Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-диагностическое значение ферментативного дисбаланса в крови при вирусных гепатитах и методы коррекции

На правах рукописи

НИКОЛАЕВА Наталья Ивановна

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ФЕРМЕНТАТИВНОГО ДИСБАЛАНСА В КРОВИ ПРИ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ И МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ

14.00.10 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Научный руководитель доктор медицинских наук профессор

Баширова Диляра Кабировна

Научный консультант доктор медицинских наук профессор

Цибулькин Анатолий Павлович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор Яковлев Алексей Авенирович

доктор медицинских наук профессор Тимченко Владимир Николаевич

Ведущая организация - Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская

государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Защита диссертации состоится « »_2004 г. в_час.

на заседании диссертационного совета Д 208.089.04 при Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации» (191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации» по адресу: 195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., 1/82

Автореферат разослан «__»_2004 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук старший научный сотрудник

А.В. Соболев

Актуальность темы исследования.

Проблема вирусных гепатитов в инфекционной патологии сохраняет свою актуальность. В связи с неуклонным ростом заболеваемости вирусными гепатитами, поражением большей частью работоспособного слоя населения, частотой перехода в хроническую форму болезни, цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному данный раздел представляет огромную социально-экономическую значимость и требует совершенствования как методов диагностики, так и схем лечения больных [Казанцев А.П., Зубик Т.М. с соавт., 1999; ГТодымова С.Д., 1998; Рахманова А.Г., Яковлев А.В. с соавт., 1999; ^Пх E., ^Пх H-D., 2002 и др.]. Своевременная диагностика вирусных заболеваний печени, оценка их тяжести, грамотный мониторинг их течения и эффективности лечения являются актуальной повседневной проблемой практикующих инфекционистов.

В последние годы интерес большинства исследователей направлен в отношении специфической диагностики вирусных гепатитов. Несмотря на это, стандартные биохимические тесты в настоящее время не утратили своего значения и включены в программы и протоколы диагностики вирусных гепатитов. Традиционно вопросы выраженности отдельных синдромов поражения печени, тяжести течения решаются на основе определения состояния метаболизма билирубина, активности некоторых ферментов и оценки белково-синтетической функции печени. Несмотря на определенное количество работ, посвященных характеру изменений активности гепатоцеллюлярных ферментов при вирусных гепатитах, у специалистов не сформировалось однозначного представления по ряду нестандартных и трудновоспроизводимых лабораторных показателей. В литературе мы не встретили работ, посвященных комплексной оценке выявленных нарушений активности ферментов, их динамического изменения на протяжении болезни. Большинство исследователей проводило оценку одного-двух ферментов, локализованных в одной из субклеточных структур. Вместе с тем, по данным некоторых исследователей [^Пх E., ^Пх H-D., 2002] чувствительность комплексного ферментного теста (АЛТ+ПТП + ЩФ+ХЭ) при гепатитах составляет до 95-97%.

Таким образом, имеет место целесообразность изучения роли гепатоцеллюлярных ферментов (АЛТ, ГТТП, ЩФ, ХЭ) сыворотки крови в патогенезе вирусных гепатитов и поиск путей коррекции выявленных нарушений.

Исходя из вышеизложенного, были определены цель и основные задачи исследования.

Целью настоящего исследования явилось определение клинико-диагностического значения ферментативного дисбаланса в крови при вирусных гепатитах А, В, С и эффективности методов

I библиотека

Задачи исследования:

1. Выделить группу лабораторных показателей, оптимально характеризующих клинико-метаболические особенности вирусных гепатитов А, В и С.

2. Охарактеризовать панель чувствительных ферментов (АЛТ, ГГТП, ЩФ, ХЭ) по возможностям мониторинга, в динамике при вирусных гепатитах А, В и С.

3. Провести сравнительный анализ характера динамических сдвигов сывороточной активности гепатоцеллюлярных ферментов (АЛТ, ГГТП, ЩФ, ХЭ) в процессе болезни и выздоровления при вирусных гепатитах А, В, С.

4. Оценить состояние белково-синтетической функции печени на основе определения активности ХЭ в динамике острых вирусных гепатитов.

5. Выявить прогностическое значение гепатоцеллюлярных ферментов (АЛТ, ГГТП, ХЭ) на основе анализа сроков их нормализации в период клинического выздоровления и ранней реконвалесценции.

6. Исследовать эффективность включения низкоинтенсивной лазеротерапии в стандартную схему лечения острого вирусного гепатита В средней степени тяжести.

Научная новизна.

У больных вирусными гепатитами впервые проведено комплексное изучение взаимосвязи активности мембранозависимых, цитоплазматических и рибосомального ферментов в сыворотке крови (АЛТ, ГГТП, ЩФ, ХЭ) в зависимости от нозологии и тяжести заболевания, периодов болезни.

Оценено состояние протеинсинтетической функции печени по выраженности и длительности изменения активности ХЭ при разных нозологических формах вирусных гепатитов в динамике болезни.

Выявлено влияние различных методов лазеротерапии на активность мембранозависимых, цитоплазматических, рибосомального ферментов (АЛТ, ГГТП, ЩФ, ХЭ).

Практическая значимость.

Комплексное изучение активности гепатоцеллюлярных ферментов (АЛТ, ЩФ, ГГТП, ХЭ) у больных острыми вирусными гепатитами А, В и С не только в острый период болезни, но и в период отсутствия клинических проявлений (период выздоровления) может быть использовано в диагностических и прогностических целях.

Дано клинико-биохимическое обоснование применения лазеротерапии больным среднетяжелого течения острого вирусного гепатита В в острый период болезни и в период клинического выздоровления при длительной гиперферментемии.

Положения, выносимые на защиту:

1. При острых вирусных гепатитах А, В и С изменения гепатоцеллюлярных ферментов (АЛТ, ГГТП, ЩФ, ХЭ), несущих определенные физиологические функции, отражают патогенез метаболических процессов.

2. Нарушение протеинсинтетической функции печени, оцениваемое по изменению уровня активности рибосомального фермента ХЭ, наблюдается при

всех формах тяжести вирусных гепатитов А, В, С и имеет длительный период восстановления.

3. Выявлено корригирующее влияние лазеротерапии на клинико-биохимические показатели в динамике вирусного гепатита В средней степени тяжести.

Участие автора в получении результатов.

Автор принимала непосредственное участие в процессе обследования и лечения 151 пациента вирусным гепатитом, а также произвела статистическую обработку и анализ всего клинического материала.

Апробация и реализация результатов исследования.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: VII съезде Итало-Российского общества по инфекционным болезням (С-Петербург, 2002), научно-практической конференции с международным участием по инфекционным болезням (Харьков, 2002), научно-практической конференции молодых ученых КГМА (Казань, 2002), совместном заседании кафедр инфекционных болезней и клинической лабораторной диагностики Казанской государственной медицинской академии (Казань, 2004).

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность гепатологического отделения Городской инфекционной клинической больницы г. Казани, в учебном процессе кафедры инфекционных болезней Казанской государственной медицинской академии.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 научных

работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 160 станицах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы (108 отечественных и 52 иностранных источников). Работа иллюстрирована 19 рисунками и 19 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнялась на базе клиник № 1 и 2 городской инфекционной клинической больницы г. Казани (главврач - В.А. Саматов) в 1999-2002 годах.

В работе представлены результаты комплексного клинико-биохимического обследования 151 больных вирусными гепатитами; у 27 из них был диагностирован острый вирусный гепатит А (ОВГ А), у 102 человек -острый вирусный гепатит В (ОВГ В), у 22 - первичная манифестация вирусного гепатита С (ВГ С). Для сравнения было обследовано 20 здоровых человек. Основную группу составили больные среднетяжелым течением ОВГ В (42 человека), стандартная схема лечения которых была дополнена сеансами лазеропунктуры. Контрольную группу составили больные среднетяжелым течением ОВГ В, получавшие базисную патогенетическую терапию.

Легкое течение наблюдалось у 12 пациентов ОВГ А, у 16 - ОВГ В, у 7 -ВГ С; среднетяжелое течение гепатита - у 15 больных ВГ А, у 34 - ВГ В, у 15 -ВГ С; тяжелое - у 10 больных ОВГ В.

Средний возраст при легком течении ВГ А состаатял 24,2±1,2, а при среднетяжелом - 24,55±2,15 года. При легкой форме ВГ В больные были несколько моложе, чем при среднетяжелой и тяжелой - 20,9±0,7, 26,0±1,4 и 26,8 ±2,1 лет соответственно. Среди больных ВГ С средний возраст составил при легком течении 22,6+1,3 года, при среднетяжелом - 22,4±0,75 лет. Все больные мужского пола.

Диагноз вирусных гепатитов устанавливали на основании клинико-эпидемиологических и лабораторных данных.

Эпидемиологически выяснено, что большинство больных ВГ А (74%) связывали своё заражение с посещением мест общественного питания, несоблюдением правил личной гигиены, а 26% больных указывали на явный контакт с больным ВГ А в семье, на работе. За предыдущие до заболевания 1,5 - 5 месяцев у 39,5% больных ВГ В и 66,6% ВГ С в анамнезе отмечались медицинские манипуляции: эпизоды потребления наркотических средств (27 и 50% соответственно), многократные инъекции (5,5 и 5,3%), посещения стоматолога (7 и 8,3%). Как на единственный путь заражения - половой контакт указывали 33% больных ВГ В и 25% ВГ С, а на контакт с больным ВГ бытового характера - 5,5 и 8,4% больных соответственно. Не смогли определить предполагаемый источник заражения 22% больных ВГ В.

У всех наблюдаемых больных вирусными гепатитами А, В и С наблюдалось цикличное течение заболевания с четко выраженными периодами.

Этиологически диагноз ОВГ А установлен с учетом обнаружения у всех пациентов в крови методом ИФА антител класса Ig M к вирусу гепатита А; ОВГ В- обнаружением HbsAg, ami Hbcor класса Ig M в 100% случаев, не более чем у 20% больных HbeAg, anti HbeAg класса Ig G - у 85% больных. Острая манифестация ВГ С подтверждалась выявлением антител к вирусу гепатита С класса Ig M у 96% больных и спектра класса Ig G: к core (у 52% больных), NS3 (у 56,5%), NS4(y 13%), NS5 (у 30%) методом ИФА.

Диагноз первичной манифестации вирусного гепатита С выставлялся на основании следующих основных критериев: наличие у всех пациентов известного или предполагаемого контакта с HCV в течение предыдущих 4 месяцев, документированная сероконверсия с появлением антител к HCV, повышение активности АЛТ в 10-15 раз выше нормы, наличие желтушной формы заболевания [Jaekel E., Comberg M. et al., 2001].

Под наблюдением находились больные желтушными формами ОВГ. У всех больных наблюдался четко выраженный преджелтушный период. В наших исследованиях, как и показано многими авторами [Макашова В., 1996; Соринсон С.Н., 1998 и др.], наблюдались различия клинической симптоматики преджелтушного периода ВГ А, В и С. Так, такие симптомы, как слабость, головная боль и головокружение, фебрильная лихорадка, диспепсические явления чаще встречались у больных ВГ А, чем при парентеральных вирусных

гепатитах. Больные ВГ В и С, помимо вышеперечисленных симптомов отмечали нарушение сна (5 и 8% соответственно), артралгии (7 и 17%), кожный зуд (22 и 8%), аллергические реакции (2% и -), на что не жаловались заболевшие ВГ А. Достоверных различий в длительности преджелтушного периода в сравниваемых группах мы не наблюдали. Длительность же желтушного периода находилась в строгой зависимости от тяжести болезни.

С появлением желтухи при легком течении ВГ А клинические симптомы, как правило, исчезали. Легкая форма ВГ А характеризовалась появлением в клинике умеренно выраженной желтухи, продолжительность которой составила в среднем 11,7±0,9 дней. Помимо иктеричности кожных покровов в клинике отмечалось увеличение поперечных размеров печени по среднеключичной линии на 1,5-2,5 см, чувствительность её при пальпации. Спленомегалии не наблюдалось. При среднетяжелой форме ВГ А первые 1-3 дня с момента появления желтухи такие симптомы как слабость, снижение аппетита, тошнота беспокоили 23% больных. Выраженность желтухи была более интенсивной, чем при легкой форме и продолжительность её составила 21,45±1,5 день. Пальпаторно отмечалось более значительное увеличение печени (на 2-2,5 см ниже края рёберной дуги). Спленомегалия наблюдалась у одного больного.

При ВГ В мы наблюдали другую картину. Так, больные с легкой формой ВГ В не отмечали улучшения состояния с началом желтушного периода, первые 2-6 дней их по-прежнему беспокоила слабость, анорексия, диспепсические явления. У всех больных наблюдалась гепатомегалия, а у 12,5% - спленомегалия. С появлением желтухи у больных среднетяжелой формой ВГ В самочувствие не улучшалось, симптомы инфекционно-токсического синдрома сохранялись на протяжении 6-11 дней. У 34,4% пациентов со среднетяжелым течением ВГ В наблюдалось в желтушный период появление кожного зуда, длительностью до 11 дней. Желтуха нарастала на протяжении 1,5-2 недель. У 80% пациентов наблюдалась гепатомегалия, у 20% - гепатоспленомегалия.

Тяжелая форма ВГ В характеризовалась наиболее выраженными симптомами интоксикации: больных беспокоила резкая слабость, заторможенность, анорексия вплоть до отвращения к еде, постоянная тошнота, многократная рвота. Длительность основных клинических симптомов с момента появления желтухи была короче, чем при среднетяжелых формах ВГ В и колебалась от 5 до 8 дней. Кожный зуд наблюдался у 60% больных, а продолжительность его существенно не отличалась от таковой при среднетяжелом течении. Одновременно наблюдалось снижение уровня ПТИ до 45% и ниже, явления геморрагического синдрома. Изменения в печени при тяжелом течении ВГ В носили более выраженный и стойкий характер.

У пациентов с первичной манифестацией ВГ С динамика клинических симптомов была отличной от клиники при ВГ В. При легкой форме ВГ С преджелтушный период носил менее выраженный, чем при ВГ А и В, но более продолжительный характер. Такие жалобы, как слабость, пониженный аппетит, дискомфорт в области печени, нарушение сна беспокоили больных длительное

время с момента появления желтухи (8-10 дней), хотя общее самочувствие больных на фоне лечения улучшалось. При среднетяжелом течении ВГ С вышеперечисленные жалобы беспокоили больных менее продолжительное время. У 17% больных среднетяжелыми формами регистрировались артралгии. Лихорадка, гриппоподобный синдром у пациентов ВГ С не наблюдались. У всех больных регистрировалась гепатомегалия.

Уровень ПТИ при всех нозологических формах ВГ коррелировал с тяжестью течения болезни.

У всех больных изучали показатели клинических анализов крови, мочи, биохимических исследований крови (уровень общего билирубина и его фракций, тимоловой пробы, протромбинового индекса, активность АЛТ, общий белок). Всем больным проводилось ультразвуковое исследование органов брюшной полости. Определение активности ГГТП, ЩФ и ХЭ в сыворотке крови проводили кинетическим методом, в основе которого лежит разновидность оптического метода количественного анализа - фотометрия, при помощи многоканального фотометра фирмы «Лабсистемс» FP - 901 М. Исследования проводились в лаборатории РЦПБ «СПИД» г. Казани доктором биологических наук В.П. Коксиным. Биохимические исследования больным проводились в динамике - каждые 10 дней (при поступлении и при выписке обязательно), а также через месяц после выписки из стационара.

Лазеротерапию проводили с помощью приборов УФДЛ на базе ЛГН-111 (длина волны 0,63 мкм, мощность светового пучка на выходе световода - 5 мВт/см2). Терапия низкоинтенсивным лазером проводилась совместно с доцентом кафедры, кандидатом медицинских наук И.М. Хаертыновой. Лазеротерапию проводили двумя методиками: одной группе - в острый период заболевания с курсом лечения 10 ежедневных сеансов с общим воздействием на процедуру 1-2 минуты. Зоны воздействия - локальные точки печени и желчного пузыря: по среднеподмышечной линии справа IV, V, VI межреберье, у нижнего края реберной дуги и на ребро выше по среднеключичной линии справа. Другой группе лазеропунктуру проводили в период клинического выздоровления при длительной гиперферментемии. В этом случае проводили 5 сеансов через день по 1,5-2 минуты на одну процедуру с теми же точками воздействия.

Полученные данные были обработаны на персональном компьютере с применением методов описательной статистики, корреляционного анализа, критерия различия по Стьюденту.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате проведенных исследований установлено, что гиперферментемия и гипербилирубинемия отмечалась в острый период вирусных гепатитов различной этиологии. Степень выраженности гипербилирубинемии коррелировала с тяжестью течения вирусного гепатита и регистрировалась при легком течении ОВГ от 68,5 до 99,7 мкмоль/л, при

среднетяжелом - от 100,2 до 215 мкмоль/л, при тяжелом - от 275,5 до 540 мкмоль/л. Содержание прямого билирубина от тотального составляло от 55 до 64%. В период ранней реконвалесценции небольшая гипербилирубинемия (до 1,5-2 норм) регистрировалась у 34% перенесших тяжелое и 13% среднетяжелое течение гепатита В.

Повышение уровня тимоловой пробы (в 2-2,5 раза от нормы), как известно, чаще сопровождает течение острого ВГ А, что было подтверждено и нашими исследованиями.

Характер изменения уровней активности некоторых ферментов при вирусных гепатитах позволил выявить особенности и закономерности, присущие отдельным гепатитам. Известно, что патологический процесс в печени при остром ВГ сопровождается повышением активности АЛТ [Хазанов А.И., 1988; Подымова С.Д., 1998]. В наших исследованиях гиперферментемия наблюдалась у всех больных ОВГ независимо от тяжести течения болезни. Динамика активности фермента на протяжении болезни при разном течении гепатитов была различной. Острый период всех вирусных гепатитов разной степени тяжести характеризовался повышением активности АЛТ в 8-12 раз по сравнению со здоровыми. Синдром цитолиза, обусловленный повышением проницаемости мембран гепатоцитов как результат вирусного повреждения вследствие либо прямого цитопатического действия (вирусы А и С), либо иммуноопосредованного (вирусы В и С), описан многими авторами [Хазанов А.И., 1988; Соринсон С.Н., 1998; Учайкин В.Ф., 1999]. В динамике болезни активность АЛТ постепенно восстанавливалась. Тенденция к более быстрой нормализации активности фермента наблюдалась при легком течении гепатитов, нежели при среднетяжелом. При ВГ А (таблица 1) средние значения активности АЛТ в период выздоровления были достоверно более низкими (р<0,001), чем при парентеральных гепатитах В и С, что объясняется более выраженным иммунным ответом при ВГ А [Бельгесов Н.В с соавт.,1995; Ивашкин В.Г. с соавт., 1994; Логинов А.С. с соавт., 1987]. Тяжелое течение ВГ В характеризовалось умеренно выраженным синдромом цитолиза на протяжении всего заболевания (таблица 2). Достоверно более низкая активность АЛТ к периоду выздоровления, в отличие от среднетяжелого и легкого течения гепатита, подтверждает мнение о невысокой частоте возникновения хронического заболевания после перенесенной тяжелой формы ВГ В [Соринсон С.Н.,1998; ^Пх Т., ^Пх H-D., 2002]. Наиболее высокими уровни АЛТ отмечались при диспансерном обследовании лиц, перенесших ВГС, что косвенно является предиктором возникновения хронического гепатита. Это можно объяснить как низкой иммуногенностью вируса гепатита С, так и сопутствующим прямым цитотоксическим действием его на гепатоциты на фоне снижения клеточного и гуморального звена иммунитета [Ивашкин В. Г.с соавт., 1994]. Полная нормализация активности АЛТ в период ранней реконвалесценции наблюдалась у 98% перенесших ВГ А, 64% - ВГ В. После перенесенного ВГ С отмечалась стойкая и длительная гиперферментемия и в период ранней реконвалесценции (таблица 3).

Таблица 1 Средние значения биохимических показателей в сыворотке крови в динамике болезни у больных ВГ А

Течение болезни Показатели Дни болезни Через месяц после выписки

До 10-го 11 - 20-й 21-30-й 31-40-й

ЛЕГКОЕ (п-12) [1] Билирубин общ.(мкм/л) 82,9 ± 4,98* 35,47 ± 5,36* 15,32 ± 2,89 - 12,6± 1,17

Билирубин прямой 41,04 ± 3,9* 15,15 ± 3,07* 0 - 0

Тимоловая проба (Ед) 26,07+ 3,78* 23,02 ± 2,3* 13,33 ± 3,33 - 12,07 ± 1,5

АЛТ (МЕ/л) 92,14 ± 3,95* 68,97 ±6,12* 46,93 ± 5,16* - 29,0 ± 1,58*

ГГТП (Ед/л) 213,4 ± 9,4* 151,31 ± 6,75* 84,68 ± 2,02* - 40,09 ± 4,2*

ЩФ (Ед/л) 230,35 ± 15,01* 199,81 ± 11,31 104,02 ± 8,84* - 112,31 ± 5,05*

ХЭ (Ед/л) 1246,8 ± 89,11* 1797,7 ± 57,4* 1829,5+ 68,7* - 2050,0 ± 11,0*

СРЕДНЕ-ТЯЖЕЛОЕ (п=15) [2] Билирубин общий р 1-2 164,09 ± 5,04* <0,001 79,55 ± 6,46* <0,001 28,92 ± 3,55* <0,02 27,77 ± 4,84* 24,16 ± 1,94* <0,001

Билирубин прямой Р 1-2 88,25 ± 4,8* <0,001 53,65 ± 3,91* <0,001 16,7 ± 3,62* <0,05 8,84 ± 2,13* 2,04 ± 0,62* <0,005

Тимоловая проба р1-2 41,8 ± 3,3* <0,05 35,4 ± 3,11 <0,005 25,3 ± 3,52* >0,05 19,66 ± 2,43* 17,56± 2,74 <0,05

АЛТ Р 1-2 100,96 ± 2,96* <0,05 79,68 ± 4,46* >0,05 44,39 ± 5,63* >0,05 26,38 ± 5,15* 27,95 ± 3,09* >0,05

ГГТП р 1-2 165,8 ± 8,79* <0,002 103,62 ± 11,65* <0,002 98,47+ 7,54* >0,05 62,26 ± 10,63* 60,9+ 7,11* <0,05

ЩФ р1-2 364,2 ± 17,28* <0,001 225,45 ± 17,03* >0,05 192,0± 15,4 <0,001 178,94 ± 6,34 164,11 ± 6,01 <0,001

ХЭ р 1-2 999,17 ± 93,35* >0,05 956,8 ± 89,01* <0,001 1415,3 ± 101,14* <0,05 1904,11+ 112,8* 1947,8 ± 60,8* >0,05

ЗДОРОВЫЕ (п=20) Билирубин общий 14,33 ± 1,49

Билирубин прямой 0

Тимоловая проба 11,7 ± 1,5

АЛТ 10,94 ± 2,3

ГГТП 20,84 + 2,9

ЩФ 173,01 ± 16,81

ХЭ 3143,77 ± 136,9

* - показатели, достоверно отличающиеся от здоровых

Средние значения биохимических показателей в сыворотке крови в динамике болезни у больных легким и

среднетяжелым течением ВГ В

Течение Показатели Дни болезни Через месяц

болезни До 10-го 11 - 20-й 21 -30-й 31-40-н после выписки

1 2 3 4 5 6 7

Билирубин.общ. 65,56 + 7,37* 29,92 ±5,11 19,91 ±4,08 8,55 ±2,24 11,95 ±2,06

(мкм/л)

Билирубин прямой 38,54 + 4,01* 9,97 + 2,97* 2,54 ±0,4* 0 0

ЛЕГКОЕ Тимоловая проба (Ед) 20,01 ±3,4* 16,69 ±2,7 18,29 ±3,9 18,01 ±2,4 16,01 ±2,07

(п=16) АЛТ (МЕ/л) 90,96 + 4,21* 81,16 ±4,38* 74,56 + 7,54* 74,55 ± 8,62* 40,73 ±5,73*

[1] ГГТИ(Ед/л) 155,3 ±27,17* 93,55 ±13,12* 112,91 ±16,09* 98,2 ± 15,42* 54,81 ±8,16*

ЩФ (Ед/л) 291,74 + 21,6* 20539 ±22,47 198,22 ±28,55* 186,05 ± 16,23 167,88 ±19,11

ХЭ (Ед/л) 1821,56±366,56* 1661,65±139,35* 2572,55 ±220,26 2906,04 ± 200,3 3004,2 ± 250,48

Билирубин общий 160,2 ±5,31* 171,37 ±6,08* 96,37 ±6,74* 86,42 ± 7,59* 28,4 ±1,08

р 1-2 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

СРЕДНЕ- Билирубин прямой 91,22 ±4,43* 86,07 ±3,65* 55,72 ±4,03* 39,08 ± 2,14* 4,2 ±0,94*

ТЯЖЕЛОЕ р 1-2 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

(п=34) Тимоловая проба 24,85 ± 2,93* 22,27 ±2,23* 15,36 ±1,84 14,71 + 2,22 13,9 ±2,08

[2] Р 1-2 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

АЛТ 91,96 ±3,45* 92,54 ±3,72* 85,9 ±4,36* 79,37 ±5,11* 28,91 ± 5,52*

Р 1-2 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

ГГТП 185,4 ± 14,91* 155,62 ± 13,52* 117,58 ±14,3* 137,82 ±15,5* 61,47 ±13,04*

Р 1-2 >0,05 <0,01 >0,05 >0,05 >0,05

ЩФ 332,88 ±17,84* 249,05 ± 14,77* 183,15 ±17,11 176,28 ± 16,56 146,0 ± 15,04

Р 1-2 >0,05 <0,1 >0,05 >0,05 . >0,05

ХЭ 1703,7 ±171,89* 1506,16 ±131,7* 1741,81±162,18* 1934,2 ± 234,32* 2579,58 ± 54,7*

. р 1-2 >0,05 >0,05 <0,005 <0,01 <0,05

Продолжение таблицы № 2

Билирубин общий р 1-2 161,86 ±27,17» >0,05 283,42 ±37,88* <0,001 457,59 ±41,7* <0,001 470,85 ± 62,39* <0,001 34,1 ±6,06 >0,05

ТЯЖЕЛОЕ Билирубин прямой Р 1-2 107,5 ±21,26* >0,05 140,0 ± 33,2* <0,01 240,4 ± 15,95* <0,001 205,64 ± 23,44* <0,001 9,1 ±1,18* <0,05

(п=Ю) Тимоловая проба 10,5 ±2,5 24,75 ±4,41* 23,43 ±4,62* 11,86 ± 1,14 12,05 ± 1,09

р 1-2 <0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

АЛТ 85,54 ± 3,02* 84,88 ± 10,69* 90,01 ± 6,65* 90,09 ± 5,32* 47,52 ± 7,2*

[2] р 1-2 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

ГГТП 215,8 ±12,81* 150,3 ±31,41* 144,83 ±33,18* 54,7 ± 10,63* 50,54 ±12,44

р 1-2 >0,05 >0,05 >0,05 <0,05 >0,05

1ДФ 377,0 ±47,01* 363,8 ±78,91* 334,03 + 50,72* 157,8 ±30,59 114,2 ±21,94

р 1-2 >0,05 <0,05 <0,005 >0,05 >0,05

ХЭ 1585,2 ±182,01* 1314,2 ± 216,44* 1219,0 ±188,32* 826,0 ±172,5* 2011,16±

Р 1-2 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 192,92* <0,001

Билирубин общий 14,33 ± 1,49

Билирубин прямой 0

ЗДОРОВЫЕ (п=20) Тимоловая проба 11,7 ±1,5

АЛТ 10,94 ±2,3

ГГШ 20,84 ± 2,9

ЩФ 173,01 ±16,81

ХЭ 3143,77 ±136,9

* - показатели, достоверно отличающиеся от здоровых

Средние значения биохимических показателей в сыворотке крови в динамике болезни у больных

с легким и среднетяжелым течением ВГ С

Течение болезни Показатели Дни болезни Через месяц после выписки

До 10-го 11 -20-й 21-30-й 31-40-й

ЛЕГКОЕ (п=7) [1] Билирубин общ.(мкм/л) 60,76 ± 5,37* 34,08 ±8,93* 19,76 ±3,34 18,8 ±1,21 14,43 ±1,05

Билирубин прямой 31,73 ±2,14* 11,72 ±2,39* 4,56 ±1,64* 0 0

Тимоловая проба (Ед) 20,0 + 3,29* 15,43 ±2,46 11,2 ±2,33 10,0 ±1,2 12,01 ±1,04

АЛТ (МЕ/л) 98,2 ± 5,85* 89,1 ± 3,17* 56,67 ± 6,99* 68,1 ± 1,2* 67,35 ±2,35*

Г1ТП (Ед/л) 159,1 ±3,3* 93,3 ± 3,58* 71,68 ±10,16* 132,3 ±4,1* 108,1 ±2,05*

ЩФ (Ед/л) 402,1 ± 10,49* 202.16 ±18,98 204,01 ± 12,95 170,01 ±6,07 172,14 ±5,18

ХЭ (Ед/л) 1772,0 ±111,65* 1644,8 ±217,08* 1102,2 ± 99,06* 1376,0 ± 142,33* 1914,0 ±91,01*

СРЕДНЕ-ТЯЖЕЛОЕ (п=15) 12] Билирубин общий Р1-2 128,3 ±3,2* <0,001 108,13 ±3,4* <0,001 34,67 ± 5,6* >0,05 20,6 ± 1,8 >0,05 23,08 ± 2,08 <0,001

Билирубин прямой Р1-2 66,33 ± 2,34* <0,001 49,0 ±3,81* ' <0,001 15,82 ± 1,24* <0,001 1,66 ± 0,02* <0,001 2,001 ±0,08* <0,001

Тимоловая проба р1-2 36,3 ±4,25* <0,05 26,33 ±3,5* <0,02 14,0 ±2,45 >0,05 12,5 ± 1,5 >0,05 14,81 ± 1,78 >0,05

АЛТ Р 1-2 ' 104,5 ±3,36* >0,05 91,26 ±2,85* >0,05 74,8 ±2,08* >0,05 60,0 ±3,51* >0,05 51,8 ±1,9* <0,002

ГГТИ р1-2 168,9 ±20,5* >0,05 118,13 ±28,4* >0,05 179,13 ± 18,2* <0,001 341,45 ± 1,45* <0,001 186,01 ±14,8* <0,002

ЩФ Р1-2 337,93 ± 29,2* >0,05 208,8 ±27,9 >0,05 179,63 ±5,5 >0,05 189,5 ±1,05 >0,05 128,6 ±5,4 <0,001

ХЭ р!-2 1511,08+ 198,01* >0,05 1939,8 ±205,16* >0,05 1412,5 ± 154,44* >0,05 1817,07 ± 112,01* >0,05 1800,06 ±64,0* >0,05

ЗДОРОВЫЕ (п=20) Билирубин общий 14,33 ±1,49

Билирубин прямой 0

Тимоловая проба 11,7 ±1,5

АЛТ 10,94 ±2,3

ГПП 20,84 ± 2,9

1ЦФ 173,01 ±16,81

ХЭ 3143,77 ±136,9

* - показатели, достоверно отличающиеся от здоровых

Выраженный синдром цитолиза при вирусных гепатитах сопровождался повышением активности мембраносвязанного фермента ГГТП, которое в наших исследованиях происходило как в острый период, так и в период реконвалесценции. Установлено, что основное количество этого фермента содержится в мембране гепатоцита и лишь небольшая часть - в цитоплазме. Многие авторы относят ГГТП к ферментам холестаза [Логинов А.С. с соавт., 1987 и др.], а некоторые исследователи показывают участие ГГГТП в синдроме цитолиза и принадлежность ее к ферментам детоксирующей системы печени [Макашова В.В. с соавт., 1996; Рязанцева М.А., 1993]. В наших наблюдениях выраженная гиперферментемия сопутствовала острому периоду любого течения вирусного гепатита А, В и С с повышением активности ГТТП до 6,5 -10 норм. В отличие от ряда других работ [Андрейчин М.А. с соавт., 1989; Бунин К.В. с соавт., 1998 и др.], не было выявлено тенденции к повышению активности ГТТП с нарастанием тяжести течения вирусных гепатитов. На протяжении болезни прослеживалась волнообразность изменения уровня активности ГТТП без тенденции к нормализации фермента, что было наиболее показательно для вирусных гепатитов В и С. Так, на фоне постепенного снижения уровня активности АЛТ в динамике болезни показатель активности ГТТП «скачкообразно» повышался при ВГВ на 3-й декаде болезни, а при ВГС -на 4-й. При гепатите С уровень ГТТП в этот период - с 31 по 40й день болезни превышал показатели здоровых почти в 16,5 раз. Такую волнообразную динамику активности ГТТП при вирусных гепатитах можно объяснить следующим образом. Известны две основные причины увеличения активности ГТТП в сыворотке крови при печеночных поражениях [KuntzT.et al., 2002]. Во-первых, механизмом гиперферментемии в острый период вирусного гепатита может явиться повреждение печеночно-клеточных мембран вирусными агентами (либо прямое, либо иммуноопосредованное), что объясняет достаточно выраженное увеличение активности ГТТП при любом течении гепатитов. Даже небольшое печеночно-клеточное повреждение может привести к освобождению большого количества мембраносвязанного фермента ГТТП одновременно с утечкой АЛТ. Приближение периода выздоровления несет за собой постепенное снижение гипербилирубинемии и активности АЛТ, как следствие завершения патологического влияния вируса на печеночную ткань, что подразумевает и восстановление нормальной активности ГТТП. Этого не происходит в силу других причин. Авторами [^Пх E., ^Пх H-D., 2002] рассматривается и другой механизм подъема активности ГТТП при гепатитах, а именно, увеличение синтеза ГТТП в гепатоцитах, что является пусковым механизмом активации процессов клеточной регенерации. Так, увеличение активности фермента, особенно в сопровождении нормализации уровня АЛТ, в период реконвалесценции может быть детектором наступления фазы клеточного восстановления (регенерации) после перенесенного острого вирусного гепатита. Некоторые исследователи [Рослый И.М., Абрамов С.В., 2002] в своих работах показывают транспортный механизм функционирования ГТТП, проявляющийся в переносе аминокислот и пептидов внутрь клетки для восполнения дефицита белка при вирусном гепатите. Поэтому в условиях

гипопротеинемии активация ГГТП расценивается как адаптационный механизм для восполнения повышенных запросов организма [Рослый И.М., Абрамов СВ., 2002; ^Пх E., ^Пх H-D., 2002]. Только при диспансерном обследовании через месяц после выписки из стационара после перенесенных острых гепатитов А и В мы наблюдали явную тенденцию к нормализации уровней активности ГТТП, показатели которых превышали уровни здоровых не более чем в 3 раза, что не имело место при вирусном гепатите С. При ВГ С динамика активности ГГТП была отличной от гепатитов А и В. Даже диспансерное обследование (приблизительно 70 день болезни) не выявило тенденции к восстановлению активности этого фермента, уровни которого сохранялись высокими (таблица 3). Например, при среднетяжелом течении ВГ С активность ГГТП была даже выше показателей острого периода болезни. В этом случае возможно шла замедленная регенерация печеночных клеток. Однако, учитывая достаточно высокие уровни активности АЛТ в этот период, превышающие показатели здоровых в 4,5-6 раз, вероятно, имеет место длительное повреждающее действие вируса гепатита С на печень на фоне сниженного клеточного и гуморального иммунного ответа. Полная нормализация уровня активности ГГТП к периоду ранней реконвалесценции происходило только у 13% перенесших ОВГ А и 6% - ОВГ В. Нормализации ГГТП не происходило ни у одного пациента ВГ С.

При всех вирусных гепатитах имело место изменение уровня активности и другого мембраносвязанного фермента ЩФ. Наибольшие показатели активности ЩФ наблюдались в острый период болезни и находились в прямой зависимости от тяжести течения гепатитов, что подтверждает мнения других авторов [Громашевская Л.Л., 1992; Вилкинсон Д., 1981]. Выход фермента из клетки также обусловлен повреждением мембраны гепатоцита [Хазанов А.И., 1988]. Данный тест не является строго специфичным для острого вирусного гепатита без развития выраженного холестаза. В динамике болезни ЩФ не сыграла какой-либо важной диагностической роли, так как в наших исследованиях не было случаев холестатического гепатита. Так, на протяжении заболевания выявлено достоверное снижение активности ЩФ вплоть до нормальных величин, волнообразности изменения данного показателя мы не выявили. Нормальная активность ЩФ регистрировалась и при выписке, и при диспансерном наблюдении. Нормализация активности ЩФ к периоду выздоровления может указывать на прекращение процесса повреждения клеточных мембран, что в связи с одинаковой локализацией ЩФ и ГГТП еще раз доказывает иной механизм повышения активности ГГТП в период реконвалесценции.

Степень угнетения активности ХЭ находилась в прямой зависимости от тяжести течения гепатита. Как известно, ХЭ относится к внутриклеточным ферментам и расположена в рибосомах эндоплазматической сети гепатоцитов, поэтому для угнетения ее синтеза необходимо повреждение внутриклеточного аппарата печени [Соринсон С.Н., 1998; Подымова С.Д., 1998]. Вместе с тем, для восстановления нарушенного синтеза ХЭ необходим более длительный промежуток времени, чем в отношении других ферментов печени. Так, в наших

исследованиях при легком течении гепатита активность ХЭ угнетается слабее и восстановление ее происходит быстрее, чем при среднетяжелом течении болезни, что видно на примере ВГ А и В. Угнетение активности ХЭ в этих случаях происходило до 20 дня от начала заболевания.

Тяжелая же форма ВГ В сопровождалась выраженным и длительным снижением уровня ХЭ до 4-5 й декады болезни, восстановление же ее активности происходило медленно (таблица 2). Максимальное снижение активности ХЭ в 4-ю декаду тяжелого течения ОВГ В совпадало по времени с пиком гипербилирубинемии и резким спадом активности ГГТП.

Низкая активность фермента на протяжении болезни может позволить оценить степень нарушения печеночной функции [Подымова С.Д., 1998]. Изучение уровня активности ХЭ при ВГ С выявило некоторые отличные от гепатитов иной этиологии особенности. Так, при ВГ С угнетение ХЭ в динамике заболевания происходило до 30 дня болезни, а уровень снижения активности фермента не превышал 1,5-2-х норм. По-видимому, из-за низкой иммуногенности вируса, не происходит элиминации вируса из печени, что способствует длительному персистированию его в организме и патологическому влиянию на печень [Sansormo D., Damasso F., 1992; Stout R. L., 1997]. В динамике и в период клинического выздоровления, и ранней реконвалесценции (рисунок 3) уровни ХЭ при ВГ С сохранялись более низкими, чем при ВГ А и В., что также может иметь значение в прогностическом плане в связи с сохраняющейся нарушенной протеинсинтетической функцией печени в данный период заболевания. Интересной находкой явились "пиковые" повышения активности ГГТП на фоне максимально сниженного уровня ХЭ на 3-4 декадах болезни при ВГ С. Восстановление же уровня ХЭ происходило лучше при ВГ В, чем при ВГ А и С, а полная нормализация нарушенной активности ХЭ в период ранней реконвалесценции происходила у 30% перенесших ОВГ А и 25% - ОВГ В. После перенесенной первичной манифестации ВГ С ни у одного больного нормализации ХЭ мы не наблюдали.

В наших исследованиях мы наблюдали в период клинического выздоровления повышенные уровни активности АЛТ и ГГТП при легком и среднетяжелом течении ВГ А, В и С (рисунок 1,2). Через месяц после выписки из клиники при диспансерном наблюдении уровни АЛТ и ГГТП после перенесенного ВГ С достоверно различались с таковыми при ВГ А (р<0,001) и ВГ В (р<0,05). Активность ГГТП при диспансерном наблюдении у перенесших легкое течение ВГ С даже превышала показатели при выписке, а при среднетяжелом - сохранялась на том же уровне. В наших исследованиях показан длительный период сниженной активности ХЭ, восстановление которой при ВГ С шло замедленно (рисунок 3). При диспансерном наблюдении пациентов с ВГ С уровень активности ХЭ был ниже, чем в других группах больных. Повышенные уровни АЛТ и ГГТП на фоне сниженной активности ХЭ в период ранней реконвалесценции при ВГ С могут иметь прогностическое значение.

□ ОВГАИОВГВ В08ГС

Рисунок I. Активность АЛТ в группах больных ВГ разной этиологии, (а - легкое течение, б - среднетяжелое)

ООВГА В0ВГВВ08ГС

Рисунок 2. Активность ГТТП в группах больных ВГ разной этиологии, (а - легкое течение, б - среднетяжелое)

□ ОВГА ВОВГВ В8ГС

Рисунок 3. Активность ХЭ в группах больных ВГ разной этиологии, (а - легкое течение, б - среднетяжелое)

Одной из задач настоящего исследования было изучение влияния курса лазеротерапии с применением низкоинтенсивного гелий - неонового лазера на клинико-биохимические параметры и ферментативную активность печени у больных среднетяжелыми формами ВГ В в острый период болезни и при затяжной гиперферментемии. Для решения этой задачи в динамике заболевания было обследовано 76 пациентов среднетяжелого течения ВГ В, которых разделили на две группы методом случайной выборки. Лазеротерапию проводили двумя методиками: одной группе больных (32 человека) - в острый период заболевания в первые 3-5 дней желтухи, другой группе (10 человек) лазеропунктуру проводили в период клинического выздоровления при длительной гиперферментемии. Контрольную группу составили 34 больных среднетяжелым течением ОВГ В, которым проводилась стандартная базисная терапия.

В группе больных, которые получали лазеротерапию в острый период болезни, наблюдалось клиническое улучшение, а именно: у 69% больных уже после 2-3 сеансов исчезали субъективные жалобы; наблюдалась более короткая, чем в контрольной группе, продолжительность таких жалоб как слабость (р<0,001), диспепсических явлений (р<0,001), нарушений сна (р<0,001), кожного зуда (р<0,001), что созвучно с мнением некоторых авторов [Макашова В.В., Солнцева В.Н., 1996]. С включением в комплекс лечения лазеротерапии быстрее исчезала желтушность кожи и склер (р<0,001), происходило восстановление основных показателей ферментативной активности печени (р<0,001). Сроки стационарного лечения сокращались в среднем на 6,9 дней, чем в контрольной группе (р<0,001), а средний койко-день - на 5-6,5 дней (р<0,001). В основной группе больных отмечалось положительное влияние лазеротерапии на функциональную активность печени, пигментный обмен, ферментные системы печени (таблица 4). Уже через 5 дней терапии низкоинтенсивным лазером происходило достоверное снижение основных биохимических показателей, как билирубин (р<0,001), АЛТ (р<0,001), ГГТП (р<0,001), ЩФ (р<0,001), ХЭ (р<0,001). По окончании курса лечения разница с исходным уровнем исследуемых показателей была еще более достоверной. Перед выпиской из стационара в основной группе выявлен более низкий, чем в контрольной группе, уровень активности ГГТП на фоне восстанавливающейся активности ХЭ, а через месяц после выписки мы регистрировали уровни ГГТП и ХЭ, достоверно не отличавшиеся от уровней здоровых. Данный результат воздействия НИЛ может указывать на ускорение процессов клеточной регенерации в основной группе пациентов. Более быстрое и достоверное снижение активности АЛТ может способствовать благоприятному прогнозу заболевания. В динамике заболевания под действием лазеротерапии мы не наблюдали волнообразного характера изменений активности ГГТП, более того с каждой декадой ГГТП достоверно снижалась.

При назначении лазеротерапии больным с длительной гиперферментемией мы также наблюдали положительный ее эффект (таблица 5). Изначально повышенный уровень АЛТ на фоне высокой активности ГГТП и угнетенной ХЭ к концу курса лечения НИЛ имел тенденцию к нормализации.

Изменение среднего уровня биохимических показателей в динамике болезни

_в зависимости от проводимой лазеротерапии_

Сроки обследования

Показатели До лечения Через 5 дней Через 10 дней Перед выпиской Ч/ месяц

п/выписки

Билирубин 188,4±5.7* 120.3±4.1* 57.2±3.12* 19.41±1.07 21.03±1,0

общий 170,0±7,9* 166,6*5,0* 132,4±5,0* 24,85±1,86 28,4±1,08*

(мкмоль/л) р<0,001 р<0,001 р<0,001 р<0,001

Билирубин 131.4±6.4* 72,6±5,1* 21 ,7±2.7* 1.2±0.06 0,88±0.003

прямой 108,2±6,2* 101,8±6,7* 83,9±4,18* 7,3±1,83* 4,2±0,94*

(мкмоль/л) р<0,001 р<0,001 р<0,001 р<0,01

Тимоловая 25.32±2.7* 19.1 ±2.74* 14,9±2,01 13.32il.56 12.32±1.09

проба 25,74±2,4* 21,66±3,1* 17,5±4,03* 13,4±1,24 13,9±2,08

(Ед) р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05

92,12±1,5* 83,24±2.8* 63,29-Ь2,3* 30.16±3.3* 21.4±3.61

АЛТ 95,3±1,9* 95,21±3,1* 89,61±3,6* 66,1 ±3,04* 28,9±4,52*

(МЕ/л) р<0,001 р<0,001 р<0,001 р>0,05

189.7±7.0* 138.1±6.3* 91.06±5.6* 57.48±3.8* 34.56±6.07

птн 190,1±11* 163,1±8,1* 128,8±8,1* 112,0±9,2* 61,5±13,1*

(Ед/л) р<0,01 р<0,02 р<0,001 р<0,05

350.5±13.1* • 239.5±11.1 197.7±9Л6 149,3±6,41 138.4±11.1

ЩФ 325,9±12,1* 270,6±11* 200,9± 11,1 174,15±9,3 146,0±15,0

(Ед/л) р<0,001 р<0,02 р<0,001 р>0,05

1492.3±45.6* 1753±38* 2045±36* 2396±74* 2938±36.4

ХЭ 1499,1±100* 1588±46* 1691±42* 1876±74* 2579±55*

(Ед/л) р<0,001 р<0,001 р<0,001 р<0,001

Числитель - основная группа (п=32), знаменатель - контрольная (п=34). * - показатели, достоверно отличающиеся от здоровых

Таблица 5

Изменение некоторых ферментов в динамике в зависимости от проводимой лазеротерапии больным с длительной гиперферментемией

Показа тел и Сроки обследования

До лечения В конце курса лазеротерапии Разница с исходным уровнем Через месяц после выписки

АЛТ (МЕ) Р.-2 99.11+4.18* 88,76 ± 2,55* 36.07 ±1.66* 74,31 + 3,17* 63.04 ±3.11 17,45 ±2,08 <0,001 23.04 ±1.4 51,17 ± 2,56*

ГГТП (Ед/л) Р.-2 123.8 ±5.71* 119,91 ±9,43* 66.29 + 4.11* 80,11 ±6,52* 57.51 +4.08 39,8 ±5,15 <0,02 32.71 ±3.18 54,88 + 6,72*

ХЭ (Ед/л) Р.-2 1711.86 ± 41,48* 1891,44 ± 56,18* 2199.73+39.14* 1977,6144,34* 487.87 + 40.9 86,16 + 42,85 <0,001 2810.41 ±35.11 2409,03 ± 41,18*

В числителе - основная 2 группа (п=10), в знаменателе - контрольная (п=10) *- показатели, достоверно отличающиеся от здоровых

Считаем, что назначение лазеротерапии имеет выраженный позитивный эффект у больных среднетяжелыми формами ВГ В и в острый период болезни, и при длительной гиперферментемии. Наши исследования показали целесообразность назначения лазеротерапии больным среднетяжелыми формами ВГ В.

ВЫВОДЫ:

1) В острый период болезни — период «повреждения гепатоцитов» сывороточная активность аланинаминотрансферазы при острой манифестации вирусных гепатитов А, В и С превышала норму в 10-12 раз без значимого различия. По мере выздоровления происходило достоверное снижение активности АЛТ во временной зависимости от тяжести течения при легком течении на 8-12 дней раньше, чем при среднетяжелом, с полной нормализацией в период ранней реконвалесценции у 98% перенесших гепатит А и 64%-гепатит В, что не имело место при вирусном гепатите С.

2) Повышение активности мембранозависимого фермента гамма-глютамилтранспептидазы в острый период вирусных гепатитов А, В и С не коррелирует с тяжестью течения болезни; динамика изменения активности фермента имеет значимые различия при вирусном гепатите С: наблюдается двухфазовое волнообразное повышение активности ГГТП со второй волной

подъема на 4-й декаде гепатита с последующим снижением без нормализации в период ранней реконвалесценции.

3) В острый период вирусного гепатита А уровень активности холинэстеразы снижался по отношению к норме в 1,5-3 раза зависимо от тяжести течения с последующей тенденцией к нормализации на 3-4-й декаде болезни и восстановлением ее в период реконвалесценции у 30% пациентов.

4) При вирусном гепатите В в острый период заболевания угнетение активности ХЭ при легком и среднетяжелом течении было менее выраженным, чем при гепатите А (1,5-2,5 раза относительно нормы); максимальное снижение фермента наблюдалось при тяжелом течении гепатита (в 3-4 раза). В динамике отмечалось постепенное восстановление уровня ХЭ и полная нормализация ее в период реконвалесценции у 25% пациентов.

5) Снижение активности ХЭ в острый период вирусного гепатита С зависело от тяжести заболевания и не превышало 1,5-2кратного уровня угнетения. Динамика активности фермента была малоизменчивой в процессе болезни без нормализации к периоду ранней реконвалесценции у всех перенесших гепатит С.

6) Высокие уровни АЛТ, ПТП и низкая активность ХЭ в период клинического выздоровления и ранней реконвалесценции после перенесенной первичной манифестации вирусного гепатита С значимо различаются с уровнями ферментов при вирусных гепатитах А и В, что ассоциирует с продолжающимися патологическими метаболическими процессами в печени, в частности, с более продолжительным нарушением протеинсинтетической функции гепатоцитов, что может иметь определенное прогностическое значение.

7) Лазеропунктура оказывает благоприятный клинико-биохимический эффект как в острый период вирусного гепатита В, так и в период клинического выздоровления при длительной гиперферментемии.

Практические рекомендации

1. Включить определение гепатоцеллюлярных ферментов (ПТП, ХЭ) в протокол обследования больных острыми вирусными гепатитами не только в острый период болезни, но и в период отсутствия клинических проявлений (выздоровление), что следует использовать в прогностических целях.

2. В комплекс патогенетической терапии больных среднетяжелым течением острого вирусного гепатита В может быть внедрен метод лазеропунктуры, оказывающий положительное влияние на клинико-биохимические процессы при данной патологии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Николаева Н.И Длительная гипербилирубинемия в клинике вирусных гепатитов. / Н.И. Николаева, О.В. Киртаева, Э.Ф. Танеева // Тез. докл. науч.-практ. конф. молодых ученых КГМА. - Казань. -1999. - С. 38-39.

2. Хаертынова И.М. Состояние детоксицируюшей функции печени при острых вирусных гепатитах. / И.М. Хаертынова, Н.И. Николаева, Ю.Р, Урманчеева // Современные проблемы медицинской науки и практики: тез. докл. науч.-практ. конф. - Казань. - 2000. - С. 59-60.

3. Баширова Д.К. Клинико-биохимические показатели при острых вирусных гепатитах. / Д.К. Баширова, Н.И. Николаева, И.М. Хаертынова, Т.В. Подряднова '// Матер, юбил. науч.-практ. конф., посвящ. 100-летию клинической инфекционной больницы им. проф. А. Ф. Агафонова г. Казани и образования кафедр инфекционных болезней КГМА и КГМУ. - Казань. - 2000. - С.49-50.

4. Хаертынова И.М. Низкоинтенсивное лазерное излучение- в комплексной терапии инфекционных болезней. / И.М. Хаертынова, Д.К. Баширова, Н.И. Николаева, М.А. Мухаметзянов // Матер, юбил. науч.-практ. конф. - Казань. - 2000. - С.264-266.

5. Хаертынова И.М. Состояние ферментативной функции печени при острых вирусных гепатитах. / И.М. Хаертынова, Н.И. Николаева, Ю.Р. Урманчеева // Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика: тез. докл. VI Итало-Российской конференции. - СПб. - 2000. - С. 275.

6. Баширова Д.К. Сравнительные биохимические показатели завершенности инфекционного процесса при острых вирусных гепатитах А, В, С. / Д.К. Баширова, Н.И. Николаева, И.В. Хуснутдинова, М.А. Селезнева // Инфекционные болезни в практике терапевта: матер, науч.-практ. конф. с международным участием. - Харьков. - 2001. - С. 37-38.

7. Николаева Н.И. Критерии оценки тяжести острых вирусных гепатитов. / Н.И. Николаева, И.В. Хуснутдинова, М.А. Селезнева // Тез. докл. науч.-практ. конф. молодых ученых КГМА. - Казань. - 2001. - С. 10-11.

8. Хаертынова И.М. Состояние детоксицирующей системы печени при острых вирусных гепатитах и влияние на нее низкоинтенсивного лазерного излучения. / И.М. Хаертынова, Д.К. Баширова, Н.И. Николаева // Современная терапия больных с инфекционной и паразитарной патологией на догоспитальном и госпитальном этапах, методы профилактики: матер, докл. науч.-практ. конф. - Харьков. - 2002. - С.49-50.

9. Николаева Н.И. Изменение клинико-лабораторных показателей при острых вирусных гепатитах и влияние на них лазеротерапии. / Н.И. Николаева // Тез. докл. науч.-практ. конф. молодых ученых КГМА. - Казань. - 2002. - С. 15-16.

10. Николаева Н.И. Новые подходы к лечению больных вирусными гепатитами низкоинтенсивным лазером. / Н.И. Николаева, И.М. Хаертынова, Т.В. Подряднова // Проблема инфекции в клинической медицине: тез. докл. конф. VIII съезда Итало-Российского Общества по инфекционным болезням. -СПб.-2002.-С. 233-234.

11. Николаева Н.И. Низкоинтенсивный лазер в лечении больных вирусными гепатитами. / Н.И. Николаева, Д.К. Баширова, Т.В. Подряднова, Г.С. Шарифуллина // Микроэкология матери и ребенка, принципы диагностики

и лечения: матер. юбил. науч.-практ. конф., посвящ. 70-летию кафедры детских инфекционных болезней КГМУ. - Казань. - 2002. - С. 66-67.

12. Николаева Н.И. Динамика клинико-биохимических показателей в сыворотке крови больных острым вирусным гепатитом С. / Н.И. Николаева // Казанский медицинский журнал. - 2004. - № 3. - С. 198-199.

Р-88 5 4

Отпечатано в ООО «Печатный двор». Казань,ул.Журналистов, 1/16. Тел.72-74-59,41-76-41,41-76-51.

Лицензия ПД №7-0215 от 01.11.01 Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 26.04.04. Усл. печ. л. 1,5. Заказ № К-1567. Формат 60x841/16. Тираж 100экз. Бумага офсетная. Печать -ризография

Актуальность проблемы. Конец ХХ-го века примечателен успешными продвижениями научных разработок в этой области, а именно, открытием новых вирусов, разработкой новых методов специфической диагностики и лечения вирусных гепатитов. Все большую тревогу и внимание к себе требует проблема парентеральных вирусных гепатитов в связи с неуклонным ростом заболеваемости, омоложением контингента больных, специфическим течением инфекционного процесса, высоким процентом хрониза-ции болезни [Ивашкин В.Г., Хазанов А.И., 1994; Покровский В.И., Дунаевский О.А., 2001; Соринсон С.Н., 1998]. Возрастающее в последние годы число лиц, употребляющих наркотические вещества внутривенно, ставит проблему вирусных гепатитов на первую ступень среди всех инфекционных заболеваний [Ратникова Л.И., Выговский О.А. с соавт., 1998; Татьянко Н.В., Громашевская JI.JI., 1996; Чуйкова К.И., Галуза Т.В., 1997].

Широта научных исследований по данной теме создает впечатление о, казалось бы, ясной клинико-патогенетической картине при вирусных гепатитах, однако эта проблема требует более глубокого изучения отдельных патогенетических звеньев при вирусных гепатитах, а именно, ферментативной системы печени.

Имеющиеся работы по изучению изменения активности отдельных ферментов печени при вирусных гепатитах немногочисленны, разрозненны и противоречивы, что, вероятно, связано с различными подходами авторов к изучению данной проблемы. Вместе с тем, исследование гепатоцеллюлярных ферментов печени в сыворотке крови является важной составляющей диагностического процесса при любом заболевании печени и, в частности, при вирусных гепатитах [Маршал В.Дж.,1999; Хазанов А.И., 1988; Шувалова Е.П., Антонова Т.В., 1996]. Комплексная оценка таких достаточно редко определяемых в клинической практике ферментов, как ГГТП, ЩФ, ХЭ с часто определяемыми и традиционными энзимными тестами, как AJIT в корреляции с клинической картиной должна привлечь более пристальное внимание специалистов, так как необходима для скрининга, дифференциального диагноза и контроля за течением гепатопатии. Исследование данных ферментов в динамике заболевания позволит косвенно рассуждать о завершенности патологического процесса в печени и о возможной хронизации болезни [Сорин-сон С.Н., 1998].

Кроме того, встречается немного научных работ по поиску путей коррекции выявленных нарушений в более короткие сроки, нежели традиционные методы терапевтического воздействия [Макашова В.В., Солнцева В.Н. с соавт., 1996, 1997, 1999], а также предупреждения постгепатитных нарушений, таких как длительная гиперферментемия, гипербилирубинемия, гепато-мегалия.

Все это подтверждает целесообразность изучения роли вышеперечисленных ферментов в патогенезе вирусных гепатитов и динамического исследования их в процессе болезни, поиска путей коррекции нарушений, в том числе и немедикаментозных, к которым можно отнести терапию низкоинтенсивным лазером.

Исходя из вышеизложенного, определены цель и задачи исследования. Целью исследования явилось определение клинико-диагностического значения ферментативного дисбаланса в крови при вирусных гепатитах и эффективности методов коррекции.

Достижение поставленной цели зависело от решения конкретных задач:

1. Выделить группу лабораторных показателей, оптимально характеризующих клинико-метаболические особенности вирусных гепатитов А, В, С.

2. Охарактеризовать панель чувствительных ферментов (AJIT, ГГТП, ЩФ, ХЭ) по возможностям мониторинга, в динамике при вирусных гепатитах А, В и С.

3. Провести сравнительный анализ характера динамических сдвигов сывороточной активности гепатоцеллюлярных ферментов (AJIT, ГГТП, ЩФ, ХЭ) в процессе болезни и выздоровления при вирусных гепатитах А, В, С.

4. Оценить состояние белково-синтетической функции печени на основе определения активности ХЭ в динамике острых вирусных гепатитов.

5. Выявить прогностическое значение гепатоцеллюлярных ферментов (AJIT, ГГТП, ХЭ) на основе анализа сроков их нормализации в период клинического выздоровления и ранней реконвалесценции.

6. Исследовать эффективность включения низкоинтенсивной лазеротерапии в стандартную схему лечения острого вирусного гепатита В средней сте -пени тяжести.

Положения,вы носимые на защиту:

1. При острых вирусных гепатитах А, В и С изменения гепатоцеллюлярных ферментов, несущих определенные физиологические функции, отражают патогенез метаболических процессов.

2. Нарушение протеинсинтетической функции печени, оцениваемое по изменению уровня активности рибосомального фермента ХЭ, наблюдается при всех формах тяжести вирусных гепатитов А, В и С и имеет длительный период восстановления.

3. Выявлено корригирующее влияние лазеротерапии на клинико-биохимические показатели в динамике вирусного гепатита В средней степени тяжести.

Научная новизна исследования:

У больных вирусными гепатитами впервые проведено комплексное изучение взаимосвязи активности мембранозависимых, цитоплазматических и рибосомального ферментов в сыворотке крови (AJIT, ГГТП, ЩФ, ХЭ) в зависимости от нозологии и тяжести заболевания, периодов болезни.

Оценено состояние протеинсинтетической функции печени по выраженности и длительности изменения активности ХЭ при разных нозологических формах вирусных гепатитов в динамике болезни.

Выявлено влияние различных методов лазеротерапии на активность мембранозависимых, цитоплазматических, рибосомального ферментов (AJIT, ГГТП, ЩФ, ХЭ).

Практическая значимость.

Комплексное изучение активности гепатоцеллюлярных ферментов (AJIT, ЩФ, ГГТП, ХЭ) у больных острыми вирусными гепатитами А, В и С не только в острый период болезни, но и в период отсутствия клинических проявлений (период выздоровления) может быть использовано в диагностических и прогностических целях.

Дано клинико-биохимическое обснование применения лазеротерапии больным среднетяжелого течения острого вирусного гепатита В в острый период болезни и в период клинического выздоровления при длительной ги-перферментемии.

Внедрение полученных результатов.

Разработанные в ходе наших исследований практические рекомендации нашли применение в гепатологическом отделении Городской инфекционной клинической больницы г. Казани. Методы лазеротерапии внедрены в практику лечения больных острыми вирусными гепатитами на базе Городской инфекционной клинической больницы г. Казани. Результаты исследований включены в учебный процесс на кафедре инфекционных болезней Казанской государственной медициннской академии.

Апробациядиссертации. Материалы диссертации доложены на VII съезде Итало-Российского общества по инфекционным болезням (Санкт-Петербург, 2002), на научно-практической конференции с международным участием по инфекционным болезням (Харькове, 2002), научно-практической конференции молодых ученых КГМА (Казань, 2002), совместном заседании кафедр инфекционных болезней и клинической лабораторной диагностики Казанской государственной медицинской академии (Казань, 2004).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы (108 отечественных и 52 инностранных источников). Работа иллюстрирована 19 рисунками и 19 таблицами.

ВЫВОДЫ

1) В острый период болезни - период «повреждения гепатоцитов» сывороточная активность аланинаминотрансферазы при острой манифестации вирусных гепатитов А, В и С превышала норму в 10-12 раз без значимого различия. По мере выздоровления происходило достоверное снижение активности АЛТ во временной зависимости от тяжести течения при легком течении на 8-12 дней раньше, чем при среднетяжелом, с полной нормализацией в период ранней реконвалесценции у 98% перенесших гепатит А и 64%-гепатит В, что не имело место при вирусном гепатите С.

2) Повышение активности мембранозависимого фермента гамма-глютамилтранспептидазы в острый период вирусных гепатитов А, В и С не коррелирует с тяжестью течения болезни; динамика изменения активности фермента имеет значимые различия при вирусном гепатите С: наблюдается двухфазовое волнообразное повышение активности ГГТП со второй волной подъема на 4-й декаде гепатита с последующим снижением без нормализации в период ранней реконвалесценции.

3) В острый период вирусного гепатита А уровень активности холинэ-стеразы снижался по отношению к норме в 1,5-3 раза зависимо от тяжести течения с последующей тенденцией к нормализации на 3-4-й декаде болезни и восстановлением ее в период реконвалесценции у 30% пациентов.

4) При вирусном гепатите В в острый период заболевания угнетение активности ХЭ при легком и среднетяжелом течении было менее выраженным, чем при гепатите А (1,5-2,5 раза относительно нормы); максимальное снижение фермента наблюдалось при тяжелом течении гепатита (в 3-4 раза). В динамике отмечалось постепенное восстановление уровня ХЭ и полная нормализация ее в период реконвалесценции у 25% пациентов.

5) Снижение активности ХЭ в острый период вирусного гепатита С зависело от тяжести заболевания и не превышало 1,5-2кратного уровня угнетения. Динамика активности фермента была малоизменчивой в процессе болезни без нормализации к периоду ранней реконвалесценции у всех перенесших гепатит С.

6) Высокие уровни АЛТ, ГГТП и низкая активность ХЭ в период клинического выздоровления и ранней реконвалесценции после перенесенной первичной манифестации вирусного гепатита С значимо различаются с уровнями ферментов при вирусных гепатитах А и В, что ассоциирует с продолжающимися патологическими метаболическими процессами в печени, в частности, с более продолжительным нарушением протеинсинтетической функции гепатоцитов, что может иметь определенное прогностическое значение.

7) Лазеропунктура оказывает благоприятный клинико-биохимический эффект как в острый период вирусного гепатита В, так и в период клинического выздоровления при длительной гиперферментемии

Практические рекомендации

1. Включить определение гепатоцеллюлярных ферментов (ГГТП, ХЭ) в протокол обследования больных острыми вирусными гепатитами не только в острый период болезни, но и в период отсутствия клинических проявлений (выздоровление), что следует использовать в прогностических целях.

2. В комплекс патогенетической терапии больных среднетяжелым течением острого вирусного гепатита В может быть внедрен метод лазеропунктуры, оказывающий положительное влияние на клинико-биохимические процессы при данной патологии.