатели SI рассчитывались в соответствии с таблицей норм SI [Парфенов A.C., 2006].

Антитромбогенные свойства сосудистой стенки оценивали при проведении модифицированной манжеточной пробы [В.П. Балуда с соавт.,1987]. Активность антитромбина III в плазме крови определяли коагулометрическим методом по U. Abildgaard (реагенты НПО «Ренам»), Рассчитывали антикоагулянтный индекс (АКИ) по формуле: АКИ = (AT Uli -AT IIIq) x 100%/AT III0, где AT III, - активность антитромбина III после окклюзии, AT IIIq - исходная активность антитромбина III. Фибринолитическую активность плазмы крови определяли с использованием реагентов НПО «Ренам». Рассчитывали фибринолитический индекс (ФЛИ) по формуле: ФЛИ = (to - ti) х 100% / to , где to - исходное время лизиса эуглобулинового сгустка, ti - время лизиса эуглобулинового сгустка после окклюзии. Положительные значения АКИ и ФЛИ свидетельствуют об увеличении антикоагулянтной и фибринолитической активности плазмы при проведении манжеточной пробы, нулевое значение - об отсутствии данной реакции, отрицательные - о снижении активности.

Определение активности фактора Виллебранда осуществляли с использованием набора реагентов НПО «Ренам» (норма составляет 50-150%). Количество циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК) в периферической крови, считающихся маркером повреждения и дисфункции эндотелия, определяли по методике J. Hladovec (1978). Микроальбумин мочи определяли иммунотурбодиметрическим методом с использованием реактива «Микроальбумин» Aptec Diagnostic (Бельгия) на аппарате Roche Hitachi. Нормальным считали уровень микроальбумина менее 25 мг / л.

52 пациента обследованы в динамике через 6-12 месяцев после включения в исследование. Для оценки ответа на терапию у больных ПсА использовали критерии EULAR, ACR, PsARC (2004).

Исследования проводили в утренние часы, в условиях покоя, после 10-минутной адаптации, в горизонтальном положении, при температуре окружающей среды 20±5 С. В день исследования исключали прием кофеинсодержащих напитков, курение и прием пищи (за час до исследования). Протокол исследования одобрен этическим комитетом ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ» Минздравсоцразвития России.

Методы статистической обработки материала Статистическая обработка осуществлялась с использованием программ Microsoft Office Excel 2007 (Microsoft Corp., США) и Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). Характер распределения данных оценивали графическим методом с использованием критерия Шапиро-Уилка. Описание признаков, имеющих нормальное распределение, представлено в виде M ± SD, где M - среднее арифметическое, SD - стандартное отклонение; для признаков с распределением, отличным от нормального, результаты представлены в виде Me [Qi; Q3], где Me - медиана, Qi и Q3 - первый и третий квартили. Для обработки данных с нормальным типом распределения использовали параметрические методы: t-тест для независимых группировок, парный t-тест. При характере распределения данных, отличном от нормального, применяли непараметрические методы: критерий Манна - Уитни, критерий Вальда -Вольфовица, критерий критерий Вилкоксона, критерий знаков. При сравнении более чем двух независимых группировок использовали методы дисперсионного анализа: параметрический дисперсионный анализ для нормально распределенных данных и ранговый анализ вариаций по Краскелу-Уоллису для данных с распределением, отличным от нормального. Для оценки взаимосвязи между отдельными показателями использовался корреляционный анализ с расчетом параметрического коэффициента Пирсона или непараметрического коэффициента корреляции Спирмена. [О.Ю.Реброва, 2006].

РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Суммарный коронарный риск, риск фатальных осложнений и традиционные факторы сердечно-сосудистого риска у больных псориатическим артритом

В ходе настоящего исследования значимых различий между суммарным коронарным риском и индексом SCORE больных псориатическим артритом и лиц группы сравнения не установлено. Артериальная гипертензия была выявлена у 55,29% больных ПсА и 47,5% лиц группы сравнения (р>0,05), отягощенная наследственность по ИБС - у 42,5% больных ПсА и 7,5% лиц группы сравнения (р<0,05). При анализе курения и его характеристик различий с группой сравнения не отмечено (р>0,05 для всех показателей). У пациентов с псориатическим артритом чаще, чем у лиц группы сравнения, встречались изменения ИМТ(табл. 1).

Таблица 1

Изменения индекса массы тела больных псориатическим артритом и лиц _сравнения_

Псориатический артрит, п=85 Лица сравнения, п=40

п % п %

Дефицит массы тела (<18,5 кг/м2) 7* 8,24 0 0

Сниженная масса тела (18,5-22,4 кг/м2) 19 22,35 7 17,5

Нормальная масса тела (22,4-24,9 кг/м2) 10 11,76 15 37,5

I ст. избыточной массы (25-29,9 кг/м2) 26 30,59 13 32,5

На ст. избыточной массы (30-34,9 кг/м2) 14 16,47 5 12,5

IIb ст. избыточной массы(34,9-39,9кг/м2) 5* 5,88 0 0

III ст. избыточной массы (>40 кг/м'1) 4* 4,71 0 0

Примечание: достоверность различий между группами * - р<0,05.

У 52 из 83 обследованных пациентов с псориатическим артритом выявлены изменения липидного спектра крови; в группе сравнения дислипидемия встречалась у 4 из 14 лиц (х2 с поправкой Иетса = 4,39, р = 0,03) (табл.2.).

Таблица 2

Липидный спектр крови больных псориатическим артритом и лиц сравнения

ПсА, п = 83 Лица сравнения, п = 14 Р

Общий холестерин, ммоль/л 5,25[4,45; 6,15] 5 [4,5;5,1] 0,06

ЛПВП, ммоль/л 1,4 [1,2; 1,8] 1,58 [1,3; 1,65] 0,30

ЛПНП, ммоль/л 3,16 ¡2,48; 3,951 2,37 f1,88; 3,071 0,04

ТАГ, ммоль/л 1,2 [1;1,71 1,4 Г0,7; 2,35] 0,10

Индекс атерогенности 2,46 [2,22;31 2,07 f 1,94; 2,921 0,60

Повышение ОХ > 5,2 ммоль/л отмечено у 41 больного ПсА (49,3 %), ЛПНП >3,5 ммоль /л - у 36 человек (43,37 %).

Женщины с ПсА имели больший ИМТ, чем мужчины (28,63±8,11 и 25,03 ± 5,3кг/м2, соответственно, р<0,05). У мужчин с ПсА чаще, чем у женщин с ПсА и здоровых мужчин, встречалось курение (р<0,05 для всех). Отягощенная наследственность по ИБС как у мужчин, так и у женщин с ПсА, отмечалась чаще, чем у здоровых лиц того же пола (р<0,01), что подчеркивает универсальность данного фактора риска для ПсА.

Повреждение эндотелия и жесткость сосудистой стенки у больных псориатическим артритом: взаимосвязь с активностью системного воспаления и факторами сердечно-сосудистого риска У больных ПсА выявлено наличие повреждения эндотелия: активность фактора Виллебранда у пациентов с ПсА превышала показатели лиц группы сравнения (124 [124; 228]% и 80 [73;112]%, соответственно, р=0,04). Количество ЦЭК при ПсА составило 6,0 [3,0; 11,0] *104/л, п=69, у лиц группы

сравнения - 4,0 [3,0; 7,0]* 104/л, п=23, р=0,02. Конгломераты ЦЭК выявляли у 24 пациентов с ПсА (33,3%) и у 3 лиц группы сравнения (¡3,04%), х2=3,93, р=0,047. Особенности повреждения эндотелия у больных с различной активностью и клиническими особенностями заболевания показаны на рис.1.

ПсА ое'З АГ ПсА+АГ ПсА без курения ПсА+куренпе ПсА бе'з системных проявлений ПсА с системными проявлениями [II ст активности 1-И ст активности

ЦЭК,104/л

}

}

Рис 1 Повреждение эндотелия н особенности псорнатического артрита Примечание ПсА-псоршшмеский арцлп. АГ - артериальная пспертенчня Разлилиядостоверны * -р 0.05

Количество ЦЭК отличалось у больных с различными клинико-анатомическими вариантами ПсА: при моно-и полиартритическом варианте наблюдалось минимальное число ЦЭК (3 [1;4]*104/л), при остеолитическом варианте - 5 [3; 7]*104/л; максимальное количество ЦЭК - у больных со спондилоартритическим вариантом ПсА (12 [6; 15]* 104/л), р < 0,05.

У пациентов с ПсА без факторов сердечно-сосудистого риска (п=34) выявлены взаимосвязи между количеством ЦЭК и показателями активности артрита: ЧПС (ИР) (г Спирмена=0,43), ЧБС (ИР) (г=0,38), оценкой активности по ВАШ (г=0,44), О А 84 (г=0,41), р<0,05 для всех.

При сравнении жесткости сосудистой стенки пациентов с ПсА и лиц группы сравнения установлено повышение показателей жесткости сосудистой стенки больных ПсА (табл.3).

Таблица 3

Осциллография ПсА, п = 69 Группа сравнения, п=21

А1хА,% 22,93 [9,74; 35,86]* 19,46 [11,7; 26,71]

А1хВ,% -24 [-55,2; 7,5]** -30,91 [-49,27;-13,81]

ЕО 290 [270; 310] 305 [295; 3151

ЯТ 124 [102,5; 152,5] 132 [109; 1621

РУ/Ао, м/с 7,1 [5,71 ;9,531 8,2 [6,12; 10,55]

Фотоплетизмография ПсА, п=78 Группа сравнения, п=22

81, м/с 9,95 [8,5; 11,5]** 7,2 [6,2; 9,41

62,0 [52,0; 72,0]* 56 [53; 62]

Примечание: коэффициент достоверности различий *-р<0,05, **-р<0,0!

12

Повышение индекса жесткости (81) установлено у 71,76 % больных ПсА и у 18,8% лиц группы сравнения, р<0,0001.

Выявлены взаимосвязи показателей жесткости сосудистой стенки (индексы аугментации, скорость пульсовой волны в аорте) и традиционных факторов сердечно-сосудистого риска - возраста, СКР, систолического АД. Индекс жесткости 81 у пациентов с псориатическим артритом был взаимосвязан с возрастом (г Спирмена = 0,33, р=0,001), ТИМ (г=0,27; р=0,02). У больных с сочетанием псориатаческого артрита и артериальной гипертензии показатели жесткости превышали показатели пациентов с артериальной гипертензией без артрита, пациентов с псориатическим артритом без артериальной гипертензии и показатели здоровых лиц (табл.4).

Таблица 4

Показатели жесткости больных псориатическим артритом и лиц сравнения при _наличии и отсутствии артериальной гипертензии_

ПсА+АГ,п = 39

ПсА,п — 30

АГ, п = 16

Здоровые, п -13

l"ixA,%

31,1 [18,2; 8,3]*##

4,11 f-40,2; 2,iW

12,5 [7,2; 26,21

21,9[15,6; 29,2]

15,5 [8,1; 24,Ц

AixB,%

-47,2[-59;-17,5]

-25[-39,8; -7,81

-40,48[-56,3;-19]

Wao,M/c

8,33 [6,75; 9,08]

6,1 [5,33; 7,651

8,8 [6,31; 9,5]

8,2 [6; 8,4]

D

289±34

290±28

300±24

305±28

I, м/с

10,7 [8,7; 11,8]

9,3 [7,3; 10,51

8,0 [6,1; 9,7]

7,5 [6,5; 9,2]

Примечание: ПсА+АГ - пациенты с ПсА и артериальной гипертензией; ПсА -пациенты с псориатическим артритом; АГ - пациенты с артериальной гипертензией; * -достоверность различий между показателями ПсА + АГ и АГ р < 0,01; достоверность различий между показателями ПсА+АГ и ПсА #- р < 0,05, Http < 0,01; 1 - достоверность различий ПсА + АГ и показателями здоровых лиц р<0,01.

Различий между показателями жесткости сосудистой стенки у мужчин и женщин не выявлено. У женщин с ПсА показатели жесткости сосудистой стенки (А1хА и А1хВ) взаимосвязаны с возрастом (г Спирмена=0,8; р=0,001; п=9) и числом эритроцитов крови (г=-0,84; р=0,0005, п=9). У мужчин с ПсА жесткость сосудистой стенки связана с показателями активности ПсА (табл. 5).

Таблица 5

Взаимосвязь показателей жесткости сосудистой стенки с показателями

Показатель (п~19) AixA, п =19 AixB, п = 19

г Спирмена Р г Спирмена Р

Оценка по ВАШ (врач) 0,46 0,04 0,54 0,01

Оценка по ВАШ (пациент) 0,54 0,01 0,46 0,04

Счет дактилита 0,49 0,03 0,49 0,03

Гемоглобин -0,56 0,01 -0,57 0,01

СОЭ 0,72 0,0005 0,7 0,0007

СРБ 0,55 0,01 0,57 0,01

ЦЭК 0,51 0,04 0,5 0,05

ч

У 36 пациентов с ПсА без факторов сердечно-сосудистого риска (средний возраст - 39,24 ± 12,24 г., ИМТ - 20,59±2,51 кг/м2, возраст начала заболевания 24 [18; 39] г„ мужчины 61% обследованных) выявлены взаимосвязи индекса жесткости с ЧБС (г=0,25, р=0,02) и количеством ЦЭК (г=0,35, р = 0,04), индексов аугментации и скорости пульсовой волны - с возрастом и показателями активности псориатического артрита (табл.6).

Таблица 6

Взаимосвязь возраста, показателей активности артрита и жесткости артерий у

AixA, п = 31 AixB, п = 31 PWao, п = 31

г Р г р г Р

Возраст 0,44 0,01 0,43 0,01 0,21 0,24

ЧПС 0,39 0,03 039 0,03 0,14 0,43

ОАЭ4 0,37 0,04 036 0,04 0,08 0,63

Оценка по ВАШ (врач) 0,43 0,07 036 0,046 0,2 0,25

Оценка по ВАШ (пациент) 0,43 0,014 0,43 0,015 0,02 0,9

Эритроциты -039 0,03 -039 0,03 -0,12 0,48

Гемоглобин -0,49 0,004 -04 0,003 -0,2 0,26

СОЭ 0,56 0,001 0,55 0,001 0,32 0,07

СРВ 0,47 0,008 0,47 0,008 0,45 0,01

ЦЭК 0,32 0,1 0,31 0,11 0,44 0,025

Примечание: г - коэффициент корреляции Спирмена

Определены различия жесткости артерий у пациентов с различной активностью псориатического артрита по индексу ОАБ4 (табл. 7).

Таблица 7

ПсА, активность II ст. (по DAS4), п = 24 ПсА, активность III ст. (по DAS4), п = 38 Группа сравнения, п = 21

AixA, % 16,04 [7,87; 25,83] 29,78 П2,12; 37,981 19,46 П 1,7; 26,711

AixB, % -39,0 [-58,4; -18,461# -8,82 Г-51,61; 12,3]* -30,91 Г-49,2; -13,8]

PWAo, м/с 6,71 [5,36; 8,99]*# 7,96 Г6,14; 9,381 8,2 [6,2; 10,61

Примечание: достоверность различий между показателем ПсА и группы сравнения * - р < 0,05, ** - р < 0,01; достоверность различий между показателем II и 111 ст. активности # - р < 0,05, ## - р<0,01.

Установлены межгрупповые различия показателей жесткости сосудистой стенки у больных с разной активностью по шкале LIKERT, у пациентов с псориатическим артритом при отсутствии или наличии системных проявлений заболевания (табл.8).

Таблица 8

Жесткость сосудистой стенки у больных псориатическим артритом с различной

активностью заболевания, наличием суставных проявлений

I ст. (ЫКЕЯТ), п = 13 IV ст. (ЫКЕЯТ), п = 13 Пациенты с системными проявлениями, п=18 Пациенты без системных проявлений, п=38

А1хВ,% -14,8 |-45,0;20,21 -28,55 [-54,3;-3,21 -15,8 Г-47,7;22,241 -30,54 [-56,7;-0,2]

Р\Уао, м/с 7,68 [6,71; 9,84] 6,90 [5,81; 8,44] 7,98 [6,81; 9,94] 6,99 [5,49; 8,79]

р <0,05 <0,05

Таким образом, при отсутствии факторов сердечно-сосудистого риска показатели активности ПсА связаны с повышением жесткости сосудов.

Дисфункция эндотелия у больных псориатическим артритом, взаимосвязь с системным воспалением, антитромбогенной и фибринолитической активностью плазмы крови

Наличие микроальбуминурии установлено у 22 из 25 пациентов с ПсА без сердечно-сосудистых заболеваний, факторов сердечно-сосудистого риска и заболеваний мочевыводящих путей. Снижение ЭЗВД (индекса окклюзии) выявлено у 54,8% больных ПсА и у 18,2% лиц группы сравнения; р=0,01. Индекс окклюзии больных ПсА составил 1,37 [1,16; 1,82], у лиц сравнения - 1,7 [1,5; 1,75]; р=0,009. Выявлены взаимосвязи между индексом окклюзии и фибриногеном (г=-0,26; р=0,03), ООАВ (г=-0,3; р = 0,04) и ООАП (г = -0,37; р = 0,03), РА81 (г = -0,42; р = 0,01), различной степенью активности ПсА (табл.9).

Таблица 9

Эндотелийзависимая вазодилатация у пациентов с разной степенью

активностью псориатического артрита по шкале ЫКЕЯТ (оценка врачом)

I ст. акт., п = 15 11 ст. акт.,п = 34 III ст. акт., п= 16 IV ст. акт.,п = 11

ИОк 1,56 [1,34; 2,36] 1,45 [1,17; 1,48] 1,37 [1,19; 1,80] 1,23 [0,98; 1,69]*

Примечание: ИОк - индекс окклюзии, * р = 0,27 (для пациентов с I и IV ст.)

У больных ПсА установлено снижение антитромбогенной активности эндотелия, увеличение числа больных ПсА с отрицательными значениями АКИ и ФЛИ (табл.10).

Таблица 10

АКИ>0 АКИ < 0 ФЛИ>0 ФЛИ<0 ФЛИ = 0

п % п % п % п % п %

ПсА, п = 80 52* 65 28 35 40# 50 31 38,8 9 11,2

Гр. сравнения, п = 17 16 94,1 1 5,9 11 64,7 1 5,9 5 29,4

Примечание: * - % с поправкой Йетса = 5,67, р = 0,03 (для АКИ); # - х с поправкой Йетса = 3,83, р = 0,05(для ФЛИ).

Выявлены обратные взаимосвязи АКИ с показателями активности ПсА: с ЧБС (г Спирмена = -0,4), с ЧПС (г = -0,34), с индексом ОА54 (г = -0,34), р<0,05 для всех.

Атеросклероз сонных артерий больных псориатическим артритом

У 34,38 % пациентов с ПсА выявлено наличие атерослкеротических бляшек, среди здоровых лиц атеросклеротические бляшки не выявлены

(р<0,001), отмечено увеличение ТИМ (табл. 11).

Таблица 11

_Комплекс интима-медиа левой сонной артерии пациентов с ПсА_

ТИМ больных ПсА, мм п = 65 ТИМ лиц сравнения, мм, п = 20

Бифуркация левой общей сонной артерии 0,6 [0,5; 0,71** 0,4 [0,3; 0,551

Левая внутренняя сонная артерия 0,6 [0,5; 1,11** 0,55 [0,5; 0,71

Левая общая сонная артерия 0,6 [0,5; 0,7]*** 0,5 [0,6; 0,9]

«ТИМ средняя» 0,62 [0,5; 0,91* 0,51 Г0,5; 0,71

Примечание: достоверность различий * - р < 0,05; ** р < 0,001.

Показаны связи между ТИМ общих сонных артерий и возрастом пациента (г=0,56, р<0,0001), ИМТ (г=0,37, р=0,01), систолическим артериальным давлением (г=0,3, р=0,01), СОЭ (для правой общей сонной артерии г=0,22; р=0,05; для левой - г=0,34; р=0,006), фибриногеном (г=0,66; р=0,03). ТИМ правой сонной артерии была взаимосвязана с уровнем липидов крови. Установлено увеличение ТИМ правой общей сонной артерии у пациентов с ПсА с увеитом до 0,6 [0,5; 0,7] мм (без увеита ТИМ = 0,4 [0,4; 0,6] мм, р = 0,03), «ТИМ средней» больных с увеитом до 0,68 [0,53; 0,85] мм (без увеита ТИМ - 0,43 [0,4; 0,53] мм, р = 0,03).

Динамическое наблюдение за изменением показателей повреждения эндотелия, жесткости сосудистой стенки, эндотелиальной дисфункции и сердечно-сосудистой патологии больных псориатическим артритом

На фоне лечения у 40% больных со II и у 74% с III ст. активности ПсА активность уменьшилась, у 24% больных со II ст. и у 11% с III ст-увеличилась. Уменьшение активности артрита сопровождалось снижением количества ЦЭК с 7,0 [3,0; 11,0] * 104/л до 5,0 [3,0; 6,0] * 104/л (р=0,007). Активность фактора Виллебранда осталась без значимых изменений.

На фоне проводимой терапии ПсА индекс окклюзии увеличился с 1,33 [1,08; 1,72] до 1,45 [1,18; 1,67] (п=49, р=0,02). При этом показатель ЭЗВД не достиг нормального уровня у 53,84% больных ПсА и у 13,6% лиц группы сравнения (р=0,01).

Динамика показателей антитромбогенной активности эндотелия была связана с исходной активностью ПсА и эффектом от проводимой терапии артрита. У больных с исходно I и II ст. активности (по индексу ОАБ4) в ходе наблюдения не выявлено значимых изменений АКИ и ФЛИ. У больных с III ст.

активности псориатического артрита наблюдалось повышение активности АТ Ш с 92 [86; 97] % до 97 [91 ;101] % (р = 0,02).

Изменения показателей жесткости сосудистой стенки зависели от исходной активности ПсА, эффекта терапии артрита и наличия АГ (табл.12).

Таблица 12

Изменения показателей жесткости сосудистой стенки пациентов с

псориатическим артритом при динамическом наблюдении

Исходно Динамика

III ст. активности по DAS4, п=27 AixA,% 29,8 [12,12;37,981 23,17 [9,5; 35,91

AixB,% -8,8 [-51,3; 12,63] -22,17[-54,3; 6,171

II ст. активности по DAS4, п-20 AixA,% 15,4 Г7,2; 25,251 27,8 [13,9;32,71

AixB,% -40 [-78,89; -19,3] -12,5 [-35,9;10,5]

Псориатический артрит и артериальная гипертензия, п=26 AixA,% 27,1 [29,1; 35,3] 31,2 [18,3; 38,3]

AixB,% -11,2 [-39,9; 10] -4,2 [-15,9; 10]

Псориатический артрит без артериальной гипертензии, п=26 AixA,% 21 [12,3; 29,3] 12,5 [7,6; 26,7]

AixB,% -27,7 [-59,25;-7,5] -47,3 [-59,7;-7,6]

Примечание: различия между исходными и последующими значениями достоверны, р<0,05.

Через 6-12 месяцев после первого обследования у 15 из 52 пациентов с псориатическим артритом появились клинические проявления ИБС. Пациенты с развитием ИБС были старше 50 лет, имели традиционные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Выполнен анализ показателей активности заболевания (на момент первого обследования) больных псориатическим артритом с развитием ИБС и сопоставимых по классическим факторам риска пациентов без развития ИБС (табл. 13).

Таблица 13

Ретроспективный анализ активности заболевания у больных псориатическим

артритом с развитием и без развития ИБС в динамике

Больные ПсА с развитием ИБС,п= 15 Больные ПсА без ИБС,п= 17 Р

Длительность ПсА, г 32 [10; 44] 10 [2,31] 0,01

Возраст начала ПсА, лет 25 [20 ;44] 39 [28; 461 0,03

ЧБС (ИР) 34 [6; 961 10 [5; 271 0,01

DAS4 4,92 [3,09; 8,471 3,65 [2,55; 5,071 0,02

Примечание: больные ПсА с развитием ИБС - пациенты с псориатическим артритом с развитием клинической картины ИБС в ходе наблюдения; ПсА без ИБС - пациенты без развития клинической картины ИБС в ходе наблюдения.

Таким образом, среди больных псориатическим артритом с традиционными факторами риска клиническая картина ИБС развилась у пациентов с достоверно большим ЧБС, большим индексом активности ЭА84, большей длительностью заболевания и более ранним дебютом артрита.

выводы

1. Среди классических кардиоваскулярных факторов риска у пациентов с псориатическим артритом наиболее часто встречаются отягощенная наследственность по ИБС и дислипидемия. Сочетание псориатического артрита и артериальной гипертензии ассоциируется с повышением жесткости сосудистой стенки, повреждением эндотелия с нарушением его функций.

2. У больных с псориатическим артритом имеется повреждение эндотелия. Повреждение эндотелия максимально выражено у больных с высокой активностью артрита, наличием системных проявлений болезни (увеита), спондилоартритической и остеолитической формами заболевания, при сочетании псориатического артрита с артериальной гипертензией и/или курением. Снижение активности артрита связано со снижением выраженности повреждения эндотелия.

3. У пациентов с псориатическим артритом выявлено повышение жесткости сосудистой стенки, связанное с традиционными факторами сердечнососудистого риска и активностью артрита. У больных без факторов сердечнососудистого риска уменьшение активности артрита сочетается с нормализацией жесткости сосудистой стенки.

4. При псориатическом артрите установлена дисфункция эндотелия с нарушением его вазорегулирующих и антитромбогенных свойств, появлением микроальбуминурии. Дисфункция эндотелия в наибольшей степени выражена у больных с высокой активностью псориатического артрита, при наличии системных проявлений (особенно увеита), артериальной гипертензии. При сохранении на фоне лечения высокой активности артрита наблюдается ухудшение функции эндотелия.

5. У больных псориатическим артритом чаще, чем у лиц без псориаза и артрита, встречаются увеличение толщины комплекса интима-медиа и субклинический атеросклероз сонных артерий. Увеличение толщины комплекса интима-медиа пациентов с псориатическим артритом связано не только с действием классических факторов риска, но и с активностью системного воспаления, наличием системных проявлений (увеита).

6. При наличии сопоставимых факторов сердечно-сосудистого риска вероятность появления ишемической болезни сердца выше у больных с высокой активностью артрита, ранним началом и большей длительностью заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При отсутствии факторов сердечно-сосудистого риска больным псориатическим артритом рекомендованы регулярный мониторинг АД, поддержание нормального ИМТ (менее 25 кг/ м2), контроль липидного спектра крови.

2. Исследование показателей жесткости артерий и функционального состояния эндотелия при псориатическом артрите рекомендуется осуществлять для выявления пациентов с высоким риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

3. В качестве метода оценки выраженности повреждения эндотелия и дополнительного параметра оценки активности псориатического артрита целесообразно исследование количества циркулирующих эндотелиальных клеток у больных без факторов сердечно-сосудистого риска

4. Больным псориатическим артритом рекомендовано выполнять дуплексное исследование сонных артерий для выявления субклинически протекающего атеросклероза.

5. Больным с высокой активностью псориатического артрита, дебютом артрита в раннем возрасте, большой длительностью заболевания при наличии факторов сердечно-сосудистого риска и больным с сочетанием псориатического артрита и артериальной гипертензии без других факторов сердечно-сосудистого риска необходимы диспансерное наблюдение, активная терапия артрита и коррекция факторов риска.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Гайдукова, И.З. Повреждение эндотелия и жесткость сосудистой стенки у больных псориатическим артритом / А.П.Ребров, И.З.Гайдукова // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2009. - №4. - С.544 - 548.

2. Гайдукова, И.З. Взаимосвязь качества жизни больных псориатическим артритом с активностью системного воспаления и клинико-анатомической формой заболевания / У.Г. Магомедова, И.З. Гайдукова // Молодежь и наука: итоги и перспективы: Материалы межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых. - Саратов, 2009.-С.99-100.

3. Гайдукова, И.З. Взаимосвязь жесткости сосудистой стенки и активности системного воспаления у больных псориатическим артритом / И.З. Гайдукова, А.П.Ребров. // Врач XXI века: сегодня и завтра: Материалы Съезда терапевтов Юга России. - Ростов-на-Дону, 2009. - С.36.

4. Гайдукова, И.З. Вариабельность сердечного ритма у больных псориатическим артритом / И.З. Гайдукова, А.П.Ребров // Актуальные проблемы ревматологии: Материалы Девятой Северо-западной научно-практической конференции по ревматологии. - СПб., 2009. - С.28-29.

5. Гайдукова, И.З. Вазорегулирующая функция эндотелия у больных псориатическим артритом / И.З. Гайдукова, А.П.Ребров // Актуальные проблемы ревматологии: Материалы Девятой Северо-западной научно-практической конференции по ревматологии. - СПб., 2009. - С.30 - 31.

6. Гайдукова, И.З. Выраженность повреждения эндотелия у больных псориатическим артритом / И.З.Гайдукова // Актуальные проблемы кардиологии и терапии: Материалы конференции. - Киров, 2009 - С. 84 - 85.

7. Гайдукова, И.З. Взаимосвязь жесткости сосудистой стенки с клинико-анатомической формой псориатического артрита / И.З.Гайдукова // Молодежь и наука: итоги и перспективы: Материалы межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых.-Саратов, 2009.-С.94.

8. Гайдукова, И.З. Жесткость сосудистой стенки и дисфункция эндотелия у больных различными клинико-анатомическими формами псориатического

артрита (ПсА) / И.З.Гайдукова, А.П.Ребров // Материалы 4-ого национального конгресса терапевтов (XX съезда российских терапевтов). - М., 2009. - С.57.

9. Гайдукова, И.З. Взаимосвязь показателей активности системного воспаления и вегетативной регуляции сердечной деятельности при псориатическом артрите. / И.З.Гайдукова // Инновации в медицинском образовании и науке, выпуск 1: Материалы докторантских и аспирантских чтений.- Саратов: Изд-во СГМУ, 2010 - С.32-33.

10. Гайдукова, И.З. Взаимосвязь повреждения эндотелия с активностью кожного и суставного синдрома у больных псориатическим артритом/ А.П.Ребров, И.З.Гайдукова //Вестник современной клинической медицины-2010.-№1.-С.14-16.

П.Гайдукова, И.З. Взаимосвязь жесткости сосудистой стенки и ремоделирования миокарда при псориатическом артрите / И.З.Гайдукова, А.П.Ребров // Системные ревматические болезни и спондилиты: Материалы ежегодной научно-практической конференции. - М., 2010. - С.12.

12. Гайдукова, И.З. Особенности дислипидемии при псориатическом артрите: взаимосвязь с атеросклерозом, факторами сердечно-сосудистого риска и системным воспалением. / А.П. Ребров, И.З.Гайдукова // Саратовский научно -медицинский журнал. - 2010. - №3. - С. 592 -596.

13. Гайдукова, И.З. Псориатический артрит: Информационное письмо для врачей / И.З.Гайдукова, А.П.Ребров - Саратов: Изд-во СГМУ, 2010. - С. 16.

14. Гайдукова, И.З. Псориатический артрит: Информационное письмо для больных / И.З.Гайдукова, А.П.Ребров - Саратов: Изд-во СГМУ, 2010. - С.9.

15. Гайдукова, И.З. Влияние активности системного воспаления на формирование атеросклероза сонных артерий у больных псориатическим артритом / И.З.Гайдукова, А.П.Ребров // Современные аспекты кардиологии: Сборник научных трудов,- Саратов: Аванта- принт, 2010.-С.237-239.

16. Гайдукова, И.З. Факторы риска сердечно - сосудистых заболеваний у больных псориатическим артритом / И.З. Гайдукова // Современные проблемы и нерешенные вопросы сердечно-сосудистой патологии: Материалы 9-го съезда кардиологов Южного федерального округа. - Кисловодск, 2010. - С. 28-30.

17. Gaydukova, I.Z. Relativeship between heart rate variability and inflammation activity in patients with psoriatic arthritis / I.Z.Gaydukova, D.A. Poddubnyy, A.P.Rebrov // Annals of Rheum, diss. - 2010. - 69 (Suppl 3). - C. 580.

18. Гайдукова, И.З. Зависимость жесткости сосудистой стенки и дисфункции эндотелия от клинико-анатомической формы псориатического артрита. / И.З.Гайдукова, А.П.Ребров // Актуальные проблемы современной ревматологии: Сборник научных работ, вып.27. - Волгоград, 2010.- С. 23 -24.

19. Gaydukova, I.Z. Relativeship between endothelial damage and activity of skin and arthicular alteration in patients with psoriatic arthritis / I.Z,Gaydukova, A.P.Rebrov // Annals of the Rheum, dis. - 2010. - 69 (Suppl 3). - C.699.

20.Gaydukova, I.Z. Heart rate variability in patients with psoriatic arthritis: connection with inflammation activity and traditional atherosclerosis risk factors / I.Z,Gaydukova, D.A.Poddubnyy, A.P.Rebrov //Circulation.-2010.-Vol.122.-№2.-C.249.

21.Gaydukova, I.Z. Arterial stiffness and endothelial damage in patients with psoriatic arthritis (PsA): relationship with PsA activity / l.Z,Gaydukova, A.P.Rebrov // Circulation. - 2010. - Vol. 122. - №2. - C. 56.

22.Гайдукова, И.З. Нарушение вегетативной регуляции сердечного ритма у больных псориатическим артритом: взаимосвязь с системным воспалением и традиционными факторами сердечно-сосудистого риска / И.З.Гайдукова, А.П.Ребров // Вестник современной клинической медицины. - 2010. - Том 3, приложение 1. - С. 42.

23.Гайдукова, И.З. Атеросклероз сонных артерий и его взаимосвязь с классическими факторами сердечно-сосудистого ритма и активностью системного воспаления у больных псориатическим артритом. / И.З.Гайдукова, А.П.Ребров // Вестник современной клинической медицины. - 2010. - Том 3, приложение 1. - С. 42 - 43.

24.Гайдукова, И.З. Взаимосвязь дислипидемии у больных псориатическим артритом с активностью системного воспаления и классическими факторами сердечно-сосудистого риска / И.З.Гайдукова, А.П.Ребров // Вестник современной клинической медицины. - 2010. - Том 3, приложение 1. - С.43-44.

25.Гайдукова, И.З. Изменение показателей эхокардиографии при псориатическом артрите / И.З.Гайдукова, А.П.Ребров // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. - 9(6), приложение 1. - С. 76.

26.Гайдукова, И.З. Жесткость сосудистой стенки у больных псориатическим артритом: взаимосвязь с активностью системного воспаления/ И.З.Гайдукова, А.П.Ребров // Системные ревматические болезни и спондилиты: Материалы ежегодной научно-практической конференции. - М., 2010. - С12.

27.Гайдукова, И.З. Дислипидемия как фактор риска развития атеросклероза при псориатическом артрите: взаимосвязь с системным воспалением/ И.З.Гайдукова, А.П.Ребров // Системные ревматические болезни и спондилиты: Материалы ежегодной научно-практической конференции. - М., 2010. - С.45.

28. Гайдукова, И.З. Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у больных артритами / А.П. Ребров, Н.М. Никитина, И.З.Гайдукова // Кардиология ПФО: возможности и перспективы: Материалы Ш съезда кардиологов Приволжского федерального округа- Самара, 2010. - С.270-271.

29.Гайдукова, И.З. Внесуставные проявления у больной с низкой кпинико-лабораторной активностью псориатического артрита / И.З. Гайдукова, О.Г.Каргальская, А.П. Ребров // Саратовский научно-медицинский журнал-2011.-№1.-С.107-111.

30. Гайдукова, И.З. Вариабельность сердечного ритма у больных псориатическим артритом: взаимосвязь с системным воспалением и традиционными факторами сердечно-сосудистого риска. / И.З.Гайдукова, Д.А. Поддубный, А.П.Ребров // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2011. -№2.-С. 88-93.

31.Гайдукова, И.З. Изменение жесткости сосудистой стенки у больных псориатическим артритом при изменении активности заболевания. / И.З.Гайдукова, А.П.Ребров // Материалы II Всероссийского конгресса ревматологов - Ярославль, 2011- С. 16.

32.Гайдукова, И.З. Жесткость сосудистой стенки у больных с сочетанием псориатического артрита и артериальной гипертензии /А.П.Ребров, И.З. Гайдукова // Материалы II Всероссийского конгресса ревматологов.-Ярославль, 2011.-С.66.

33.Гайдукова, И.З. Псориатический артрит и жесткость сосудистой стенки / И.З.Гайдукова, А.П.Ребров // Материалы II Всероссийского конгресса ревматологов. - Ярославль, 2011. - С. 16.

34.Гайдукова, И.З. Нарушения автономной регуляции сердечной деятельности у больных псориатическим артритом /А.П.Ребров, Д.А. Поддубный, И.З. Гайдукова // Клиницист.-2011 ,-№2.-С. 57-61.

35.Гайдукова, И.З. Вазорегулирующая функция эндотелия и активность заболевания у больных псориатическим артритом / И.З.Гайдукова, А.П.Ребров// Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2011. - 4 (приложение 1).- С.7-8.

Список принятых сокращений

АГ артериальная гипертензия

АД артериальное давление

АКИ антикоагулянтный индекс

ВАШ визуальная аналоговая шкала

ди дуплексное исследование

ИА индекс атерогенности

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИМТ индекс массы тела

ИР индекс Ричи

ЛПВП липопротеид высокой плотности

ЛПНП липопротеид низкой плотности

НПВП нестероидный противовоспалительный препарат

ООАВ общая оценка активности врачом

ООАП общая оценка активности пациентом

ОХ общий холестерин

ПсА псориатический артрит

САД систолическое артериальное давление

СКР суммарный коронарный риск

ССР сердечно-сосудистый риск

CP Б С-реактивный белок

СОЭ скорость оседания эритроцитов

ТГ триглицериды

ТИМ толщина комплекса интима-медиа

ФЛИ фибринолитический индекс

ФПГ фотоплетизмография

ЦИК циркулирующие иммунные комплексы

цэк циркулирующие эндотелиальные клетки

ЧБС число болезненных суставов

чпс число припухших суставов

ЭЗВД эндотелийзависимая вазодилатация

ACR American College of Rheumatology

AixA индекс аугментации в аорте

AixB ЧСС - корригированный индекс аугментации плечевой артерии

CASPAR Classification Criteria for Psoriatic Arthritis

DAS Disease Activity Score

ED длительность изгнания левого желудочка

EULAR European Ligue Against Rheumatism

MASES Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score

PASI Psoriasis Area Severity Index

PWAo скорость пульсовой волны в аорте

PsARC Psoriatic Arthritis Response Criteria

RI индекс отражения

SI индекс жесткости

Подписано к печати 17.05.2011 г. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Гарнитура «Тайме». Усл.-печ. л. 1. Тираж 100. Заказ № 1031.

Отпечатано с оригинал-макета в ООО «Принт-Клуб» 410026, г. Саратов, ул. Московская, 160. Тел.: (845-2) 338-300

Псориатический артрит (ПсА) - хроническое прогрессирующее системное заболевание, ассоциированное с псориазом, при котором патологический процесс преимущественно локализуется в тканях опорно-двигательного аппарата и приводит к развитию эрозивного артрита, костной резорбции, множественных энтезитов и спондилоартрита [31]. Заболевание относится к группе спондилоартропатий, к которым также относится анкилозирующий спондилит, реактивные артриты, спондилоартропатии, ассоциированные с воспалительными заболеваниями кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит) и недифференцированная спондилоартропатия [20; 36; 48].

Распространенность ПсА в общей популяции оценивается в 0,3 — 1%. Распространенность псориаза (ПС) в мире составляет 2 — 3%, а частота развития артрита у больных ПС колеблется от 5 до 42 % [31]. Распространенность заболевания значительно различается в различных популяциях, отмечается уменьшение частоты выявления заболевания по направлению «к экватору», максимальная распространенность ПС и ПсА наблюдается в скандинавских странах [36].

Этиология ПС и ПсА неизвестна. Обсуждается роль генетических, средовых и иммунологических факторов в развитии болезни [3; 31; 36].

Клиническая картина заболевания отличается большим разнообразием [48]. Помимо поражения опорно-двигательного аппарата при ПсА в воспалительный процесс могут вовлекаться самые разнообразные органы и ткани с развитием внесуставных системных проявлений* болезни [2; 12; 177; 302]. Как правило; артрит начинается на фоне уже существующего кожного ПС (67-70%), у 10% пациентов кожный и суставной синдромы возникают одновременно, а у 20% пациентов поражение суставов на несколько недель, месяцев или лет опережает появление кожных изменений [31; 48; 138]. В тех случаях, когда артрит предшествует кожному поражению, диагноз устанавливается на основании наличия диагностических критериев CASPAR

2006), учитывающих наличие ПС или ПсА у родственников первой линии родства.

ПсА долгое время считался заболеванием, отличающимся более благоприятным течением и прогнозом по сравнению с другими артритами. Однако анализ большого числа наблюдений показывает, что ПсА не только приводит к выраженному нарушению функции суставов, но и обуславливает раннюю и высокую летальность больных [253; 254; 308]. Смертность больных ПсА превышает популяционную на 59 % у женщин и на 65 % у мужчин [254; 255]. Среди причин смерти больных ПсА наиболее часто встречаются сердечно-сосудистые заболевания, а также поражение дыхательной системы [253; 254]. Объяснить повышение сердечно-сосудистой смертности больных ПсА только с позиции классических сердечно-сосудистых факторов риска не представляется возможным. Среди возможных причин высокой сердечнососудистой- заболеваемости и смертности, у больных ПсА следует выделить системное воспаление, действие которого не только усугубляет влияние традиционных факторов сердечно-сосудистого риска, но и оказывает непосредственное влияние на сосудистую стенку,, способствуя повреждению эндотелия, повышению жесткости сосудов, нарушению функции* эндотелия и атеротромбозу [1; 4; 5; 33-34; 45; 62; 155]. В этой связи возникает необходимость изучения взаимосвязи между воспалением и развитием атеросклероза у больных ПсА. Тем более что у пациентов с ПсА большинство системных проявлений связано с развитием воспалительного процесса различных оболочек сердца и сосудов (сосудистый тракт глаза, клубочки почек, сосуды печени, аорта) [2; 12; 18; 177]. Нельзя исключить и влияние лекарственных веществ, на раннее развитие атеросклероза при артритах [214; 215].

Несмотря на высокую сердечно-сосудистую заболеваемость при* ПсА, изучение факторов риска сердечно-сосудистой патологии при данном заболевании представлено немногочисленными работами, возможно потому, что ПсА лишь недавно был выделен в качестве самостоятельного заболевания, в то время как до 70-х гг. XX века данное заболевание рассматривалось как особая форма ревматоидного артрита или псориаза [48].

Таким образом, изучение роли факторов кардиоваскулярного риска и воспаления в развитии сердечно-сосудистой патологии у больных ПсА является актуальной междисциплинарной проблемой. Представляет интерес наличие взаимосвязи между клиническими проявлениями ПсА, лабораторными показателями, воспаления и изменениями сердечно-сосудистой системы больных данным артритом.

Цель исследования — определение клинико-диагностического значения дисфункции эндотелия в развитии кардиоваскулярной патологии у больных псориатическим артритом.

Задачи исследования

1. Оценить частоту встречаемости и особенности факторов сердечнососудистого риска у больных псориатическим артритом без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний.

2. Изучить наличие повреждения эндотелия при псориатическом артрите, его взаимосвязь с активностью системного воспаления, клиническими и клинико-анатомическими формами заболевания- и классическими факторами сердечно-сосудистого риска.

3. Оценить особенности функционального состояния эндотелия и жесткость сосудистой стенки в зависимости от степени активности, клинико-анатомических форм псориатического артрита и наличия кардиоваскулярных факторов риска.

4. Изучить выраженность, изменения комплекса: интима-медиа сонных артерий у больных псориатическим артритом, оценить взаимосвязи изменений сонных артерий с активностью и клинико-анатомическими особенностями заболевания.

5. Оценить повреждение эндотелия, жесткость сосудистой стенки и дисфункцию эндотелия при динамическом наблюдении за больными с псориатическим артритом.

Научная новизна

В работе проведена комплексная оценка частоты выявления классических факторов сердечно-сосудистого риска у больных псориатическим артритом и установлено преобладание отягощенной наследственности по ИБС, дислипидемии и изменений индекса массы тела у этой категории пациентов.

У больных псориатическим артритом установлено наличие повреждения эндотелия, наибольшая степень выраженности которого отмечена у больных с высокой активностью заболевания, остеолитической и спондилоартритической формами болезни, с наличием системных проявлений заболевания (особенно увеитов). Снижение степени активности артрита сопровождается уменьшением выраженности повреждения эндотелия. У больных псориатическим артритом установлено повышение жесткости сосудистой стенки, выявлена взаимосвязь показателей жесткости с клинико-лабораторной активностью заболевания, показана возможность снижения жесткости сосудов у больных псориатическим артритом при уменьшении активности артрита.

Выполнена комплексная оценка функционального состояния эндотелия у больных псориатическим артритом. Установлено наличие нарушений вазорегулирующей и антитромбогенной функций эндотелия, наличие микроальбуминурии. Выраженность дисфункции эндотелия- взаимосвязана со степенью активности псориатического артрита.

Наличие увеитов у больных псориатическим артритом сопровождается повреждением эндотелия, увеличением жесткости сосудистой стенки и увеличением толщины интима-медиа (ТИМ). Впервые показано, что сочетание псориатического артрита и артериальной гипертензии является качественно новым состоянием, ассоциирующимся с повреждением эндотелия, повышением жесткости сосудистой стенки и эндотелиальной дисфункцией в большей степени, чем каждое из данных заболеваний в отдельности.

У больных псориатическим артритом установлено раннее развитие атеросклероза сонных артерий, отмечены взаимосвязи между классическими факторами сердечно-сосудистого» риска, показателями активности псориатического артрита и ТИМ. Впервые показано, что изменение толщины комплекса интима-медиа у больных псориатическим артритом отражает на только дебют атеросклеротического процесса, но и системное вовлечение сосудов в воспалительный процесс.

Практическая значимость

Изучение маркеров повреждения эндотелия, жесткости сосудистой стенки и дисфункции эндотелия позволяет оценить реальный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у больных псориатическим артритом:' Адекватная терапия артрита, ведущая к снижению активности заболевания, ассоциируется с нормализацией показателей жесткости сосудистой стенки, уменьшением степени повреждения эндотелия, замедлением, прогрессирования дисфункции эндотелия.

Повышение жесткости сосудов, повреждение эндотелия, нарушение его функций, увеличение комплекса интима-медиа сонных артерий у пациентов с псориатическим артритом отражают не только развитие атеросклероза, но и наличие субклинического вовлечения сердечно-сосудистой системы в воспалительный процесс.

Наличие системных проявлений псориатического артрита (особенно увеитов) или артериальной гипертензии определяет необходимость динамического наблюдения и тщательной коррекции факторов риска у данных больных.

У больных старше 40 лет, имеющих классические факторы сердечнососудистого риска, дополнительными факторами риска развития ИБС являются дебют псориатического артрита в раннем возрасте, большая длительность заболевания и высокая активность артрита.

Основные положения, выносимые на защиту 1. Среди традиционных факторов сердечно-сосудистого риска у больных псориатическим артритом наиболее часто выявляются отягощенная наследственность по ишемической болезни сердца, изменения индекса массы тела и дислипидемия. Дислипидемия при псориатическом артрите характеризуется повышением проатерогенных липидных фракций, в меньшей степени - снижением липопротеидов высокой плотности.

2. Высокая активность артрита, наличие системных проявлений болезни (особенно увеита), наличие злокачественной формы псориатического артрита, остеолитической и спондилоартритической форм заболевания, высокой степени костной резорбции, по данным рентгенографии, ассоциируются с наличием повреждения и дисфункции эндотелия, повышением жесткости сосудистой стенки, увеличением толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и формированием атеросклеротических бляшек.

3. Число болезненных суставов, большая величина индекса ОА84, более ранний дебют заболевания и его длительность повышают риск развития ИБС у больных псориатическим артритом при наличии сопоставимых факторов сердечно-сосудистого риска.

4. Сочетание псориатического артрита с артериальной гипертензией является качественно новым состоянием, ассоциирующимся с повреждением эндотелия, повышением жесткости сосудистой стенки, эндотелиальной дисфункцией и увеличением ТИМ сонных артерий.

5. Снижение активности псориатического артрита сочетается с уменьшением жесткости сосудистой стенки и выраженности повреждения эндотелия, уменьшением прогрессирования дисфункции эндотелия.

Внедрение

Материалы диссертации используются при проведении практических занятий со студентами 5 — 6-х курсов; они включены в материалы лекционных курсов на кафедре госпитальной терапии лечебного факультета ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздравсоцразвития России. Результаты исследования внедрены в практику диагностической и лечебной работы ГУЗ «Областная клиническая больница, г. Саратов и Городского Ревматологического диспансера, г. Саратов.

Апробация работы

Материалы диссертационного исследования доложены на совместных заседаниях Саратовского областного общества терапевтов и кардиологов; на межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Молодежь и наука: итоги и перспективы» (Саратов, 2009); IX съезде кардиологов Южного федерального округа «Современные проблемы и нерешенные вопросы сердечно-сосудистой патологии» (Кисловодск, 2010); Всероссийском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010); X конференции ревматологов Северо-Западного федерального округа (Санктi

Петербург,2010); III съезде кардиологов Приволжского федерального округа (Самара,2010); II Всероссийском конгрессе ревматологов (Ярославль, 2011); Всемирном конгрессе кардиологов (Пекин, 2010); Европейском конгрессе ревматологов (Рим,2010); Европейском конгрессе ревматологов (Лондон, 2011).

По материалам диссертационного исследования опубликовано 35 работ, в том числе 6 статей в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации основных научных результатов диссертационного исследования.

Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 62 отечественных и 276 зарубежных источников. Текст диссертации изложен на 126 страницах, содержит 50 таблиц, 8 рисунков.

123 ВЫВОДЫ

1. Среди классических кардиоваскулярных факторов риска у пациентов с псориатическим артритом наиболее часто встречаются отягощенная наследственность по ИБС и дислипидемия. Сочетание псориатического артрита и артериальной гипертензии ассоциируется с повышением жесткости сосудистой стенки, повреждением эндотелия с нарушением его функций: ,2. У больных с псориатическим артритом имеется повреждение эндотелия. Повреждение эндотелия максимально выражено у больных с высокой активностью артрита, наличием системных проявлений болезни (увеита),. спондилоартритической и остеолитической формами заболевания, при сочетании псориатического артрита с артериальной гипертензией и/или курением. Снижение активности артрита связано со снижением выраженности повреждения эндотелия.

3. У пациентов-с псориатическим артритом выявлено повышение жесткости сосудистой стенки, связанное с традиционными факторами сердечнососудистого риска и активностью артрита. У больных без факторов сердечнососудистого риска уменьшение активности артрита сочетается с нормализацией жесткости сосудистой стенки.

4. При псориатическом артрите установлена дисфункция эндотелия с нарушением его вазорегулирующих и антитромбогенных свойств, появлением микроальбуминурии. Дисфункция эндотелия в наибольшей степени выражена у больных с высокой активностью псориатического артрита, при наличии системных проявлений (особенно увеита), артериальной гипертензии. При сохранении, на фоне лечения высокой активности артрита наблюдается ухудшение функции эндотелия.

5. У больных псориатическим артритом- чаще, чем у лиц без псориаза и артрита, встречаются увеличение толщины комплекса интима-медиа и субклинический атеросклероз сонных артерий. Увеличение толщины комплекса интимагмедиа пациентов с псориатическим артритом связано не только с действием классических факторов риска, но и с активностью системного воспаления, наличием системных проявлений (увеита). 6. При наличии сопоставимых факторов сердечно-сосудистого риска вероятность появления ишемической болезни сердца выше у больных с высокой активностью артрита, ранним началом и большей длительностью заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При отсутствии факторов сердечно-сосудистого риска больным псориатическим артритом рекомендованы регулярный мониторинг АД, л поддержание нормального ИМТ (менее 25 кг/ м ), контроль липидного спектра крови.

2. Исследование показателей жесткости артерий и функционального состояния эндотелия при псориатическом артрите рекомендуется осуществлять для выявления пациентов с высоким риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

3. В качестве метода оценки выраженности повреждения эндотелия и дополнительного параметра оценки активности псориатического артрита целесообразно исследование количества циркулирующих эндотелиальных клеток у больных без факторов сердечно-сосудистого риска.

4. Больным псориатическим артритом рекомендовано выполнять дуплексное исследование сонных артерий для выявления субклинически протекающего атеросклероза.

5. Больным с высокой активностью псориатического артрита, дебютом артрита в раннем возрасте, большой длительностью заболевания при наличии факторов сердечно-сосудистого риска и больным с сочетанием псориатического артрита и артериальной гипертензии без других факторов сердечно-сосудистого риска необходимы диспансерное наблюдение, активная терапия артрита и коррекция факторов риска.