Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-диагностическое значение дефицита цинка у больных циррозами печени с печеночной энцефалопатией

На правах рукописи

Шапошникова Наталья Александровна

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ДЕФИЦИТА ЦИНКА У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗАМИ ПЕЧЕНИ С ПЕЧЕНОЧНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИЕЙ

14 00 05 - внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗ16ЭЗТЬ

Москва 2008

003169375

РаЬота выполнена в Центральном научно-исследова1ельском кнстнту ¡е гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г Москвы (директор - доктор медицинских наук, профессор Л Б Лазебник)

Научный руководитель-

Доктор медицинских наук, профессор

В Н Дроздов

Официальные оппоненты

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

СД Подымова

Ведущая организация: Московский государственный медико-стоматологический университет.

Защита состоится «_6_» июня 2008г в «_13_» часов на заседании диссертационного совета Д 850 002 01 Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии, по адресу. 111123, Москва, Шоссе Энтузиастов, 86

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии

Автореферат разослан

Доктор медицинских наук, профессор

А В. Скальный

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

И А Комиссаренко

Актуальность проблемы

Циррозы печени (ЦП) - являются актуальной медицинской и социально-экономической проблемой Ее огромное значение обусловлено широким распространением поражений печени среди всех слоев населения, особенно среди лиц работоспособного возраста

По данным ВОЗ, среди причин смертности от болезней органов пищеварения (исключая рак), цирроз занимает первое место Смертность от ЦП составляет 10-20 на 100 ООО населения и непрерывно возрастает В экономически развитых странах ЦП входит в число шести основных причин смерти в возрасте 35-60 лет (Садовникова И И. 2003 г). Среди причин смерти в США он занимает 4, а в Германии-10 место До настоящего времени остаются фатальными тяжелые осложнения ЦП кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода, отечно-асцитический синдром (ОАС), печеночная энцефалопатия (ПЭ), спонтанный бактериальный перитонит, гепато-ренальный синдром

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) - это потенциально обратимое нарушение функции мозга, возникающее в результате острой печеночной недостаточности хронических заболеваний печени и (или) портосистемного шунтирования крови Спектр нарушений мозга при заболеваниях печени включает в себя обратимую метаболическую энцефалопатию, отек мозга, а также хронические и необратимые структурные изменения в мозге (Подымова С Д 2002 г)

В последнее время в литературе встречаются данные о влиянии дефицита цинка на развитие ПЭ, однако эти данные противоречивы Цинк относится к эесенциалышм микроэлементам (МЭ). Роль цинка в жизнедеятельности организма обусловлена в основном тем, что он входит в состав более 200 важных ферментов, участвующих в белковом и других видах обмена, поэтому он необходим для нормального протекания многих биохимических процессов (Скальный А В, 2004 г) Они катализируют гидролиз белков, некоторых эфиров и альдегидов Содержание цинка в отдельных органах, тканях и структурах - косвенный показатель его значимости для их функционирования

Наибольшее количество цинка содержимся в 1ипоф;;зе, коре ючовнот мозга и гиппокампе, печени, поджелудочной и предстательной железах

Вопросы, связанные с изучением влияния дефицита цинка на развитие ПЭ, остаются нерешенными, что дает основание считать их изучение актуальным

Цель исследования: повысить эффективность диагностики и лечения печеночной энцефалопатии у больных циррозами печени и дефицитом цинка

Задачи исследования:

1 Оценить взаимосвязь печеночной энцефалопатии и дефицита цинка у больных циррозом печени.

2 Установить диагностическую значимость уровня цинка для диагностики и оценки тяжести печеночной энцефалопатии.

3 Определить влияние стандартной терапии цирроза печени на состояние обмена цинка.

4 Определить показания к лечению препаратами цинка у больных циррозом печени

5. Дать оценку эффективности профилактики и лечения печеночной энцефалопатии препаратом цинка - цинктералом

Научная новизна работы

Впервые показана зависимость между уровнем цинка у больных с циррозами печени и симптомами печеночной энцефалопатии.

Установлено наличие взаимосвязи дефицита цинка с клиническими и лабораторными проявлениями печеночной энцефалопатии.

Определено неблагоприятное влияние диуретической терапии на обмен цинка и проявления печеночной энцефалопатии

Обоснована необходимость коррекции дефицита цинка его препаратами для профилактики и лечения печеночной энцефалопатии

Практическая значимость работы

Результаты проведенного исследования позволяют использовать определение содержания цинка в крови, как один из признаков печеночной энцефалопатии Доказана необходимость контроля уровня цинка при лечении больных циррозами печени диуретиками

Определена хорошая клиническая эффективность препаратов цинка в купировании симптомов ПЭ

Апробация работы

Результаты исследования опубликованы в 10 печатных работах и доложены на VII и VIII съездах научного общества гастроэнтерологов (2007,2008 г г.), на Славяно-Балтийском форуме в Санкт-Петербурге в 2007 г, 2008 г, на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» 2007 г

Апробация работы проведена на заседании Ученого совета Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, в которых представлен обзор литературы, сведения о больных и методы исследования, результаты проведенных исследований и обсуждение полученного материала, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Работа иллюстрирована 21 таблицей и 22 рисунками Библиографический указатель включает 167 работ, из них на русском языке 39 источников и 128 работ на иностранных языках

Материалы и методы исследования

В период с 2006-2008 г. обследовано 80 больных мужского и женского пола в возрасте от 28 до 66 лет, с ЦП алкогольной, вирусной, алкогольно-вирусной этиологии, ПБЦ, сопоставимых по полу, возрасту и тяжести течения (класс А,

В, С по СЫЫ-Ри^), среди которых было выявлено 50 больных с ЦП с проявлениями ПЭ, находящихся на лечении в отделе гепатологии ЦНИИГ Критерии включения в исследование- ЦП, различной этиологии, по данным клинико-инструментальных методов исследования; наличие ПЭ по данным клинического обследования, специальных методов обследования - тест связи чисел (ТСЧ), метод вызванных зрительных потенциалов (ВЗП). Согласие больного на исследование

Критерии исключения из исследования психические заболевания; цереброваскулярная патология, фульминантная печеночная недостаточность, 34 степень ПЭ, лица, употреблявшие алкоголь и психоактивные вещества менее, чем за 10 дней до обследования и во время лечения, декомпенсированный сахарный диабет

В план обследования включены оценка жалоб, анализ данных анамнеза, объективного статуса, лабораторные и инструментальные методы исследования Оценка жалоб, таких как. утомляемость, слабость, сонливость, состояние памяти, изменение настроения оценивалось самим пациентом по 5 бальной шкале, до и после терапии- 0 баллов - нет симптома, до 4 баллов -сильно выражен симптом

В исследование было включено 50 больных ЦП с ПЭ: мужчины - 58±7% (п=29), средний возраст которых 49,3±1,8 лет, женщины - 42±7% (п=21), со средним возрастом 55±1,7 лет. При распределении по возрасту в 54±7% (п=27) преобладали больные 50-59 лет, в 22±5,9% (п=11) от 40-49лет, в 6±5,9% (п=3) 30-39 лет, 4±5,9% (п=2) 20-29лет, и в возрасте 60 лет и старше -14±4,9% (п=7)

Большую часть - 66±6,7% (п=33) из 50 обследованных составили больные ЦП алкогольной этиологии, в равных долях по 8±3,8% (п=4) - ЦП В-вирусной, С-вирусной и алкогольной+С вирусной, 4±2,8% (п=2) ЦП сочетанной (В-вирусной + алкогольной), ПБЦ-6±3,46% (п=3)

ЦП класса В по СШсИЧщЬ установили в 50±7,1% (п=25) случаях, класса С - в 36±6,8% (п=18) случаев, класса А в 14±4,9% (п=7) случаев. Группу сравнения составили 30 больных ЦП, без клинических, лабораторных и

инструментальных признаков ПЭ, сопоставимую по полу, возрасту, этиолмии ЦП с обследованной группой больных

По клиническим проявлениям, данным биохимических исследований, больные представляли классическую группу пациентов с ЦП, находящихся на обследовании и лечении в гепатологическом отделе ЦНИИГ

Специализированные методы Определение ПЭ с помощью ТСЧ Отсутствие ПЭ отмечается при 40 с и менее выполнения данного теста Метод определения ВЗП головного мозга, регистрируемых с помощью прибора Неракнюгт (ТМ) - Анализатор При частоте 39 Иг и ниже выявляются различные стадии ПЭ Определение концентрации цинка в сыворотке крови и в моче, а также исследование уровня аммиака в сыворотке крови Исследование уровня аммиака и цинка в сыворотке крови, цинка в моче, ТСЧ, ВЗП проводилось на 0-7-14-21 день стандартной терапии

Статистическая обработка результатов исследования проводилась при помощи программ 81а1Ы1зка 6,0 и Вюз1аг Межгрупповую и внутригрупповую дисперсию оценивали по критерию Р, достоверность разницы исследований оценивали но критериям и '/С, и критерию Фишера Корреляционную зависимость оценивали по коэффициенту ранговой корреляции Спирмена, коэффициенту Пирсена Достоверными считали изменения с уровнем значимости ошибки I рода а менее 0,05

Результаты собственного исследования

Уровень цинка у больных с циррозами печени, осложненными печеночной

энцефалопатией

Среднее содержание цинка у больных ЦП с ПЭ (п=50) в сыворотке крови составило 7,2±0,6 мкмоль/л, при нормальных его значениях от 9 до 16 мкмоль/л Снижение уровня цинка ниже нормы отмечено у 34 больных (68±6,6%), у 16 (32±6,5%) - содержание цинка было не изменено. Среднее

содержание цинка в моче составило 16,8±2,4 мкмоль/сут (норма 2,3-18,4 мкмоль/сут).

В группе больных с ЦП без ПЭ (п=30) среднее содержание цинка в сыворотке крови составило 9,2±1,1 мкмоль/л Снижение уровня цинка ниже нормы отмечено у 8 больных (27±6,1%), у 22 (73±6,1%) - содержание цинка было не изменено Среднее содержание цинка в моче составило 13,2±3,2 мкмоль/сут.

Был проведен корреляционный анализ взаимосвязи клинических проявлений ПЭ и уровня цинка в сыворотке крови методом ранговой корреляции Спирмена. Выявлена достоверная корреляционная зависимость между снижением уровня цинка в сыворотке крови и клиническими проявлениями ПЭ, такими как утомляемость (г<=-0 365, р<0,1), сонливость (г5=0 557, р<0,05), изменение настроения (г5=0.466, р<0,05). Достоверной зависимости между дефицитом цинка и жалобами на слабость, изменение памяти и настроения выявлено не было

Среднее время выполнения ТСЧ больными ЦП с ПЭ достигало 95,6 ± 3,4 с, при этом только у 2 (4±2%) из них этот показатель был в пределах нормы, а у 48 (96±2%) - превышало нормальное значение. По результатам исследования, средняя частота восприятия ВЗП составила 37,5±0,6 Яг У 36 (72±6,3%) больных частота мерцания была снижена, а у 14 (28±6,3%) обследованных этот показатель был не изменен Средний уровень аммиака в сыворотке крови соответствовал 99,5±6,6 мкг/дл (норма 17-80 мкг/дл) Повышения содержания аммиака у 21 (42±7%) обследованных больных не отмечалось, и в 29 (58±7%) случаях этот показатель превышал норму

Методом корреляционного анализа была изучена взаимосвязь между тестами, характеризующими ПЭ (ТСЧ, ВЗП, уровнем аммиака и цинка) Выявлена достоверная корреляционная зависимость между ВЗП и ТСЧ (г = -0,47 р<0,05) Показатели дефицита цинка в крови достоверно коррелировали со снижением частоты восприятия ВЗП (г = 0,42; р<0,05), (рисунок 1) и с увеличением времени выполнения ТСЧ (г = -0,39, р<0,05)

Scatterplot ВЗП vs ZN_0 (Casewise MD deletion) ZN_0 =-10,33+ ,47221 *ВЗП Correlation r = ,41916

22 20 18 16

14 12

10 N 8 6 4 2 0 -2

24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46

ВЗП [ X, 95% confidence

Рис. 1 Корреляционная зависимость между ВЗП и уровнем цинка в

сыворотке крови.

Был проведен анализ ТСЧ, ВЗП, аммиака, цинка, у больных в зависимости от класса ПН (таблица 1).

Таблица 1

Результаты ТСЧ, ВЗП, аммиака и цинка у больных ЦП

в зависимоегн от класса печеночной недостаточности, М±т (п=50)

Класс ПН ТСЧ, с. ВЗП, Hz Аммиак, мкг/дл Цинк, мкмоль/л

А(п=7) 69,4 ± б,б1,2 39,3 ± 0,72 77,3 ± 12,4V2 11,3 ±1,5V2

В (п=25) 100,2 ±4,3' 37,5 ± 0,8 108,6 ±12' 7,2 ± 0,6V

С (п=18) 104,8 ± 5,52 36,6±1,032 100,8 ± 6,012 5,5 ± 1,22,J

1 - достоверность различий значений у больных с ПН класса А и В, р<0,05

2 - достоверность различий значений у больных с ПН класса А и С, р<0,05

3 - достоверность различий значений у больных с ПН класса В и С, р<0,05

Отмечено увеличение времени выполнения ТСЧ и снижение частоты восприятия ВЗП при нарастании степени ПН Не получено достоверных различий при выполнении тестов у больных ЦП класса В и С, но выявлены

достоверные отличия (р<0,05) по времени выполнения ТСЧ и частоте восприятия мерцаний ВЗП у пациентов ЦП класса А и С, а также по показателям ТСЧ у больных ЦП класса А и В Уровень цинка у больных ЦП прогрессивно снижался при нарастании класса ПН

По уровню содержания цинка в крови больные с ЦП и ПЭ (п=50) были разделены на 2 группы: 1 группа - больные с уровнем цинка менее 8 мкмоль/л, 2 группа - с уровнем цинка более 8 мкмоль/л Было получено достоверное различие (р<0,05) по показателям психометрических тестов в подгруппах больных, с различным содержанием цинка в крови (таблица 2).

Таблица 2

Результаты психометрических и функциональных методов в зависимости от уровня цинка в крови более и менее 8 мкмоль/л, М±гп

(п=50)

Показатели Цинк < 8 мкмоль/л (п=29) Цинк >8 мкмоль/л (п=21)

Цинк, мкмоль/л 4,1 ±0,4 11,6 ±0,6*

ТСЧ, с. 101,2 ±3,8 87,9 ±5,8*

ВЗП, 1)г 36,3 ± 0,8 39,1 ± 0,7*

Аммиак, мкг/дл 106,2 ±13 94,3 ± 5,3

*- достоверность различий в группах больных, р< 0,05

Таким образом, снижение содержания цинка является проявлением ПН, одной из составляющих которой является ПЭ. Дефицит цинка в сыворотке крови может быть дополнительным критерием диагностики ПЭ

Для подтверждения данного предположения мы рассчитали чувствительность (Бе) и специфичность (Бр), ценность отрицательного (ОП-) и положительного результатов (ОП+) содержания цинка в крови в зависимости от его количества - менее 8 мкмоль/л (таблица 3) В качестве критерия оценки ПЭ были взяты значения ТСЧ, ВЗП.

Таблица 3

Специфичность н чувствительность снижения цинка в крови менее 8 мкмоль/ л для диагностики ПЭ у больных ЦП относительно ТСЧ и ВЗП

Показатели тсч ВЗП

Se 64% 70%

Sp 80% ' 70%

ПРЦ+ 96% 83%

ПРЦ- 80% 52%

ОП+ 3,5 1 2,6 1

ОП- 1 2,2 1 2

Анализ полученных нами результатов, доказывает наличие взаимосвязи ПЭ, установленной по данным ТСЧ, ВЗП, аммиака со снижением уровня цинка Дефицит цинка у больных ЦП, преимущественно класса В и С может служить наряду с другими показателями достоверным критерием развития ПЭ

Влияние уровня цинка на проявление печеночной энцефалопатии у больных

циррозами печени на фоне стандартной терапии Следующим этапом нашей работы было оценить изменение уровня цинка в крови и моче у больных ЦП с ПЭ на фоне проводимой в стационаре терапии.

Все больные получали гепатопротекторы, ферментативные препараты, ингибиторы протонной помпы, при наличии ОАС - диуретическую терапию, в/в введение растворов альбумина, дезинтоксикационную терапию, проводилась коррекция портальной гипертензии

На фоне проводимого стандартного лечения к 7 и 21 дню пребывания в стационаре отмечалась положительная динамика, проявляющаяся в снижении уровня биохимических показателей билирубина, AJTT, ACT, ЩФ, ГГТП, мочевины, увеличении уровня альбумина, однако достоверного результата по разнице показателей получено не было

На фоне стандартного лечения отмечалось достоверное увеличение частоты восприятия ВЗП с 37,5±0,5 Нг до 41,7±1,0 Нг к 21 дню. Так же происходило уменьшение времени выполнения ТСЧ с 95,6±3,4с до 75±8,4 с, и к 21 дню разница показателей была достоверной - р<0,05 Достоверной разницы показателей между 7-14 и 21 днем выявлено не было

Концентрация цинка в сыворотке крови постепенно увеличивалась с 7,2±0,б мкмоль/л до 9,2±1,1 мкмоль/л к 7 дню терапии, однако достоверной разницы выявлено не было Было выявлено достоверное отличие средней концентрации цинка между 0 и 21 днем, 7 и 21, 14 и 21 днем терапии (р<0,05), к 21 дню уровень цинка составил 13,3±1,4мкмоль/л Достоверной разницы между уровнем цинка на 0-7 и 7-14 день выявлено не было Кроме этого между 0 и 21 днем, 7 и 21 днем, 14 и 21 днем терапии отмечалось достоверное (р<0,05) возрастание концентрации цинка в моче с 16,9±2,4 мкмоль/л до 60,4±13 мкмоль/л. Одновременно с возрастанием уровня цинка, отмечалось снижение уровня аммиака с 99,5±6 мкг/дл (до терапии) до 86,1 ±6,4 мкг/дл к 21 дню, однако данные изменения были достоверны только к 21 дню пребывания в стационаре

Методом корреляционного анализа была изучена взаимосвязь между уровнем цинка в крови и в моче Выявлена достоверная корреляционная зависимость между концентрацией цинка в сыворотке крови и его уровнем в моче (г=0,014; р<0,05) Данная корреляция свидетельствовала о том, что основным путем выведения цинка было его выделение с мочой. Содержание цинка в моче коррелировало с уровнем креатинина мочи г=0,79 (р<0,05), это свидетельствует о том, что выведение цинка зависит от скорости клубочковой фильтрации (рисунок 2)

Корреляционная зависимость между креатинином мочи и уровнем цинка в моче КР_М = 3435,1 + 340 76 * Соггйайоп г =,79047

М | 95% сопМепсе |

Рис 2. Корреляционная зависимость мевду концентрацией цинка в моче

и креатншшом мочи

В результате проводимого лечения уровень цинка в пределах нормального значения на 7 день терапии оставался у 24 больных (48±7,1%), а у 26 (52±7Д%) его уровень оставался низким Для дальнейшего анализа полученных данных мы разбили больных на 2 группы первая группа с нормальным уровнем цинка, которую составили 24 (48±7,1%) пациента и вторая 26 больных (52±7,1%) - с низким уровнем цинка (меньше 8 мкмоль/л) в сыворотке крови.

В первой группе по степени ПН в 25±8,8% (п= 6) - больные класса А, масса В - 42 ±7% (п=10) и С - 33±6,6% (п=8) Во второй группе преобладали больные с ЦП класса В - 58±9,7% (п = 15) и С - 38±9,5% (п=10) соответственно и класса А - 4±3,8% (п=1)

При сравнении времени выполнении ТСЧ и ВЗП группы достоверно не отличались, однако, во 2-ой группе время ТСЧ недостоверно выше и частота ВЗП была ниже по сравнению с 1-ой группой По уровню цинка в сыворотке крови выявлено отличие между группами: в 1 группе - 9,3 ±0,7 мкмоль/л, а во 2 концентрация цинка была достоверно ниже (р<0,05) и составила - 4,3±0,8

мкмоль/л По уровню аммиака группы достоверно не отличались* в 1-ой группе 94,5±5,3 мкг/дл и во 2-ой - 115,4±20,1 мкг/дл, однако, его уровень во 2-ой группе сохранялся выше, чем в 1-ой группе

Выявлено, что содержание цинка в моче было достоверно ниже (р<0,05) во 2-ой группе - 8,0±2,7 мкг/дл, по сравнению с 1-ой, в которой содержание цинка в моче составило - 21,6±3,2 мкг/дл На фоне проводимого лечения в 1-ой группе произошло уменьшение времени выполнения ТСЧ с 91,5±5,1с до 75±5,6 с к 7дню и сохранялось до 21 дня, однако, достоверного отличия между 0-7-1421 днем получено не было Во 2-ой группе время ТСЧ снизилось к 7 дню со 105,5±5,5 с до 98±5,5 с и только к 21 дню достигло 86±6 с Таким образом, к 21 дню лечения, отмечалось уменьшение времени выполнения ТСЧ у 14 больных 1-ой группы, в то время как во 2-ой группе, данный показатель улучшился у 10 больных Достоверность разницы по критерию Фишера по числу больных с улучшенным временем выполнения ТСЧ составила р<0,1 На 7 день терапии произошло достоверное увеличение восприятия ВЗП в 1-ой группе с 38,1 до 43,3 Яг, а во 2-ой группе эти показатели составили 35,9 и 37,9 Нг, практически остались прежними и достоверно не отличались В 1-ой группе повысившись до нормальных значений (39 Нг и выше), частота восприятия ВЗП сохранялась до 21дня, в то время как во 2-ой группе, на 7 и 14 день показатели ВЗП сохранялись ниже нормы и лишь к 21 дню повысились до 39 Нг Таким образом, к 21 дню лечения нормальные значения ВЗП отмечались у 16 больных

1-ой группы, в то время как во 2-ой группе, данный показатель выявлялся у 10 больных Достоверность разницы по критерию Фишера по числу больных с нормальным значением ВЗП составила р<0,05

По среднему уровню аммиака в сыворотке крови в 1-ой группе его показатели снижались постепенно, достоверного отличия выявлено не было, Во

2-ой группе его показатели практически не менялись на протяжении всего курса терапии и соответствовали сниженной частоте восприятия ВЗП К 21 дню в 1-ой группе нормальный уровень аммиака отмечался у 17 больных, во 2-ой - у 8 больных, выявлено достоверное отличие р<0,05 (критерий Фишера).

Изначально, до лечения, уровень цинка в крови во 2-ой группе был достоверно ниже, и к 7 дню терапии в этой же группе его уровень оставался низким 5,6±0,3 мкмоль/л, в то время как в 1-ой группе - цинк был в пределах нормы и на фоне лечения отмечено достоверное (р<0,05) увеличение его концентрации в крови до 13,5±0,9 мкмоль/л, и его нормальные значения сохранялись до 21 дня, что было достоверно выше, чем у больных 2-ой группы Во 2-ой группе нормализация уровня цинка произошла только к 21 дню терапии. К 21 дню в 1-ой группе нормальный уровень цинка выявлялся у 16 больных, во 2-ой - у 10 больных При подсчете по критерию Фишера по числу больных с нормальным значением цинка, выявлена достоверная разница между показателями, которая составила р<0,05

В результате проведенного анализа полученных данных выявлено, что в 1-ой группе в результате лечения улучшались все показатели, как по средним значениям, так и по числу больных с нормальными и/или улучшенными значениями

В моче на фоне проводимой терапии у больных 1-ой группы содержание цинка достоверно не изменилось В то время как у больных 2-ой группы произошло достоверное увеличение концентрации цинка в моче практически в 2 раза Изменение уровня цинка в моче совпадало с динамикой экскреции креатинина с мочой в 1-ой группе содержание креатинина в моче уменьшилось, тогда как во 2-ой группе, увеличение экскреции цинка с мочой сопровождалось повышением содержания креатинина в моче

Таким образом, по данным лабораторно-инструментальных обследований, выявлено, что во 2-ой группе больных на фоне лечения не отмечалось положительной динамики содержания цинка в крови, на фоне увеличения экскреции цинка с мочой В 1-ой группе возрастание концентрации цинка в крови сопровождалось уменьшением его экскреции с мочой и снижением креатинина мочи У 25 больных из 2 группы выявлялся ОАС, что послужило показанием к назначению более массивной диуретической терапии (таблица 4)

Таблица 4

Средние дозы диуретических препаратов

Диуретики Группа 1 (п=24) Группа 2 (п=26)

Кол-во Ср доза сут. Кол-во Ср.доза сут

больных, больных,

получавших получавших

диуретики диуретики

(п=18) (п=25)

Верошпирон 18 120±2,4 25 200±3,2*мг/сут

мг/сут

Триампур 5 5т 7 7т

Фуросемид табл. 0 0 6 40 мг

Фуросемид в/в 10 36±4 мг 18 60,0±3,9 *мг

* - достоверность различий в группах больных, р< 0,05

Как видно из таблицы количество больных, получавших диуретическую терапию, было больше во 2-ой группе, что было достоверно при подсчете точного критерия Фишера (р<0,05) По сравнению с 1-ой группой пациенты 2-ой группы получали более мощную диуретическую терапию

У больных с ЦП класса В и С по СЫМ-Ри^ и сниженным уровнем цинка на фоне стандартной терапии не отмечается нормализации его уровня, и проведение диуретической терапии приводит к увеличению его экскреции с мочой и препятствует восстановлению уровня цинка в крови

Полученные данные диктуют необходимость включения в схему терапии больных ЦП с ПЭ препаратов цинка, для коррекции его уровня в крови, стабилизации жизненно важных функций, контролируемых цинком

Клиническое значение коррекции гипоцинкемии у больных циррозом печени с

печеночной энцефалопатией

У 30 больных ЦП с клиническими и инструментальными признаками ПЭ к

традиционному лечению ЦП был добавлен цинктерал в суточной дозе 372 мг,

2+

что соответствует 135 мг Хп в сутки Лечение цинктералом у 30 больных проводилось в течение 21 дня, а у 15 из них в' течение 3 месяцев

В качестве контроля была выбрана группа больных ЦП с ПЭ (п=16) идентичных по полу, возрасту, этиологии и тяжести ЦП, которым проводилась аналогичная терапия, но без добавления препаратов цинка

Эффективность проводимой терапии у больных с ПЭ оценивалась на 7, 21 день лечения и через 3 месяца Критериями эффективности лечения были динамика клинических симптомов ПЭ, показатели ТСЧ и ВЗП, а также уровень цинка крови на фоне лечения и по сравнению с контрольной группой больных обследованных в те же сроки

В группе больных, получавших цинктерал (группа 1), как и в контрольной группе (группа 2) преобладали мужчины Средний возраст больных колебался от 51,7±1,8 лет до 52,5±1,8 лет По этиологии в обеих группах преобладали больные с ЦП алкогольной этиологии (60±6,7%). Группы достоверно не отличались по тяжести ПН по СЫЫ-Ри^г По данным биохимических показателей группы были идентичными, и достоверного отличия выявлено не было

В 1-ой группе отмечается увеличение времени выполнения ТСЧ до 101,1±3,8 с, снижение частоты восприятия ВЗП до 36,8±0,7 Нг, повышение среднего уровня аммиака - 98±6,2 мкг/дл, выраженное снижение уровня цинка в крови -5,17±0,6 мкмоль/л Время, затраченное на выполнение ТСЧ во 2-ой группе, не отличалось от времени в 1-ой ВЗП незначительно были выше 38,5±0,8 Нг во 2-ой группе, цинк в крови составил б,9±0,7 мкмоль/л, по уровню аммиака группы не отличались Таким образом, 1руппы были идентичны по полу, возрасту, б/х показателям и ТСЧ, ВЗП, уровню аммиака и цинка в сыворотке крови

В таблице 5 представлены средние значения ТСЧ, ВЗП, содержания цинка и аммиака в сыворотке крови у больных в зависимости от сроков лечения

До лечения время выполнения ТСЧ в 2-х группах достоверно не отличалось, однако, на фоне терапии цинктералом к 7 и 21 дню выявлено достоверное уменьшение времени ТСЧ в 1-ой группе, а во 2-ой снижение было не достоверно На фоне проводимого лечения в 1-ой группе происходило уменьшение времени выполнения ТСЧ к 21 дню терапии и оно было достоверно (р<0,05) и данный эффект сохранился через 3 месяца от начала терапии Достоверного отличия времени ТСЧ между 21 днем и через 3 месяца терапии в 1-ой группе выявлено не было Во 2-ой группе отмечалась тенденция к снижению ТСЧ, но данные изменения были не достоверны

До терапии в 1-ой группе ВЗП составило 37,6±0,9 Иг, а во 2-ой -38,5 ±0,8 Нг, данные показатели достоверно не отличались К 7 дню терапии выявлено достоверное повышение восприятия ВЗП в 1-ой группе до 40±5,1Нг, (р<0,05), а во 2-ой положительной динамики выявлено не было (ВЗП 38,7±0,7 Нг) К 21 дню сохранялась тенденция к повышению восприятия ВЗП (42,2±3,8 Нг), однако достоверной разницы между 7 и 21 днем в 1-ой группе выявлено не было. Во 2-ой группе достоверных изменений и увеличения восприятия ВЗП ни к 21, ни к 3 месяцу терапии выявлено не было

Как видно из таблицы 5, в 1-ой группе больных имелась тенденция к снижению уровня аммиака, а к 21 дню выявлено достоверное уменьшение его концентрации (р<0,05) К 3 месяцу терапии в этой же группе больных его уровень колебался в пределах нормы, составил 80,3±3,6 мкг/дл, была выявлена достоверная разница показателей между 0 днем и 3 месяцем (р<0,05) Во 2-ой группе больных средний уровень аммиака постепенно снижался, но не достоверно Однако достижения в среднем нормальных значений аммиака в этой группе ни к 21 дню, ни к 3 месяцу терапии выявлено не было

Таблица 5

Изменения уровня цинка и аммиака крови у больных ЦП на фоне лечения

Лабора торные показате ли ПЭ Больные ЦП с ПЭ леченые цннктсралом Контрольная группа больных ЦП с ПЭ

0 7 день 21 день 3 мес. 0 7 день 21 день 3 мес.

п=30 п=30 п=30 п=15 п=16 п=16 п=16 п=16

ТСЧ, с. 94,3±3,7*,2 79±2,8 70±5г 70,8±7* 96,5±8 88±4,1 88±6 85,5±6

ВЗП, Нг 37,6±0,9*,2 40±5,1 42,2±3,82 42,7±2,4*, 38,5±0,8 38,7±0,7 38,7±0, 7 39±1,2

Цинк (ммоль/ л) 5,2±1*,2 8,6±1,31,3 14,2±1,72,3 14,4±1,8*,1 6,7±0,7 7,7±0,9 8,6±0,5 8,8±0,8

Аммиак (мкг/дл) 103,1±5,9*2 98,1±7,1 89,4±4,22 80,3±3,6* 88,6±14,7 79,4±8,6 89±4,3 86,6±5,7

* - достоверность различий значений у больных в группе на 0 день и через 3 месяца р<0,05

1 - достоверность различий значений у больных в группах на 7 день и через 3 месяца, р<0,05

2 - достоверность различий значений у больных в группе на 0 день и 21 день, р<0,05 3- достоверность различий значений у больных в группе на 7 и 21 день, р<0,05

Уровень цинка в сыворогке крови у больных этой же группы, повышался постепенно, и между показателями до терапии и 21 днем выявлено достоверное его повышение (р<0,05), так же между 7 и 21 днем показатели достоверно отличались (р<0,05) Между началом терапии и 7 днем достоверной разницы показателей выявлено не было

Во 2-ой группе также постепенно происходило повышение уровня цинка в сыворотке крови, однако, к 7 дню его уровень практически не изменился, и к 21 дню повышения до нормы достигнуто не было Данное увеличение не было достоверным

При подсчете данных с помощью точного критерия Фишера по симптомам выявлено, что в 1-ой группе больных (получавших цинктерал), выявлено достоверное уменьшение чувства утомляемости от 0 к 21 дню (р<0,05), между показателями до терапии и 3 месяцем чувство утомляемости также уменьшалось достоверно (р<0,05), однако достоверной разницы между показателями на 21 день и 3 месяцем не выявлено (р>0,05) Во 2-ой группе данный симптом сохранялся на фоне всего времени наблюдения и достоверного его уменьшения не выявлено Чувство слабости также достоверно уменьшалось в 1-ой группе от О к 21 дшо (р<0,05) и к 3 месяцу (р<0,05), между 21 и 3 месяцем выявлена достоверная разница (р<0,05) Во 2-ой группе достоверных изменений по данному критерию не выявлено Чувство сонливости в 1-ой группе достоверно уменьшалось от 0 к 21 дню и к 3 месяцу (р<0,05), так же выявлена достоверная разница между 21 днем и 3 месяцем терапии. Во 2-ой группе изменения были не достоверны. Изменение таких симптомов, как память, настроение, потеря интересов в обеих группах улучшались на фоне проводимой терапии, однако, достоверного отличия выявлено не было

У больных 2-ой группы (не получавших цинктерал), отмечалась тенденция к уменьшению выполнения ТСЧ, повышение восприятия ВЗП, повышение уровня цинка и снижение аммиака в сыворотке крови, однако, достоверных изменений выявлено не было

Уровень аммиака восстановился до нормальных значений в 60±1,2% (п=18) больных в 1-ой группе, в то время как во 2-ой, выявлено снижение аммиака до нормальных значений лишь у 44±1,8%(п=7) больных

По результатам проведенного исследования, полученные нами данные позволяют связать положительный эффект лечения ПЭ добавлением к комплексному лечению препаратов цинка

Выводы:

1 У больных циррозами печени класса В и С по Child-Pugh с проявлениями печеночной энцефалопатии в 86% отмечается дефицит цинка

2 Снижение уровня цинка ниже 8 мкмоль/л, со специфичностью от 64 до 70% и чувствительностью от 70 до 80%, может являться клиническим признаком печеночной энцефалопатии у больных циррозами печени.

3 Дефицит цинка достоверно коррелировал с клиническими проявлениями печеночной энцефалопатии (утомляемость rs=-0 365, р<0,1, сонливость rs=0 557, р<0,05, изменение настроения rs= 0 284, р<0,05), со снижением частоты восприятия вызванных зрительных потенциалов (г=0,42, р<0,05) и с увеличением времени выполнения теста связи чисел (г=-0,39, р<0,05)

4. Применение диуретической терапии для коррекции отечно-асцитического синдрома приводит к увеличению выведения цинка с мочой, его дальнейшему снижению в крови у 52% больных

5 Комплексная терапия с применением препаратов цинка (цинктерал) увеличивает эффективность лечения печеночной энцефалопатии у больных циррозами печени

Практические рекомендации:

1 Больным с циррозами печени необходимо исследовать уровень цинка, и при его снижении ниже 8 мкмоль/л проводить специальные тесты для выявления степени печеночной энцефалопатии

2 При проведении мочегонной терапии у больных циррозами печени для предотвращения прогрессирования печеночной энцефалопатии, обусловленной снижением уровня цинка, необходимо контролировать его уровень в сыворотке крови

3 У больных с печеночной энцефалопатией и гипоцинкемией необходимо включать в проводимую терапию препараты цинка (цинктерал в суточной дозе 372 мг, что соответствует 135 мг Zn2+ в сутки)

4 Больным циррозом печени необходимо назначать в качестве профилактики развития и прогрессирования печеночной энцефалопатии препараты цинка

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Дроздов В Н, Ильченко Л Ю, Шапошникова Н А, Петраков А В «Значение дефицита цинка в развитии печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени»// Мат VII съезда НОГР. - 2007 - С 168

2 Дроздов В Н, Шапошникова Н А., Петраков А В. «Уровень цинка у больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией на фоне стандартной терапии»//Мат XV Нац.конгресса «Человек и лекарство»,М ,2008 -С. 103

3 Ильченко Л Ю , Шапошникова Н А, Винницкая Е В , Петраков А В «Возможности ранней диагностики печеночной энцефалопатии у больных хроническими заболеваниями печени»// Материалы 8-го Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург-Гастро-2006» в журн. «Гастроэнтерология Санкт-Петербурга»,- 2006 - №1-2 М-62

4 Ильченко Л Ю, Шапошникова Н.А, Дроздов В.Н, Винницкая Е В , Петраков AB «Современные аспекты диагностики и лечения печеночной энцефалопатии»// Материалы 9-го Международного Славяно-Балтийского

научного форума «Сашсг-Петербург-Гастро-2007» в журн «Гастроэнтерология Санкт-Петербурга»,-2007 -№1-2 М-47

5 Шапошникова НА «Роль дефицита цинка в развитии печеночной энцефалопатии»//«Экспер и клин гастроэнтерол ».-2007 - №3 - с. 108-112

6 Шапошникова Н А, Дроздов В.Н, Ильченко J110, Петраков А В «Роль дефицита цинка у больных с циррозами печени и печеночной энцефалопатией»// Гастроэнтерология Межведомств сборник, Днепропетровск -2007 -№38 -С 191-196

7. Шапошникова Н А, Дроздов В Н, Петраков А В., Сильвестрова С Ю «Влияние дефицита цинка на эффективность лечения печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени»//«Экспер и клин гастроэнтерол -2007 -№5 -С 46-50

8 Шапошникова Н А, Дроздов В Н, Петраков А.В., Сильвестрова С Ю «Уровень цинка у больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией на фоне стандартной терании»//Мат VII съезда НОГР - 2008 - с 108-109.

9 Ильченко Л.Ю , Топчеева О.Н, Винницкая Е В , Шапошникова Н А, Сильвестрова С10, Петраков А В «Клинические аспекты печеночной энцефалопатии у больных хроническими заболеваниями печени»// Прилож к журн. Consilium Medicum, Гастроэнтерология -2007 -№1.-С 23-28

10 И С. Шулятьев, ЛЮ Ильченко, ВН Дроздов, А В Петраков, НА Шапошникова «Печеночная энцефалопатия клиника, диагностика, лечение, профилактика печеночной комы»// Пятая Московская Ассамблея «Здоровье столицы» -2007 -С 131

Патент на изобретение находится на стадии рассмотрения - экспертиза по существу

«Способ моделирования печеночной энцефалопатии», заявка № 2007121483/14 от 20 08 07 года (соавт Лазебник Л Б, Лычкова А Э и др)

Список сокращений

мэ - микроэлемент

ОАС - отечно-асцитический синдром

ПБЦ - первичный билиарный цирроз печени

ПН - печеночно-клеточная недостаточность

ПЭ - печеночная энцефалопатия

С - секунды

ЦП - цирроз печени

Отпечатано ООО «Тильзит-полиграф» тел 234-61 -60 / 8-916-232-80-30 зак от 23 04 2008 г Тираж 100 экз.

Циррозы печени (ЦП) - являются актуальной медицинской и социально-экономической проблемой. Ее огромное значение обусловлено широким распространением* поражений печени среди всех слоев населения, особенно среди-лиц работоспособного возраста.

По данным ВОЗ, среди причин смертности от болезней органов пищеварения (исключая рак), цирроз занимает первое место. Смертность от ЦП составляет 10-20 на 100 ООО населения и, непрерывно возрастает. В экономически развитых странах ЦП входит в число шести основных причин смерти в возрасте 35-60 лет [25]. Среди-причин смерти в США он занимает 4, а, в Германии-10 место. До настоящего времени остаются фатальными тяжелые осложнения ЦП: кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода (ВРВП), отечно-асцитический синдром (ОАС), печеночная энцефалопатия (ПЭ), спонтанный' бактериальный перитонит, гепато-ренальный синдром.

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) - это потенциально обратимое нарушение функции мозга, возникающее в результате острой печеночной недостаточности хронических заболеваний печени и' (или) портосистемного шунтирования крови. Спектр нарушений мозга при заболеваниях печени включает в себя обратимую метаболическую энцефалопатию, отек мозга, а также хронические и необратимые структурные изменения в мозге [20].

В последнее время в литературе встречаются данные о влиянии дефицита цинка на развитие ПЭ, однако эти данные малоизученны и противоречивы. Так, у одних авторов, данная* взаимосвязь вызывает сомнения [112], а ряд других исследователей не отрицают данную взаимосвязь [33].

Цинк относится к эссенциальным микроэлементам (МЭ). Роль цинка в жизнедеятельности организма обусловлена в основном тем, что он входит в состав более 200 важных ферментов, участвующих в белковом и других видах обмена, поэтому он необходим для нормального протекания многих биохимических процессов [1;24;26]. Они катализируют гидролиз белков, некоторых эфиров и альдегидов. Содержание цинка в отдельных органах, тканях и структурах - косвенный показатель его значимости для их-функционирования. Наибольшее количество цинка содержится в гипофизе, коре головного мозга и гиппокампе, печени, поджелудочной и предстательной железах.

В настоящее время изучение развития ПЭ у больных с ЦП- различной этиологией и.выработка подходов к диагностике и тактике лечения имеют важное научно- практическое значение. Вопросы, связанные с изучением влияния дефицита цинка на развитие ПЭ, остаются нерешенными; что дает основание считать их изучение актуальным.

Все вышеуказанное определило цель и задачи исследования.

Цель исследования

Повысить эффективность диагностики и лечения печеночной энцефалопатии у больных циррозами печени и дефицитом цинка.

Задачи исследования

1. Оценить взаимосвязь печеночной энцефалопатии и дефицита цинка у больных циррозом печени.

2. Установить диагностическую значимость уровня цинка для диагностики и оценки тяжести печеночной энцефалопатии.

3. Определить влияние стандартной терапии цирроза печени на состояние обмена цинка.

4. Определить показания к лечению препаратами цинка у больных циррозом печени.

5. Дать оценку эффективности профилактики и лечения печеночной энцефалопатии препаратом цинка - цинктералом. Дизайн исследования

1. Диагностика печеночной энцефалопатии: оценка жалоб с помощью опросника, использование методов: тест связи чисел, вызванные зрительные потенциалы. *

2. Определение уровня цинка'и аммиака в сыворотке крови, исследование концентрации цинка в моче на 0 день.

3. Проведение стандартной терапии, определение уровня цинка и аммиака в сыворотке крови и исследование концентрации цинка в моче на 7-14-21 дни.

4. Проведение дополнительной терапии цинктералом в течение 21 дня и 3-х месяцев у одной группы больных. Контрольная группа больных -стандартная терапия в те же сроки.

Научная новизна работы

1. Впервые показана зависимость между уровнем цинка у больных с циррозами печени и симптомами печеночной энцефалопатии.

2. Установлено наличие взаимосвязи дефицита цинка с клиническими и лабораторными проявлениями печеночной энцефалопатии.

3. Определено неблагоприятное влияние диуретической терапии на обмен цинка и проявления печеночной энцефалопатии.

4. Обоснована необходимость коррекции дефицита цинка его препаратами для профилактики и лечения печеночной энцефалопатии.

Практическая значимость работы

2. Результаты проведенного исследования позволяют использовать определение содержания цинка в сыворотке крови, как один из признаков печеночной энцефалопатии.

3. Доказана необходимость контроля уровня цинка в организме при лечении больных циррозами печени диуретиками.

4. Определена хорошая клиническая эффективность препаратов цинка в купировании симптомов ПЭ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 124 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 167 источников (39 - отечественных и 128 -зарубежных). Работа иллюстрирована 22 рисунками, 21 таблицей. В исследовании приведено 2 клинических наблюдения.

Выводы:

1. У больных циррозами печени класса В и С по СЫШ-Ри^И с проявлениями печеночной энцефалопатии в 86% отмечается дефицит цинка.

2. Снижение уровня цинка ниже 8 мкмоль/л, со специфичностью от 64 до 70% и чувствительностью от 70 до 80%, может являться клиническим признаком печеночной энцефалопатии у больных циррозами печени.

3. Дефицит цинка достоверно коррелировал с клиническими проявлениями печеночной энцефалопатии (утомляемость г5=-0.365; р<0,1, сонливость г5=0.557; р<0,05, изменение настроения г5= 0.284; р<0,05), со снижением частоты восприятия вызванных зрительных потенциалов (г=0,42; р<0,05) и с увеличением времени выполнения теста связи чисел (г=-0,39; р<0,05).

4. Применение диуретической терапии для коррекции отечно-асцитического синдрома приводит к увеличению выведения цинка с мочой, его дальнейшему снижению в крови у 52% больных.

5. Комплексная терапия с применением препаратов цинка (цинктерал) увеличивает эффективность лечения печеночной энцефалопатии у больных циррозами печени.

Практические рекомендации:

1. Больным с циррозами печени необходимо исследовать уровень цинка, и при его снижении ниже 8 мкмоль/л проводить специальные тесты для выявления степени печеночной энцефалопатии.

2. При проведении мочегонной терапии у больных циррозами печени для предотвращения прогрессирования печеночной энцефалопатии, обусловленной снижением уровня цинка, необходимо контролировать его уровень в сыворотке крови.

3. У больных с печеночной энцефалопатией и гипоцинкемией необходимо включать в проводимую терапию препараты цинка (цинктерал в суточной дозе 372 мг, что соответствует 135 мг Zn в сутки).

4. Больным циррозом печени необходимо назначать в качестве профилактики развития и прогрессирования печеночной энцефалопатии препараты цинка.