Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Клинико-диагностические особенности злокачественной артериальной гипертензии у больных гипертонической болезнью и симптоматическими гипертензиями

005044990

ТЕПЛОВА Наталья Вадимовна

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ И СИМПТОМАТИЧЕСКИМИ ГИПЕРТЕНЗИЯМИ

14.01.05 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

2 4 мда 2012

Москва - 2012

005044990

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский университет им. Н.И.Пирогова» Минздравсоцразвития России

Научный консультант:

Заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор

Официальные оппоненты:

академик РАМН, доктор медицинских Мартынов Анатолий Иванович наук, профессор

ГУЛ «Медицинский центр Управления делами Мэра и Правительства Москвы», и.о. генерального директора

доктор медицинских наук, профессор ПБОУ ВПО «Московский государственный медико стоматологический университет» Минздравсоцразвития РФ, заведующий кафедрой терапии и семейной медицины

доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им.Н.И.Пирогова», заведующий кафедрой пропедевтики

Ведущая организация: ФГЪУ «Государственный научно-исследовательский це1щ профилактической медицины Минздравсоцразвития РФ»

Защита диссертации состоится «_»_2012 года в 14:00 на заседанш

диссертационного совета Д.208.072.08 при ГБОУ ВПО РНИМУ им.И.И.Пирогов; Минздравсоцразвития РФ (117997, Москва, ул. Островитянова, д.1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им.Н.И.Пирогова по адресу: Москва, ул.Островитянова, д.1

Автореферат разослан «_»_2012г.

Люсов Виктор Алексеевич

Задионченко Владимир Семёнович

Мелентьев Александр Серафимович

Учёный секретарь диссертационного совета д.м.н., профессор

А.К.Рылова

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

дАД - диастолическое артериальное давление

сАД - систолическое артериальное давление

АКТГ - адренокортикотропный гормон

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

иАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ВНАД - высокое нормальное артериальное давление

ЗАГ - злокачественная артериальная гипертензия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИФА - иммуноферментный анализ

ИМТ - индекс массы тела

КТ - компьютерная томография

ЛГ - лабильная гипертензия

ЛЖ - левый желудочек

МВС - мочевыводящая система

НК - недостаточность кровообращения

ОЦК - объём циркулирующей крови

РАС - ренин-ангиотензиновая система

РИА - радиоиммунологический анализ

СГ - стабильная гипертензия

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ССС - сердечно-сосудистая система

ФК - функциональный класс

ЧЛС - чашечно-лоханочная система

ЧСС - частота сердечных сокращений

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ЦВБ - цереброваскулярная болезнь

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат

ЭхоКГ - эхокардиография

N0 - оксид азота

некоторые зарубежные авторы прежде считали тесно связанным с развитием хронической гиперволемии, вне зависимости от вызывающих ее причин (Orth Н. et al., 1976; Orth Н., 1980). Среди основных предпосылок тяжелой АГ исследователи чаще всего называют ишемию мозгового вещества почек с последующей активацией РАС и декомпенсацию простагландин-синтетической функции ишемизированной почки при острых и хронических нефрогенных и вазоренальных поражениях и заболеваниях (Куценко Н.М. и соавт., 1986). Велика роль в развитии этой формы АГ и стенозирования почечных артерий. По данным сосудистых хирургов А.В.Покровского и Ю.П.Богатова (2005), злокачественное течение АГ с уровнем диастолического АД выше 130 мм рт.ст. является одним из признаков реноваскулярной гипертензии, чаще при двустороннем стенозе почечной артерии или стенозе сосуда единственной почки. Высокие уровни АД, часто не снижающиеся даже при назначении комбинированной антигипертензивной терапии специалистами-нефрологами считаются характерными для прогрессирующих паренхиматозных поражений почек - нефропатий (Мухин H.A., Фомин В.В., 2005). В то же время, по данным академика РАМН Е.М.Тареева (1972), злокачественное течение АГ может наблюдаться и у больных первичной АГ (гипертонической болезнью, эссенциальной гипертензией), без наличия первоначальной патологии и дисфункции почечных структур. Большинство исследователей проблемы констатирует, что диагностика причин злокачественного резистентного к гипотензивной терапии течения хронической АГ, как и лечение таких форм заболевания, является важной и нерешенной медицинской проблемой.

Цель исследования

Изучение клинических и патогенетических особенностей развития и про-грессирования злокачественной тяжелой и резистентной к комбинированной гипотензивной терапии артериальной гипертензии у больных с первичной АГ (гипертонической болезнью) и симптоматическим гипертензиями.

Задачи исследования

1. Изучить состояние центральной и внутрисердечной гемодинамики, геометрию отделов и камер сердца, грудного и брюшного отдела аорты, сонных и подключичных артерий у больных с резистентным к гипотензивной терапии течением АГ.

2. Оценить значимость и частоту поражения почек, их сосудов, структур мочевыводягцей системы и выраженность нарушения азото-выделительной и электролито-выделительной функции почек у больных со злокачественной тяжелой рефрактерной к многокомпонентной гипотензивной терапии АГ по данным клинико-биохимических методов, ультразвуковой, радионуклидной и ангио-графической диагностики.

3. Оценить возможную роль таких эндокринных нарушений как гиперфункция щитовидной железы, активация ренин-ангиотензиновой системы и недостаточное образование в организме эндогенного фактора сосудистой релаксации (оксида азота) в утяжелении течения АГ у больных со злокачественным резистентным к терапии течением заболевания.

4. Осуществить у этих больных дифференциально-диагностический поиск с целью верификации основных причинных факторов развития стабильной тяжелой гипертензии, в том числе нефрогенных, вазоренальных, гемодинамических и эндокринных, - и провести их патогенетическое и симптоматическое лечение современными гипотензивными препаратами.

5. Изучить характер взаимосвязи между выраженностью гипотензивного эффекта проводимой многокомпонентной терапии у больных со злокачественной и тяжелой АГ и показателями центральной и органной гемодинамики, функциональным состоянием почек, параметрами электролитного и гормонального обмена для разработки методик коррекции их нарушений.

Научная новизна

В результате проведенного исследования получены новые данные о патогенезе гемодинамических нарушений при злокачественной первичной артериальной гипертензии, согласно которым тяжелое течение и резистентность к проводимой многокомпонентной терапии в основном связаны с ремоделированием левого желудочка сердца, аорты и ее ветвей в нескольких сосудистых бассейнах, с формированием резистивного типа АГ при высоком уровне общего периферического сопротивления кровотоку.

Установлено, что недостаточность образования в кровотоке вазоактивных веществ, таких как оксид азота, не является значимым фактором в формировании синдрома высокой сосудистой резистентности при синдроме ЗАГ, но при повреждении коронарных артерий у этих больных в несколько раз чаще возникают симптомы стенокардии напряжения 2-3 функциональных классов.

В исследовании выявлено, что высокий уровень концентрации гормонов тиреоидной системы у больных ЗАГ достоверно связан с низкой эффективностью проводимой у них гипотензивной терапии, поэтому требуется его коррекция в ходе лечения.

Подавляющее число больных с синдромом ЗАГ (более 90%) имеет признаки повреждения и дисфункции почек, их сосудов и структур мочевы-водящей системы, но без значимого снижения показателей клубочковой фильтрации. В нашем исследовании не было установлено существенной связи между снижением скорости клубочковой фильтрации, начальными формами нарушения азото- и водовыделения и тяжестью АГ у больных ЗАГ, возможно, из-за развивающихся механизмов гиперфильтрации. Появление синдрома гиперфильтрации у таких больных сопровождается снижением эффективности гипотензивной терапии.

Тяжесть течения АГ и чувствительность к гипотензивной терапии у больных ЗАГ существенно связана с изменениями натриевого и кальций-

фосфорного обмена в организме. Пониженное содержание натрия в плазме крови является фактором, коррелирующим со снижением эффективности проводимой у них гипотензивной терапии.

Практическая значимость

В исследовании установлена значимость ряда гемодинамических, метаболических, электролитных, гормональных и белковых нарушений, препятствующих гипотензивному действию комбинированной терапии у больных с тяжелой и злокачественной первичной АГ. По результатам многофакторного корреляционного анализа предложен алгоритм коррекции действия факторов, снижающих эффективность гипотензивного лечения у таких больных.

По результатам исследования выделены группы гипотензивных препаратов, оказывающих наиболее выраженное гипотензивное действие у больных АГ в зависимости от уровня содержания в крови эндогенного релаксирующего фактора - оксида азота.

В работе показана значимость методов инструментальной, радио-нуклидной, ультразвуковой, рентгеновской диагностики приобретенных и врожденных форм патологии почечных сосудов, паренхимы почек и их мочевыводящей системы для выявления причинных факторов злокачественной и тяжелой гипертензии, что позволяет провести патогенетическое лечение выявленных нарушений, снизить дозировки гипотензивных препаратов и добиться в ряде случаев достижения целевого снижения АД.

Положения, выносимые на защиту

1. Доля больных со злокачественной резистентной к многокомпонентной гипотензивной терапии АГ составляет в группах больных с первичной АГ различного возраста от 2,1 до 10,7% (архивная выборка 1846 больных в возрасте от 16 до 72 лет).

2. По сравнению с группой больных со стабильной гипертензией при комплексном клинико-биохимическом и инструментальном исследовании у

92% больных с первичной злокачественной артериальной гипертензией выявляются признаки патологии и дисфункции почек и их структур, а в 17,4% случаев верифицируются вазоренальные и почечные причины вторичных гипертензий.

3. В группах больных ЗАГ и стабильной АГ в возрасте до 40 лет чаще выявляются аномалии развития почек и их сосудов, но у них практически не диагностируются признаки нефросклероза. В старшем возрасте признаки нефросклероза выявляются в 4 раза чаще (у 15-40% исследованных).

4. Степень снижения почечного кровотока в каждом десятилетии жизни у больных ЗАГ и СГ в 3 раза превышает среднерасчетные возрастные темпы снижения показателя у нормотензивных лиц, при этом скорость клубочковой фильтрации существенно не меняется, что является признаком гиперфильтрации мочи в сохранившихся нефронах. С признаками гиперфильтрации мочи и уровнем СКФ существенно связано уменьшение эффективности гипотензивной терапии у больных ЗАГ.

5. Основными признаками гемодинамических изменений, отличающими больных ЗАГ от других больных со стабильной АГ, являются выраженность гипертрофии левого желудочка, степень изменения артерий глазного дна, позвоночных артерий и абдоминальной аорты, а также формирование гемоциркуляции резистивного типа с максимально выраженным повышением общего периферического сосудистого сопротивления кровотоку. Зависимыми от возраста изменениями центральной гемодинамики во всех группах больных первичной АГ является урежение сердечного ритма, увеличение систолического и снижение диастолического АД. Отсутствие ритм-урежающего действия гипотензивной терапии, проводимой у больных ЗАГ, является признаком снижения ее эффективности.

6. В отличие от больных со стабильной и лабильной АГ, основным типом гормональных изменений у больных ЗАГ является увеличение активности ренин-ангиотензиновой системы. В отличие от больных с лабильным

доброкачественным течением АГ, при стабильной и злокачест-венной АГ активность ренина в плазме крови увеличивается с возрастом. По уровню тиреоидной активности и характеру поражений щитовидной железы больные ЗАГ существенно не отличаются от других типов течения АГ, при этом показатели эффективности гипотензивной терапии находятся у них в существенной обратной корреляционной зависимости от уровня свободного тироксина.

7. Уровень эндогенного фактора сосудистой релаксации - оксида азота в сыворотке крови у больных ЗАГ сохраняется на уровне, характерном для нормотензивных лиц. У больных с низким уровнем оксида азота в сыворотке крови имеющиеся хронические поражения сердечно-сосудистой системы в несколько раз чаще сочетаются с мерцательной аритмией и стенокардией 2-3 ФК, чем у больных с высокими уровнями оксида азота. Высокая эффективность гипотензивной терапии ингибиторами ренин-ангиотензиновой системы и антагонистами кальция отмечается у больных с высоким уровнем оксида азота в крови.

8. Методы эффективного воздействия на причины вторичной ЗАГ, в том числе на вазоренальные и нефрогенные (хирургические, ангиографические, противовоспалительные), способствуют достижению целевого снижения АД, как самостоятельно, так и при сочетанном применении с ингибиторами РАС и диуретиками. У больных ЗАГ с неустановленным генезом АГ повышение эффективности симптоматической гипотензивной терапии может быть достигнуто при дополнительном учете и воздействии на факторы регуляции углеводного, электролитного, гормонального, белкового обмена, на изменения параметров системной и органной гемодинамики.

Реализация результатов работы

Результаты исследования внедрены и находят свое применение для лечения больных со злокачественной тяжелой рефрактерной к гипотензивной

терапии гипертензией в кардиологических и терапевтических отделениях Городской клинической больницы №15 им. О.М.Филатова ДЗ г. Москвы и при проведении дифференциального диагноза больных с тяжелой и злокачественной первичной артериальной гипертензией в стационаре и диагностическом центре ГКБ №15; используются в учебном процессе в преподавании госпитальной терапии студентам 5 и 6 курсов. Данные методы можно рекомендовать для использования в кардиологических и терапевтических отделениях стационаров Российской Федерации, в программах последипломного обучения врачей - кардиологов и терапевтов.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов 13 октября 2011г., на VI Национальном конгрессе терапевтов 24 ноября 2011 г., на научном заседании от 16 декабря 2011г. кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития РФ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 24 работы, из них 15 в рекомендованных ВАК рецензируемых изданиях.

Структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 246 страницах, состоит из введения, глав «Обзор литературы», «Материал и методы», «Результаты собственных исследований и обсуждение», выводов и практических рекомендаций, содержит 20 рисунков и 37 таблиц. Указатель литературы включает в себя источников, в том числе!88 отечественных иностранных автора.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Клиническая характеристика пациентов

Исследование было проведено у 317 больных с первичной АГ 1-3 степени тяжести, в том числе у 92 больных ЗАГ (табл.1). Контрольную группу составили 82 нормотензивных пациента, в том числе 38 мужчин и 44 женщины в возрасте от 16 до 54 лет, в среднем 34,2±1,6 года. Для разделения больных на группы по тяжести АГ использовали классификацию европейских обществ ЕОГ/ЕОК (2007).

Таблица 1. Данные анамнеза, антропометрии и сопутствующая патология у больных с лабильным (1), стабильным (2) и злокачественным (3 группа) течением артериальной гипертензии ____

Группы больных АГ

Методы исследования, ВН и 1 ст. 2 и 3 ст. ЗАГ

показатели (п=106) (п=119) (п=92)

1 группа 2 группа 3 группа

Мужчин/женщин 40/66 47/72 38/54

Возраст, годы 57,9±2,5 58,3±2,8 51,9±1,9

(32-85) (26-82) (28-72)

сАД (мм рт. ст.) 144,5±3,0 175,3±2,5 207,2±5,7

при поступлении (120-170) (170-190) (180-260)

дАД (мм рт. ст.) 88,6±1,9 95±2,7 115,3±3,9

при поступлении (75-100) (85-100) (100-130)

ЧСС (в мин.) 76,1±3,8 73,5±3,6 71,3±3,1

при поступлении (46-100) (60-100) (60-90)

Индекс массы тела, кг/м2 30,9±0,6 31,1±0,9 35,2±1,2

(18,6-41,7) (21,4-46,4) (20,6-49,2)

Ожирение,число больных:

[-11 степени 64(60,4%) 105(88,2%) 58(63%)

[II степени 3(2,8%) 5(4,2%) 23(25%)

Без ожирения 39(36,8%) 9(7,6%) 11(11,9%)

Наследственная отягощенность:

АГ по мужской линии 10(9,4%) 16(13,4%) 26(28,3%)

АГ по женской линии 32(30,2%) 37(31,1%) 43(46,7%)

ИБС, все формы 22(20,7%) 18(15,1%) 18(19,6%)

Сахарный диабет 10(9,4%) . .5(4,2%) 2(2,2%)

Заболевания почек 3(2,8%) 13(10,9%) 1(1,1%)

Не отягощена 12(11,3%) 16(13,4%) 3(3,3%)

В первую группу больных с лабильной АГ (ЛГ) включили 106 больных с высоким нормальным АД и АГ 1 степени тяжести в возрасте от 32 до 85 лет, в среднем 57,9±2,5 года, мужчин - 40, женщин - 66. С высоким нормальным АД (ВН) было 44 больных, с АГ 1 ст. - 62 человека. Высокое нормальное АД диагностировали при уровнях систолического АД (сАД) 130-139 мм рт. ст., диастолического АД (дАД) 85-89 мм рт. ст. АГ 1 степени тяжести диагностировали при сАД 140-159, дАД 90-99 мм рт. ст. Исходный средний уровень АД при госпитализации составил в 1-й группе: систолическое 144,5±3,0, диастолическое 88,6±1,9 мм. рт. ст., число сердечных сокращений (ЧСС) 76,1±3,8 в мин. Гипотензивную терапию до настоящей госпитализации получали 28 пациентов из группы, в стационаре - 64 из 106 больных. Целевые значения АД были достигнуты при лечении в стационаре у всех этих пациентов.

Для характеристики ожирения использовали классификацию ВОЗ (1998), в которой градации оцениваются по индексу Кетле (соотношение масса в кг/ рост в м2). Индекс массы тела (ИМТ) 18,5 кг/м2 и менее - дефицит массы; от 18,6 до 25 кг /м2 - норма; 25,1 - 30 кг/м2 - избыток массы тела (ожирение-0); 30,1 - 35 кг/м2 - ожирение-1; 35,1 - 40 кг/м2 - ожирение-2, свыше 40 кг/м2 -ожирение-3. Ожирение было диагностировано в первой группе у 67 больных, без ожирения - 39, со степенью ожирения свыше 40 кг/м2 было 3 больных. Индивидуальные показатели ИМТ колебались от 18,6 до 41,7 кг/м2, составив в среднем 30,9±0,6 кг/м2. Женщин репродуктивного возраста было в группе 30, в менопаузе и постменопаузе - 33, с экстирпацией матки в анамнезе - 3. Наследственная отягощенность по артериальной гипертензии в 3,2 раза чаще отмечалась по женской линии, чем по мужской. Доля больных без наследственной отягощенности по АГ составила в этой группе более половины - 60,4%. У 20,7% (22 больных) имелась информация о наследственной отягощенности по таким формам ИБС, как стенокардия и инфаркт миокарда у родителей. Наследственная отягощенность по сахарному диабету была отмечена у 10 больных (9,4%). Реже всего наследственная отягощенность была связана у больных этой группы с патологией почек - 3 случая (2,8%).

13

Из сопутствующих заболеваний в 1 группе наиболее часто встречались заболевания желудочно-кишечного тракта. Второй по частоте группой заболеваний были поражения сердечно-сосудистой системы, при этом наиболее часто диагностировались такие формы ИБС, как постинфарктный кардиосклероз - 10 случаев (9,4%), стенокардия напряжения I-III функциональных классов - 8 случаев (7,5%). Средний уровень концентрации холестерина в сыворотке крови был в 1 группе выше нормы - 5,8±0,24 ммоль/л. Частота случаев повышения в сыворотке одновременно холестерина и триглицеридов составила в группе 36,8% (39 случаев). Боли в сердце при повышении АД отмечали 19 (17,9%) больных этой группы.

Патология органов дыхания была выявлена у 27 (25,4%) больных в этой группе, в том числе 16 (15%) случаев хронического обструктивного бронхита, 5 (4,7%) случаев атопической бронхиальной астмы, 4 (3,8%) случая эмфиземы и пневмосклероза и два случая (1,9%) застоя в легких.

Вторую группу составили больные со стабильной АГ (СГ) 2 и 3 степени -119 человек, в том числе мужчин - 47, женщин - 72, в возрасте от 26 до 82 лет (в среднем 58,3±2,8). Диагностировали АГ 2 ст. при сАД 160-179, дАД 100-109 мм рт.ст., АГ 3 ст. - при сАД равном или превышающем 180, дАД - равном или превышающем 110 мм рт. ст. Больных с АГ 2 степени тяжести в группе было 74, с АГ 3 ст. - 45 человек. Средний уровень АД в группе при поступлении составлял: сАД - 175,3±2,5, дАД - 95±2,7 мм рт. ст., ЧСС - 73,5±3,6 в мин. Систематическое гипотензивное лечение до госпитализации получали 79(66,4%) пациентов этой группы, в стационаре - все пациенты. Женщин репродуктивного возраста было 36, в менопаузе и постменопаузе - 29, после гистрэктомии - 7. В этой группе было только 9 (7,6%) больных без ожирения, у подавляющего большинства было ожирение I-II степени (индекс массы тела не выше 40 кг/'м2) - у 105 (88,2%) и у 5(4,2%) больных он превышал эти значения. С ожирением было 110, без ожирения - 9 больных. Индекс массы тела в группе колебался от 21,4 до 46,4 кг/м2, составив в среднем 31,1±0,9. Наследственная отягощенность по заболеваниям сердечно-сосудистой системы (ССС) и болезням почек выявлялась более чем у 80% больных в этой группе. Наиболее

14

часто семейный анамнез был отягощен по АГ - у 53(44,5%) больных, на втором месте - формы ишемической болезни сердца (ИБС) - у 18(15,1%) и заболевания почек - у 13 (10,9%) больных. Из сопутствующих заболеваний в группе наиболее часто выявлялись заболевания сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, неврологическая патология, и у женщин -патология репродуктивной системы. Из симптомов поражения и заболеваний ССС наиболее часто встречались боли в сердце, чаще связанные с быстрым повышением АД - 13(10,9%) случаев и с физической нагрузкой - 8 (6,7% случая). У этих больных была диагностирована с помощью нагрузочных проб стенокардия напряжения I-II функциональных классов. В 11(9,2%) случаях был диагностирован постинфарктный кардиосклероз, в том числе с мерцательной аритмией 7 (5,9%) случаев. Всего мерцание предсердий в этой группе диагностировалось в 16 (13,4%) случаях, из которых в 7 имели место пароксизмы трепетания предсердий, купировавшиеся препаратами кордарон, новокаинамид и соталекс. Число больных с дислипопротеидемией (патологическими уровнями холестерина и/или триглицеридов сыворотки крови) составило во 2 группе 53(44,5%) случая от всех исследованных. В этой группе были выявлены такие поражения ССС, как извитость сонных, позвоночных и подключичных артерий - 2 (1,7%), перенесенный постгриппозный миокдрдит - 3 (2,5%) и инфекционный эндокардит - 2 (1,7%) случая.

В третью группу включили 92 больных со злокачественным резистентным к терапии течением АГ (мужчин - 38, женщин - 54, возраст от 28 до 72, в среднем 51,9±1,9 лет). Критериями злокачественной резистентной к гипо-тензивной терапии АГ считали случаи с уровнем сАД выше 180, дАД -выше 110 мм рт. ст., при отсутствии его нормализации на фоне проводимой комплексной гипотензивной терапии и ухудшении течения сопутствующей коронарной, цереброваскулярной и почечной недостаточности, а также при прогрессировании нарушений зрения. Женщин репродуктивного возраста было 20 (37%), в менопаузе и постменопаузе - 34(63%), после гистерэктомии -5(9,2%). С ожирением в группе было 81(88%) больных, без ожирения -

11(11,9%), с ожирением свыше 40 кг/м2 - 23(25%). В подгруппе больных с ожирением ИМТ колебался в пределах от 20,6-49,2 кг/м2, в среднем 35,2±1,2 кг/ м2, что было на 4,3 кг /м2 больше, чем в 1 группе (р<0,01) и на 4,1 кг /м2 больше (р<0,02), чем в группе 2. Исходный средний уровень сАД в группе при поступлении составлял 207±5,7, дАД - 115,3±3,9 мм рт.ст., ЧСС 71,3±3,1 в мин.

Все больные этой группы до госпитализации получали гипотензивную терапию 3-7 препаратами. Частота сопутствующих заболеваний сердечнососудистой системы была в группах сходной, по сравнению с группой больных с лабильной АГ. Так, количество больных по всем формам ИБС составило в 3 группе 18(19,6%) случаев , в том числе с постинфарктным кардиосклерозом -11(11,9%) случаев, со стенокардией - 7(7,6%), инструментальными признаками атеросклероза аорты - 5(5,4%) случая. Уровень холестерина сыворотки крови в 3 группе превышал достоверно средние значения 1 группы на 1,1 ммоль/л (р<0,05). Частота случаев с патологическими значениями уровней сывороточного холестерина и триглицеридов была несколько выше в ipyiuie ЗАГ (на 12,1% выше, чем в 1-й группе, и на 4,3% выше, чем во второй). Несколько чаще, чем при JIT в группе больных ЗАГ выявлялись нарушения сердечного ритма - мерцательная аритмия. Только в группе больных с ЗАГ были диагностированы случаи аневризмы бедренной артерии. В группе ЗАГ значительно чаще, чем в 1-й и 2-й группах, диагностировалась варикозная болезнь вен нижних конечностей - 15(16,3%) случаев. В стационаре проводилось лечение двумя препаратами у 3 больных, тремя - у 74-х, и 4-7 гипотензивных препаратов назначались 15 больным. Целевых значений снижения АД удалось достичь у 38 (41,3%) больных из 92. Диуретическую терапию применяли в комплексе гипотензивного лечения у 74 из 92 больных этой группы. У них удавалось достичь максимального гипотензивного эффекта за счет комбинации 3-4 препаратов разных групп. Целевых значений с нормализацией АД (не выше 130/80 мм рт. ст.) удалось достичь в 26 случаях. У 12-ти больных за последние 7 дней лечения в стационаре систолическое АД не превышало 150 мм рт.ст., у 45-ти не превышало 160 мм рт.ст.; у 9-ти превышало 160 мм рт.ст., несмотря на проводимую комбинированную гипотензивную терапию.

Критерии исключения

В исследование не включали больных АГ с ранее верифицированным диагнозом нефрогенной, вазоренальной, надпочечниковой гипертензии, клинически выраженным гипертиреозом, микседемой, коарктацией аорты, выраженным отечным синдромом, декомпенсированной сердечной и почечной недостаточностью, тяжелым сахарным диабетом, кетоацидозом, желтухой, печеночно-клеточной недостаточностью, декомпенсированным легочным сердцем, генерализованной формой псориаза, онкологической патологией 2-3 стадии, с анемией и гемоглобином ниже 80 г/л.

Методы исследования

Исследование проводили на 2-3 день от момента поступления больного в стационар. В период до исследования больным 1 группы гипотензивную терапию не назначали. Больным 2 и 3 группы назначали стандартную терапию ингибиторами АПФ (эналаприл, периндоприл, лизиноприл) и диуретиком гипотиазидом в дозе 25-50 мг ежедневно.

Методы исследования центральной и внутрисердечиой гемодинамики

Эхокардиография

Эхокардиографию у больных артериальной гипертензией выполняли на аппарате «Acuson-128XP» фирмы «Acuson Corporation» (USA) в двухмерном и М-модальном режимах. Систолическую функцию левого желудочка оценивали в В-режиме по методу Simpson (1986).

Радиокардиография

Радиокардиографию выполняли методом разведения индикатора Шм1п по методике предложенной Veall N., Vetter Н. (1958) в модификации В.М.Боголюбова (1975) на амплитудном анализаторе NTA-1024 (производства ВНР, объединение «Гамма»). Препарат вводили внутривенно общей активностью 1,85 МБк (0,05 мКи) на одно исследование. Параметры минутного объема крови (МОК) рассчитывали по методике В.М.Иванова и В.Н.Полякова (1976) с использованием расчетной величины объема циркулирующей крови (ОЦК).

Методы исследования функции и структуры почек

и органов мочсвыведения

У больных АГ и в контроле проводили клиническое исследование функции и структуры органов МВС, которое включало исследование мочи и мочевого осадка, анализ по Нечипоренко, по Зимницкому, почечное выведение и клиренс эндогенного креатинина. В комплексе эти исследования были выполнены у 292 больных.

Инструментальная диагностика включала ультразвуковое исследование почек и органов МВС, динамическую сцинтиграфию почек, статическую сцинтиграфию почек, экскреторную урографию, по показаниям - компьютерную томографию надпочечников и ангиографию сосудов почек.

Динамическая сцинтиграфия почек и радионуклидная ангиография

Исследование проводили на сцинтилляционной гамма-камере «МВ 9200», «Гамма» (Венгрия) по методике, описанной в работах Карпенко B.C. и соавт. (1977) в модификации Зубовского Г.А. (1992), по компьютерным программам, разработанным Сошиным Л.Д., Махнушевым В.П. (1996). В качестве индикатора использовали препарат ДТПА-технеций-т99. На одно исследование вводили препарат в дозе 40-80 МБк, лучевая нагрузка на почки 1,9 МЗв, на все тело 0,16 МЗв.

Статическая сцинтиграфия почек

Исследование проводили на сцинтилляционной гамма-камере «МВ-9200 Гамма», ВНР. В качестве трейсера использовали препарат 99mTc-DMSA (ДМСА-димеркаптоянтарная кислота) ТСК-12. Препарат вводили внутривенно общей активностью 74 МБк (2 мКи) на одно исследование, через 4-6 часов регистрировали изображение почек по методике, описанной в работах Зубовского Г.А. и соавт. (1978, 1992), и анализировали характер распределения радионуклида в обеих почках во фронтальной и саггитальной плоскостях.

Ультразвуковое исследование почек

Исследование выполняли на ультразвуковом сканере «Logiq-400» производимом компанией «General Electric», США, в В-режиме и реальном масштабе времени.

Метод оценки скорости клубочковой фильтрации

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) оценивали с помощью клиренса эндогенного креатинина. Исследование проводили 2-6 раз за период нахождения больного в стационаре. Определяли концентрацию креатинина в плазме крови и в суточной моче с помощью цветной реакции Яффе со щелочным пикратом спектрофотометрическим методом. Клиренс эндогенного креатинина расчитывали по методикам предложенным О.Шюк (1975), с коррекцией показателей по площади поверхности тела, пола и возраста по методике, описанной в руководстве Мухина H.A. и соавт. (2002).

Методы исследования показателей микропротеинурии

Для оценки микроальбуминурии использовали радиоиммунный метод и наборы реагентов «Альбумин» (Чехия) и «ß2-micro-RIA-100» фирмы «Pharmacia Diagnostics AB», Швеция — для оценки концентрации Рг-микроглобулина в суточной моче.

Методы исследования уровней гормонов и биологически активных веществ в сыворотке крови II в моче

Методы исследования гормонопродуцирующей активности гипофиза

Уровень АКТГ в плазме крови определяли с помощью набора реактивов типа «АСТН IRMA». Набор стандартных сывороток от 0 до 1500 пг/мл. Производитель наборов - компания «Иммунотех», Чешская Республика.

Пролактин определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА), радиоиммунологического анализа (РИА).

Методы исследования гормональной функции щитовидной железы

Концентрацию в плазме крови трийодтиронина (Тз) определяли радиоиммунометрическим методом с моноклональными 1251-антителами с помощью наборов реактивов типа «рио-Тз-ПГ». Стандартные сыворотки для определения Тз имели концентрацию от 0,5 до 12 нмоль/л. Уровень общего тироксина (Т4) определяли радиоиммунометрическим методом с моноклональными 1251-антителами, с помощью наборов реактивов типа «рио-Т4-ПГ». Стандартные сыворотки для определения гормона имели концентрацию Т4 от 0

до 400 нмоль/л. Уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) в плазме крови определяли с помощью набора реактивов типа «рио-ТСГ-М», со стандартами от 5 до 60 мкг/мл. Наличие антител к тиреоглобулину исследовали набором реактивов для иммунорадиометрического определения антител к тиреоглобулину в сыворотке человека типа «ИРМА-АНТИ-ТГ». Стандартные сыворотки с концентрацией анти-ТГ от 0 до 1200 Ед/мл. Производитель наборов - институт биоорганической химии АН Республики Беларусь. Содержание в сыворотке крови свободного тироксина (Т4) определяли радиоиммунометрическим методом с моноклональными 1251-антителами с помощью наборов реактивов типа «Free Т4 », производитель - «Immunotech», Чехия. Стандартные сыворотки с содержанием Т4 от 0 до 250 пмоль/л. СТ4-ИРМА-ТЕСТ «НБ» (производитель ЗАО «Нуклидбиомед», Россия, Москва). Стандартные сыворотки с содержанием Т4 от 0 до 100-115 пг/мл (коэффициент пересчета 1 пмоль/л = 0,775 пг/мл). Концентрацию тиреотропного гормона (ТТГ) определяли радиоиммунометрическим методом с моноклональными 1251-антителами с помощью наборов реактивов типа "TSH IRMA" производитель «Immunotech», Чехия. Стандартные сыворотки с содержанием гормона от 0 до 60 мМе/л. Всего было выполнено 263 исследования у больных и у 65 человек в группе контроля.

Методы исследования гормонопродуцирующей функции надпочечников

Концентрацию кортизола в плазме крови исследовали методом РИА диагностики и твердофазного иммуноферментного анализа с помощью наборов реагентов фирмы «CIS» «CORTCTK-125» (стандарты от 1,25 до 40 нг/мл на пробирку). С коэффициентом пересчета в нг/мл = 20. Другой вариант набора -«СТЕРОН-К-1251-М» института биоорганической химии АН РБ, с диапазоном стандартных сывороток от 20 до 2000 нмоль/л. Уровень альдостерона в плазме крови исследовали наборами РИА диагностики типа «ALDOK-M» фирмы «CIS» и наборами той же фирмы типа «SB-ALDO-2». Общее число определений — 258. Активность ренина в плазме крови взятой из кубитальной (174 пробы) и почечных вен (68 проб) оценивали по уровню ангиотензина I (А I) с помощью наборов реактивов для РИА-диагностики фирмы «CIS» типа SB-REN-2, стандартные пробы с активностью ангиотензина от 0,3 до 50 пг/мл. Общее число определений - 242.

Методы исследования гормонопродуцирующей функции поджелудочной железы.

Уровень базалыюго инсулина в плазме крови исследовали методом РИА диагностики с помощью наборов реактивов типа «ИНС-ПГ-1251», с меткой по 1251, стандартами от 10 до 200 мкед/мл. Обследовано 269 больных, всего проведено 372 исследования. По данным оценки базального уровня инсулина и глюкозы в плазме венозной крови рассчитывали индекс Caro J.F. (1991). Значения индекса <6,0 натощак являются важным показателем инсулино-резистентности (Перова Н.В. и соавт., 1999). Концентрацию С-пептида исследовали с помощью наборов РИА диагностики типа «RIA-mat C-peptid II» фирмы «Byk-Santec-Diagnostika» (Германия), стандарты от 1 до 30 пг/мл. Всего проведено 298 исследований. Уровень нейропептида гастрина исследовали набором РИА диагностики типа «GASK-PR» фирмы «CIS», метка по 1251, стандарты от 20 до 1500 мЕд/мл. Всего проведено 385 определений гормона. Толерантность к углеводам исследовали с помощью стандартной пероральной нагрузки 75 г глюкозы и оценкой базальной и стимулированной гликемии через 30, 60, 120 и 180 мин. Уровень глюкозы в венозной крови определяли пнокозооксидантным методом на анализаторе «ЭСКАН» (Россия). Предельные верхние нормальные значения гликемии по данным методики составляли 6,7 ммоль/л.

Метод определения оксида азота в сыворотке крови Для измерения концентрации оксида азота использовали метод оценки в сыворотке крови уровня его стабильных метаболитов - нитритов и нитратов -по реакции их восстановления в присутствии хлористого ванадия и реакции диазотирования сульфаниламида образующимся нитритом, в модификации Miranda R.M. et al. (2001). Использовали пробы крови, забираемые из кубитальной или подключичной вены утром сразу после пробуждения больного, до подъема, натощак, после 2-5 дневного периода отмены гипотензивной терапии, а у больных с ЗАГ и тяжелой АГ - при сохранении терапии ингибиторами АПФ и диуретиками.

Исследование суточной экскреции циклических нуклеотидов

Применяли радиоиммунный метод и стандартные наборы реагентов типа «Cyclic АМР» и «Cyclic GMP» (производитель наборов - компания «Иммуно-тех», Чешская Республика) Пражского института радионуклидных исследований.

Данные анализа архивной выборки из базы данных

ГКБ №15 им.О.М.Филатова ДЗ г. Москвы

Дополнительно к указанному объему исследований был проведен анализ 1846 историй болезни больных, поступивших в терапевтические и кардиологические отделения 15 ГКБ г. Москвы за последние 18 лет (1994-2011 гг.), в том числе 837 мужчин и 1009 женщин, в возрасте от 16 до 72 лет. Из всей совокупности исследованных было выделено 5 групп больных различного возраста. В возрасте от 16 до 29 лет (1 группа), от 30 до 39 (2-я), от 40 до 49 (3-я), от 50 до 59 (4-я), от 60 до 72 лет (5-я). Оценивали тяжесть АГ, характер проводимой гипотензивной терапии и чувствительность к ней, данные о состоянии органов мочевыведения и характер их патологии, данные лабораторных и инструментальных исследований.

Методы статистической обработки полученных данных

Все результаты исследования были обработаны статистически с помощью пакета компьютерных программ «Excel» и «Statgraphics» (версия 2.6). Для сравнения непрерывных переменных использовали «t-критерий» Стьюдента. Для оценки признака, характеризующего частоту явления, применяли критерий хи-квадрат или точный тест Фишера. Сравнение величин с негауссовским распределением проводили с помощью «U-критерия» Манна-Уитни. Достоверными считали различия при р<0,05 (Ллойд Э. и соавт., 1989).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Роль гуморальных и гормональных нарушений в развитии и в патогенезе тяжелых и злокачественных артериальных гипертензий

Уровень оксида азота в сыворотке периферической крови у больных с различной тяжестью артериальной гипертензии

В проведенном исследовании было установлено, что уровень оксида азота (N0) лишь в малой степени связан с признаком пола исследованных больных, как в группе нормотензивных лиц, так и в группах больных с различной тяжестью АГ. Средние значения показателя в контрольной группе у мужчин на 10% превышали показатель нормотензивных женщин. В группах больных АГ степень различия N0 у мужчин и женщин была примерно сходной с контролем - на 7-11%, а направленность различий была противоположной: более высокие средние значения отмечались у женщин.

Анализ средних значений уровня оксида азота в группах больных с различной тяжестью АГ позволил установить, что максимальные значения показателя были выявлены в группе больных с АГ 1 ст. (табл.2).

Средний уровень оксида азота в группе больных с АГ 1 ст. на 30,3% (р<0,001) превышал уровень контрольной группы и на 25,5% (р<0,001) уровень группы больных ВН. Значения показателя в 3-х других группах больных со стабильной АГ (2, 3 ст. и ЗАГ) были сходными, превышая уровень контроля на

Таблица 2. Уровень оксида азота в контроле и в группах больных артериальной гипертепзией различной тяжести течения (М±ш и пределы колебаний, достоверность различий)_

Группа, величина, состав 1 (Контроль) п=28 (м.13, ж. 15) 2.ВН а=14 (м.4,ж.10) 3. АГ 1 п=15 (м.6, ж.9) 4. АГ2 а=10 (м.З, ж.7) 5. АГ 3 п=12 (м.6, ж.6) 6. ЗАГ [1=11 (м.2, ж.9)

Уровень N0 55,2±5,3 (15,6-120,6) 59,0=7,0 (35,3-93,8) 79,2±6,8 (46,4-97,5) 68,0±6,1 (38,9-119) 69,3±4,9 (40-96,4) 66,8±5,8 (40-87,6)

Достоверность Р1-2>0,3 рі-з<0,001 Р1-4>0,1 рі-5<0,05 рі-б>0,1

17,4-20,3%, но достоверными отличия были только в группе с АГ 3 ст. - на 20,3% (р<0,05). Минимальный уровень N0 отмечался в группе больных с высоким нормальным АД.

Для оценки возможной связи между изменениями уровня оксида азота и характером имеющейся патологии ССС у исследованных пациентов проанализировали характер и частоту ее выявления в двух подгруппах больных АГ: с уровнем оксида азота ниже 65 мкМ и выше этого значения: подгруппы А и Б (табл.3). Сравнение позволило установить, что тяжесть АГ была в среднем несколько выше у больных в подгруппе Б: в том числе в ней было больше на 7 (15,8%) пациентов со стабильным течением АГ, из них на 5 больных больше с АГ 3 ст. и ЗАГ; также в подгруппе был несколько выше уровень сАД в день госпитализации, в среднем на 11 мм рт.ст. (р>0,2), дАД - на 2,8 мм рт. ст. (р>0,3). Частота всех форм патологии ССС была несколько выше в подгруппе Б, в том числе постинфарктного кардиосклероза - на 19,5% (р<0,05), недостаточности кровообращения (НК) - на 17,3% (р>0,1). Напротив, в подгруппе А, с низким уровнем оксида азота, была выше частота таких форм ИБС, как стенокардия напряжения 2-3 ФК (на 39,5%; р<0,001), нарушений ритма по типу постоянной и пароксизмальной форм мерцательной аритмии - на 29,7% (р<0,01), кардиосклероза без сведений о перенесенном инфаркте миокарда - на 17,5% (р>0,1).

В целом, у больных с высоким N0 течение АГ было более тяжелым: в группе Б было больше пациентов со стабильной АГ (2, 3 ст. и ЗАГ) - на 15,8%, у них гипертензия чаще имела кризовое течение, чем в группе А - на 31,8% (р<0,01); средний уровень сАД при поступлении у них был на 6,4%, а дАД - на 4,0% выше. Под влиянием терапии в стационаре степень снижения АД в группе Б была более значительной: различие с группой А по уровню сАД составляло 14,7% (р<0,05), по дАД - 6,3% (р>0,2).

Гипотензивная терапия до госпитализации проводилась более чем у половины больных: у 51,7% в группе А и у 54,5% в группе Б. В группе с высоким N0 чаще, чем в группе А, проводилась терапия диуретиками - на 16,1%, ингибиторами АПФ (иАПФ) - на 14,4% и на 13,9% чаще антагонистами

24

Таблица 3. Клиническая характеристика больных, тяжесть артериальной гипертензии, частота выявляемой патологии и классы препаратов, использованные для лечения в группах больных АГ с низким (Л) и высоким (Б) уровнем оксида азота в сыворотке крови (число бальных, число случаев,

Показатели Группа А Группа Б

АГ с N0 ниже 65 мкмоль (п=29) АГ с N0 выше 65 мкмоль (п=33)

Мужчины 11 (37,9%) 10 (30,3%)

Женщины 18 (62,1%) 23 (69,7%)

Тяжесть АГ: ВН 8 6

1 ст. 8 7

2 ст. 4 6

3 ст. 4 8

ЗАГ 5 6

Лабильная АГ(ВН, I ст.) 16(55,2%) 13 (39,4%)

Стабильная АГ(2, 3 ст., ЗАГ) 13 (44,8%) 20 (60,6%)

Возраст больных 62,2+2,9 (39-84) с=13,2 64,8+2,6 (43-87) а=12,7

сЛД (мм рт.ст.) при поступлении 159,8+6,8(120-240)о=29,5 170,8+7,8 »(120-230) о=36,4

дАД (мм рт.ст.) при поступ 93,6+3,1 (80-130)о=13,7 96,4+3,5 (70-130) о=1б,3

лении

ЧСС( в мин.) при поступлении 75,1+3,6(46-110)а=14,5 76,3+2,4(60-130)0=11,4

Степень изменения сАД (в %) -10,7+4,9% (от +7,1 до -20,6) -25,4+4,0%* (от -8,9 до -50)

после лечения о=9,8 с=12,2

Степень изменения дАД (в %) -12,0+3,5% (0 до -20) -18,3+3,3% (0 до-33,3)

после лечения с=6,9 о=9,9

Гипертонические кризы 11 (37,9%) 23 (69,7%)*

Медикаментозная терапия в 22 из 29(75,8%) 27 из 33(81,8%)

стационаре

Ингибиторы АПФ 12 17

Блокаторы А1-рецепторов 0 3

Бета-адреноблокаторы 14 17

Антагонисты кальция 4 11*

Диуретики 12 14

Центральные антиадрен- 1 1

эргические препараты

Нитраты 1 1

Дезагреганты 3 10

Вазодилятаторы 8 5

Антибиотики, уросептики 0 4

НПВС 3 0

Седативные средства 1 5

Инсулины 0 1

Соли 3 4

медленных L-кальциевых каналов. Достоверными были отличия по частоте назначения больным препаратов класса дезагрегантов (аспирин, пентокси-филлин, плавике) - на 20% (р<0,05) чаще в группе Б.

При лечении в "стационаре наиболее значимым и достоверным было различие по частоте назначения антагонистов кальция - на 22,5% (р<0,05) чаще больным в группе Б.

Таким образом, мы установили, что у больных АГ с различным уровнем оксида азота в сыворотке крови связан целый ряд особенностей сопутствующей патологии сердечно-сосудистой, системы кроветворения, частота поражения генеративных органов у женщин и чувствительность к различным видам гипотензивной терапии.

Уровень суточного выведения гуморальных вазоактивных веществ циклических нуклеотидов с мочой был изучен в данной работе у 31 больного ЗАГ и сопоставлен с данными 39 больных ЛГ и 30 больных СГ. По данным исследования суточной экскреции цГМФ, но не цАМФ, была выявлена отчетливая связь между уровнем выведения нуклеотида и тяжестью АГ. В группе больных ЗАГ уровень экскреции цГМФ был в 2 раза выше, чем в группе с лабильной АГ - на 49,7% (р<0,05) и на 28% выше, чем в группе II (р>0,2), из чего можно предположить, что экскреция цГМФ увеличивается при утяжелении АГ. По литературным сведениям, уровень циклических нуклеотидов в плазме крови в суточной моче отражает активность метаболизма внутриклеточного кальция и одновременно интенсивность взаимодействия простациклина (через цАМФ) и оксида азота (через цГМФ) с эндотелием сосудов (Северина И.С., 1998), а следовательно, может принимать активное участие в формировании синдрома высокой сосудистой резистентности при различных по этиологии формах тяжелой АГ и определять чувствительность больных к проводимой гипотензивной терапии антагонистами медленных L-кальциевых каналов (Busse et al„ 1996).

Показатели центральной и внутрисердечной гемодинамики в группах больных с различной тяжестью АГ

Общее периферическое сосудистое сопротивление кровотоку превышало в группе больных ЗАГ средние показатели 1-й группы на 36,2% (р<0,001, табл.4). По данным эхокардиографии (эхо-КГ) различие между группами больных ЗАГ и ЛГ было связано с частотой выявления гипертрофии ЛЖ, которая чаще на 61,4% (р<0,001) диагностировалась в группе ЗАГ. Другим достоверно чаще выявлявшимся патологическим признаком было уплотнение корня аорты, выявлявшееся у 17,6% больных в группе ЗАГ и не диагностировавшееся у больных в группе ЛГ (р<0,05).

По данным ЭКГ, признаки гипертрофии ЛЖ встречались в группе больных ЗАГ на 18,1% (р<0,05) чаще, чем в группе с ЛГ. Низковольтажный тип ЭКГ (при сумме зубцов в отведениях I-III менее 15 мм) на 18,1% (р<0,05) реже отмечался в группе больных ЗАГ.

При офтальмоскопии сосудов глазного дна признаки умеренного сужения артерий без изменения диаметра вен типа Salus I (SI) выявлялись только в группе больных с ЛГ в 35% (р<0,01) и не выявлялись в группе ЗАГ. Напротив, выраженное сужение артерий (Sil) выявлялось в группе больных ЗАГ у 85% (р<0,001) и не выявлялось в группе больных ЛГ, как и варианты ангиопатии с выраженным расширением вен - у 30% в группе ЗАГ (р<0,01) и отсутствие таких изменений у больных в группе ЛГ. В группе ЗАГ не было больных без патологических изменений сосудов глазного дна, в то время как в группе ЛГ они составляли четвертую часть (25,3%, р<0,03).

Больных в группе ЗАГ отличали от больных СГ по данным радиокардиографии более высокий уровень систолического АД в день исследования (2-5 день нахождения в стационаре) и более низкие показатели насосной функции ЛЖ - ударный объем, на 18% (р<0,03) и ударный индекс, на 22,9% (р<0,03). По данным эхо-КГ существенные различия в группах отмечались по частоте признаков гипертрофии ЛЖ, которая была более высокой у больных ЗАГ - на 63,5% (р<0,001), в том числе по ее симметричным вариантам - на 43,3% (р<0,01).

Таблица 4. Показатели центральной и внутрисердечной гемодинамики в группах больных, с

лабильной (ЛГ), стабильной (АГ) и злокачественной (ЗАГ) гипертензией

Методы исследования и показатели гемодинамики Группы больных и число исследований

ЛГ п=106 сг п=119 ЗАГ п=92

Эхокардиография (п=74) (п=85) (п=68)

Гипертрофия ЛЖ: начальная выраженная задней стенки симметричная межжелудочковой перегородки 6(8,1%) 19(25,6%) 6(8,1%) 18(24,3%) 1(1,3%) 14(16,5%) 20(23,5%) 1(1,2%) 31(36,5%) 3(3,5%) 0 59(86,8%)*¥ 4(5,9%) 54(79,4%)*¥ 2(2,9%)

Расширение полостей: ЛЖ ПЖ 2(2,7%) 1(1,3%) 4(4,7%) 1(1,2%) 11(16,2%) 5(7,3%)

Гипокинез передней стенки ЛЖ задней стенки верхушки 2(2,7%) 1(1,3%) 0 1(1,2%) 1(1,2%) 1(1,2%) 2(2,9%) 1(1,5%) 1(1,5%)

Уплотнение корня аорты 0 7(8,2%) 12(17,6%)*

Кальциноз: аорты МКиЛК 0 0 1(1,2%) 2(2,3%) 3(4,4%) 2(2,9%)

Обструкция выходного отдела ЛЖ 1(1,3%) 3(3,5%) 1(1,5%)

Жидкость в перикарде 2(2,7%) 1(1,2%) 2(2,9%)

ГТролапс МК 10(13,5%) 8(9,4%) 4(5,9%)

Без патологии 7(9,4%) 12(14,1%) 0

Радиокардиография (п=4б) (п=51) (п=43)

САД(мм рт.ст.) 141±2,6 (115-165) 154±3,8* (110-185) 182±5,3*¥ (165-195)

ЦАД(мм рт.ст.) 88,4=2,5 (75-100) 102±3,8* (80-115) 114±4,2*¥ (106-125)

Пульс(уд/мин) 73,4±3,5 (34-98) 68,3±2,1 (48-86) 74,6-3,3 (60-106)

Сердечный индекс (л/мин/м2) 4,12±0,21 (2,95-5,48) 3,27=0,17* (1,77-4.52) 2,96±0,14* (2,16-4,45)

Ударный объем(мл) 116±6,1 (78-162) 89±5,3* (47-128) 73±3,7*¥ (51-119)

Ударный индекс(мл/м2) 58,5±2,9 (39-87) 46,3±2,6* (24-69) 38,7±1,8*¥ (22-63)

Общее периферическое сосудистое сопротивление кровотоку (дин/сек/ :м"5) 1274±129 (645-1657) 1705±153* (977-2611) 1998±139* (1714-3225)

Исследование сосудов глазного дна (офтальмоскопия) п=83 п=95 п=67

Умеренное суже1ше артерий (Э I) в т.ч.с расширением вен 29(34,9%) 10(12,0%) 24(25,3%) 9(9,5%) 0*¥ 0

Выраженное сужение артерий^ II) в т.ч. с расширенными венами 0 0 19(20%)* 8(8,4%) 57(85,1%)*¥ 20(29,8%)*¥

Неравномерность, спазм артерий 4(4.8%) 9(9,5%) 3(4.5%)

Очаговая дегенерация 0 2(2.1%) 4(6%)

Геморрагии.трансузация на глазном дне 0 3(3,1%) 10(14,9%)

Начальный ангиосклероз артерий 14(16,9%) 3(3,1%) 0

Венозный стаз и полнокровие 4(4,8%) I 6(6,3%) 7(10,4%) і

Признаки начальных изменений сосудов глазного дна типа Бт выявлялись у 25,3% (р<0,03) больных в группе СГ и не выявлялись в группе больных ЗАГ. Напротив, выраженная извитость, уменьшение просвета и его деформация типа БПна 65,1% (р<0,001) чаще выявлялись в группе больных ЗАГ.

Таким образом, полученные данные позволяют считать, что прогрессиро-вание и увеличение тяжести АГ у исследованных больных в значительной степени было связано с такими гемодинамическими механизмами, как увеличение общего периферического сосудистого сопротивления кровотоку, с симметричной гипертрофией левого желудочка и деформацией артериальных и венозных сосудов глазного дна, то есть такими изменениями, которые характеризуют процессы ремоделирования структур сердечно-сосудистой системы. Отличие ЗАГ от других менее тяжелых форм АГ, в том числе стабильной, было, по нашим данным, связано с большей выраженностью гипертрофии ЛЖ, снижением его насосной функции и с выраженностью изменений сосудов глазного дна.

Частота и характер изменений функции и структуры почек и органов мочевыведения поданным методов инструментальной диагностики у больных с различной тяжестью артериальной гипертензии

Характер патологии почек, ее сосудов и структур мочевыводящей системы имел целый ряд отличий при сравнении данных в группах больных с лабильным и злокачественным течением АГ, но достоверных различий между группами с ЛГ, СГ и ЗАГ было выявлено немного (табл. 5,6). Наиболее значимыми были отличия по частоте выявления и характеру патологических изменений почечных сосудов и инфраренального отдела аорты. Всего выявленных случаев такой патологии было в группе ЛГ 30,6%, а в группе ЗАГ — 55,9% (р<0,03). Наибольшими были различия по частоте выявленных атеросклеротических стенозов почечных артерий: 3,8% в 1-й и 19,5% в 3-й группе. Такие виды патологии, как девиация инфраренального отдела брюшной аорты, извитость почечных артерий, вазоуретральный конфликт не выявлялись

29

Таблица 5. Характер патологии и изменений функции почек и органов мочевыведения в группах больных первичной артериальной гипертензией с различной тяжестью артериальной гипертензии, по данным лабораторной диагностики_

Методы, показатели Группа I Группа П Группа III

(ВН и АГ I ст.) (АГИ иШст.) (ЗАО

п=106 п=119 п=92

Изменения мочи:

Лейкоцитурия 17(16%) 23(19,3%) 11(11,9%)

Эритроцитурия 8(7,5%) 11(9,2%) 5(5,4%)

Протеинурия 2(1,9%) 18(15,1%) 7(7,6%)

Бактериурия 3(2,8%) 5(4,2%) 7(7,6%)

Цилиндрурия 1(0,9%) 7(5,9%) 2(2,2%)

Никтурия 17(16,0%) 16(13,4%) 7(7,6%)

Снижение плотности 5(4,7%) 17(14,3%) 7(7,6%)

Изменение реакции 12(11,3%) 5(4,2%) 13(14,1%)

Глюкозурия 3(2,8%) 1(0,8%) 5(5,4%)

Без изменений в моче 30(28,3%) 58(48,7%)* 45(48,9%)*

Биохимия:

Увеличение сывороточной

концентрации креатинина и

мочевины 8(7,5%) 18(15,1%) 15(16,3%)

СКФ(мл/мин) 68,7±5,1 72,3±6,2 66,6±6,4

(26-216) (23-170) (5-145)

КР воды (%) 98,5±0,17 98,4±0,21 97,6±0,42*

(96,1-99,3) (94,2-99,6) (81,4-99,5)

Выведение креатинина 6,9±0,38 6,5±0,54 7,6±0,65

(мкмодь/сут) (2,9-13) (1,8-14,5) (1,5-14,1)

Выведение мочевины(моль/сут.) 354±28 288±39 332±30

(100-703) (34-974) (85-796)

Экскреция альбумина(мг/сут.) 11,3±4,0 6,5±0,9 11,2±1,9¥

(0,07-96) (0,13-25,9) (0,57-83,8)

(п=32) (п=45) (п=27)

Экскреция бета-2-микрогаобулина 1,09±0,29 1,59±0,67 2,80±1,41

(мкг/сут.) (0,02-9,25) (0,01-30) (0,01-19,5)

п=37 п-49 п=33

Эффективный почечный плазмоток 585±43 427±46* 487±45

(мл/мин) (240-789) (91-891) (225-675)

п=24 п=28 п=19

у больных ЛГ и встречались у 12,3% больных в группе ЗАГ. По данным оценки

Таблица 6. Характер патологии и изменений функции почек и органов мочевыведения в группах больных первичной артериальной гипертензией с различной тяжестью артериальной гипертензии, по данным инструментальной диагностики

Методы, показатели Группа I (ВН и АГI ст.) п=106 Группа II (АГ II и Шст.) п=119 Группа III (ЗАГ) п=92

Динамическая сциптпграфпя почек (число исследований): п=81 п=88 п=76

Замедление секреции: одной почкой двумя почками 3(3,7%) 7(8,6%) 1(1,1%) 5(5,7%) 8(10,5%) 8(10,5%)

Замедление экскреции: одной почкой двумя почками 7(8,6%) 3(3,7%) 2(2,2%) 10(11,4%) 7(9,2%) 10(13,1%)

Замедление секреции и экскреции: одной почки двух почек 1(1,2%) 17(21%) 8(9,1%) 20(22,7%) 1(1,3%) 30(39,5%)*

Асимметрия фаз 3(3,7%) 10(11,4%) 2(2,6%)

Укорсчсппс фаз 7(8,6%) 1(1,1%) 0

Без изменений 17(21%) 30(34,1%) 7(9,2%)*¥

Статическая сцинтиграфня (число исследований): п=73 п=85 п=69

Деформация почки 3(4,1%) 12(14,1%) 7(10,1%)

Неравномерность накопления: в одной почке в двух почках 6(8,2%) 13(17,8%) 28(32,9%)* 23(27%) 18(26%) 11(15,9%)

Нечеткие контуры почек 6(8,2%) 12(14,1%) 4(5,8%)

Птоз одной почки двух почек 30(41,1%) 3(4,1%) 12(14,1%)* 1(1,2%) 9(13%)* 2(2,9%)

Уменьшение действующей паренхимы одной почки двух почек 13(17,8%) 10(13,7%) 15(17,6%) 1(1,2%) 7(10,1%) 4(5,8%)

Дефекты накопления 10(13,7%) 12(14,1%) 6(8,7%)

Без изменений 9(12,3%) 21(24,7%) 6(8,7%)

УЗИ (число исследований): п=103 п=114 п=92

Нефросклероз двух почек: с начальными изменениями с выраженными изменениями 9(8,7%) 19(18,4%) 10(8,8%) 24(21,0%) 0 29(31,5%)

Хр.пиелонефрит двух почек: с начальными изменениями с выраженными изменениями одпой почки 4(3,9%) 5(4,8%) 0 5(4,4%) 7(6,1%) 15(13,1%) 4(4,3%) 3(3,3%) 15(16,3%)

Гидронефроз одной почки: с начальными изменениями с выраженными изменениями 4(3,9%) 1(1,0%) 2(1,7%) 0 0 0

Деформация чашечно-лоханочной системы одной почки, с начальными изменениями, с выраженными изменениями двух почек 5(4,8%) 1(1,0%) 1(1,0%) 10(8,8%) 10(8,8%) 5(4,4%) 1(1,1%) 1(1,1%) 1(1,1%)

Акустическая неоднородность паренхимы и ЧЛС двух почек 5(4,8%) 11(9,6%) 1(1,1%)

Нефроптоз: одной почки двух почек 4(3,9%) 1(1,0%) 6(5,3%) 5(4,4%) 7(7,6%) 2(2,2%)

Киста почки 1(1,0%) 9(7,9%) 7(7,8%)

Деформация почки 4(3,9%) 15(13,1%) 15(16,3%)

к Я1/-Т >»114 и 9(8,7%) 14(12,3%) 3(3,3%)

Аномалия развития почечного синуса 3(2,9%) 2(1,7%) 7(7,6%)

Удвоение ЧЛС 3(2,9%) 1(0,9%) 2(2,2%)

Вклинение паренхимы в ЧЛС 2(2%) 4(3,5%) 5(5,4%)

Застойное полнокровие почек 5(4,8%) 5(4,4%) 1(1,1%)

Без изменений 28(27,2%) 29(25,4%) 19(20,6%)

Ангиография п=26 п=33 п=41

Извитость почечных артерий 1(3,8%) 2(6,1%) 1(2,4%)

Девиация аорты и извитость □едренных артерий 0 1(3%) 4(9,7%)

Добавочные почечные артерии 5(19,2%) 7(21,2%) 6(14,6%)

Стеноз почечных артерий 1(3,8%) 5(15,1%) 8(19,5%)

Фибромаскулярная дисплазия почечных артерий 1(3,8%) 1(3%) 3(7,3%)

Вазо-уретральпый конфликт 0 1(3%) 2(4,8%)

Без изменений 20(76,9%) 16(48,5%)* 23(56,1%)*

Компьютерная томография надпочечников п=24 п=27 п=18

Увеличение надпочечника 1(4,2%) 2(7,4%) 4(22,2%)*

Опухоль надпочечника 0 1(3,7%) 1(5,5%)

Без изменений 23(95,8%) 24(88,9%) 13(72,2%)*

Обозначения: *- достоверные различия с показателями в 1-й группе; ¥ - между группами 2 и 3(р<0,05).

поглотительно-выделительной функции почек методом динамической сцинтиграфии признаки одновременного замедления и секреторной и экскреторной фазы на 18,4% (р<0,05) чаще выявлялись у больных ЗАГ, по сравнению с группой больных с ЛГ. Диагноз опухоли надпочечника в анамнезе чаще встречался при ЗАГ - в 5,5% и не был отмечен у больных ЛГ, также как увеличение надпочечников по данным инструментальной диагностики проведенной в стационаре методом КТ выявлялось достоверно чаще в группе ЗАГ - на 18% (р<0,05). Экскреция бета-2-микроплобулина в среднем была в 2,5 раза (р>0,1) выше в группе больных ЗАГ, но различие не было статистически достоверным из-за большого разброса показателей в 3-й группе. Напротив, нефроптоз одной из почек чаще на 28,1% (р<0,01) выявлялся у больных с ЛГ. Средние значения показателя канальцевой реабсорбции воды были выше в группе больных ЛГ, на 0,9% (р<0,05), а наличие патологических изменений мочевого осадка выявлялись на 20,6% (р<0,05) чаще.

Больных с ЗАГ от 2-й группы больных СГ отличали в исследовании только два из признаков патологии почек: более высокая суммарная частота нарушений поглотительно-выделительной функции почек, на 24,9% (р<0,03) и средний уровень альбуминурии, он был выше у больных ЗАГ на 42% (р<0,01). Частота нарушенний азотовыделительной функции почек в сравниваемых группах больных с АГ различной тяжести не отличалась достоверно, но при этом доля больных с увеличением концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови была в 2 раза выше в группах СГ и ЗАГ, чем в группе больных ЛГ.

Почечный фактор, возможно, являлся одним из самых значимых в развитии и патогенезе ЗАГ у исследованных. Доля больных с верифицированными признаками поражения почек и нарушениями их функции была в настоящей выборке очень велика и превышала 90% в группе со злокачественным течением АГ. Только у 8% больных из группы не были выявлены

признаки патологии при комплексном клинико-биохимическом и инструментальном исследовании.

Сходную статистику выявления нефрогенных и вазоренальных причин тяжелой АГ приводят практически все исследователи проблемы: Г.Г.Арабидзе и соавт. (1980); N.Kaplan (2005); Calhoun D. et al. (2008).

Анализируя характер выявленных с помощью инструментальных методов изменений функции и структуры почек и органов МВС у больных в группах с различной тяжестью АГ мы пришли к выводу, что семиотика диагностированных поражений у них была примерно сходной. Различия, в основном, касались характера нарушений поглотительно-выделительной функции почек по данным методов ренорадиографии и динамической сцинтиграфии почек. В группе больных ЗАГ частота нарушений этой функции почек была в 2,1-3,4 раза выше, по сравнению с показателями в группах больных с легкой и средне-тяжелой АГ. Двусторонний тип почечных поражений также достоверно чаще, в 1,6-1,8 раза, выявлялся у больных с ЗАГ и тяжелой АГ. Тем самым, данные настоящего исследования свидетельствуют о том, что степень нарушения поглотительно-выделительной функции почек является одним из существенных факторов, тесно связанных с развитием синдрома резистентной злокачественной АГ.

Исследователями проблемы было предположено, что при нарушениях поглотительно-выделительной функции почек у человека и экспериментальных животных происходит выраженная активация гуморальных прессорных систем почек, в том числе ренин-ангиотензиновой и симпатико-адреналовой, как это наблюдается у больных с гемодинамически значимыми стенотическими поражениями почечных артерий (Laragh J.H. et al., 1972, 1981).

В настоящем исследовании, вопреки сложившемуся у нефрологов представлению, не было получено убедительных данных о значимости изменений азото- и водовыделительной функции почек в формировании и патогенезе синдрома злокачественной АГ и формировании резистентности к проводимой гипотензивной терапии, в том числе при развитии начальных стадий почечной недостаточности. Можно считать, что и нарушения

азотовыведения, и изменения концентрационной функции почек, видимо, в большей степени имеют значение скорее в формировании синдрома стабильной (устойчивой) гипертензии, нежели ЗАГ. Так, признаки нарушения азото-выделительной и концентрационной функции почек выявлялись во 2 и 3 группах (больные СГ и ЗАГ) в 2,1-2,5 раза чаще, чем в 1-й группе больных с лабильной АГ, но между показателями в двух группах больных со стабильным течением АГ различия были минимальными.

Как и в других исследованиях проблемы природы ЗАГ, в данной работе было установлено, что одним из условий их развития является сочетание ряда органных и системных заболеваний и поражений, таких как нефрогенные, сосудистые, метаболические (ожирение и дислипопротеидемия) и эндокринные (сахарный диабет, опухоли гипофиза, надпочечников, климактерический синдром).

Нефрогенные и вазоренальные причины

развития злокачественных форм артериальных гипертензий

По результатам исследований нам удалось выделить следующие группы причин хронической АГ у исследованных больных с резистентным к терапии и злокачественным ее течением. 1 группа — больные с доказанными причинами АГ, у которых при воздействии на выявленные при исследовании механизмы развития гипертензии удалось добиться устойчивого гипотензивного эффекта, в том числе без медикаментозной терапии или при ее сокращении по объему принимаемых препаратов (16 больных). 2 группа — с вероятными причинами АГ: 36 больных с выявленными при клинико-лабораторной и инструментальной диагностике хроническими заболеваниями почек и их сосудов, но без морфологического подтверждения диагноза и без проведения оперативного (инструментального) воздействия на причину гипертензии. 3 группа - 28 больных с предположительно нефрогенными причинами АГ, с выявленными при исследовании нарушениями функции почек, с развитием начальных стадий ХПН, с патологическими изменениями в моче, но при отсутствии диагностических критериев для формулировки нозологического диагноза определенной формы почечного заболевания и без его морфологического

подтверждения. 4 группу - из 11 больных ЗАГ без установленных причин после проведения исследования нефрогенных, вазоренальных, гемодинамических, неврогенных и ятрогенных предпосылок развития синдрома АГ (табл.7). Таблица 7. Распределение 92 больных с резистентной злокачественной гипертензией

Подгруппы больных и характеристика причин развития гипертензии Число случаев

I. С доказанными причинами АГ: 16

С вазореналъными причинами АГ: 12

Б-ная В., 35 лет. Диагноз: ожирение 3 ст. Атеросклеротический стеноз левой и правой почечной артерий. Ложная аневризма правой бедренной артерии. Вазоренальная пипертензия. Оперативное лечение: Пластика левой почечной артерии. Резекция правой почечной артерии с ее реимплантацией в аорту. Вскрытие ложной аневризмы правой бедренной артерии. 1

Б-ная Р., 34 года. Диагноз: нефроптоз справа с уменьшением действующей паренхимы почки. Стеноз левой почечпой артерии. Вазоренальная гипертензия. Оперативное лечение: №1. Пластика левой почечной артерии. №2. Правосторонняя нефропексия. №3. Правосторонняя нефрэктомия. 1

Б-ной В., 49 л. Диагноз: атеросклероз обеих почечных артерий и абдоминального отдела аорты. Тромбоз правой почечной артерии. Оперативное лечение. Тромбэктомия из правой почечной артерии. 1

Б-ная Р., 53 л. Диагноз: врожденная патология сосудов почек, вазоуретральный конфликт. Вторичный пиелонефрит. Оперативное лечение. Декомпрессия правой почечной артерии. 1

Б-ная Р., 34 г. Диагноз: врожде1шая аномалия развития почечных артерий, фибромаскулярная дасплазия обеих почечных артерий. Вазоренальная гипертензия. Оперативное лечение. Пластика почечных артерий. 1

Б-ная К., 33г. Диагноз: нефроптоз правой почки, тракционный фиброэластоз правой почечпой артерии в верхней трети. Оперативное лечение. Пластика правой почечной артерии 1

Б-ой М., 57 лет. Диагноз: атеросклероз аорты. Атеросклеротический стеноз правой почечной артерии. Сморщенная левая почка. Стеноз обеих сонных артерий. Атеросклероз обеих бедренных артерий. Синдром Лериша. Оперативное лечение. Громбэктомия из правой почечной артерии. Аорто-бедренное шунтирование. 1

Б-ная Д., 57 лет. Диагноз: врожденная патология сосудов почек, вазоуретральный конфликт. Вазоренальная гипертензия, сдавление правой почечной артерии, гиперплазия правого надпочечника. Оперативное лечение. Декомпрессия правой почечной артерии.Удаление правого надпочечника. 1

Б-ной М., 57 лет. Диагноз: атеросклероз абдоминального отдела аорты.Стеноз правой почечной артерии на 40%. Стеноз устья левой почечной артерии. Хронический двухсторонний пиелонефрит. Смор-щенная левая почка. Оперативное лечение. Нефрэктомия слева. 1

Б-ная Д., 72 г. Дн-"ті:у>.: атеросклероз аорты. Атеросклеротический стеноз левой почечкой артерии. ИБС: кардиосклероз. Пароксизмальная мерцательная аритмия. Ожирение 2 ст. Оперативное лечение. Пластика левой почечной артерии. 1

Б-ной С., 42 л. Диагноз: дополнительные почечные артерии правой и левой почек. Стеноз нижнеполярной почечной артерии справа. Оперативное лечение. Пластика почечных артерий. 1

Больной Ш., 53 года. Диагноз: атеросклероз абдоминального отдела аорты, атеросклеротический стеноз обеих почечных артерий. Сахарный диабет легкого течения. Ожирение III ст. ИБС: стенокардия 2 ФК. Оперативное лечение. Стеншрование двух почечных артерий. 1

С нефрогенными причинами АГ: 3

Б-ной Н., 19 лет. Диагноз: хронический гломерулонефрит. Дополнительная нижнеиолярная артерия к девой почке. Биопсия почки. ДЗ: мембранозная нефропатия. 1

Б-ной Е., 60 лет. Диагноз: хронический гломерулонефрит с пару-шением секреторной и экскреторной функции обеих почек. Птоз правой почки. ХПН 1 стадии. ЦВБ: перенесенный инсульт в бассейне правой средней мозговой артерии. ИБС: стенокардия 2 ФК. Биопсия почки. ДЗ: мезангиопролиферативный хронический гломерулонефрит с исходом в сморщивание почки. 1

Б-ной К., 55 лет. Диагноз: нефроптоз и ротация правой почки. Вторичный пиелонефрит. Сморщивание почки. ХПН I ст. Ожирение 2 ст. Сахарный диабет легкого течения. ЦВБ. Острое нарушение мозгового кровообращепия в бассейне средней правой мозговой артерии. ИБС: острый инфаркт миокарда. Мерцательная аритмия. Легочная гипертепзия. {Аутопсия). 1

С гемодиналшческгши и вазореналъными причинами АГ 1

Б-ная Р., 68 л. Диагноз: неспецифический аортоартериит с поражением брахиоцефального ствола, артерий глаз, подвздошных, стеноз почечных и мезептериальной артерии. (Биопсия сосудов, гистологическая верификация). 1

[I. С вероятными нефрогенными причинами (без морфологического подтверждения) 36

Хронический пиелонефрит односторонний, в т.ч., в сочетании: - с нефропатией беремепности и эклампсией - с добавочными артериями к полюсу почки - с микроаденомой гипофиза, гиперпролактинемией, длительным лечением - с ожирением П-Шст. 15 6 2 2 3

Хронический пиелонефрит двухсторонний, в т.ч. в сочетании: - с нефроптозом - с кистами почек - с аномалией развития почечного синуса - с неполным удвоением 4JIC 7 3 1 1 2

Нефроптоз. Макропротеинурия. Нарушение экскреторной функции обеих почек. Ожирение II-III ст. 7

Мочекаменная болезнь, в т.ч. в сочетании: - с добавочными артериями к полюсу почки 3 1

Хронический гломерулонефрит. Нефроптоз справа. ХПН 1 ст. 2

Геморрагический васкулит с гломерулонефритом 2

III. С предполагаемыми нефрогсппымн причинами АГ 28

С неидентифицированными изменениями и дисфункциями почек: - с нарушением секреторной и экскреторной функции двух почек - с нарушением экскреторной функции двух почек - с нарушением экскреторной функции одной почки - с уменьшением объема действующей паренхимы одной почки - с одной нефункционирующей почкой - с аномалией развития почечного синуса 22 4 3 9 3 2 1

Врожденная аномалия (тканевая перегородка) синуса правой почки. ХПН 1 ст. СД средней тяжести 2

Стриктура прилохаяочного сегмента мочеточника с нарушением пассажа мочи

Нефроптоз, ротация правой почки. ХГШ 1 ст. Ожирение 2 ст. Стеноз левой сонпой артерии. ЦВБ: острое нарушение мозгового кровообращения . 1

Нефроптоз одной почки более 6 см. Асимметрия секреторной и экскреторной фаз ренограммы. Протеинурия. Ожирение 1 ст. ИБС: стенокардия 2 ФК 1

Сахарный диабет 1 типа с развитием нефросклероза и ХПН 1

IV. Без установленых причин АГ: 12

Девиация абдоминального отдела аорты и бедренных артерий. Асимметрия ренограммы по секреции и экскреции: - с ухудшением азотовыведения (снижение СКФ) - с микропротеинурией 4 1 3

Нефроптоз одной почки. Асимметрия ренограммы по экскреции. 2

Нефропатия беременности (изменения в моче, отеки). Удвоение левой почки. Снижение скорости клубочковой фильтрации. Наследственная отягощенность по АГ по женской линии (мать, сестры). 1

Пиелонефрит беременности. Ожирение 1 ст. Наследственная отягощенность по АГ. 1

Вклинение паренхимы почек в ЧЛС двух почек. Сахарный диабет средней тяжести. Диффузный токсический зоб. Ожирение 2 ст. 1

Сахарный диабет легкое течение. Ожирение I ст. Климактерический синдром. Наследственная отягощенность по АГ женской линии. 1

Сахарный диабет легкого течения. Ожирение 1 ст. Диабетическая полинейропатия. Дорсопатия шейного отдела. Узловой эутиреоидный зоб. Хроническая железодефицитная анемия. 1

Ожирение 2 ст. Оксалатурия. 1

В подгруппу с доказанными причинами формирования хронических АГ нами было включено 16 больных (возраст от 19 до 72 лет, 8 мужчин и 8 женщин) с тяжелой злокачественной гипертензией, в том числе с вазоренальными вариантами у 12 из 16 пациентов, у которых диагноз был верифицирован по ангиографическим данным и проведена хирургическая коррекция выявленного поражения. В этой подгруппе у 6 из 12 больных вазоренальный характер АГ был обусловлен атеросклеротическим поражением почечных артерий и абдоминальной аорты, у 6-ти других пациентов -врожденными аномалиями развития сосудов почек (вазоуретральный конфликт, фибромаскулярная дисплазия, добавочные артерии) и нефроптозом. У 3 из 16, по данным клинико-лабораторной, инструментальной и морфологической диагностики (биопсия почек, в двух случаях прижизненная) были получены данные за нефрогенный генез АГ. У одной из этих 16 больных с

морфологически верифицированным диагнозом неспецифического аорто-

39

артериита и ангиографически верифицированным стенозированием почечных артерий был подтвержден смешанный гемодинамический и вазоренальный генез гипертензии.

В подгруппу с вероятными нефрогенными причинами АГ, не подтвержденными данными морфологического исследования, были включены 36 больных ЗАГ (14 мужчин и 22 женщины, возраст от 26 до 54 лет).

В подгруппу III, больных ЗАГ с предполагаемыми нефрогенными причинами АГ, были включены 28 человек (11 мужчин и 17 женщин, возраст от 33 до 72 лет). При проведении инструментального исследования (ренография, ДСП) у 22-х из них были выявлены выраженные нарушения поглотительно-выделительной функции почек, но не идентифицирована при применении визуализирующих методов (УЗИ, MPT, МСКТ) форма нефрологического заболевания (нозология). В том числе, были выявлены нарушения экскреторной функции одной почки (9), секреторной и экскреторной функции двух почек (4), нарушения экскреторной функции двух почек (3 случая).

В подгруппу IV были включены 12 больных с ЗАГ (3 мужчины и 9 женщин, возраст от 34 до 62 лет), причины которой не были установлены после проведения в стационаре комплексной клинико-лабораторной и инструментальной диагностики, и в заключительном диагнозе синдром ЗАГ классифицировался как первичная АГ, гипертоническая болезнь.

Таким образом, нефрогенные и вазоренальные причины ЗАГ видимо доминируют среди всех известных к настоящему времени. Их верификация возможна при проведении многоэтапного, технически сложного и затратного диагностического процесса, который более чем в 80% случаях не завершается строгим доказательством их связи с механизмами тяжелой гипертензии.

Факторы, связанные с эффективностью гипотензивной терапии у больных артериальной гипертензией различной тяжести

Результаты многофакторного анализа эффективности гипотензивной терапии у больных тяжелой и злокачественной АГ

Многофакторный корреляционный анализ был проведен у 92 больных ЗАГ, в том числе у 38 мужчин и 54 женщин. При проведении анализа эффективность комплексной гипотензивной терапии, использованной у больных ЗАГ, оценивали по степени снижения среднегемодинамического АД за период стационарного лечения (ср. АД; 1/3 пульсового АД + диастолическое АД). Исходный уровень АД оценивали по средним значениям 3-х измерений в день поступления, до начала базисной гипотензивной терапии. Эффективность снижения АД в результате проведения базисной гипотензивной терапии в стационаре оценивали перед выпиской пациентов по сумме измерений за 4 дня (самые низкие значения из 8-15 измерений), по степени отличия от среднего исходного уровня, и выражали в процентах. Различие уровней систолического и диастолического АД, оцененных одновременно на правой и левой руках, представляли в мм рт.ст. (градиент АД). Для проведения корреляционного анализа данные исследования представляли в единицах измерения и в баллах (табл. 8,9).

Статистически наиболее значимыми факторами, имевшими прямую связь с выраженностью гипотензивного эффекта у исследованных больных ЗАГ,

Таблица 8. Показатели, связанные прямой корреляционной зависимостью со степенью снижения среднегемодинамического АД за период стационарного лечения у больных злокачественной артериальной гипертензией

Показатели Коэффициент корреляции Число наблюдений Цостовер ность

Прямая корреляционная связь средней силы (г = 0,3-0,7)

Концентрация С-пептида в плазме крови р,648 33 Цост.

Средний уровень дАД до начала базисной терапии р,549 92 Цост.

Средний уровень сАД до начала базисной терапии |0,538 92 Цост.

Концентрация глюкозы в плазме (минимальные 0,483 значения за период лечения в стационаре) | 92 Цост.

Концентрация натрия в плазме крови 0,420 46 Цост.

Концентрация тестостерона в плазме крови у мужчин 10,330 32 Цост.

Экскреция кальция с мочой за сутки |0,324 42. Цост.

\1инимальные значения ЧСС в период лечения Ь.ЗОО 92 Цост.

Таблица 9- Показатели, связанные обратной корреляциошюй зависимостью со степенью снижения ср. АД за период стационарного лечения у больных злокачественной артериальной гипертензпей___]_

Показатели Коэффициент корреляции Число наблюдений Достовер ность

Обратная корреляционная связь средней силы (г = -0,3-0,7)

Снижение локальной сократимости ЛЖ (эхо-КГ) -0,596 68 Цост.

Уровень глобулинов в плазме -0,496 56 Цост.

Концентрация эстрадиола в плазме крови у женщин -0,436 32 из 54 Цост.

Концентрация свободного тироксина в плазме крови -0,420 74 Цост.

Концентрация фосфора в эритроцитах -0,413 33 Цост.

Суточная экскреция цГМФ с мочой -0,400 36 Цост.

СКФ по клиренсу креатинина -0,396 57 Цост.

Изменения мозгового кровотока по позвоночным артериям (динамич. сцинтиграфия сосудов мозга) -0,395 26 Цост.

Уровень ионизированного кальция в плазме крови -0,363 32 Цост.

Изменение абдоминальной аорты (ДСП, ангиография) -0,309 76 Цост.

СКФ по клиренсу мочевины -0,300 31 Цост.

согласно данным множественного корреляционного анализа, были параметры регуляции и состояния углеводного обмена. Так, более выраженный гипотензивный эффект наблюдался в случаях, если уровень С-пептида превышал в среднем 0,9 нг/мл, а уровень гликемии был в среднем не выше 4,6 ммоль/л. Наши результаты хорошо согласуются с данными целого ряда клинико-лабораторных исследований, в которых была показана роль нарушений толерантности к глюкозе, декомпенсации сахарного диабета и метаболического Х-синдрома в развитии резистентности к основным группам гипотензивных препаратов у больных с первичной АГ и рядом симптоматических гипертензий (Reaven G.M., 1988; Dickey R., 2000).

Из наблюдения следует важный практический вывод, что у больных с тяжелой и ЗАГ низкоуглеводную диету целесообразно назначать не только при развитии гипергаикемии или клинических проявлений нарушения глюкозо-толерантности, но возможно раньше, при наличии сочетанных изменений уровня С-пептида в крови больных и уровня максимальной гликемии. Для

оптимизации контроля за состоянием углеводного обмена у таких больных можно рекомендовать лабораторное определение одновременно и уровня гликемии, и концентрации метаболического попутчика инсулина - С-пептида. Следует отметить, что уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) в исследовании был связан с выраженностью снижения среднего АД у больных ЗАГ только слабой отрицательной корреляционной связью (г = -0,18).

Существенной в исследовании была связь между уровнем концентрации натрия в плазме и выраженностью гипотензивного эффекта у больных ЗАГ. Наиболее существенным был гипотензивный эффект у тех пациентов, у которых концентрация натрия в плазме не снижалась в среднем ниже 142 ммоль/л. То есть, гипонатриемия у таких больных являлась фактором, препятствующим достижению нормотензии.

Значение гипонатриемии и гиповолемии в патогенезе злокачественной АГ обсуждается со времени первой публикации по этому вопросу (Orth Н. et al., 1976). Однако, в современных международных и отечественных рекомендациях по лечению тяжелой и резистентной АГ указывается на связь ее патогенеза с гиперволемией, с высоким потреблением натрия и рекомендуется применение диуретиков, в том числе, спиронолактона и амилорида (Рекомендации ЕОГ, ЕОК, 2007 ; ДАГ 1,2; 2003,2010).

Степень выраженности гипотензивного эффекта у больных ЗАГ в данном исследовании находилась также в существенной связи с уровнем половых стероидов: в прямой связи с концентрацией в плазме крови тестостерона у мужчин, и в отрицательной — с уровнем эстрадиола у женщин.

Таким образом, полученные в исследовании данные позволяют считать, что выраженность гипотензивного эффекта у больных ЗАГ в значительной мере зависит от состояния центральной, внутрисердечной, мозговой и почечной гемодинамики, показателей регуляции углеводного и электролитного обмена, уровня сывороточных белков, концентрации в плазме крови тиреоидных и половых гормонов, почечного клиренса азотистых метаболитов и в очень

небольшой степени - от фармакологической группы и количества использованных гипотензивных препаратов.

ВЫВОДЫ

1. Для больных злокачественной первичной артериальной гипертензией, резистентной к антигипертензивной терапии, характерно наличие выраженной гипертрофии левого желудочка, изменений артерий глазного ^ дна, позвоночных артерий, брюшной аорты и формирования гемоциркуляции резистивного типа. В группах больных в возрастном интервале 16-72 года частота злокачественной формы первичной артериальной гипертензии варьирует от 2,1 до 10,7 %.

2. При первичной злокачественнеой артериальной гипертензии частота выявления патологии и дисфункции почек превышает 90%. В группах больных стабильной АГ и ЗАГ в возрасте до 40 лет аномалии развития почек и их сосудов удаётся выявить в 2 раза чаще, чем у пациентов более старшего возраста. У этих больных практически не диагностируются признаки нефросклероза, а в более старших группах признаки нефросклероза выявляются в 4 раза чаще, чем у молодых.

3. У больных стабильной АГ и ЗАГ темпы снижения почечного кровотока за каждое десятилетие жизни в 3 раза превышают темпы снижения этого показателя у нормотензивных лиц. При этом скорость клубочковой фильтрации существенно не меняется, что связано с состоянием гиперфильтрации мочи в сохранившихся нефронах. С гиперфильтрацией мочи связывают снижение эффективности гипотензивной терапии у больных ЗАГ.

4. В отличие от больных с лабильным доброкачественным течением АГ для больных со стабильной злокачественной АГ характерно возрастание активности ренин-ангиотензиновой системы; активность ренина в плазме крови увеличивается с возрастом. Показатели активности тиреоидной системы и характер поражений щитовидной железы у больных ЗАГ

44

существенно не отличаются от больных с другими типами течения АГ. При этом эффективность антигипертензивной терапии у больных ЗАГ имеет обратную корреляционную зависимость от уровня свободного тироксина в плазме крови.

5. У больных ЗАГ уровень эндогенного фактора сосудистой релаксации оксида азота в сыворотке крови в среднем соответствует уровню, характерному для нормотензивных лиц. У больных с низким уровнем оксида азота в сыворотке крови признаки поражения сердечно-сосудистой системы (стенокардия, мерцательная аритмия и др.) выявляются в несколько раз чаще, чем у больных с высокими значениями уровня оксида азота. Для больных с высоким уровнем оксида азота характерна более высокая эффективность антигипертензивной терапии ингибиторами АПФ и антагонистами кальция.

6. При лечении больных с ЗАГ дополнительный антигипертензивный эффект может быть достигнут за счет нормализации частоты сердечного ритма, устранения диспротеиноза и гипонатриемии, нормализации уровня гликемии и фосфорно-кальциевого обмена, устранения дисфункции щитовидной и половых желёз, снижения доз диуретических препаратов у больных с признаками гиперфильтрации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Патогенетически обоснованные воздействия на больных тяжёлой резистентной к лечению хчокачественной артериальной гипертензией.

1. Если у больного со злокачественной АГ уровень оксида азота в сыворотке крови выше 65 мкмоль то антигипертензивная терапия наиболее эффективна при назначении препаратов из групп антагонистов кальция, ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов. При уровне оксида азота в сыворотке крови ниже 65 мкмоль, показано назначение нитратов и бета-адреноблокаторов с эффектом стимуляции продукции оксида азота (небиволол).

2. Возрастание активности ренина в плазме крови выше 3 мг/мл А1 в час указывает, что при выборе антигипертензивных препаратов надо отдавать предпочтение ингибиторам АПФ и блокаторам ангиотензиновых рецепторов. При исходной синусовой тахикардии необходимо добиваться снижения ЧСС в покое ниже 70 в мин, путём проведения ритм-урежающей терапии с использованием бета-адреноблокаторов или ивабрадина.

3. При снижении концентрации натрия в сыворотке крови до уровня ниже 142 ммоль/л, а также при обнаружении состояния гиперфильтрации в нефроне необходимо снижать дозировки диуретиков. У больных со снижением азотовыделительной функции почек и при сохранении фракции выброса левого желудочка сердца в качестве терапевтического воздействия возможно парентеральное введение раствора хлорида натрия.

4. Снижение концентрации тестостерона в плазме крови до 1,2 нг/мл и ниже является основанием для назначения препаратов андрогенов по согласованию с врачом-андрологом. Концентрация эстрадиола в плазме крови выше 200 пг/мл у женщин репродуктивного периода вне пика овуляции и выше 50 пг/мл у женщин в менопаузе требует исключения патологических форм гиперэстрогенемии.

5. Если экскреция кальция в сутки менее 1 ммоль при суточном потреблении 500 - 1000 мг кальция, показано включение в терапию препаратов кальция и активных метаболитов витамина О. Возрастание концентрации фосфора в эритроцитах выше 1,24 ммоль/л, ионизированного кальция выше 1,2 ммоль/л, суточного выведения с мочой цГМФ выше 1,6 пмоль/сут, является предпосылкой для диагностического поиска скрытых форм гиперпаратиреоза.

6. Возрастание уровня свободного тироксина свыше 15 пмоль/л может указывать на субклиническую форму гипертиреоза и требовать решения вопроса о необходимости назначения тиреостатической терапии. При уровне глобулинов сыворотки крови выше 35 г/л необходима коррекция диспротеиноза.

7. При снижении кровотока по мозговым артериям более 5% как фактора артериальной гипертензии необходимо проведение сосудистой терапии

церебро-васкулярной недостаточности. Выявление деформации брюшной аорты требует включения в комплексную терапию прямых вазодилататоров.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Теплова, Н.В. Амлодипин в клинической практике /В.А. Люсов, И.Г.Фомина,

B.А.Орлов и др. // Российский кардиологический журнал. - 2002 - №6 - С. 62-65

2. Теплова, Н.В. Характер повреждения и нарушения функции почек у больных артериальной гипертонией с ожирением / Е.М. Евсиков // Материалы конференции «Метаболические аспекты артериальной гипертензии». - 2002 -

C.76-77

3. Теплова, Н.В. Повреждения почек и нарушения их функции у больных артериальной гипертензией с ожирением / Е.М. Евсиков, В.А.Люсов, О.А.Байкова и др. // Сборник «Актуальные вопросы внутренних болезней». Челябинск. - 2003 - С. 110.

4. Теплова, Н.В. Новая форма нифедипина (Нифекард XL) в лечении артериальной гипертензии / Н.А.Мухина, И.Г.Фомина, В.А.Люсов и др. // Клиническая фармакология и терапия - 2003 - №12(3) - С.45-50

5. Теплова, Н.В. Артериальная гипертензия с избыточной массой тела: роль почечных и электролитных факторов / Е.М.Евсиков, В.А.Люсов, О.А.Байкова, А.А.Ошнокова и др. // Российский кардиологический журнал. - 2003 - №1 - С.18-25

6. Теплова, Н.В. Характер нарушения функции и поражений почек у больных артериальной гипертонией с ожирением / Е.М.Евсиков, В.А.Люсов, О.А.Байкова, А.А.Ошнокова и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2003 - №4 - С.41-49

7. Теплова, Н.В. Характер повреждения и нарушения функции почек у больных артериальной гипертонией с ожирением / В.А.Люсов, Е.М.Евсиков, О.А.Байкова // Материалы Российского национального конгресса кардиологов, Москва. - 2003 - С.311-312

8. Теплова, Н.В. Блокатор ангиотензиновых рецепторов валсартан (Диован) в клинической практике / Е.М. Евсиков // Русский медицинский журнал. - 2005 -14(13)-С.944-948

9. Теплова, Н.В. Клиническая эффективность ингибиторов АПФ в лечении ХСН / В.А.Люсов // Русский медицинский журнал. - 2005 - 15(13) - С.996-999

Ю.Теплова, Н.В. Вазилип в лечении атеросклероза и гиперлипидемий / Русский медицинский журнал. - 2005 - 2(13) - С.94-96

11.Теплова, Н.В. Эффективность и безопасность адельфана у больных артериальной гипертензией / Н.Н.Теплова // Русский медицинский журнал. -2005- 11(13)-С.763-767

12.Теплова, Н.В. Применение бета-блокатора бисопролола (Конкор) в кардиологической практике / Н.Н.Теплова, Е.М.Евсиков // Русский медицинский журнал. - 2005 - 19(13) - С.1293-1298

13.Теплова, Н.В. Фармакоэкономическая эффективность нового генерика аторвастатина - препарата Тулип - у больных с гиперлипидемией / Е.М.Евсиков // Русский медицинский журнал. - 2006 - 2(14) - С.122-126

14.Теплова, Н.В. Этиологические и патогенетические факторы в развитии гипертонических кризов у больных с первичной артериальной гипертензией / В.А.Люсов, Е.М.Евсиков, Ю.М.Машукова и др. // Российский кардиологический журнал. - 2008 - №4 - С.5-15

15.Теплова, Н.В. Этиология и факторы развития и прогрессирования тяжёлой и злокачественной артериальной гипертензии / В.А.Люсов, Е.М.Евсиков // Российский кардиологический журнал. - 2009 - №4 - С.6-16

16.Теплова, Н.В. Характер нарушений почечной функции у молодых мужчин призывного возраста, больных артериальной гипертензией с нурашением обмена мочевой кислоты // Российский кардиологический журнал. - 2009 -№5 - С.16-24

17.Теплова, Н.В. Параметры, характеризующие гемодинамику и состояние сердечно-сосудистой системы у больных с первичной гипертензией в различных возрастных группах и эффективность гипотензивной терапии / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010 - №1 - С.25-37

18.Теплова, Н.В. Характер изменений почек и их функциональное состояние у больных при первичной артериальной гипертензии в различных возрастных группах / Е.М.Евсиков, О.А.Байкова, А.А.Ошнокова // Российский кардиологический журнал. - 2010 - №5 - С.5-15

19.Теплова, Н.В. Патогенетические аспекты развития лабильной и стабильной гипертензии у больных гипертонической болезнью / Е.М.Евсиков, О.А.Байкова, А.А.Ошнокова // Российский кардиологический журнал. -2011 - №1 - С.26-33

20.Теплова, Н.В. Связь между уровнем оксида азота в сыворотке периферической крови и характером патологии сердечно-сосудистой системы и внутренних органов у больных первичной артериальной гипертензией / В.А.Метельская, Р.Г.Оганов, Е.М.Евсиков // Российский кардоилогический журнал. - 2011 - №1 - С.6-16

21.Теплова, Н.В. Актуальность оценки состояния системы гемостаза у больных хронической сердечной недостаточностью с сохранённым синусовым ритмом / Е.О.Таратухин, Н.Н.Теплова // Российский кардиологический журнал - 2011 - №2(2) - С.74-77

22.Теплова, Н.В. Концентрация стабильных метаболитов оксида азота в сыворотке крови больных в зависимости от тяжести артериальной гипертензии / Н.Г.Гуманова, В.А.Метельская // Материалы Российского национального конгресса кардиологов, Москва. - 2011 - С.88

23.Теплова, Н.В. Роль блокаторов ангиотензиновых рецепторов в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы / В.А.Люсов, Е.М.Евсиков,

A.В.Харченко и др. // Терапевт - 2011 - №6 - С.9-26

24.Теплова, Н.В. Уровень оксида азота в сыворотке периферической крови больных с различной степенью тяжести артериальной гипертензии /

B.А.Люсов, В.А.Метельская, Р.Г.Оганов и др. // Кардиология - 2011 - №12 -

C.23-28

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность проблемы

Артериальная гипертензия остается до настоящего времени одной из самых распространенных форм сердечно-сосудистой патологии, причин инвалидизации и смертности населения в России и зарубежных странах. По данным эпидемиологических исследований центра профилактической медицины МЗ РФ в различных регионах России и стран СНГ в начале XXI века распространенность АГ составляла среди мужского населения в возрасте 20-54 лет - 23,6-26,9% (Константинов В.В. и соавт., 2001; С.А.Шальнова, 2010). В ряде развитых стран мира наблюдаются еще более высокая распространенность заболевания. Так, уровень АД выше 140/90 мм рт.ст. выявляется у 30-40% взрослого населения США, в возрастной группе 60-74 гг. - до 50%, в возрасте 74-89 лет - до 60% (Benetos А., 1999). По данным исследования населения ряда регионов Китая - в возрасте старше 15 лет повышение систолического АД выше 140 мм рт.ст. и диастолического - выше 90 мм рт.ст. выявляется у 12% мужчин и 10% женщин (Lisheng Li., 1998). Высокий уровень заболеваемости отмечен и в некоторых странах Африки. В ряде городов Египта в 1991-1994 гг. показатели распространенности этого заболевания в возрастной группе 25-95 лет составляли 25% у мужчин и 26,9% - у женщин (Ibrahim М.М., 1998).

На долю злокачественных резистентных к гипотензивной терапии форм артериальной гипертензии (ЗАГ) приходится около 3-5% от общего их числа (Арабидзе Г.Г. и соавт., 1980; Kaplan N., 2005; Calhoun D. et al., 2008). С этими формами АГ связан высокий риск развития у больных угрожающих жизни и инвалидизирующих осложнений, таких как инфаркт миокарда, острая левожелудочковая и почечная недостаточность, геморра-гический инсульт, нарушения зрения (Гогин Е.Е. и соавт., 1983; Гогин Е.Е., 1997; Голиков А.П. и соавт., 2002).

Причины перехода стабильного течения АГ в злокачественное до настоящего времени точно не идентифицированы. Наличие злокачественной тяжелой резистентной к комбинированной гипотензивной терапии АГ

Отпечатано в ООО «Техноком» ИНН/КПП 7724609946/772401001 115477, г.Москва, ул.Бехтерева, д.13, корп.З Принято к печати 24.04.2012 г. Отпечатано 25.04.2012 г. Тираж 100 шт. Заказ 399/4

Актуальность исследования

Артериальная гипертензия до настоящего времени остается одной из самых распространенных форм сердечно-сосудистой патологии, причин инвалидизации и смертности населения в России и зарубежных странах. По данным эпидемиологических исследований в различных регионах России и стран СНГ Центра профилактической медицины МЗ РФ распространенность АГ среди мужского населения в возрасте старше 20 лет составляла в начале XXI века 23,6-40,8% [33,45,101,102]. В ряде развитых стран мира наблюдаются еще более высокие значения распространенности заболевания. Так, уровень АД выше 140/90 мм рт.ст. выявлялся у 30-40% взрослого населения США, в возрастной группе 60-74 гг. - до 50%, в возрасте 74-89 лет - до 60% [122]. По данным исследования населения ряда регионов Китая - в возрасте старше 15 лет повышение систолического АД выше 140 мм рт.ст. и диастолического выше 90 мм рт.ст. выявлялось у 12% мужчин и 10% женщин [200]. Высокий уровень заболеваемости был отмечен и в некоторых странах Африки. В ряде городов Египта в 1991-1994 гг. показатели распространенности этого заболевания в возрастной группе 25-95 лет составляли 25% - у мужчин и 26,9% - у женщин [172].

На долю злокачественных (ЗАГ), тяжелых и резистентных к гипотензивной терапии форм артериальной гипертензии (АГ) приходится около 1-5% от общего их числа [3,136,182,253]. С этими формами АГ связан высокий риск развития у больных угрожающих жизни и инвалидизирующих человека осложнений, таких как инфаркт миокарда, острая левожелудочковая и почечная недостаточность, геморрагический инсульт, нарушения зрения [20,21,24,57].

Причины перехода стабильно протекающей АГ у больных в злокачественное течение до настоящего времени точно не идентифицированы. Наличие злокачественной, тяжелой, резистентной к комбинированной гипотензивной терапии АГ некоторые англоязычные авторы прежде считали ю тесно связанным с развитием хронической гиперволемии, вне зависимости от причин, ее вызывающих [168,222]. Среди основных причин тяжелой АГ исследователи чаще всего называют ишемию мозгового вещества почек, с последующей активацией РАС и декомпенсацией простагландин-синтетической функции ишемизированной почки при острых и хронических нефрогенных и вазоренальных поражениях и заболеваниях [49,90,171]. Велика роль в развитии этой формы АГ и стенозирования почечных артерий. По данным сосудистых хирургов А.В.Покровского и Ю.П.Богатова [71], злокачественное течение АГ с уровнем диастолического АД выше 130 мм рт.ст. является одним из признаков реноваскулярной гипертензии, чаще при двустороннем стенозе почечной артерии или стенозе сосуда единственной почки. Высокие уровни АД, часто не снижающиеся даже при назначении комбинированной антигипертензивной терапии, считаются специалистами-нефрологами характерными для прогрессирующих паренхиматозных поражений почек (нефропатий) [60]. В то же время, по данным академика РАМН нефролога Е.М.Тареева [89], злокачественное течение АГ может наблюдаться и у больных первичной АГ (гипертонической болезнью, эссенциальной гипертензией) без наличия первоначальной патологии и дисфункции почечных структур. Ряд исследователей проблемы констатирует, что диагностика причин злокачественного, резистентного к гипотензивной терапии течения хронической АГ, как и лечение таких форм заболевания является большой нерешенной медицинской проблемой XXI века [99, 136,160].

Цель исследования

Изучение клинических и патогенетических особенностей развития и прогрессирования злокачественной тяжелой и резистентной к комбинированной гипотензивной терапии артериальной гипертензии у больных с первичной АГ (гипертонической болезнью) и симптоматическими гипертен-зиями. и

Задачи исследования

1. Изучить состояние центральной и внутрисердечной гемодинамики, геометрию отделов и камер сердца, грудного и брюшного отделов аорты, сонных и подключичных артерий у больных с резистентным к гипотензивной терапии течением АГ.

2. Оценить значимость и частоту поражения почек, их сосудов, структур мочевыводящей системы и выраженность нарушения азото-выделительной и электролито-выделительной функции почек у больных со злокачественной тяжелой рефрактерной к многокомпонентной гипотензивной терапии АГ по данным клинико-биохимических методов, ультразвуковой, радионуклидной и ангио-графической диагностики.

3. Оценить возможную роль таких эндокринных нарушений, как гиперфункция щитовидной железы, активация ренин-ангиотен-зиновой системы и недостаточное образование в организме эндогенного фактора сосудистой релаксации (оксида азота) в утяжелении течения АГ у больных со злокачественным резистентным к терапии течением заболевания.

4. Осуществить у этих больных дифференциально-диагностический поиск с целью верификации основных причинных факторов развития стабильной тяжелой гипертензии, в том числе нефрогенных, вазоренальных, гемодинамических и эндокринных, - и провести их патогенетическое и симптоматическое лечение современными гипотензивными препаратами.

5. Изучить характер взаимосвязи между выраженностью гипотензивного эффекта проводимой многокомпонентной терапии у больных со злокачественной и тяжелой АГ и показателями центральной и органной гемодинамики, функциональным состоянием почек, параметрами электролитного и гормонального обмена для разработки методик коррекции их нарушений.

Научная новизна

В результате проведенного исследования получены новые данные о патогенезе гемодинамических нарушений при злокачественной первичной артериальной гипертензии, согласно которым тяжелое течение и резистентность к проводимой многокомпонентной терапии в основном связаны с ремоделированием левого желудочка сердца, аорты и ее ветвей в нескольких сосудистых бассейнах, с формированием резистивного типа АГ при высоком уровне общего периферического сопротивления кровотоку.

Установлено, что недостаточность образования в кровотоке вазоактивных веществ, таких как оксид азота, не является значимым фактором в формировании синдрома высокой сосудистой резистентности при синдроме ЗАГ, но при повреждении коронарных артерий у этих больных в несколько раз чаще возникают симптомы стенокардии напряжения 2-3 функциональных классов.

В исследовании выявлено, что высокий уровень концентрации гормонов тиреоидной системы у больных ЗАГ достоверно связан с низкой эффективностью проводимой у них гипотензивной терапии, поэтому требуется его коррекция в ходе лечения.

Подавляющее число больных с синдромом ЗАГ (более 90%) имеет признаки повреждения и дисфункции почек, их сосудов и структур мочевы-водящей системы, но без значимого снижения показателей клубочковой фильтрации. В нашем исследовании не было установлено существенной связи между снижением скорости клубочковой фильтрации, начальными формами нарушения азото- и водовыделения и тяжестью АГ у больных ЗАГ, возможно, из-за развивающихся механизмов гиперфильтрации. Появление синдрома гиперфильтрации у таких больных сопровождается снижением эффективности гипотензивной терапии.

Тяжесть течения АГ и чувствительность к гипотензивной терапии у больных ЗАГ существенно связана с изменениями натриевого и кальцийфосфорного обмена в организме. Пониженное содержание натрия в плазме крови является фактором, коррелирующим со снижением эффективности проводимой у них гипотензивной терапии.

Практическая значимость

В исследовании установлена значимость ряда гемодинамических, метаболических, электролитных, гормональных и белковых нарушений, препятствующих гипотензивному действию комбинированной терапии у больных с тяжелой и злокачественной первичной АГ. По результатам многофакторного корреляционного анализа предложен алгоритм коррекции действия факторов, снижающих эффективность гипотензивного лечения у таких больных.

По результатам исследования выделены группы гипотензивных препаратов, оказывающих наиболее выраженное гипотензивное действие у больных АГ в зависимости от уровня содержания в крови эндогенного релаксирующего фактора - оксида азота.

В работе показана значимость методов инструментальной, радио-нуклидной, ультразвуковой, рентгеновской диагностики приобретенных и врожденных форм патологии почечных сосудов, паренхимы почек и их мочевыводящей системы для выявления причинных факторов злокачественной и тяжелой гипертензии, что позволяет провести патогенетическое лечение выявленных нарушений, снизить дозировки гипотензивных препаратов и добиться в ряде случаев достижения целевого снижения АД.

Положения, выносимые на защиту

1. Доля больных со злокачественной резистентной к многокомпонентной гипотензивной терапии АГ составляет в группах больных с первичной АГ различного возраста от 2,1 до 10,7% (архивная выборка 1846 больных в возрасте от 16 до 72 лет).

2. По сравнению с группой больных со стабильной гипертензией при комплексном клинико-биохимическом и инструментальном исследовании у

14

92% больных с первичной злокачественной артериальной гипертензией выявляются признаки патологии и дисфункции почек и их структур, а в 17,4% случаев верифицируются вазоренальные и почечные причины вторичных гипертензий.

3. В группах больных ЗАГ и стабильной АГ в возрасте до 40 лет чаще выявляются аномалии развития почек и их сосудов, но у них практически не диагностируются признаки нефросклероза. В старшем возрасте признаки нефросклероза выявляются в 4 раза чаще (у 15-40% исследованных).

4. Степень снижения почечного кровотока в каждом десятилетии жизни у больных ЗАГ и СГ в 3 раза превышает среднерасчетные возрастные темпы снижения показателя у нормотензивных лиц, при этом скорость клубочковой фильтрации существенно не меняется, что является признаком гиперфильтрации мочи в сохранившихся нефронах. С признаками гиперфильтрации мочи и уровнем СКФ существенно связано уменьшение эффективности гипотензивной терапии у больных ЗАГ.

5. Основными признаками гемодинамических изменений, отличающими больных ЗАГ от других больных со стабильной АГ, являются выраженность гипертрофии левого желудочка, степень изменения артерий глазного дна, позвоночных артерий и абдоминальной аорты, а также формирование гемоциркуляции резистивного типа с максимально выраженным повышением общего периферического сосудистого сопротивления кровотоку. Зависимыми от возраста изменениями центральной гемодинамики во всех группах больных первичной АГ является урежение сердечного ритма, увеличение систолического и снижение диастолического АД. Отсутствие ритм-урежающего действия гипотензивной терапии, проводимой у больных ЗАГ, является признаком снижения ее эффективности.

6. В отличие от больных со стабильной и лабильной АГ, основным типом гормональных изменений у больных ЗАГ является увеличение активности ренин-ангиотензиновой системы. В отличие от больных с лабильным доброкачественным течением АГ, при стабильной и злокачественной АГ активность ренина в плазме крови увеличивается с возрастом. По уровню тиреоидной активности и характеру поражений щитовидной железы больные ЗАГ существенно не отличаются от других типов течения АГ, при этом показатели эффективности гипотензивной терапии находятся у них в существенной обратной корреляционной зависимости от уровня свободного тироксина.

7. Уровень эндогенного фактора сосудистой релаксации - оксида азота в сыворотке крови у больных ЗАГ сохраняется на уровне, характерном для нормотензивных лиц. У больных с низким уровнем оксида азота в сыворотке крови имеющиеся хронические поражения сердечно-сосудистой системы в несколько раз чаще сочетаются с мерцательной аритмией и стенокардией 2-3 ФК, чем у больных с высокими уровнями оксида азота. Высокая эффективность гипотензивной терапии ингибиторами ренин-ангиотен-зиновой системы и антагонистами кальция отмечается у больных с высоким уровнем оксида азота в крови.

8. Методы эффективного воздействия на причины вторичной ЗАГ, в том числе на вазоренальные и нефрогенные (хирургические, ангиографические, противовоспалительные), способствуют достижению целевого снижения АД, как самостоятельно, так и при сочетанном применении с ингибиторами РАС и диуретиками. У больных ЗАГ с неустановленным генезом АГ повышение эффективности симптоматической гипотензивной терапии может быть достигнуто при дополнительном учете и воздействии на факторы регуляции углеводного, электролитного, гормонального, белкового обмена, на изменения параметров системной и органной гемодинамики.

Реализация результатов работы

Результаты исследования внедрены и находят свое применение для лечения больных со злокачественной тяжелой рефрактерной к гипотензивной терапии гипертензией в кардиологических и терапевтических отделениях Городской клинической больницы №15 им. О.М.Филатова ДЗ г. Москвы и при проведении дифференциального диагноза больных с тяжелой и злокачественной первичной артериальной гипертензией в стационаре и диагностическом центре ГКБ №15; используются в учебном процессе в преподавании госпитальной терапии студентам 5 и 6 курсов. Данные методы можно рекомендовать для использования в кардиологических и терапевтических отделениях стационаров Российской Федерации, в программах последипломного обучения врачей - кардиологов и терапевтов.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов 13 октября 2011г., на VI Национальном конгрессе терапевтов 24 ноября 2011 г., на научном заседании от 16 декабря 2011г. кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития РФ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 24 работы, из них 15 в рекомендованных ВАК рецензируемых изданиях.

Структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, глав «Обзор литературы», «Материал и методы», «Результаты собственных исследований», «Обсуждение», выводов и практических рекомендаций, содержит 20 рисунков и 37 таблиц. Указатель литературы включает в себя 265 источников, в том числе 108 отечественных и 157 иностранных авторов.

выводы

1. Для больных злокачественной первичной артериальной гипертензией, резистентной к антигипертензивной терапии, характерно наличие выраженной гипертрофии левого желудочка, изменений артерий глазного дна, позвоночных артерий, брюшной аорты и формирование гемоциркуляции резистивного типа. В группах больных в возрастном интервале 16-72 года частота злокачественной формы первичной артериальной гипертензии варьирует от 2,1 до 10,7 %.

2. При первичной злокачественнеой артериальной гипертензии частота выявления патологии и дисфункции почек превышает 90%. В группах больных стабильной АГ и ЗАГ в возрасте до 40 лет аномалии развития почек и их сосудов удаётся выявить в 2 раза чаще, чем у пациентов более старшего возраста. У этих больных практически не диагностируются признаки нефросклероза, а в более старших группах признаки нефросклероза выявляются в 4 раза чаще, чем у молодых.

3. У больных стабильной АГ и ЗАГ темпы снижения почечного кровотока за каждое десятилетие жизни в 3 раза превышают темпы снижения этого показателя у нормотензивных лиц. При этом скорость клубочковой фильтрации существенно не меняется, что связано с состоянием гиперфильтрации мочи в сохранившихся нефронах. С гиперфильтрацией мочи связывают снижение эффективности гипотензивной терапии у больных ЗАГ.

4. В отличие от больных с лабильным доброкачественным течением АГ, для больных со стабильной злокачественной АГ характерно возрастание активности ренин-ангиотензиновой системы; активность ренина в плазме крови увеличивается с возрастом. Показатели активности тиреоидной системы и характер поражений щитовидной железы у больных ЗАГ существенно не отличаются от больных с другими типами течения АГ. При этом эффективность антигипертензивной терапии у больных ЗАГ имеет обратную корреляционную зависимость от уровня свободного тироксина в плазме крови.

5. У больных ЗАГ уровень эндогенного фактора сосудистой релаксации оксида азота в сыворотке крови в среднем соответствует уровню, характерному для нормотензивных лиц. У больных с низким уровнем оксида азота в сыворотке крови признаки поражения сердечно-сосудистой системы (стенокардия, мерцательная аритмия и др.) выявляются в несколько раз чаще, чем у больных с высокими значениями уровня оксида азота. Для больных с высоким уровнем оксида азота характерна более высокая эффективность антигипертензивной терапии ингибиторами АПФ и антагонистами кальция.

6. При лечении больных с ЗАГ дополнительный антигипертензивный эффект может быть достигнут за счет нормализации частоты сердечного ритма, устранения диспротеиноза и гипонатриемии, нормализации уровня гликемии и фосфорно-кальциевого обмена, устранения дисфункции щитовидной и половых желёз, снижения доз диуретических препаратов у больных с признаками гиперфильтрации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Патогенетически обоснованные воздействия на больных тяжёлой резистентной к лечению злокачественной артериальной гипертензией.

1. Если у больного со злокачественной АГ уровень оксида азота в сыворотке крови выше 65 мкмоль то антигипертензивная терапия наиболее эффективна при назначении препаратов из групп антагонистов кальция, ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов. При уровне оксида азота в сыворотке крови ниже 65 мкмоль, показано назначение нитратов и бета-адреноблокаторов с эффектом стимуляции продукции оксида азота (небиволол).

2. Возрастание активности ренина в плазме крови выше 3 мг/мл А1 в час указывает, что при выборе антигипертензивных препаратов надо отдавать предпочтение ингибиторам АПФ и блокаторам ангиотензиновых рецепторов. При исходной синусовой тахикардии необходимо добиваться снижения ЧСС в покое ниже 70 в мин путём проведения ритм-урежающей терапии с использованием бета-адреноблокаторов или ивабрадина.

3. При снижении концентрации натрия в сыворотке крови до уровня ниже 142 ммоль/л, а также при обнаружении состояния гиперфильтрации в нефроне необходимо снижать дозировки диуретиков. У больных со снижением азотовыделительной функции почек и при сохранении фракции выброса левого желудочка сердца в качестве терапевтического воздействия возможно парентеральное введение раствора хлорида натрия.

4. Снижение концентрации тестостерона в плазме крови до 1,2 нг/мл и ниже является основанием для назначения препаратов андрогенов по согласованию с врачом-андрологом. Концентрация эстрад иола в плазме крови выше 200 пг/мл у женщин репродуктивного периода вне пика овуляции и выше 50 пг/мл у женщин в менопаузе требует исключения патологических форм гиперэстрогенемии.

5. Если экскреция кальция в сутки менее 1 ммоль при суточном потреблении 500-1000 мг кальция, показано включение в терапию препаратов кальция и активных метаболитов витамина Б. Возрастание концентрации фосфора в эритроцитах выше 1,24 ммоль/л, ионизированного кальция выше 1,2 ммоль/л, суточного выведения с мочой цГМФ выше 1,6 пмоль/сут, является предпосылкой для диагностического поиска скрытых форм гиперпаратиреоза.

6. Возрастание уровня свободного тироксина свыше 15 пмоль/л может указывать на субклиническую форму гипертиреоза и требовать решения вопроса о необходимости назначения тиреостатической терапии. При уровне глобулинов сыворотки крови выше 35 г/л необходима коррекция диспротеиноза.

7. При снижении кровотока по мозговым артериям более 5% как фактора артериальной гипертензии необходимо проведение сосудистой терапии цереброваскулярной недостаточности. Выявление деформации брюшной аорты требует включения в комплексную терапию прямых вазодилататоров.