Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-диагностические параллели тромбофилических состояний и тромбоэмболии легочной артерии

На правах рукописи

Пономарева Ираида Александровна

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ПАРАЛЛЕЛИ ТРОМБОФИЛИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ И ТРОМБОЭМБОЛИИ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□ОЗ177541

Архангельск 2007

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северный государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации» на кафедре факультетской терапии

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, доцент Надежда Александровна Воробьева

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ольга Алексеевна Миролюбова доктор медицинских наук, профессор Андрей Владимирович Аршинов

Ведущая организация:

ГУ Гематологический Научный Центр РАМН

диссертационного го государственного

медицинского университета (163061, г. Архангельск, Троицкий, 51)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации» (163061, г. Архангельск, Троицкий, 51)

Защита состоится

часов на заседании

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Титова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Проблема тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) имеет особую медицинскую, социальную и экономическую значимость вследствие высокой заболеваемости, инвалидизации трудоспособного населения и смертности В России ежегодно регистрируется около 600 ООО случаев ТЭЛА, треть больных с данным диагнозом погибает (Ханевич М Д, 2003) Летальность при не диагностированной, а значит и не леченной ТЭЛА достигает 40%, тогда как при проведении своевременной терапии не превышает 10% (Котельников М В , 2003)

Несмотря на то, что ТЭЛА осложняет течение и прогноз самых разнообразных заболеваний, отдельные вопросы клинической и лабораторной диагностики, генетической предрасположенности, эпидемиологии ВТЭ не получили однозначной оценки (Яковлев В Б , 1998) До сих пор не существует единого мнения об истинной частоте развития ТЭЛА в многопрофильном стационаре Не ясно, какова роль отдельных видов наследственных тромбофилических состояний в развитии ТЭЛА Это обусловило наш интерес к проблеме оптимизации диагностики ТЭЛА, определило цель и задачи нашего исследования

Цель исследования: определить клинико-лабораторные особенности тромбофилических состояний и их связь с развитием тромбоэмболии легочной артерии в условиях многопрофильного стационара

Задачи исследования

1 Изучить частоту тромбоэмболии легочной артерии по данным аутопсий, а также оценить полноту и своевременность ее диагностики

2 Изучить информативность клинических и инструментальных методов в диагностике тромбоэмболии легочной артерии в условиях многопрофильной больницы

3 Изучить информативность лабораторных маркеров тромбинемии в диагностике тромбоэмболии легочной артерии

4 Изучить распространенность отдельных вариантов генетических полиморфизмов системы гемостаза при тромбоэмболии легочной артерии

Основные положения, выносимые на защиту

1 Недостаточная оценка клинико-лабораторных показателей у больных с тромбоэмболией легочной артерии ведет к поздней диагностике этого осложнения, ухудшает результаты лечения и занижает истинные эпидемиологические показатели распространенности венозного тромбоэмболизма

2 Использование коэффициента К=ПП/ЛП повышает диагностическую значимость метода ЭхоКГ и упрощает интерпретацию результатов, на

основании которых выносят суждение о возможности наличия диагноза тромбоэмболии легочной артерии мелких и средних ветвей Динамика отношения размеров правого предсердия к левому предсердию ассоциирована со степенью легочной гипертензии у пациентов с ТЭЛА и позволяет улучшить мониторинг эффективности лечения

3 Наряду с исследованием гемостазиологического потенциала одним из информативных маркеров тромбофилического состояния является молекулярно-генетический мониторинг, позволяющий оптимизировать терапию и прогнозировать исход заболевания у пациентов с ТЭЛА и их ближайших родственников

Научная новизна исследования

Впервые изучена возможная, генетически детерминированная предрасположенность к развитию ТЭЛА, обусловленная тромбофилическим состоянием в результате носительства полиморфизма -675 40/40 в гене ингибитора активатора плазминогена 1 типа (РАН) Показано, что носительство гомозиготного аллеля -675 40 гена РА1-1 может иметь прогностически неблагоприятное влияние на развитие ТЭЛА Так, относительный риск развития ТЭЛА при наличии генотипов 40/4в и 4в/5С гена РАМ составил 8,9 (95%С1 3,0-27,0, р<0,001)

На основе статистического анализа установлена высокая чувствительность и специфичность генетически детерминированной тромбофилии в развитии ТЭЛА, обусловленной наличием полиморфизма 675 40/5в в гене РАН (чувствительность 95,7%, 95%С1 88,7-98,6 и специфичность 74,5%, 95%С1 59,4-85,6)

Впервые дано обоснование оптимизации метода эхокардиоскопического допплеровского исследования полостей сердца в диагностике тромбоэмболии мелких и средних ветвей легочной артерии путем вычисления коэффициента К=ПП/ЛП, увеличение значения которого отражает степень перегрузки правых отделов сердца, а следовательно, и степень острой легочной гипертензии, возникающей при ТЭЛА (приоритет на заявку на изобретение №2006142414 от 30 11 06)

На основе статистического анализа впервые установлена чувствительность 64,4% (95%С1 50,8-76,1) и специфичность 61,8% (95%С143,6-77,3) использования коэффициента К=ПП/ЛП в диагностике ТЭЛА (рационализаторское предложение №2/07 от 26 03 07)

Доказано, что частота встречаемости ТЭЛА в многопрофильной больнице намного выше, чем представляют официальные статистические данные При анализе протоколов вскрытия частота развития ТЭЛА в многопрофильном стационаре составляет 6% в структуре причин смерти

Практическая значимость работы

Внедрение в клиническую практику результатов исследования способствует решению важной практической задачи современного медицины -улучшению результатов диагностики и лечения ТЭЛА

Исследована структура ТЭЛА по данным аутопсий на примере крупного многопрофильного стационара

Выявленные взаимосвязи клинико-лабораторных показателей, сопутствующей патологии с возникновением тромбофилического состояния обосновывают необходимость комплексного обследования больных и оценки факторов риска развития ТЭЛА

Предлагается метод оптимизации ЭхоКГ исследования с расчетом коэффициента К отношение размера правого предсердия к размеру левого предсердия в единицах по формуле К=ПП/ЛП

Определена прогностическая значимость генетического мониторирования системы гемостаза у больных с ТЭЛА Молекулярно-генетическое исследование различных вариантов генетических полиморфизмов системы гемостаза при ВТЭ позволяет прогнозировать тяжесть тромбофилического состояния, прогнозировать риск развития ТЭЛА

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на II Всероссийской научной конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно сосудистой хирургии» (с международным участием) Москва, 2-4 февраля 2005 г, Беломорском симпозиуме 23-24 июня 2005 г, Архангельск, международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической медицины Европейского Севера», 27-28 февраля 2006 г , Russian-Norwegian conference «Pulmonology in the North realities and perspectives», 6-7 May 2006, Archangelsk, I научно-практической конференции «Проблемные вопросы медицины критических состояний, Болдинские чтения», 24-25 августа 2006 г, Б Болдино, 10 съезде анестезиологов и реаниматологов, СПб, 19-22 сентября 2006 г, Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные аспекты жизнедеятельности человека на Севере», Научной сессии СГМУ и Северного Научного Центра СевероЗападного отделения РАМН 16-18 ноября 2006 г, на XXXV Ломоносовских чтениях, 16-18 ноября 2006 г, III Всероссийской научной конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии», Москва, 1-3 февраля 2007 г, II Беломорский симпозиуме, г Архангельск, 28-29 июня 2007 г

Внедрение результатов работы

Научные положения, выводы и практические рекомендации, содержащиеся в диссертации, внедрены в практическую деятельность МУЗ «Первая городская клиническая больница» г Архангельска (акт внедрения от 12 01 07) Результаты исследования внедрены в учебном процессе на кафедре факультетской терапии, анестезиологии и реаниматологии, курсе клинической фармакологии Северного государственного медицинского университета на лечебном факультете, факультете усовершенствования врачей (акт внедрения от 27 02 07)

Публикации

По теме диссертации опубликованы 18 печатных работ, из них 2 в изданиях, рекомендуемых ВАК, получен приоритет на заявку на изобретение (№2006142414 от 30 11 06), получено удостоверение на рационализаторское предложение (№2/07 от 26 03 07) Опубликована монография «Клинико-лабораторная диагностика тромбоэмболии легочных артерий», методические рекомендации для врачей «Клинико-диагностические аспекты тромбоэмболии легочной артерии» Работа выполнена по программе НИР «Здоровье населения Европейского Севера» (№ государственной регистрации 01200507713)

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и списка сокращений, содержит 15 таблиц, 33 рисунка Список литературы включает 163 источника, из них 93 отечественных и 70 иностранных авторов

Объект и методы исследования

Работа основана на изучении эпидемиологии ТЭЛА, проспективном клиническом исследовании, молекулярно-генетическом обследовании больных с ТЭЛА.

Клиническая часть исследования выполнена на базе МУЗ «Первая городская клиническая больница скорой медицинской помощи» г Архангельска (главный врач - народный врач СССР Е Е Волосевич)

Для решения поставленных задач проведено обследование 190 пациентов с диагностированной ТЭЛА

I группа - ретроспективное эпидемиологическое исследование по данным протоколов аутопсий (п=2833), где диагноз ТЭЛА был установлен только посмертно (выборка историй болезни, п=50),

II группа - проспективное клиническое исследование больных с подтвержденной ТЭЛА (п=65);

III группа - проспективное клиническое исследование больных с подтвержденной ТЭЛА, у которых дополнительно было проведено молекулярно-генетическое исследование на предмет наличия полиморфизмов в системе гемостаза (п=101)

При исследовании эпидемиологии ТЭЛА был проведен анализ 2833 протоколов аутопсий, произведенных за период с 1997 по 2005 г г на базе МУЗ ГКБ №1 и ретроспективное исследование 50 историй болезни пациентов с диагнозом ТЭЛА, установленной только при аутопсии Проведена сплошная выборка статистических карт выбывших из стационара (форма №066/у-02) за 2003-2006 гг (код по МКБ - 126)

Критерии включения в группу ретроспективного исследования

1 наличие при аутопсии тромбов в сосудах системы легочной артерии,

2 отсутствие легочной эмболии при септическом процессе,

3 отсутствие метастатической эмболии при онкозаболеваниях,

4 отсутствие жировой эмболии при травмах

Контрольные исследования с определением референтных параметров системы гемостаза выполнены однократно у 58 здоровых добровольцев (26 мужчин и 32 женщины) в возрасте от 18 до 56 лет Критерии включения в группу контрольных исследований системы гемостаза

1 отсутствие признаков патологии системы гемостаза при общеклиническом и лабораторном обследовании,

2 возраст от 16 до 65 лет,

3 отсутствие приема лекарственных препаратов, влияющих на систему гемостаза,

4 отсутствие наследственных заболеваний крови, 6 согласие на участие в исследовании

Контрольные измерения размеров правого и левого предсердий при ЭхоКГ выполнены 34 пациентам (20 мужчин в возрасте 50,2±13,1 лет и 14 женщин в возрасте 48,2±15,3 лет) с заболеваниями сердечно-сосудистой системы при отсутствии клинических симптомов ТЭЛА

ТЭЛА диагностировали на основании анализа клинической ситуации, оценки имеющихся факторов риска тромбоза, семейного анамнеза, физикального обследования больных, комплексного лабораторного исследования системы гемостаза, данных функционального и инструментального обследования В качестве модифицированных критериев диагноза ТЭЛА у больных в изучаемых группах и для включения их в проспективное исследование был выбран алгоритм, предложенный Hirsh J, HoakJ, 1996

Критерии включения в группу больных с ТЭЛА для проведения молекулярно-генетического исследования.

• ТЭЛА, подтвержденная клинико-лабораторным обследованием,

• наличие в семейном анамнезе тромботических эпизодов,

• рецидивирующие тромбозы,

• отягощенный акушерский анамнез,

• необычная локализация тромбоза,

• сочетания артериальных и венозных тромбозов,

• возраст до 45 лет,

• согласие пациента на участие в исследовании

Протокол исследования был одобрен Этическими комитетами СГМУ и МУЗ «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи №1» г Архангельска (протокол №11/05 от 2005 г) У пациентов было получено информированное согласие для проведения молекулярно-генетического обследования Для сравнительного анализа данных, полученных при молекулярно-генетическом исследовании, проведено обследование 39 добровольцев без нарушений в системе гемостаза с неотягощенным тромбоэмболическим анамнезом

Всем больным проводилось общеклиническое обследование Оно включало в себя сбор анамнеза с учетом вредных привычек, факторов риска, заболеваний родственников и физикальное обследование, в т ч антропометрическое исследование Лечение пациентов во II и III группах было комплексным, включало терапию нефракционированным гепарином или низкомолекулярными гепаринами, введение стрептокиназы в остром периоде заболевания В дальнейшем больным назначались непрямые антикоагулянты сроком до 12 месяцев с подбором дозы препарата под контролем международного нормализованного отношения (МНО), где целевой уровень МНО находился в интервалах 2,0-2,5 Дополнительно назначалась дезагрегантная терапия, фолиевая кислота, витамины группы В Схемы проводимой терапии соответствовали общепринятым рекомендациям (ESC Task Forcé on PE, 2000)

Средний возраст пациентов в I группе составил 65,7 ± 13,0 лет, во II группе - 50,3 ± 16,8 лет и в III - 36,7 ± 12,4 лет В первой группе пациентов 50,0% составили женщины в возрасте старше 60 лет, а в третьей группе 68,3% пациентов имело возраст до 40 лет

В соответствии с целью и поставленными задачами исследования было проведено развернутое обследование системы гемостаза При гемостазиологическом исследовании использованы автоматическая коагулометрическая станция «StaCompact» и реактивы фирмы «Diagnostica Stago»

1 Методы исследования сосудисто-тромбоцитарного компонента гемостаза определение количества тромбоцитов с помощью фазовоконтрастного микроскопирования в камере Горяева с применением 1% аммония оксалата (Ронин ВС, 1983) в модификации БФ Архипова и ЛП Марамзиной (1984) и на автоматическом счетчике крови («Хоффман-ля-Рош»), норма. 150-350х109/л, экспресс-метод визуальной оценки агрегации тромбоцитов в богатой тромбоцитами плазме (Шитикова АС, 1984) с использованием двух индукторов агрегации (АДФ и АДР в конечных концентрациях 0,5x1o"4 М и 0,015% соответственно)

2 Методы исследования вторичного гемостаза

• общие коагуляционные тесты и методы, характеризующие фазу образования протромбиназы активированное частичное время свертывания крови (Hattersley, 1966, Баркаган З.С , 1975), норма 30-42 сек ,

• методы, характеризующие фазу образования тромбина содержание фибриногена хронометрическим методом по Клаусу (1957) в цитратной, бедной тромбоцитами плазме, норма 2-4 г/л,

• международное нормализованное отношение (МНО) с Техпластином-ST с ISI 1,2, норма 0,8-1,1 ед,

• определение маркеров внутрисосудистого свертывания определение РФМК в плазме крови - орто-фенантролиновый тест (Елмыков В А, Момот АП, 1987), норма - 3-4 мкг/100 мл, определение уровня Д-димеров хромогенным методом (D-dimer test, Рош-Диагностика), норма < 0,5 мг/л,

• методы исследования физиологических антикоагулянтов определение прогрессивной активности антитромбина III (ATIII) («Рош-Диагностика»), норма 85-115%,

• исследование фибринолитической активности лизис эуглобулиновой фракции плазмы при стимуляции стрептокиназой (по Gidron et al, 1978), в модификации Лычева В Г, Дорохова А Е (1981), норма 75-85 сек

Забор крови для исследования системы гемостаза осуществляли согласно общепринятым правилам (Баркаган 3 С, Момот А.П , 1999) со стабилизатором 3,8%-м раствором основного цитрата натрия в отношении 9 частей крови и 1 часть раствора Стабилизированную венозную кровь центрифугировали 15 минут при 3000 об /мин Лабораторные исследования системы гемостаза осуществляли в течение 30-60 минут с момента забора крови в полистироловые центрифужные пробирки Исследование гемостазиограммы проводилось сотрудниками экспресс-лаборатории МУЗ «Первая городская клиническая больница» (врачи-лаборанты О В Турундаевская, Г Н Мельникова)

3 Молекулярно-генетическое исследование системы гемостаза

В качестве материала для исследования использовали образцы геномной ДНК, полученной из лейкоцитов периферической крови по методу Miller S А и соавт (1988) Стабилизация крови осуществлялась раствором 4%-го ЭДТА, замораживание и хранение образца до исследования проводилось при температуре -50° С Для генотипирования полиморфизмов -675 4G/5G в гене ингибитора активатора плазминогена I типа (plasminogen activator inhibitor type I, PAI-1), -455 G/A в гене ß- субъединицы фибриногена, НРА-1, MTHFR, Prt G20210-A и FV Leiden использовали метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим рестриционным анализом продукта на оборудовании фирмы «Transgenomic», США Генетическое исследование проведено в РосНИИ гематологии и трансфузиологии г Санкт-Петербурга в биохимической лаборатории (рук проф М Н Блинов) ведущим научным сотрудником С И, Капустиным

4 Инструментальное исследование

• электрокардиографическое исследование выполнено на аппарате «Heart сору» фирма Innomed,

• рентгенография органов грудной клетки производилась на рентгеновском аппарате «Duo diagnost» фирмы Philips,

• компьютерная томография грудной клетки выполнена на томографе «Cytec 2000 I»,

• ультразвуковое дуплексное ангиосканирование вен нижних конечностей с цветовым кодированием кровотока и эхокардиоскопическое исследование проводилось на ультразвуковом аппарате «Ultrasound system five advantage» фирмы GE vingmed (завотделением функциональной диагностики - MB. Голубев),

• рентгеноконтрастная илеокаваграфия и ангиопульмонография выполнены на ангиографе «Angioskop D-33» фирмы Siemens

Антропометрическое исследование проводилось с измерением роста с точностью до 0,1 см и измерением массы тела с точностью до 0,1 кг без обуви и верхней одежды Результаты антропометрического исследования использовались для расчета показателей индекса массы тела (ИМТ) ИМТ рассчитывался по Кетле, ИМТ, кг/м2 = вес, кг / рост, м2

Интерпретация результатов антропометрического исследования проводилась согласно международной классификации значения ИМТ от 20 до 25 кг/м2 включительно считались нормальными При величинах ИМТ от 25,1 до 30 кг/м2 диагностировалась избыточная масса тела, при величинах ИМТ от 30,1 до 40 кг/м2 - ожирение

Результаты исследования обрабатывали в соответствии с правилами описательной и аналитической статистики (А Бююль, 2005) Для обработки данных использовались пакеты статистических программ Microsoft Excell 2003, SPSS 12 1, Биостатистика (версия 4 03), Epitable Различия считались достоверными при р<0,05 Вычислялись значения средних величин (М) со стандартным отклонением (s) или доверительным интервалом Корреляционный анализ проводился с помощью вычисления коэффициента корреляции Спирмена Анализ дискретных данных выполняли путем оценки точного критерия Фишера Статистическая значимость различий между двумя группами оценивалась по критерию Стьюдента (t) для парных и непарных выборок Статистическую обработку количественных данных для межгрупповых сравнений осуществляли посредством дисперсионного анализа (Univariate) с выполнением Post hoc теста по методу Scheffe Для вычисления относительного риска и отношения шансов использовали таблицы сопряженности

Результаты исследования и их обсуждение

В результате клинико-патологоанатомического анализа секционного материала (п=2833) ТЭЛА была выявлена в 6% аутопсий, что составило 0,09% от всех пролеченных больных в стационаре, при этом в 40,6% тромбоэмболий легочных артерий данный диагноз не предполагался клиницистами При анализе официальных статистических отчетов многопрофильного ЛПУ и результатов анализа протоколов аутопсий было выявлено занижение числа зарегистрированных при аутопсии ТЭЛА (0,06 против 0,09%) Так, код 126 (по МКБ 10,0 - легочная эмболия) ставился только в том случае, когда при аутопсии обнаруживали тромбы в ветвях ЛА, а первичный источник легочной эмболии не был найден В случае же наличия ТГВ голени, осложненного ТЭЛА, диагноз кодировался уже как 180 (тромбофлебит) без указания на наличие ТЭЛА

В зависимости от профиля отделения стационара случаи не диагностированной при жизни ТЭЛА были распределены следующим образом хирургические отделения - 30% случаев, терапевтические отделения - 70%, в том числе неврологические - 32% В проспективном исследовании 38,5% больных являлись пациентами пульмонологического отделения, при этом 64% из них поступили в стационар с диагнозом пневмония Большинству пациентов

из числа поступивших в хирургические отделения сразу при поступлении в стационар был установлен диагноз тромбоза вен нижних конечностей. Клинические проявления ТЭЛА у данной группы больных были отмечены в среднем через 4,4±) ,5 дней после поступления в стационар. Средний срок пребывание пациентов с ТЭЛА в стационаре составил 29,8±9,7 дня (от 2 до 48 суток).

Обращает на себя внимание достаточно высокий процент (60%) подострых и рецидивирующих форм ТЭЛА («подрастающий» тромбоз), когда при аутопсии в легочных сосудах были выявлены множественные тромбы различной давности но степени организации, а превалирующей локализацией летальной ТЭЛА (62%) являлся тромбоз мелких ветвей легочной аргерии (рис.1).

Рис. 1. Распределение случаев ТЭЛА по характеру поражения легочной артерии но данным аутопсии, (п-50), %

В нашем исследовании в 36% аутопсий источником тромбоэмболии в систему легочных сосудов явились тромбозы глубоких вен голени, при этом более половины из них не имели клинических проявлений. Тромбоз ушка ПН был диагностирован при аутопсии в '[ 4% случаев.

Анализ факторов риска венозного тромбоза показал, что одной из ведущих причин являлся мультифокальный атеротромбоз, так по данным аутопсий он присутствовал в 82.% случаев, а группе проспективного наблюдения в 41,5%.

В возрасте старше 60 пег было 32,3% обследованных пациентов, имеющих сопутствующие заболевания, где у 49,2% присутствовало два и больше факторов риска развития венозного тромбоза. Статистическая обработка данных показала достоверное влияние возраста на развитие ТЭЛА (р=0,003). Наличие метаболических нарушений при этом было отмечено в 12,3% случаях: избыточная масса тела (ИМТ=25,1 -29,9) у 43,1% пациентов и в 29.2% случаях имелось ожирение (ИМТ>30,0). При этом статистический анализ не показал значимого влияния ИМТ на риск возникновения массивной ТЭЛА в исследуемой выборке больных (р-~0,12)

Прямые или косвенные рентгенологические признаки ТЭЛА отмечены в 71,9% случаях. Наиболее частым симптомом явилось наличие инфильтрата легочной ткани (45,6%). У незначительного числа больных были выявлены

□ мелкие ветви Л А СЗ сегментарные ЛА

□ крупные ветви ЛА

дасковидные ателектазы (4,3%), расширение (2,2%) или обрыв корня легкого (6,5%). Релаксация купола диафрагмы, наличие плеврита или реакция плевры по нашим данным отмечались от 8,7 до 13,0% случаев.

Проведение корреляционного анализа выявило наличие положительных достоверных связей между торакалгией и кровохарканьем (г=0,363, р=0,01), с наличием инфильтрации легочной ткани (г=0,218, р=0,03), а также отсутствие связи между массивной ТЭЛА и формированием инфаркта легкого (р=0,463). Статистический анализ показал, что риск развития массивной ТЭЛА при наличии обморочного состояния был достоверно выше (СЖ 2,5; 95%С1 1,05-6,0, р=0,032). При этом в нашей выборке больных наличие тахикардии свыше 100 в минуту достоверно увеличивало риск массивной ТЭЛА (р=0,015).

Таблица 1

Предикторы развития массивной ТЭЛА Признак

! Массивная : Немассивная Одномерный анализ | ТЭЛА (п=30) | ТЭЛА (п-35) 0Г1 (95% С1) р

Возраст старше 60 лет

Ожирение (ИМТ > 30)

Снижение фибринолитической активности плазмы

Наличие инфильтрации

Наличие полиморфизмов

Обморок

13(43,3) 11(36,7)

5(14,3) 4,2(1,6-10,9) 0,003 8(22,9) 1,95(0,77-4,9) 0,120

22 (73,3) 13 (43,3)

22(62,9) ; 1,5(0,58-3,9) 0,275

14(40,0) 1,14(0,48-4,7) 0,463

9 (30,0)

\ 17(56,7) ЧСС > 100 уд. в мин. ; 23(76,7)

17(56,7) 0,45(0,18-1,1) 0,066

12(34,3) : 2,5(1,05-6,0) 0,032 18(51,4) | 3,1(1,2-8,2) : 0,015

Примечание: Признаки представлены как абсолютные частоты (%), р -точный критерий Фишера, двусторонний тест.

По данным ЭКГ- исследования признаки перегрузки правых отделов сердца отмечены в 63,1% случаев, в 18,5% были выявлены преходящие нарушения ритма и проводимости. Классический синдром Бфщ выявлен в 20,3%, при этом в 61,5% случаях он был расценен не как признак ТЭЛА, а как рубцовые изменения на задней стенке левого желудочка.

Легочная гипертензия отмечена у 72,1% пациентов с ТЭЛА. Давление в легочной артерии находилось в достаточно широком диапазоне величин - от 16 до 95,6 мм рт. ст. (33,2±1,6 мм рт. ст.). При ДЛА >35 мм рт. ст. риск наличия

массивной ТЭЛА достоверно возрастал (ОЯ 3,43; 95%С1 1,35-8,7, р=0,008). Наибольшее влияние на прогнозирование развития массивной ТЭЛА по результатам ЭхоКГ, по нашим данным, оказывает увеличение правых отделов сердца (табл. 2).

Таблица 2

Относительный риск развития массивной ТЭЛА по данным ЭхоКГ (п=61)

Признак

Давление в ЛА > 35 мм рт. ст.

Коэффициент ПП/ЛП >1,2

Увеличение ПП > 4,0 см Увеличение ПЖ > 2,3 см Увеличение ЛП > 4,0 см

Массивная Одномерный анализ !

ТЭЛА Немассивная ' _______ !

(п=30) ТЭЛА (п=3ок (95% С1) Р ! 15 (50,0)

15 (50,0)

17 (56,7) 21 (70,0) 7 (23,3)

7 (22,6)

4(11,4)

7 (22,6) 9 (29,0) 4 (12,9)

3,43 (1,4-8,7) 0,008 |

4,0(1,6-10,1) 0,003

4,5(1,8-11,4) 0,002 1 5,7 (2,2-14,8) <0,001 2,1(0,7-6,3) ; 0,25

Примечание: Признаки представлены как абсолютные частоты (%), р-точный критерий Фишера, двусторонний тест

Литературных данных, указывающих на изменение соотношения размеров предсердий, мы не встретили. Мы использовали дополнительный метод оптимизации исследования при ЭхоКГ с вычислением коэффициента ПП/ЛП. Диагностически важное значение при легочной эмболии имело увеличение коэффициента К выше 1,0. При значении коэффициента выше 1,2 риск наличия массивной ТЭЛА достоверно увеличивался в 4 раза (95%С1 1,610,1; р=0,003). Увеличение коэффициента К отражало степень перегрузки правых отделов сердца, а следовательно, и степень острой легочной гипертензии, возникающей при ТЭЛА, при этом уменьшение величины коэффициента К—ПП/ЛП в процессе лечения коррелировало с эффективностью терапии тромбоэмболии легочной артерии. Чувствительность данного теста К=ПП/ЛП при подтвержденной тромбоэмболии легочной артерии составила 64,4% (95%С1 50,8-76,1), специфичность 61,8% (95%С1 43,6-77,3). Корреляционная связь между ДЛА с ЧСС и коэффициентом соотношения ПП/ЛП также была достоверно значимой (рис. 2).

чсс

чссГ

О 20 40 вС вО 10С ,А ,8 .8 1,0 '.2 1,4 1,8 1,6 ?.0

дпд КОЭФПП

г=,317* р=,013 г =,231* р-045

в ,6 1,С 1,4 ч,6 1,8 2,0

КОЭФПП

г-,536* р<0,001

Примечание: * ранговый коэффициент корреляции 8реагшеи Рис. 2. Корреляция между ЧСС, ДЛА и коэффициентом Ш1/ЛП (КОЭФШ1)

Анализ лабораторных данных показал, что у всех больных с ТЭЛА присутствовали признаки дисбаланса в системе гемостаза. Отмечено значимое повышение уровня РФМК (22,5±1,6 мг/100 мл, р=0,011), которое достоверно отличалось от референтных показателей. При этом мы не получили высокой информативности использования мониторирования уровня РФМК дяя определения эффективности терапии ТЭЛА, т.к. данный показатель оказался достаточно инертным но времени (табл. 3).

Таблица 3

Динамика показателей маркеров тромбинемии у больных с ТЭЛЛ и в группе контроля (М ± з) _

; 1-3 сутки

. Показатель

Фибриноген, г/л по Клаусу ГРФМК, мг/100 мл

; Д-ДИМСрЫ, МГ/л

(п-61)

4,2*2,2. 22,5±],6°° 3,5 :0/7"1'

5-7 сутки (п=61) 4,0±1,4 22,4±] ,5°"° 2,4.10,7°*

Контроль (п-28) 3.2*0,4 7,8±0,9 0,2±0,1

Примечание:*** - р<0,001 к исследованию на 5-7 сутки;00- р<0,05, г'°° - р<-0,01 к группе контроля.

Повышение уровня Д-димера было выявлено в 90,2% При этом наибольшее число пациентов (58,9%) имело уровень Д-димера от 0.5 до 3,5 мг/л, что достоверно коррелировало с депрессией системного фибринолиза (95,3±6,4 сек; р= 0,001).

В нашем исследовании получены данные о возможной детерминации отдельных вариантов генетических полиморфизмов системы гемостаза с

риском возникновения ТЭЛА Одиночные генетические дефекты системного гемостаза отмечены только у 8,9% исследуемых пациентов Присутствие генетических полиморфизмов статистически достоверно влияло на риск развития венозного тромбоза Так, наличие варианта полиморфизма гуанина в гене РА1-1 увеличивало риск развития ТЭЛА в 8,9 раз (95% С1 3,0-27,0, р<0,001) Данный генетический полиморфизм в гене РА1-1 имел достаточно высокую специфичность 74,5% и чувствительность 95,7% по отношению к наличию ТЭЛА Напротив, полиморфизмы протромбина, фибриногена и V фактора, обнаружили достаточно низкую специфичность при 100% чувствительности (табл 4)

Таблица 4

Чувствительность и специфичность отдельных генетических полиморфизмов системы гемостаза при ТЭЛА, %

Полиморфи Чувствительность Специфичность Истинно- Истинно-

зм положительныи прогноз отрицательный прогноз

Фактор V 1691 О—»А 100(69,9-100) 30,5 (22,8-39,3) 11,9 (6,6-20,2) 100 (88,8-100)

Фактор II 20210 100(65,5-100) 30,0 (22,4-38,8) 9,9 (5,1-17,9) 100 (88,8-100)

МТНРЯ 677 С->Т 95,0 (85,2-98,7) 45,0 (34,0-56,5) 56,4 (46,2-66,2) 92,3 (78,0-98,0)

РАМ 675 95,7 (88 7-98,6) 74,5 (59,4-85,6) 88,1 (79,8-93,4) 89,7 (74,8-96,7)

Фактор I 455 в—А 94,0 (82,5-98,4) 40,0 (30,0-50,9) 46,5 (36,6-56,7) 92,3 (78,0-98,0)

вр1а 677 С-»Т 100 (88,3-100) 57,4(44,8-69,1) 56,1 (43,3-68,1) 100 (88,8-100)

Результаты генетического исследования демонстрируют, что гетеро- и гомозиготные генотипы РА1-1, достоверно чаще присутствовали у пациентов с ТЭЛА Так, присутствие гомозиготного носительства аллеля 40 в гене РА1-1 достигало 50,5%, что ассоциировалось с проявлением лабораторной депрессии системы фибринолиза Известные дефекты генов факторов II, V и ферменти гомоцистеина обнаружены в единичных случаях (табл 5) Выявлена слабая достоверная связь между полиморфизмами в генах фибриногена и АроЕ (г=0,243, р=0,049) у больных с ТЭЛА, что является самостоятельным предиктором развития ТЭЛА

Таблица 5

Распределение отдельных вариантов генетических полиморфизмов у пациентов с ТЭЛА (п=101)

Мутации ТЭЛА (п=101) ТЭЛА массивная (п =10) Частоты аллелей ТЭЛА немассивная (п = 91) Частоты аллелей

Генотипы Генотипы Генотипы

М!М ММ N МЫ ММ N мы мм

ГУ Ьек1еп 11 (10,9%) 1 (1,0%) 9 (90%) 1-(Ю%) - N - 19 (95%) М -1(5%) 80 (89,2%) 10 (9,6%) 1 (1.2%) N - 170 (93,4%) М - 12 (6,6%)

С677Т мтота 48 (47,5е/.) 9 (8,9%) сс 6 (60%) ст 3 (30%) тт 1(10%) С - 15 (75%) Т - 5 (25%) СС 38 (44,6%) СТ 45 (45,8%) тт 8 (9,6%) С-121 (66,5%) Т - 61 (33,5%)

40/50 РА1-1 38 (37,6%) 51 (50,5%) 50/50 2 (20%) 4в/50 4 (40%) 40/40 4 (40%) 50 - 8(40%) 40-12 (60%) 50/50 10(21,7%) 4в/5С 34 (45,8%) 40/40 47 (32,5%) 50 - 54 (29,7%) 40-128(70,3%)

Р1 А1/А2 ОРШа 32 (31,7%) 4 (4,0%) А1/А1 6 (60%) А1/А2 4 (40%) - А1 - 16 (80%) А2 - 4 (20%) А1/А1 59(67,5%) А1/А2 28 (28,9%) А2/А2 4 (9,6%) А1 - 146 (80,2%) А2 - 36 (19,8%)

О/А-455 38 (37,6%) 8 (7,9%) аю 6 (60%) С./А 4 (40%)* - 0-16(80%) А-4 (20%)« О/О 49 (56,6%)' С! К 34 (33,8%) А/А 8 (9,6%) 0- 132(72,5%) А-50 (27,5%)

в 20210 в/А 10 (10,0%) - 7 (70%) 3 (30%) - N - 17 (85 %) М - 3 (15%) 84(91,6%) 7 (7,4%) - N - 175 (96,1%) М-7 (3,9%)

АроЕ ЕЗЕ4-14(13,9%) Е2ЕЗ-11(10,9%) Е2Е4-2 (2,0%) ЕЗЕЗ -5(62 5%) ЕЗЕ4-3(37 5%) - ЕЗ -17 (85%) Е4 - 3 (15%) ЕЗЕЗ -38 (65,5%) Е2ЕЗ-7(12,1%) ЕЗЕ4-И (18,9%) Е2Е4-2(3,4%) ЕЗ- 94 (81%) Е2 -9 (7,8%) Е4 - 13 (11,2%)

АТОН, № 31 (30,7%) 18(17,8%) 3 (37,5%) 3 (37,5%) 2(25%) М-9 (56,3%) М-7(43,7%) 13(22,8%) 28(49,1%) 16(28,1%) 14- 54(47,4%) М-60(52,6%)

Ор1а С677Т 29 (28,7%) 8(7,9%) СС 5 (62,5%) ст 3(37,5%) - С- 13(81,2%) Т-3(18,8%) СС 24(41,4%) СТ 26(44,8%) тт 8(13,8%) С - 76 (65 5%) Т-42 (34,5%)

выводы

1 Частота летальной тромбоэмболии легочной артерии, по данным статистических отчетов составила 0,06% у пролеченных больных. По результатам ретроспективного анализа протоколов аутопсии частота ТЭЛА составляет 0,09%, при этом частота не диагностированной ТЭЛА составила 40,6 % от всех случаев летальных ТЭЛА В структуре причин смерти удельный вес ТЭЛА достигал 6%

2 В 36% аутопсий непосредственный источник летальной ТЭЛА обнаружен не был, а еще в 36% аутопсий источником тромбоэмболии в систему легочных сосудов явились тромбозы глубоких вен голени, при этом более половины из них не имели клинических проявлений, что еще раз подчеркивает необходимость тщательного гемостазиологического обследования больных на предмет выявления тромбинемии и тромбофилии, включая обязательный скрининг уровня Д-димеров как раннего маркера тромботической ситуации

3 Наиболее значимым фактором риска развития ТЭЛА в группе терапевтических больных является мультифокальный атеротромбоз По данным аутопсий атеротромбоз как причина венозного тромбоэмболизма присутствовал в 82% случаев, а в группе проспективного наблюдения - в 41,5% В 32,3% случаев пациенты имели сопутствующие заболевания, при этом у 49,2% их них отмечено два и больше факторов риска развития венозного тромбоза, что демонстрирует значимость сопутствующей патологии

4 Важное значение для диагностики ТЭЛА имеет увеличение коэффициента К=ПП/ЛП выше 1,0 При тромбоэмболии мелких ветвей ЛА данный коэффициент составил 1,2, при тромбоэмболии крупных ветвей К>1,2 Чувствительность показателя К=ПП/ЛП при подтвержденной ТЭЛА составила 64,4% (95%С1 50,8-76,1), а специфичность 61,8% (95%С1 43,677,3) Динамический контроль за коэффициентом К=ПП/ЛП в процессе лечения отражает эффективность терапии тромбоэмболии легочной артерии мелких и средних ветвей

5 На основе молекулярно-генетического исследования пациентов с ТЭЛА в 50,5% случаев обнаружено гомозиготное носительство аллеля -675 4в гена РАН, а в 37,6% - гетерозиготный аллель 4С/5в При анализе прогностической роли маркеров генетически детерминированного тромбофилического состояния в развитии легочной эмболии было выявлено, что наличие варианта полиморфизма гуанина в гене РА1-1 увеличивало риск развития ТЭЛА в 8,9 раз (95%С1 3,0-27,0, р<0,001)

6 Корреляционный анализ данных молекулярно-генетического исследования выявил слабую достоверную связь между полиморфизмами в гене фибриногена РС-455А и АроЕ (г=0,243, р=0,049) у пациентов с доказанной ТЭЛА Нарушение жирового обмена у больных с ТЭЛА выявлено в 72,3% случаев, при этом ИМТ не показал статистического влияния на формирование ТЭЛА (ОII 1,95, 95%С10,8-4,9, р=0,12)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для оценки реального положения состояния проблемы и эпидемиологии ТЭЛА при оформлении заключительного клинического диагноза следует отражать все случаи ТЭЛА, не зависимо от первичного диагноза и исхода заболевания

2 Для объективизации анализируемого признака легочной гипертензии, повышение диагностической значимости метода ЭхоКГ и упрощения интерпретации результатов, на основании которых выносят суждение о возможности наличия диагноза тромбоэмболии легочной артерии мелких и средних ветвей, целесообразно использование расчета коэффициента К=ПП/ЛП (см рационализаторское предложение «Способ оптимизации эхокардиографической диагностики тромбоэмболии легочной артерии» №2/07 от 12 01 07)

3 В качестве скрининга активности тромбинемии и тромбофилического статуса системы гемостаза целесообразно у всех больных с подозрением на ВТЭ проводить мониторинг активности Д-димера

4 Целесообразно проведение молекулярно-генетического мониторирования состояния системы гемостаза у пациентов с отягощенным тромботическим анамнезом и у их ближайших родственников

5. Рекомендуется диспансерное наблюдение за всеми пациентами с эпизодами ТЭЛА в течение первых 12 месяцев с тщательным мониторингом клинической симптоматики и лабораторной оценки системы гемостаза, 6 Для оценки вероятности ТЭЛА имеет значение совокупность наиболее типичных клинических симптомов в сочетании с данными инструментальных исследований и показателями гемостазиограммы

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ

1 Пономарева И А К вопросу эпидемиологии тромбоэмболии легочной артерии по данным аутопсий / И А Пономарева, Н А Воробьева // Общая реаниматология Материалы 1 науч -практ конф «Проблемные вопросы медицины критических состояний» Болдинские чтения - 2006 — Т II — №4Л -С 35-38

2 Пономарева И А Эпидемиология тромбоэмболии легочной артерии по данным аутопсий / И А Пономарева, Н А Воробьева П Экология человека -2007,-№2 - С 26-32

3 Пономарева И А Клинические маски тромбоэмболии легочной артерии / И А Пономарева // Материалы II науч -практ конф «Актуальные проблемы гемостазиологии» - Архангельск, 2002 - С 98

4 Пономарева И А Медицинские аспекты летальных исходов от ТЭЛА по данным аутопсийных исследований / И А Пономарева, Н А Воробьева, Я В Василев, А П Петров // Материалы II Всероссийской науч конф с междунар участием «Клиническая гемостазилогия и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» - Москва, 2005 - С 265

5 Пономарева И А К вопросу о диагностике тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии / И А Пономарева, Н А Воробьева // Сборник тез докл Беломорского симпозиума - Архангельск, 2005 - С 64-65

6 Пономарева И А Наследственные тромбофилии и их роль в генезе тромбоэмболии легочной артерии / И А Пономарева, Н А Воробьева // Экология человека Материалы международной науч -практ конф «Актуальные проблемы клинической медицины Европейского Севера» -2006 -Прил 1 -С 29-30

7 Воробьева Н А Клиническая гемостазиология достижения и перспективы развития /НА Воробьева, И А Пономарева // Экология человека Материалы международной науч -практ конф «Актуальные проблемы клинической медицины Европейского Севера» - 2006 - Прил 1 -С 66-67

8 Воробьева Н А Роль генетической предрасположенности системы гемостаза в развитии тромботических осложнений /НА Воробьева, И А Пономарева, О В Турундаевская, Г Н Мельникова // Экология человека Материалы международной науч -практ конф «Актуальные проблемы клинической медицины Европейского Севера» - 2006 - Прил 1 - С 76-78

9 Пономарева И А Тромбофилии и тромбоэмболия легочной артерии / И А, Пономарева, Н А Воробьева // Материалы российско-норвежской

конференции «Pulmonology m the North realities and perspectives» -Архангельск, 2006 - С 64-66

10, Пономарева И А К вопросу диагностики тромбоэмболии легочной артерии / И А Пономарева, Н А Воробьева // Материалы X съезда анестезиологов РФ - СПб, 2006 - С 345-346

11 Воробьева Н А К вопросу о лабораторной диагностике тромбоэмболии легочной артерии /НА Воробьева, И А Пономарева // Экология человека Материалы Всероссийской науч -практ. конф «Актуальные аспекты жизнедеятельности человека на Севере» - 2006 - Прил 4/2 - С 400

12 Приоритет на изобретение №2006142414 от 30 11 06 Способ оптимизации диагностики тромбоэмболии мелких и средних ветвей легочной артерии /НА Воробьева, И А Пономарева (РФ, СГМУ, г Архангельск)

13 Воробьева НА К вопросу о распространенности венозного тромбоэмболизма /НА Воробьева, И А Пономарева // Тромбоз, гемостаз и реология -2007 -№2 - С 65-73

14 Удостоверение № 2/07 от 12 01 07 на рац предложение Способ оптимизации эхокардиографической диагностики тромбоэмболии легочной артерии /НА Воробьева, И А Пономарева, М Ю Голубев (РФ, СГМУ, г Архангельск)

15 Воробьева Н А Влияние гемокоагуляционных нарушений на формирование тромбофилического состояния при тромбоэмболии легочной артерии /НА Воробьева, И А. Пономарева // Сборник тез и докл II Беломорского симпозиума Всероссийской конф с междунар участием -Архангельск, 2007 - С 109-110

16 Пономарева И А Способ оптимизации диагностики тромбоэмболии легочной артерии / И А Пономарева, Н А Воробьева, М Ю Голубев, В М Голубева // Сборник тез и докл II Беломорского симпозиума Всероссийской конф с междунар участием - Архангельск, 2007 -С 101-102

17, Воробьева Н А Клинико-лабораторная диагностика тромбоэмболии легочной артерии /НА Воробьева, И А Пономарева // Архангельск, 2007 -136 с

18 Пономарева И А Клинико-диагностические аспекты тромбоэмболии легочных артерий Метод рекомендации / И А Пономарева, Н А Воробьева - Архангельск, 2007 - 47 с

Подписано в печать23 11 2007 Формат 60x84 4/16 Уел печ л 1,25 Тираж 100 экз Заказ № 6102

Типография «Пресс-Принт», Архангельск, ул Гагарина, 42 офис 507

Актуальность проблемы. Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) является одной из ведущих междисциплинарных проблем в виду того, что осложняет течение самых разнообразных заболеваний [32]. Распространенность тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) составляет до 1 случая на 1000 человек в год [152]. Несмотря на значительный объем эпидемиологических доказательств относительно высокой частоты и риска развития тромботических осложнений, ТЭЛА часто остается недооцениваемой проблемой среди клиницистов. В 80% случаев это обусловлено бессимптомным, скрытым течением предтромботической или тромбофилической ситуации [139, 150], что привело к возникновению нового термина, отражающего всю сложность и драматизм ситуации «silent killer» - «молчаливый убийца» [34]. Среди тромбоэмболических эпизодов, являющихся фатальными, только в 20% случаев-симптомы ВТЭ могут быть замечены непосредственно перед смертью [2].

Несмотря на значительный прогресс в профилактике ТЭЛА, частота ВТЭ значительно не изменилась за последние 20 лет [91]. В-связи с увеличением продолжительности жизни населения и пациентов, имеющих патофизиологическую предрасположенность к тромбоэмболическим заболеваниям, в ближайшем будущем ожидается значительный рост общих расходов здравоохранения, связанных с проблемой ВТЭ» [10]. Подсчитано, что затраты на лечение ТЭЛА, включая пребывание больного на койке, стоимость диагностики, медикаментов^ и хирургического лечения, составляет от 900 до 1500 долларов США [33].

В отечественной литературе имеется значительное число противоречивых публикаций по проблеме эпидемиологии ТЭЛА, единичные сообщения о значимости отдельных вариантов генетических полиморфизмов системы гемостаза в патогенезе венозного тромбоэмболизма [5, 11, 16]. В связи с этим, актуальной задачей является проведение и анализ эпидемиологических популяционных исследований, разработка и дальнейшее совершенствование принципов диагностики ТЭЛА. Для осуществления этих задач необходимо определить наиболее чувствительные и специфичные клинико-лабораторные маркеры диагностики ТЭЛА.

Таким образом, несмотря на то, что ТЭЛА осложняет течение и прогноз самых разнообразных заболеваний, отдельные вопросы клинической и лабораторной диагностики, генетической предрасположенности, эпидемиологии ВТЭ не получили однозначной оценки. До сих пор не существует единого мнения об истинной частоте развития ТЭЛА в многопрофильном стационаре. Не ясно, какова роль отдельных видов наследственных тромбофилических состояний в развитии ТЭЛА. Это обусловило наш интерес к проблеме оптимизации диагностики ТЭЛА, определило цель и задачи нашего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - определить клинико-лабораторные особенности тромбофилических состояний и их связь с развитием тромбоэмболии легочной артерии в условиях многопрофильного стационара.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить частоту тромбоэмболии легочной артерии по данным аутопсий, а также оценить полноту и своевременность ее диагностики.

2. Изучить информативность клинических и инструментальных методов в диагностике тромбоэмболии легочной артерии в условиях многопрофильной больницы.

3. Изучить информативность лабораторных маркеров тромбинемии в диагностике тромбоэмболии легочной артерии.

4. Изучить распространенность отдельных вариантов генетических полиморфизмов системы гемостаза при тромбоэмболии легочной артерии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые изучена возможная, генетически детерминированная предрасположенность к развитию ТЭЛА, обусловленная тромбофилическим состоянием в результате носительства полиморфизма -675 4G/4G в гене ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1). Показано, что носительство гомозиготного аллеля -675 4G гена РАГ-1 может иметь прогностически неблагоприятное влияние на развитие ТЭЛА. Так, относительный риск развития ТЭЛА при наличии генотипов 4G/4G и 4G/5G генаРА1-1 составил 8,9 (95%С13,0-27,0; р<0,001).

На основе статистического анализа установлена высокая чувствительность и специфичность генетически детерминированной тромбофилии в развитии ТЭЛА, обусловленной наличием полиморфизма 675 4G/5G в гене PAI-1 (чувствительность 95,7%, 95%С1 88,7-98,6 и специфичность 74,5%, 95%С1 59,4-85,6).

Впервые дано обоснование оптимизации метода эхокардиоскопического допплеровского исследования полостей сердца в диагностике тромбоэмболии мелких и средних ветвей легочной артерии путем вычисления коэффициента К=ПП/ЛП, увеличение значения которого отражает степень перегрузки- правых отделов сердца, а следовательно, и степень острой легочной гипертензии, возникающей при ТЭЛА (приоритет на заявку на изобретение №2006142414 от 30.11.06).

На основе статистического анализа впервые установлена чувствительность 64,4% (95%С1 50,8-76,1) и специфичность 61,8% (95%С1 43,677,3) коэффициента К=ПП/ЛП при диагностике ТЭЛА (рационализаторское предложение №2/07 от 26.03.07).

Доказано, что частота встречаемости ТЭЛА в многопрофильной больнице намного выше, чем представляют официальные статистические данные. При анализе протоколов вскрытия частота развития ТЭЛА в многопрофильном стационаре составляет 6% в структуре причин смерти.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Внедрение в клиническую практику результатов исследования способствует решению важной практической задачи современного медицины — улучшению результатов диагностики и лечения ТЭЛА.

Исследована структура ТЭЛА по данным аутопсий на примере крупного многопрофильного стационара.

Выявленные взаимосвязи клинико-лабораторных показателей, сопутствующей патологии с возникновением тромбофилического состояния обосновывают необходимость комплексного обследования больных и оценки факторов риска развития ТЭЛА.

Предлагается метод оптимизации ЭхоКГ исследования с расчетом коэффициента К: отношение размера правого предсердия к размеру левого предсердия в единицах по формуле К=ПП/ЛП.

Определена прогностическая значимость генетического мониторирования системы гемостаза у больных с ТЭЛА. Молекулярно-генетическое исследование различных вариантов генетических полиморфизмов системы гемостаза при ВТЭ позволяет прогнозировать тяжесть тромбофилического состояния, прогнозировать риск развития ТЭЛА.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Недостаточная оценка клинико-лабораторных показателей у больных с тромбоэмболией легочной артерии ведет к поздней диагностике этого осложнения, ухудшает результаты лечения и занижает истинные эпидемиологические показатели распространенности венозного тромбоэмболизма.

2. Использование коэффициента К=ПП/ЛП повышает диагностическую значимость метода ЭхоКГ и упрощает интерпретацию результатов, на основании которых выносят суждение о возможности наличия диагноза тромбоэмболии легочной артерии мелких и средних ветвей. Динамика отношения размеров правого предсердия к левому предсердию ассоциирована со степенью легочной гипертензии у пациентов с ТЭЛА и позволяет улучшить мониторинг эффективности лечения.

3. Наряду с исследованием гемостазиологического потенциала одним из информативных маркеров тромбофилического состояния является молекулярно-генетический мониторинг, позволяющий оптимизировать терапию и прогнозировать исход заболевания у пациентов с ТЭЛА и их ближайших родственников.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ Материалы диссертации доложены и обсуждены на II Всероссийской научной конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно сосудистой хирургии» (с международным участием) Москва, 2-4 февраля 2005 г.; Беломорском симпозиуме 23-24 июня 2005 г., Архангельск; международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической медицины Европейского Севера», 27-28 февраля 2006 г.; Russian-Norwegian conference «Pulmonology in the North: realities and perspectives», 6-7 May 2006, Archangelsk; I научно-практической конференции «Проблемные вопросы медицины критических состояний, Болдинские чтения», 24-25 августа 2006 г., Б. Болдино; 10 съезде анестезиологов и реаниматологов, СПб, 19-22 сентября 2006 г.; Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные аспекты жизнедеятельности человека на Севере», Научной сессии СГМУ и Северного Научного Центра- СевероЗападного отделения РАМН 16-18 ноября 2006 г.; на XXXV Ломоносовских чтениях, 16-18 ноября 2006 г.; III Всероссийской научной конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии», Москва, 1-3 февраля 2007 г.; II Беломорском симпозиуме 28-29 июня 2007 г., Архангельск.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ По результатам диссертации получен приоритет на заявку на изобретение (№2006142414 от 30.11.06), получено удостоверение на рационализаторское предложение (№2/07 от 26.03.07).

Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии, анестезиологии и реаниматологии, курсе клинической фармакологии, курсе трансфузиологии Северного государственного медицинского университета на лечебном факультете, на факультете усовершенствования врачей (акт внедрения от 27.02.07).

Апробирован и внедрен в практику метод оптимизации ЭхоКГ исследования с расчетом коэффициента К: отношение размера правого предсердия к размеру левого предсердия в единицах по формуле К=ПП/ЛП в диагностике ТЭЛА (акт внедрения от 12.01.07). Опубликованы методические рекомендации для врачей «Клинико-диагностические аспекты тромбоэмболии легочной артерии» (2007 г.).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликованы 18 печатных работ, из них 2 в изданиях, рекомендованных ВАК, 1 методическая рекомендация для врачей «Клинико-диагностические аспекты тромбоэмболии легочной артерии» и опубликована монография «Клинико-лабораторная диагностика тромбоэмболии легочных артерий», получено 1 удостоверение на рационализаторское предложение, получен приоритет на заявку на изобретение. Работа выполнена по программе НИР «Здоровье населения Европейского Севера» (№ государственной регистрации 01200507713).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка

123 ВЫВОДЫ

1. Частота летальной тромбоэмболии легочной артерии, по данным статистических отчетов составила 0,06% у пролеченных больных. По результатам ретроспективного анализа протоколов аутопсии частота ТЭЛА составляет 0,09%, при этом частота.не диагностированной ТЭЛА составила 40,6 % от всех случаев летальных ТЭЛА. В структуре причин смерти удельный вес ТЭЛА составил 6%.

2. В 36% аутопсий непосредственный источник летальной ТЭЛА обнаружен не был, а еще в 36% аутопсий источником тромбоэмболии в систему легочных сосудов явились тромбозы глубоких вен голени, при этом более половины из них не имели клинических проявлений, что еще раз подчеркивает необходимость тщательного гемостазиологического обследования больных на предмет выявления тромбинемии и тромбофилии, включая обязательный скрининг на уровень Д-димеров как раннего маркера тромботической ситуации.

3. Наиболее значимым фактором риска развития ТЭЛА в группе терапевтических больных является мультифокальный атеротромбоз. По данным аутопсий атеротромбоз как причина венозного тромбоэмболизма присутствовал в 82% случаев, а в группе проспективного наблюдения — в 41,5%. В 32,3% случаев пациенты имели сопутствующие заболевания, при этом у 49,2% их них отмечено два и больше факторов риска развития венозного тромбоза, что демонстрирует значимость сопутствующей1 патологии.

4. Важное значение для диагностики ТЭЛА имеет увеличение коэффициента К=ПП/ЛП выше 1,0. При тромбоэмболии мелких ветвей ЛА данный коэффициент составил 1,2, при тромбоэмболии крупных ветвей К>1,2. Чувствительность показателя К=ПП/ЛП при подтвержденной ТЭЛА составила 64,4% (95%С1 50,8-76,1), а специфичность 61,8% (95%С1 43,6-77,3). Динамический контроль за коэффициентом К=ПП/ЛП в процессе лечения отражает эффективность терапии тромбоэмболии легочной артерии мелких и средних ветвей.

5. На основе молекулярно-генетического исследования пациентов с ТЭЛА в 50,5% случаев обнаружено гомозиготное носительство аллеля -675 4G гена PAI-1, а в 37,6% - гетерозиготный аллель 4G/5G. При анализе прогностической роли маркеров генетически детерминированного тромбофилического состояния в развитии легочной эмболии было выявлено, что наличие варианта полиморфизма гуанина в гене PAI-1 увеличивало риск развития ТЭЛА в 8,9 раз (95%С1 3,0-27,0; р<0,001).

6. Корреляционный анализ данных молекулярно-генетического исследования выявил слабую достоверную связь между полиморфизмами в гене фибриногена FG-455A и АроЕ (г=0,243; р=0,049) у пациентов с доказанной ТЭЛА. Нарушение жирового обмена у больных с ТЭЛА выявлено в 72,3% случаев, при этом ИМТ не показал статистического влияния на формирование ТЭЛА (OR 1,95; 95%С1 0,8-4,9; р=0,12).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки реального положения состояния проблемы и эпидемиологии ТЭЛА при оформлении заключительного клинического диагноза следует отражать все случаи ТЭЛА, не зависимо от первичного диагноза и исхода заболевания.

2. Для объективизации анализируемого признака легочной гипертензии, повышение диагностической значимости метода ЭхоКГ и упрощения интерпретации результатов, на основании которых выносят суждение о возможности наличия диагноза тромбоэмболии легочной артерии мелких и средних ветвей, целесообразно использование расчета коэффициента К=ПП/ЛП (см. рационализаторское предложение «Способ оптимизации эхокардиографической диагностики тромбоэмболии легочной артерии» №2/07 от 12.01.07).

3. В качестве скрининга активности тромбинемии и тромбофилического статуса системы гемостаза целесообразно у всех больных с подозрением на ВТЭ проводить мониторинг активности* Д-димера.

4. Целесообразно проведение молекулярно-генетического мониторирования состояния системы гемостаза у пациентов с отягощенным тромботическим анамнезом и у их ближайших родственников.

5. Рекомендуется диспансерное наблюдение за всеми пациентами с эпизодами ТЭЛА в течение первых 12 месяцев с тщательным мониторингом клинической симптоматики и лабораторной оценки системы гемостаза.

6. Для оценки вероятности ТЭЛА имеет значение совокупность наиболее типичных клинических симптомов в сочетании с данными инструментальных исследований и показателями гемостазиограммы.

126