КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ВОЗМОЖНОСТИ КОНТРОЛЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ

Кирилочев, Олег Олегович

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ВОЗМОЖНОСТИ КОНТРОЛЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Кирилочев, Олег Олегович Астрахань 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.08

Автореферат диссертации по медицине на тему КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ВОЗМОЖНОСТИ КОНТРОЛЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ

004609637 На правах рукописи

Кирилочев Олег Олегович

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧВСКИЕОСОБШНОСШ И

возможное та конттоля л екарс тв енной терапии

БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ

14.01.08 - «Педиатрия» 14 03 06 - «Фармакология, клиническая фармакология»

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

АСТРАХАНЬ-2010

004609637

Работа выполнена в ГОУ В ПО «Астраханская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению социальному развитию» Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Григанов Владимир Иванович, ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росз драва»

кандидат медицинских наук, доцент

Умерова Аделя Равильевна, ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава»

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Башкина Ольга Александровна, ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава»

доктор медицинских наук, профессор

Бакумов Павел Анатольевич, ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава»

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава»

Защита состоится « 19 » c^^^jS^a 2010 г., в /2. час на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.005 01 при ГОУ ВПО АГМ А Росздрава (414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО АГМА Росздрава.

Автореферат разослан « и 2010 г.

Ученый секретарь совета по защите

докторских и кандидатских диссертаций

Д 208.005 01, кандидат медицинских наук,

доцент Л В. Заклякова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность темы

Бронхиальная ас™а является одним из самых распространенных аллергических заболеваний у детей. По результатам российских эпидемиологических исследований распространённость бронхиальной астмы среди детей и подростков превысила 9% (Црожжев М.Ес соавт, 2002) Ожидается дальнейший рост заболеваемости в Российской Федерации к 2010 году (Колбин АС. с соавт, 2008). По информации, представленной в «Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы», распространенность этого заболевания у детей достигает 12,1%, что является очень высоким показателем для современной детской аллергологии (GINA Global Stiategy For Asthma Management And Prévention, 2007). Несмотря на многочисленные попытки улучшить качество оказания медицинской помощи детям с бронхиальной астмой, на сегодняшний день остается ряд нерешенных вопросов. Проблема лечения и профилактики бронхиальной астмы у детей представляется актуальной задачей. Бронхиальная астма является хроническим аллергическим воспалительным заболеванием дыхательных путей, которое обуславливает развитие бронхиальной гиперреактивности (Бала-болкин ИМ., 2003). Хроническое воспаление приводит к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства заложенности в груди и кашля. Эти э гас оды обычно связаны с распространенной, но изменяющейся по своей выраженности брон-хообструкцией (Чучалин А Г. с соавт, 2004). Терапия бронхиальной астмы включает проведение элиминационных мероприятий, медикаментозную терапию, физиолечение и обучение больных (Балаболкин И.И. с соавт.,2007). В настоящее время основной целью мирового сообщества специалистов, занимающихся этой проблемой, является достижение и поддержание контроля над бронхиальной астмой, параллельно с мониторингом безопасности проводимой фармакотерапии (Архипов В В. с соавт, 2007)

Наряду с клиническими и лабораторным и методам и исследования для оценки функции внешнего дыхания при бронхиальной астме применяются спирометрия и пикфлоуметрия Лежащее в основе бронхиальной астмы аллергическое воспаление затрагивает не только слизистую оболочку респираторного тракта, но и систему микроциркуляции (Трофимов В И с соавт., 2004; Рывкин А И. с соавт, 2005). Микроциркуляторное звено принимает непосредственное участие в перфузии тканей, что особенно актуально при бронхообструкгивном синдроме. Лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ) является новым и перспективным инструментальным методом оценки состояния микро-гемоциркуляторного звена (Cannas F, et al., 2002; Füllerton et al, 2002; Козлов В Л. с соавт., 2004) Метод лазерной допплеров-ской флоуметрии имеет ряд преимуществ, главные из которых-неинвазивность и получение информации о коллективных процессах в системе микроциркуляции кожи за единицу времени (Саркисов К Г. с соавт., 1999; Козлов В И., 2000)

Известно, что многие лекарственные препараты, применяемые для базисного лечения бронхиальной астмы метаболизиру-ются в печени и, по мнению ряда авторов (Кукес В .Г. с соавт., 2008; Михайлов И Б, 2002), глутатион в системе цитохрома Р 450 принимает в этом непосредственное участие Изучение де-токсицирующей функции глутатиона (Шерлок Ш с соавт, 1999) может быть использовано для оценки безопасности применения некоторых лекарственных препаратов, метаболизирующихся в печени (Бышевский А III, 1994) Исследование восстановленного глутатиона крови является одним из способов мониторинга безопасности назначаемой фармакотерапии.

Цель работы

Целью исследования является разработка критериев эффективности и безопасности фармакотерапии бронхиальной астмы у детей на основании изучения микроциркуляторного сосудистого русла и особенностей метаболизма применяемых препаратов в печени

Задачи исследования

1. На основании динамики клинических данных и показателей функции внешнего дыхания га учить эффективность применяемой фармакотерапии в регрессе симптомов бронхиальной астмы у детей при различной степени тяжести

2. Исследовать состояние микроциркуляторного сосудистого русла при персистирующей бронхиальной астмы у детей.

3. На основании лабораторного исследования восстановленного глутатиона крови изучить воздействие лекарственных препаратов, применяемых для лечения бронхиальной астмы, на функциональное состояние печени.

4. Провести сравнение информативности критериев эффективности и безопасности фармакотерапии бронхиальной астмы у детей при различной степени тяжести.

5. Оптимизировать схему лечения бронхиальной астмы у детей с учетом данных о состоянии системы микроциркуляции и уровня глутатиона цельной крови.

Научная новизна

На основании динамики клинических проявлений заболевания и показателей функции внешнего дыхания изучена эффективность фармакотерапии бронхиальной астмы у детей различной степени тяжести.

Впервые для мониторинга эффективности и безопасности фармакотерапии бронхиальной астмы у детей предложено изучение состояния системы микроциркуляции и содержание глутатиона в цельной крови.

Проведено исследование состояния микроциркуляторного сосудистого русла у детей с персистирующей бронхиальной астмой различной степени тяжести

Впервые установлено значение исследования уровня глутатиона крови для контроля за безопасностью лекарственной терапии бронхиальной астмы.

Впервые на основании содержания глутатиона в цельной крови предложена оптимизация схемы лечения персистируюшей бронхиальной астмы.

Практическая з начни ость

Разработан новый подход контроля эффективности и безопасности фармакотерапии бронхиальной астмы у детей, позволяющий диагностировать степень тяжести патологического процесса и выявить побочные проявления лекарственной терапии, что способствует достижению максимальной эффекта от фармакотерапии и повысит качество жизни больных детей.

Определено клинико-диагностическое значение ЛДФ у детей с бронхиальной астмой различной степени тяжести на фоне фармакотерапии. На основании параметров ЛДФ предложен способ оценки компенсированное™ периферического кровотока в зависимости от тяжести бронхиальной астмы та фоне фармакотерапии.

Увеличение параметров ПМ, СКО, Ку при проведении ЛДФ свидетельствует о хорошей адаптации механизмов модуляции сосудистого тонуса, особенно благодаря активным факторам регуляции и может служить дополнительным диагностическим критерием лёгкой персистирующей бронхиальной астмы.

В качестве вспомогательного критерия для верификации персистирующей бронхиальной астмы средней степени тяжести предложено определение параметра ПМ на фоне снижения СКО иКуи амплитуд микроциркуляторных колебаний при проведении ЛДФ, в совокупности с критериями функции внешнего дыхания (ФЖЕЛ, ОФВ ь ОФВ/ФЖЕЛ).

Обнаружение декомпенсации сосудов микроциркуляции, в виде снижения параметров ПМ, СКО, Ку и показателей амплитудно-частотного спектра на фоне проводимой терапии дает основание подтвердить наличие у ребёнка наличие тяжелой персистирующей бронхиальной астмы

Установлена ценность определения восстановленного глутатиона в крови детей на фоне фармакотерапии бронхиальной ас-

тмы. Предложен способ оптимизации фармакотерапии перси-стирующей бронхиальной астмы, направленный на нормализацию детоксикационной функции печени.

Внедрение в практику разработанных новых методов позволит осуществить контроль за безопасностью и эффективностью фармакотерапии бронхиальной астмы у детей.

Положения, выносимые на защиту

1. При бронхиальной астме у детей имеют место компенсаторно-приспособительные и патологические реакции со стороны микроциркуляторного сосудистого русла, которые можно оценить с помощью лазерной допплеровскойфлоуметрии

2 Изменения показателей микроциркуляции у детей с бронхиальной астмой зависят от стадии и степени тяжести патологического процесса.

3 Использование лекарственных препаратов, метаболши-рующихся в печени при проведении базисной и симптоматической терапии бронхиальной астмы у детей будет отражаться на ее детоксицирующей функции и уровне глутатиона цельной крови

4. Применение новыхметодов мониторинга эффективности и безопасности бронхиальной астмы у детей позволит оптимизировать фармакотерапию.

Апробация

По результатам диссертации опубликовано 5 печатных работ. Фрагменты научно-исследовательской работы были представлены на следующих конференциях:

VI научно-практическая конференция Астраханской государственной медицинской академии «Лекарство и здоровье человека» (г. Астрахань, 2007г.);

VII научно-практическая конференция Астраханской государственной медицинской академии «Лекарство и здоровье человека» (г. Астрахань, 2008г),

VIII научно-практическая конференция Астраханской государственной медицинской академии (Лекарство и здоровье человека» (г. Астрахань, 2009г.),

Заочная конференция Российской Академии Естествознания «Проблемы социально-значимых заболеваний человека» (г. Москва, 2009г )

IV Конгресс «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпиде-миологии в Российской Федерации» (г. Екатеринбург, 2010г.).

Внедрение результатов работы в практику

Материалы диссертации используются в практике работы детской городской клинической больницы №2 г. Астрахани.

Результаты исследований включены в материалы лекций и практических занятий для студентов педиатрического, лечебного и фармацевтического факультетов на кафедре клинической фармакологии с курсом клинической аллергологии и фитотерапии

Объём и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 162 страницах, состоят из обзора литературы, собственного исследования в 3 главах, выводах, практических рекомендациях. Список литературы включает 299 источников, из которых 157 работ отечественных и 142 иностранных авторов. Работа проиллюстрирована 5 таблицами, 18 рисунками и 6 клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

Проведенная научно-исследовательская работа основывалась на клиническом наблюдении 115 детей с бронхиальной астмой. Форма бронхиальной астмы у всех детей была атопической Диагноз бронхиальной астмы ставился в соответствии с общепри-

нятыми критериями, основой которых является Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» третьего издания, пересмотра 2008 года. Все наблюдаемые дети с персистирующей бронхиальной астмой были разделены на 3 группы в зависимости от тяжести заболевания, легкой, среднетяжелой и тяжелой степени.

Наряду с клиническими методами исследования применялись инструментальные - спирография, пикфлоуметрия, лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ). ЛДФ проводилась на лазерном анализаторе скорости поверхностного капиллярного кровотока ЛАКК-02 (Россия) Определялся уровень восстановленного глутатиона цельной крови титрованием по Вудворту-Фрей (Удинцев Г.Н., БланкВ.Б.,КравецД.А , ТимесковИ.С., 1986). Статистическая обработка проводилась с помощью компьютерной программы Microsoft Excel 2007. Использовались стандартные методы вариационной статистики с расчетом средних величин (М ), стандартной ошибки (m), стандартного отклонения от среднего, критерия Стьюденга (t) с оценкой достоверности различий.

Результаты исследования и их обсуждение

Клинические особенности, контроль эффективности и безопасности терапии лёгкой персистирующей бронхиальной астмы

Легкая персистирующая бронхиальная астма встречалась у 23 детей. Давность заболевания у большинства детей этой группы не превышала 2 года. Распределение детей по периодам обострения и ремиссии. 10 - период ремиссии, 7 - приступный период, 6 - постприступный период. В приступном периоде показатели функции внешнего дыхания - форсированная жизненная емкость лёгких (ФЖЕП) и объём форсированного выдоха (ОФВ1)), их соотношение ОФВ i/ФЖЕП имели 80% от долженствующих. Пиковая скорость выдоха (ПСВ)была не ниже 80.

С помощью ЛДФ проведена оценка миркоциркуляции. В момент обострения заболевания зарегистрировано повышение уровня перфузии тканей. Величина показателя микроциркуляции (ПМ), которая характеризует поток эритроцитов в единицу времени в объеме ткани, была равна 4,2 ± 0,14 перфузионные единицы (перф. ед.), в отличие от детей в периоде ремиссии, у которых этот показатель был 3,5 ± 0,1 перф. ед для красного спектра, что явилось статистически достоверным (р<0,01) На фоне проводимой терапии при улучшении клинической картины заболевания и нормализации физикальных данных ПМ оставался в диапазоне 3,9 ± 0,22 перф. ед, что связано с включением компенсаторных механизмов, направленных на устранение ги-поксических тканевых нарушений за счёт механизмов регулирования тканевого кровотока. Для инфракрасного спектра ПМ у детей в ремиссии заболевания также не отметилось динамики изменений (ПМ^ = 6,1 ± 1,21 перф. ед.), обострение характеризовалось повышением до 7,5 ± 0,74 перф. ед, а при выписке ПМ составил 6,5 ±0,23 перф. ед. (р<0,05) фис. 1).

8 ----------

; _ _ I I

I I I I I

Стадия Стадия Стадия Стадия Стадия Стадия

ремиссии оСоогрония обострения ремиссии обострения обострения

(кр) до терапии после <ик) до терапии после

<кр) терапии (кр) (ик) терапии(ик>

« Показатель микроциркуляции (перф ед )

Рис.1. ПМ у детей с лёгкой степенью персистирующей бронхиальной астмой в зависимости от стадии заболевания

Показатель ЛДФ среднее квадратическое отклонение (СКО) характеризует временную изменчивость микроциркуляции или потока эритроцитов Чем выше СКО, тем лучше функциониру-

ют механизмы модуляции тканевого кровотока: эндотелиаль-ный, миогенный, нейрогенный, дыхательный, кардиальный. В периоде обострения заболевания отмечено напряжение механизмов регуляции кровотока тканей Величина СКО красного спектра составила 0,82 ± 0,05, в отличие от показателя в период ремиссии, равного 0,65 ± 0,08 После проведенного лечения наблюдалось незначительное снижение СКО до 0,72 ± 0,05, что оказалось статистически не достоверным. При зондировании инфракрасным лучом лазерного анализатора флакс у детей периода ремиссии составил 0,51 ± 0,02 перф. ед., 0,6 ± 0,06 в обострении и 0,54 ± 0,07 при стихании процесса соответственно (р>0,05) (рис. 2)

Соотношение между СКО и средней перфузией характеризуется значением коэффициента вариации (Ку). Чем выше Ку, тем лучше выражена вазомоторная активность микрососудов. Период обострения бронхиальной астмы обуславливал активность микроциркуляторного русла, что выражалось в повышении коэффициента вариации относительно ремиссии (19,5 ± 1,1 против 18,8 ± 1,6), что оказалось статистически достоверным (р<0,01).

Рис 2 СКО у детей с лёгкой степенью персистирующей бронхиальной асш ой После курса назначенной фармакотерапии показатель оставался примерно на том же уровне (19,6 ± 1,5) для красного излучения Для инфракрасного спектра Ку составил 8,0 ± 0,8, 8,1 ± 0,6 и 8,0 ± 0,8 соответственно (рис 3). Это свидетельствует об

отсутствии модуляции кровотока при лёгкой бронхиальной астме.

25 20 13

за

Рис.3. Ку у детей с лёгкой степенью персистирующей бронхиальной астмой

Полученные результаты, по-видимому, связаны с напряжением механизмов регуляции микрогемоциркуляторного русла для достижения адекватного кровоснабжения тканей организма в условиях персистирующего характера заболевания и бронхооб-струкгивного синдрома. При обострении заболевания возрастали максимальные амплитуда колебаний с преобладанием активных факторов регуляции (особенно медленных эндотелиаль-ных а-ритмов и вазомоций) После проведенной терапии амплитуды колебаний снижались и достигали значений, характерных для детей вне обострения заболевания. Это показывает приоритет модуляции активных эвдотелиальных и миогенных флак-смоций в период обострения и снижение этих показателей после терапии. Имеющиеся тенденции к восстановлению показателей микроциркуляции свидетельствует об эффективности фармакотерапии, однако с «отставанием» регресса этих данных от клинических и инструментальных Бели симптоматика и функция внешнего дыхания восстанавливаются уже к 5-7 дню лечения, то микроциркуляторное русло приходит к нормальным значениям лишь 10-12 дню. Это связано с компенсаторной регуляцией микроциркуляции на фоне бронхообструкции и аллергического

|В I -

Ш ш м ш ш

Сгадия Стадия Оадия Сталин стад**« Стадия

ремиссии о^остре«1ия обострения ремиссии обострения обострения

(кр) до терапии после <ик> до терапии после

{ир> терапии <мр) <ик> терапии (ик)

а К0»ффиии«ит елриации

воспаления, для продолжения борьбы с тканевой гипоксией и восстановления нормального метаболизма тканей за счет увеличения перфузии

При определении глутатиона цельной крови до начала лечения его уровень составлял 960 ± 19 мкм/л (при норме 1000 мкм/л.), после проведенного курса терапии - 940 ± 26 мкм/л. Это позволило сделать вывод об отсутствии нежелательных побочных явлений лекарственных препаратов и о нормальном внут-рипеченочном метаболизме.

Клинические особенности, контроль эффективности и безопасности терапии порепетирую щей бронхиальной астмы средней степени тяжести

Персистирующая бронхиальная астма средней степени тяжести встречалась у 58 детей Давность заболевания была не более 5 лет, только в одном случае она составила 10 лет. 17 детей наблюдались в приступе бронхиальной астмы, 14 - в периоде ремиссии и 27 - в постприступном периоде.

У 62% детей в приступном и постприступном периоде параметры функции внешнего дыхания (ФЖЕЯ и ОФВ ь соотношение ОФВх/ФЖЕП) соответствовали этим показателям при лёгкой персистирующей бронхиальной астме (более 80%) У 38% детей приступного периода показатели спирографии были менее 80%, но более 60%, что соответствовало международным рекомендациям для этой степени тяжести.

По данным ЛДФ ПМ у детей в стадии ремиссии бронхиальной астмы был равен 3,5 ± 0,61 перф. ед В стадии обострения -3,7 ± 0,2 перф ед В динамике после проведённого лечения, улучшения клинического состояния пациентов и улучшение функции внешнего дыхания ПМ остался на тем же уровне (3,7 ± 0,2 перф. ед). Статистические различия между ПМ вне и во время обострения достоверны (р<0,05) Для инфракрасного спектра ПМ у детей в ремиссию также не отметилось динамики изменений (ПМ„р = 6,3 ± 0,9 перф. ед), обострение не характе-

ризовалось значительными нарушениями (6,4 ± 0,74 перф.ед.), а при выписке ПМ составил 6,5 ± 0,23 перф. ед (р>0,05) (рис. 4).

I I I

Стадии Стадия Стодня Стадия Стздмн Стадия

р«м**ссии обострения о€остреиут реьмлссут Ы*} обострения обострения

до герапии после до №р«пии после

<кр) терапии (кр> (их) терлпии (ик)

ш Помзатель микроциркуляции (перф сд.)

Рис. 4. ПМ у детей с персистирующей бронхиальной астмой средней степени тяжести в зависимости от стадии заболевания

Повышение уровня ПМ в стадии обострения, возможно, связано с попыткой системы микрогемоциркуляции компенсировать гипоксические явления в тканях, однако эта компенсация носит не такой устойчивый характер, как при лёгкой степени в периоде обострения. Для оценки адаптивных возможностей микрогемоциркуляции и объяснения вышеизложенного явления был определен СКО (рис. 5). У пациентов вне периода обострения бронхиальной астмы СКО составил 0,65 ± 0,04 перф. ед. для красного излучения. При определении СКО детей в приступном и постприступном периодах в среднем выявлялись незначительные изменения (0,7 ± 0,06) После курса фармакотерапии наблюдалось дальнейшее снижение этого показателя практически до нормы (0,67 ± 0,05). Флакс при инфракрасном зондировании составил 0,42 ± 0,05, 0,44 ± 0,02 и 0,44 ± 0,05 перф. ед. соответственно (р<0,05). Полученные данные СКО подтверждают возможности системы микрогемоциркуляции модулировать тканевой кровоток в условиях гипоксии, однако эта модуляция не настолько эффективна, изменения незначительные и отстают от тех же показателей при легкой степени бронхиальной астмы.

Uni

Стадия Стадия Стадия Стадия стадия Стадия ремиссии обостренияобострения ремиссии обострения обострения

(кр) до терапии после (ик) до терапии после

(кр) терапии (ик) терапии

(кр) (ик)

Рис. 5. СКО у детей с персистирующей бронхиальной астмой средней степени тяжести

При изучении показателя Ку у детей этой группы выявлены практически одинаковые значения, как в период ремиссии, так и в стадии обострения (18,5 ± 1,0 и 18,8 ± 1,4 соответственно). Эти цифры не претерпели существенных изменений и после курса фармакотерапии (18,1 ± 0,9) для красного спектра (рис. 6)

Стадия Стадия Стадия Стадия Стадия Стадия

ремиссии обострения обострения ремиссии обострения обострения

(кр) до терапии после (ик) до терапии после

(кр) терапии (кр) (ик) терапии (ик)

■ Коэффициент вариации

Рис. 6. Kv у детей с персистирующей бронхиальной астмой

средней степени тяжести При инфракрасном зондировании Kv составил 6,0 ± 0,5,6,8 ± 0,9 и 6,7 ± 0,8 при выписке. Отсутствие динамики данного показателя в периоде ремиссии можно расценивать как отсутствие необходимости в этом, т.е. имеет место незначительная компен-

саторная способность капилляров, что доказывается невысоким приростом ПМ и СКО по сравнению с легкой степенью бронхиальной астмы. Проведённый амплитудно-частотный анализ показал незначительное напряжение колебаний максимальных амплитуд всех диапазонов в периоде обострения бронхиальной астмы и слабом их стремлении к нормализации после полученной фармакотерапии. Гипоксия, обусловленная синдромом бронхообструкции, не позволяет системе капилляров полноценно компенсировать патологические явления в сосудистом русле. Оценка эффективности фармакотерапии с помощью ЛДФ не выявила существенных изменений после курса лечения. Перси-стирующая бронхиальная астма средней степени тяжести вызывают гипоксические явления в тканях такого уровня, который под действием фармакотерапии не корректируется местными механизмами. Данная коррекция способна осуществляться только на уровне дыхательной системы, т.е. за счет купирования синдрома бронхиальной обструкции, а не силами системы мик-рогем оциркуляции

Уровень глутатиона крови у всех детей этой группы до лечения составил 950 ± 32 мкм/л., после лечения - 840 ± 75 мкм/л. Различия между уровнем глутатиона до лечения и после у больных со среднетяжёлой бронхиальной астмой статистически не подтвердились К снижению этого показателя могли привести такие причины, как давность заболевания и использование препаратов, метаболизирующихся в печени. Снижение уровня глутатиона было на 10%, что говорит о лёгкой фармакометаболюи-рующей недостаточности печени

Клинические особенности, контроль эффективности и безопасности терапии тяжёлой не репетирую щей бронхиальной ашы

Тяжёлая персистирующая бронхиальная астма наблюдалась у 34 больных. Давность заболевания была от 2,5 до 11 лет (в среднем 5 лет). 7 детей были в период ремиссии, 13 - в приступном периоде, 14 - в постприступный период. У детей с тяжелой пер-

систирующей бронхиальной астмой показатели функции внешнего дыхания отличались большой вариабельностью. Вне периода обострения заболевания показатели ФЖЕЛ, ОФВ], ОФВх/ФЖЕЛ соответствовали норме. В приступном и постпри-ступном периоде только у 22% детей показатели ФЖЕЛ, ОФВ^ ОФВ/ФЖЕЛ соответствующие данной степени тяжести. У 40% пациентов показатель ОФВ1 был в пределах от 60 до 80%, а у 38% больных тяжёлой персистирующей бронхиальной астмой величина ОФВ, составила более 80%, что соответствовало норме.

У детей вне обострения заболевания отмечалось значение ПМ, равное 3,2 ± 0,2 перф. ед. для красного спектра. В момент приступа, в условиях тяжёлого бронхоспазма система микроциркуляции не смогла отреагировать на рациональное и эффективное лечение (рис. 7).

I-------—-- -----—— ЯД --ИД—

Стадия Стадия Стадия Стадия Стадия Стадия

ремиссии обострения обострения ремиссии обострения обострения

(кр> до»ера л ии поел« (мк) до терапии после

(кр) терапии (кр) (ии) терапии(ик)

М Показательмикроииркулпчии (перф ед-)

Рис. 7. ПМ у детей с тяжелой степенью персистирующей бронхиальной астмы в зависимости от стадии заболевания

Снижение уровня ПМ у детей с тяжёлой персистирующей бронхиальной астмой в стадии обострения до 2,7 ± 0,4 и отсутствие положительной динамики после проведенного курса фармакотерапии (2,8 ± 0,4) свидетельствует, об ухудшении состояния микрогемоциркуляторного русла ввиду гипоксических процессов, вызванных синдромом бронхообструкции, что подтверждено статистически (р<0,05) В инфракрасном спектре ПМ в

стадию ремиссии составил 6,1 ± 1,0, в обострение 7,5 ± 0,5 и 6,5 ± 0,8 перф. ед. при выписке.

На основании подсчёта СКО были исследованы адаптивные возможности микрогемоциркуляции, т е. насколько эта система способна компенсировать гипоксические явления в тканях. Как и ПМ, уровень СКО был значительно снижен, особенно у детей в периоде обострения (0,55 ± 0,04 перф. ед.) Во время ремиссии заболевания СКО составил 0,61 ± 0,05. После проведённой терапии показатель практически не изменился, наблюдалось лишь незначительное его увеличение до 0,58 для красного спектра (статистически не подтвердилось). В инфракрасном излучении показатели флакса составили 0,45 ± 0,8, 0,49 ± 0,2 и 0,47 ± 0,4 перф. ед. соответственно (рис. 8)

Оадия Стадия Стадия Овдия Сгадин Стадия ремиссии обострении обострения ремиссии обострении обострения (кр! до терапии после (ик) до терапии после

(кр) терапии (ик) терапии

(кр> (ик)

Рис. 8. СКО у детей с персистирующей бронхиальной астмой тяжелой степени

Результаты исследования показателя СКО свидетельствуют о срыве механизмов адаптации системы микроциркуляторного русла к тяжёлой гипоксии и неспособности модулировать тканевой кровоток в этих условиях. Даже после фармакотерапии показатели не улучшились. Подобные изменения характерны только для тяжелой персистирующей бронхиальной астмы, и они разнятся с тем и же показателями при средне тяжёлой и особенно при лёгкой бронхиальной астме, что подтверждается статистически (р<0,05) Показатель Ку при красном зондировании

у детей с тяжелой бронхиальной астмой в стадии ремиссии составил 19,4 ± 1,3, у детей в периоде обострения отмечалось отсутствие динамики этого показателя (19,2 ± 1,1) Не претерпел изменений показатель и после проведённой фармакотерапии (19,2 ± 1,0) Для инфракрасного излучения Ку составил 7,1 ± 0,7, 6,0 ± 0,2 и 6,2 ± 0,3 соответственно (рис. 9)

в 1 ■

III

Стадия Стадия Стадия Стадия Стадия Стадия

р«>мисгии обострения обострения ремиссии обострения обострения

(кр) до терапии после (ик) до терапии после

(кр) терапии (кр) (ик> терапии (ик)

М Коэффициент вариации

Рис. 9. Ку у детей с персистирующей бронхиальной астмой тяжёлой степени.

При анализе амплитудно-частотного спектра отмечается снижение всех ритмических составляющих (эндотелиальных и мйоге иных колебаний) по сравнению с другими стадиями заболевания, отсутствие положительной динамики после проведенной лекарственной терапии. Неспособность системы микрогемоцир-куляции адекватно модулировать капиллярный кровоток в условиях тяжёлой гипоксии в еще большей степени способствует ухудшению о кс иге нации тканей, а значит неэффективности купирования последствий бронхоспазма на тканевом уровне.

У детей с тяжелой персистирующей бронхиальной астмой до начала интенсивной терапии уровень глутатиона был в норме (920 ± 29 мкм/л), после проведённой фармакотерапии - 810 ± 27 мкм/л. При этом некоторые дети имели показатель глутатиона, уменьшенный более чем на 20% от нормы. В данном случае можно говорить о нарушении внутрипеченочного метаболизма и, как следствие, большой вероятности кумуляции применяемых лекарственных препаратов, возможности побочных реакций.

В связи с имеющимися сведениями об антиоксидангных свойствах глутатиона, способностях ангиоксидантов снижать негативное влияние свободных радикалов на выработку оксида азота эндотелием, можно предположить, что чрезмерное расходование глутатиона может отрицательно воздействовать на компенсаторные возможности системы микроциркуляции, а именно на функционирование эндотелиального активного компонента. Таким образом, на основании клинических данных, изучения функции внешнего дыхания, состояния микрогемо-циркуляции методом ЛДФ и уровня глутатиона крови возможен мониторинг эффективности и безопасности фармакотерапии персистирующей бронхиальной астмы в зависимости от степени тяжести.

Выводы

1. При лёгкой персистирующей бронхиальной астме у детей синдром бронхиальной обструкции оказывает влияние на систему микроциркуляции в виде адаптационных механизмов модуляции сосудистого тонуса, направленный на улучшение перфузии тканей (изменение СКО, Kv, увеличение ПМ). Данное явление происходит преимущественно за счет модуляции эндоте-лиальных и миогенных колебаний Этот компенсаторный механизм, в том числе на фоне фармакотерапии, необходим для борьбы с тканевой гипоксией и восстановления нормального метаболизма тканей за счет увеличения перфузии. Терапия легкой персистирующей бронхиальной астмы не приводит к снижению уровня восстановленного глутатиона сыворотке крови и нарушению внутрипечёночного метаболизма.

плитудно-частотный анализ говорит о незначительном напряжении колебаний максимальных амплитуд всех диапазонов в периоде обострения бронхиальной астмы и слабом их стремлении к нормализации после полученной фармакотерапии 3. Уровень восстановленного глутатиона крови у детей с перси-стирующей бронхиальной астмой средней степени на фоне терапии снижался более чем на 10%, что свидетельствует о лёгком нарушении метаболюма в печени.

4 При тяжелой персистирующей бронхиальной астме у детей происходит срыв механизмов адаптации и система микроциркуляции в результате тяжелой гипоксии, обусловленной выраженным бронхоспазмом и аллергическим воспалением, неспособна адекватно модулировать капиллярный кровоток для улучшения оке иге нации тканей, что выражается в снижении ПМ, СКО, Ку (р<0,05), в том числе на фоне фармакотерапии При анализе амплитудно-частотного спектра отмечается снижение всех ритмических составляющих При обострении бронхиальной астмы наблюдается снижение роли эндотелиальных и миогенных колебаний, и отсутствие положительной динамики после проведенной лекарственной терапии.

5. У детей с тяжелой персистирующей бронхиальной астмой после проведённой фармакотерапии уровень глутатиона снижался более, чем на 10% Нарушения внутрипеченочного метаболизма при тяжёлой бронхиальной астме можно расценить как фарма-кометаболизирующую недостаточность лёгкой степени тяжести, б С учётом данных о содержании глутатиона цельной крови у детей с персистирующей бронхиальной астмой возможно оптимизировать терапию с помощью применения лекарственного препарата - Глицина.

Практические рекомендации

1. Метод ЛДФ и определение глутатиона в крови рекомендуется использовать для контроля эффективности и безопасности бронхиальной астмы у детей

2. Параметры базалыюго кровотока (ПМ, СКО, Kv), характеризующие перфузию тканей, и максимальные амплитуды колебаний (Аа, ALF, AHF1, AHF2, ACF1, ACF2), характеризующие различные механизмы модуляции микрокровотока, зависят от степени тяжести бронхиальной обструкции и выраженности аллергического воспаления, поэтому их можно использовать для диагностики степени тяжести патологического процесса.

2.1. При лёгкой персистирующей бронхиальной астме на фоне фармакотерапии включаются компенсаторные механизмы, способствующие увеличению перфузии тканей (увеличение ПМ, СКО, Kv) за счёт включения активных, преимущественно эндо-телиальных (а-ригмы)и миогенных (ваз ом оции) механизмов.

2.2. При персистирующей бронхиальной астме средней степени тяжести выраженность синдрома бронхиальной обструкции не позволяет системе микроциркуляции полностью компенсировать патологию, что отражается на параметрах ЛДФ. Параметр ПМ имеет большую диагностическую ценность, чем параметры функции внешнего дыхания (ФЖЕП, ОФВ ь ОФВ i/ФЖЕП).

2.3. При тяжёлой персистирующей бронхиальной астме стойкий бронхоспазм и аллергическое воспаление, несмотря на фармакотерапию, вызывают полную декомпенсацию системы микроциркуляции, неэффективность купирования патологических последствий на тканевом уровне, что выражается в снижении основных параметров ЛДФ и данных амплитудно-частотного анализа.

3. Для контроля безопасности фармакотерапии бронхиальной астмы у детей необходимо определять уровень глутатиона цельной крови. Снижение восстановленного глутатиона в крови на 10% при лечении персистирующей бронхиальной астмы средней степени тяжести и при лечении тяжёлой степени бронхиальной астмы свидетельствует о нарушении внутрипечёночного метаболизма.

4. Для нормализации уровня восстановленного глутатиона в крови и улучшения детоксикационной функции печени возможно использование препарата Глицин, являющегося его донатором.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Мониторинг фармакотерапии противосудорожными препаратами в педиатрии. «Новые» свойства глицина / Б.И Кантем иро-ва, Т.Н. Касаткина, ПА Поливин, О.О. Кирилочев, HJB. Тимофеева, А А Шилова // Тезисы VII Научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека». - Астрахань - 2008. -С. 4748.

2. Мониторинг безопасности фармакотерапии бронхиальной астмы у детей на основании изучения метаболизма применяемых лекарственных препаратов / TJI. Касаткина, О.О. Кирилочев // Успехи современного естествознания -2009 - №8.-С. 65-66.

3. К вопросу эффективности и безопасности фармакотерапии аллергических заболеваний у детей / Б И. Кантем ирова, Т.И. Касаткина, О.О. Кирилочев, НВ. Тимофеева, А А. Шилова // Труды AIMA, т 40 (LXIV) Актуальные вопросы современной медицины.-Москва -2009.-С. 110-112.

4. Особенности метаболизма лекарственных препаратов, применяющихся для лечения бронхиальной астмы / О.О. Кирилочев, А.Р. Умерова, ТИ Касаткина, Б Л Кантем ирова // Тезисы VIII Научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека».-Астрахань -2009.-С 90-92.

5. Контроль за реализацией программы обеспечения необходимыми лекарственными средствами отдельных категорий граждан на территории Астраханской области / АР. Умерова, В Б Дементьева, О.О. Кирилочев // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика ифармакоэпндемнология. -2010 -№1.-Том 3.-С. 84-85.

Кирилочев Олег Олегович

КЛИНИКО -Д ИАГНОС ТИЧ ВСКИЕ ОС ОБЕННОСТИ И ВОЗМОЖНОСТИ КОНТРОЛЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫУ ДЕТЕЙ

14.01.08 - «Педиатрия» 14.03.06 - «Фармакология, клиническая фармакология»

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 05.08 2010 г. Тираж 100 экз. Заказ № Издательство ПЗУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Росздрава. 414000, г Астрахань, ул Бакинская, 121

Оглавление диссертации Кирилочев, Олег Олегович :: 2010 :: Астрахань

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ И МОНИТОРИНГА ТЕРАПИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Бронхиальная астма у детей как глобальная проблема современного здравоохранения.

1.2. Механизмы развития и некоторые аспекты патофизиологии бронхиальной астмы.

1.3. Клиническая диагностика бронхиальной астмы у детей.

1.4. Клиническая фармакология бронхиальной астмы у детей.

1.5. Возможности мониторинга эффективности и безопасности терапии бронхиальной астмы у детей.

1.5.1. Участие системы микрогемоциркуляции в патогенезе бронхиальной астмы.

1.5.2. Роль глутатиона в метаболизме лекарственных препаратов, применяемых для лечения бронхиальной астмы.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика исследуемой группы больных.

2.2. Клинические и инструментальные методы исследования.

2.3. Лабораторные методы исследования.

2.4. Статистические методы исследования.

ГЛАВА 3. ЛЁГКАЯ ПЕР СИСТИРУТОЩАЯ БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА.

ГЛАВА 4. ПЕРСИСТИРУЮЩАЯ БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА СРЕДНЕЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ.

ГЛАВА 5. ТЯЖЁЛАЯ ПЕРСИСТИРУЮЩАЯ БРОНХИАЛЬНАЯ

АСТМА.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Кирилочев, Олег Олегович, автореферат

Актуальность темы.

Бронхиальная астма является одним из самых распространённых аллергических заболеваний у детей. Несмотря на изученность данной патологии, в настоящее время наблюдается тенденция к увеличению заболеваемости в детской популяции. По результатам российских эпидемиологических исследований распространённость бронхиальной астмы среди детей и подростков превысила 9% [47]. Ожидается дальнейший рост заболеваемости в Российской Федерации к 2010 году [78]. По информации, представленной в «Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы», распространённость этого заболевания у детей достигает 12%, что является очень высоким показателем для современной детской аллергологии [227]. Несмотря на многочисленные попытки улучшить качество оказания медицинской помощи детям с респираторными аллергозами, на сегодняшний день, все же, остается ряд нерешенных вопросов. Проблема лечения и профилактики бронхиальной астмы у детей представляется актуальной задачей.

Бронхиальная астма является хроническим аллергическим воспалительным заболеванием дыхательных путей, которое обуславливает развитие бронхиальной гиперреактивности. Хроническое воспаление приводит к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства заложенности в груди и кашля, особенно по ночам и ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространённой, но изменяющейся по своей выраженности бронхообструкцией [20]. Терапия бронхиальной астмы включает проведение элиминационных мероприятий, медикаментозную терапию, физиолечение и обучение больных. Новый пересмотр Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы от 2007 г. не претерпел существенных изменений по сравнению с аналогичным выпуском 2006 г., однако в нём необходимо обратить внимание на некоторые новые положения, касающиеся фармакотерапии данного заболевания. Основная цель мирового сообщества специалистов детских аллергологов - достижение и поддержание контроля над бронхиальной астмой, параллельно с мониторингом безопасности проводимой фармакотерапии [5].

В связи с этим представляется интересным проведение мониторинга фармакотерапии по клиническому состоянию ребенка (уменьшению частоты и выраженности приступов обструкции бронхов), данным инструментальных и лабораторных методов исследования. К инструментальным можно отнести спирометрию, пикфлоуметрию, рентгенографию, лазерную допплеровскую фло-уметрию.

Спирометрия, пикфлоуметрия и частично рентгенография являются основными и традиционными инструментальными методами, а лазерная доппле-ровская флоуметрия - это новый и перспективный метод. Лежащее в основе бронхиальной астмы аллергическое воспаление затрагивает не только слизистую оболочку респираторного тракта, но и систему микроциркуляции [52, 138]. Микроциркуляторное звено принимает непосредственное участие в перфузии тканей, что особенно актуально при бронхообструктивном синдроме. Метод лазерной допплеровской флоуметрии имеет ряд преимуществ, главные из которых - получение информации о коллективных процессах в системе микроциркуляции кожи за единицу времени, а также неинвазивная оценка эффективности и безопасности проводимого базисного лечения бронхиальной астмы у детей.

Помимо лабораторных методов, традиционно применяющихся для обследования детей, страдающих бронхиальной астмой (общий анализ крови, мочи, биохимическое исследование крови), немалое прогностическое значение будет уделяться исследованию восстановленного глутатиона крови. Известно, что многие лекарственные препараты, применяемые для базисного лечения бронхиальной астмы метаболизируются в печени и, по мнению ряда авторов [90, 101], глутатион в системе цитохрома Р 450 принимает в этом непосредственное участие, т.е. мы можем говорить о детоксицирующей функции глутатиона [153].

Исследование восстановленного глутатиона крови является одним из способов мониторинга безопасности назначаемой фармакотерапии.

Цель исследования.

Задачи исследования.

1. На основании динамики клинических данных и показателей функции внешнего дыхания изучить эффективность применяемой фармакотерапии в регрессе симптомов бронхиальной астмы у детей при различной степени тяжести.

2. Исследовать состояние микроциркуляторного сосудистого русла при пер-систирующей бронхиальной астме у детей.

5. Оптимизировать схему лечения бронхиальной астмы у детей с учётом данных о состоянии системы микроциркуляции и уровня глутатиона цельной крови.

Научная новизна.

Проведено исследование состояния микроциркуляторного сосудистого русла у детей с персистирующей бронхиальной астмой различной степени тяжести.

Практическая значимость исследования.

Разработан новый подход контроля эффективности и безопасности фармакотерапии бронхиальной астмы у детей, позволяющий диагностировать степень тяжести патологического процесса и выявить побочные проявления лекарственной терапии, что способствует достижению максимального эффекта от фармакотерапии и повысит качество жизни больных детей.

Определено клинико-диагностическое значение ЛДФ у детей с бронхиальной астмой различной степени тяжести на фоне фармакотерапии. На основании параметров ЛДФ предложен способ оценки компенсированности периферического кровотока в зависимости от тяжести бронхиальной астмы на фоне фармакотерапии.

В качестве вспомогательного критерия для верификации персистирующей бронхиальной астмы средней степени тяжести установлена ценность динамики параметра ПМ на фоне снижения СКО и Ку и амплитуд микроциркуля-торных колебаний при проведении ЛДФ, в совокупности с критериями функции внешнего дыхания (ФЖЕЛ, ОФВь ОФВ]/ФЖЕЛ).

Обнаружение декомпенсации сосудов микроциркуляции, в виде снижения параметров ПМ, СКО, Ку и показателей амплитудно-частотного спектра на фоне проводимой терапии даёт основание подтвердить наличие у ребёнка тяжёлой персистирующей бронхиальной астмы.

Установлена ценность определения восстановленного глутатиона в крови детей на фоне фармакотерапии бронхиальной астмы.

Предложен способ оптимизации фармакотерапии персистирующей бронхиальной астмы, направленный на нормализацию детоксикационной функции печени.

Внедрение.

Положения, выносимые на защиту.

2. Изменения показателей микроциркуляции у детей с бронхиальной астмой зависят от стадии и степени тяжести патологического процесса.

3. Использование лекарственных препаратов, метаболизирующихся в печени при проведении базисной и симптоматической терапии бронхиальной астмы у детей будет отражаться на её детоксицирующей функции и уровне глутатиона цельной крови.

4. Применение новых методов мониторинга эффективности и безопасности бронхиальной астмы у детей позволит оптимизировать фармакотерапию.

Апробация. По результатам диссертации опубликовано 5 печатных работ. Фрагменты научно-исследовательской работы были представлены на следующих конференциях:

VII научно-практическая конференция Астраханской государственной медицинской академии «Лекарство и здоровье человека» (г. Астрахань, 2008г.);

VIII научно-практическая конференция Астраханской государственной медицинской академии «Лекарство и здоровье человека» (г. Астрахань, 2009г.);

Заочная конференция Российской Академии Естествознания «Проблемы социально-значимых заболеваний человека» (г. Москва, 2009г.);

IV Конгресс «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в Российской Федерации» (г. Екатеринбург, 2010г.).

Объём и структура диссертации.

Материалы диссертации изложены на 162 страницах, состоят из обзора литературы, собственного исследования в 3 главах, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 299 источников, из которых 157 работ отечественных и 142 иностранных авторов. Работа проиллюстрирована 5 таблицами, 18 рисунками и 6 клиническими примерами.

Заключение диссертационного исследования на тему "КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ВОЗМОЖНОСТИ КОНТРОЛЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ"

ВЫВОДЫ

1. При лёгкой персистирующей бронхиальной астме у детей синдром бронхиальной обструкции оказывает влияние на систему микроциркуляции в виде адаптационных механизмов модуляции сосудистого тонуса, направленный на улучшение перфузии тканей (изменение СКО, Ку, увеличение ПМ). Данное явление происходит преимущественно за счёт модуляции эндотелиальных и миогенных колебаний. Этот компенсаторный механизм, в том числе на фоне фармакотерапии, необходим для борьбы с тканевой гипоксией и восстановления нормального метаболизма тканей за счёт увеличения перфузии. Терапия лёгкой персистирующей бронхиальной астмы не приводит к снижению уровня восстановленного глутатиона сыворотке крови и нарушению внутрипечёночно-го метаболизма.

2. При персистирующей бронхиальной астме средней степени тяжести у детей значимыми диагностическими критериями являются параметры лазерной допплеровской флоуметрии. Выраженность синдрома бронхиальной обструкции, не позволяет системе микроциркуляции компенсировать патологию, что отражается на отсутствии значимого увеличения параметров ПМ, СКО, Ку для коррекции тканевой гипоксии. Проведённый амплитудно-частотный анализ говорит о незначительном напряжении колебаний максимальных амплитуд всех диапазонов в периоде обострения бронхиальной астмы и слабом их стремлении к нормализации после полученной фармакотерапии.

3. Уровень восстановленного глутатиона крови у детей с персистирующей бронхиальной астмой средней степени на фоне терапии снижался более чем на 10%, что свидетельствует о лёгком нарушении метаболизма в печени.

4. При тяжёлой персистирующей бронхиальной астме у детей происходит срыв механизмов адаптации и система микроциркуляции в результате тяжёлой гипоксии, обусловленной выраженным бронхоспазмом и аллергическим воспалением, неспособна адекватно модулировать капиллярный кровоток для улучшения оксигенации тканей, что выражается в снижении ПМ, СКО, Ку (р<0,05), в том числе на фоне фармакотерапии. При анализе амплитудно-частотного спектра отмечается снижение всех ритмических составляющих. При обострении бронхиальной астмы наблюдается снижение роли эндотелиальных и миогенных колебаний, и отсутствие положительной динамики после проведённой лекарственной терапии.

5. У детей с тяжёлой персистирующей бронхиальной астмой после проведённой фармакотерапии уровень глутатиона снижался более, чем на 10%. Нарушения внутрипечёночного метаболизма при тяжёлой бронхиальной астме можно расценить как фармакометаболизирующую недостаточность лёгкой степени тяжести.

6. С учётом данных о содержании глутатиона цельной крови у детей с персистирующей бронхиальной астмой возможно оптимизировать терапию с помощью применения лекарственного препарата - Глицина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Метод ЛДФ и определение глутатиона в крови рекомендуется использовать для контроля эффективности и безопасности бронхиальной астмы у детей.

2. Параметры базального кровотока (ПМ, СКО, Kv), характеризующие перфузию тканей, и максимальные амплитуды колебаний (Аа, ALF, AHF1, AHF2, ACF1, ACF2), характеризующие различные механизмы модуляции микрокровотока, зависят от степени тяжести бронхиальной обструкции и выраженности аллергического воспаления, поэтому их можно использовать для диагностики степени тяжести патологического процесса.

2.1.При лёгкой персистирующей бронхиальной астме на фоне фармакотерапии включаются компенсаторные механизмы, способствующие увеличению перфузии тканей (увеличение ПМ, СКО, Kv) за счёт включения активных, преимущественно эндотелиальных (а-ритмы) и миогенных (ва-зомоции) механизмов.

2.2.При персистирующей бронхиальной астме средней степени тяжести выраженность синдрома бронхиальной обструкции не позволяет системе микроциркуляции полностью компенсировать патологию, что отражается на параметрах ЛДФ. Параметр ПМ имеет большую диагностическую ценность, чем параметры функции внешнего дыхания (ФЖЕЛ, ОФВь ОФВ,/ФЖЕЛ).

2.3.При тяжёлой персистирующей бронхиальной астме стойкий бронхос-пазм и аллергическое воспаление, несмотря на фармакотерапию, вызывают полную декомпенсацию системы микроциркуляции, неэффективность купирования патологических последствий на тканевом уровне, что выражается в снижении основных параметров ЛДФ и данных амплитудно-частотного анализа.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Кирилочев, Олег Олегович

1. Авдеев, С.Н. Пролонгированные Ь2-агонисты: место в терапии об-структивных болезней легких / С.Н. Авдеев, З.Р. Айсанов // Consilium Medicum. 2001. - Т.З. - №3. - С. 115-119.

2. Активность глутатионовой антиоксидантной системы при гиперти-реозе и при действии мелатонина / С.С. Попов, А.Н. Пашков, Т.Н. Попова и др. // Проблемы эндокринологии. 2008. - №3. - С. 47-50.

3. Анализ сигналов лазерного допплеровского анализатора микроциркуляции крови с использованием методов нелинейной динамики / М.В. Донеп, А.О. Кучсрик, CJI. Сорокин и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. 2004. - Том 10. - №3. - С.61-62.

4. Ананьев, К.Г. Применение лазерной допплеровской флоуметрии для оценки микроциркуляции в медицинской практике / К.Г. Ананьев // Дальневосточный медицинский журнал. 2000. - №2. - С.67-71.

5. Архипов, В.В. GINA 2006: новые рекомендации по фармакотерапии бронхиальной астмы / В.В. Архипов, А.Н. Цой / Человек и лекарство. -2007. Т. 15. - №4. - С. 255-258.

6. Архипов, В.В. SMART — новая концепция терапии бронхиальной астмы / В.В. Архипов // Фарматека. 2007. - №0 (2). - С.30-34.

7. Бакумов П.А. Современные антиоксиданты в медицине: научно-методические рекомендации для врачей / П.А. Бакумов, О.В. Островский, С.Б. Уваров // Волгоград: ФГУП «ИПК «Царицын»», 2001. 56 с.

8. Балаболкин, И.И. Атопия и аллергические заболевания у детей / И.И. Балаболкин // Педиатрия. 2003. - №6. - С. 1-4.

9. Балаболкин, И.И. Бронхиальная астма у детей / И.И. Балаболкин. -Москва «Медицина», 2003. 320 с.

10. Балаболкин, И.И. Проблемы профилактики аллергических заболеваний у детей / И.И. Балаболкин // Педиатрия. 2003. - №6. - С. 1-4.

11. Балаболкин, И.И. Современная концепция патогенеза и принципы терапии аллергических заболеваний у детей / И.И. Балаболкин // Педиатрия. 2003. - №4. - С. 52-57.

12. Балаболкин, И.И. Терапия бронхиальной астмы у детей // И.И. Балаболкин, В.А. Булгакова / Медицинский совет. 2007. - №1. - С. 25-29.

13. Белоусов, Д.Ю. Качество жизни, связанное со здоровьем детей: обзор литературы / Д.Ю. Белоусов // Качественная клиническая практика. -2008. №2. - С. 28-37.

14. Белоусов, Ю.Б. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии / Ю.Б. Белоусов, М.В. Леонова. М.: Литтерра, 2004. С. 368.

15. Берёзов, Т.Т. Биологическая химия / Т.Т. Берёзов, Б.Ф. Коровкин. -М.: Медицина, 2002. 453 с.

16. Биохимия и физиология эндотелинов / С.А. Патарая, Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, В.П. Масенко // Кардиология. №6. - 2000. -С.78-84.

17. Богданова, Э.А. Применение метода лазерной допплеровской фло-уметрии в кардиологии / Э.А. Богданова, В.В. Бранько, Л.С. Камшилина, В.В. Сидоров. М.: Медицина. - 1998. - С.30.

18. Ботвиньева, В.В. Аллергенспецифическая терапия при бронхиальной астме у детей / В.В. Ботвиньева, Е.Г. Филянская // Врач. 2005. - №7. - С.40-42.

19. Бронхиальная астма в России: результаты национального исследования качества медицинской помощи больным бронхиальной астмой /

20. Чучалин А.Г., Цой А.Н., Архипов В.В., Гавришина Е.А. / Пульмонология. — 2004. — № 1. — С. 42—46.

21. Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика. -Москва. 1997.-С.93.

22. Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика. Научно-практическая программа. 2004. - 46с.

23. Бышевский, А.Ш. Биохимия для врача / А.Ш. Бышевский, O.A. Те-ринов. Екатеринбург, 1994. - С. 201-204.

24. Вейн, A.M. Вегетативные расстройства / A.M. Вейн. М.:Медицина. -1998. С. 105.

25. Викторов, В.В. Полиморфизм гена глутатион-Б-трансферазы Ml у больных с генерализованными формами хирургической инфекции /В.В. Викторов // Хирургия. 2001. - №12. - С. 30-33.

26. Власов, В.В. Введение в доказательную медицину / В.В. Власов. -М.: Издательство Медиа Сфера, 2001. 392 с.

27. Влияние алиментарного микроэлементоза на активность глутатион-пероксидазы и супероксидисмутазы / A.B. Васильев, В.И. Чвахненко, С.А. Хотимченко и др. // Биомедицинская химия. 2008. - №2. - С. 236243.

28. Влияние полиморфизма Prol98Leu гена глутатионпероксидазы 1-го типа на риск развития аллергической бронхиальной астмы у мужчин / М.А. Солодилова, В.П.Иванов, A.B. Полоников и др. // Пульмонология. -2007. -№1.- С. 50-53.

29. Пущино. 2002,- С. 110-113.

30. Геденешвили, И.Д. Периферическое кровообращение и особенности его регуляции / И.Д. Геденешвили // Четвертый Всероссийский симпозиум «Применение лазерной допплеровской флоуметрии в медицинской практике». 2000. Материалы симпозиума.

31. Генетические факторы предрасположенности к бронхиальной астме / Т.Э. Иващенко, О.Г. Сиделева, М.А. Петрова и др. // Генетика. 2001. -№37(1).-С. 107-111.

32. Генетический полиморфизм глутатион-Б-трансферазы М1 и Т1 у детей, больных бронхиальной астмой / В.А. Вавилин, О. Н. Часовникова, В.В. Ляхович и др. / Вопросы медицинской химии. 2000. - №46 (4). С. 388-397.

33. Генетический полиморфизм глутатион-8-трансферазы Ol и М1 при раке лёгкого / А.И. Дмитриева, Н.В. Севостьянова, С.А. Коломиец и др. // Вопросы онкологии. 2007. - №6. - С. 660-663.

34. Геппе, H.A. Материалы научно-практической конференции "Болезни органов дыхания у детей: диагностика, лечение, профилактика" / H.A. Геппе, И.В. Гребенева, A.B. Карпушкина // М.- 1999. С. 13.

35. Геппе, Н.А. Направления совершенствования бронхолитической терапии при бронхиальной астме у детей и подростков / Н.А. Геппе, А.В. Карпушкина// Consilium Medicum. 2001. - Т.З. - №14. - С.33-34.

36. Геппе, Н.А. Оптимизация кортикостероидной терапии при бронхиальной астме у детей / Н.А. Геппе, А.В. Карпушкина // Consilium Medicum. 2001. - Т.З. - №4. - С.24-30.

37. Глутатион и глутатионзависимые ферменты в сперматозоидах и семенной жидкости мужчин при патоспермии / М.В. Бочкова, Н.М. Титова, Е.В. Маркова и др. // Вятский медицинский вестник. — 2007. №4. - С. 4143.

38. Гомазков, О.А. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты / О.А. Гомазков // Кардиология. -2001. №2. - С.50-54.

39. Губергриц, Н.Б. Адеметионин: от фармакологии к клинической эффективности (обзор литературы) / Н.Б. Губергриц // Сучасна гастроенте-ролопя. 2004. - №4 (18). - С. 74-82.

40. Гурова, О.А. Возрастные изменения микроциркуляции у подростков по данным лазерной допплеровской флоуметрии / О.А. Гурова, Ф.Б. Литвин // Микроциркуляция и гемореология: Материалы II Международной конференции. Ярославль - Москва. - 1999. - С. 159-161.

41. Гущин, И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль / И.С. Гущин М. - 1998. - 252.С.

42. Дифференцированный подход к назначению ингаляционных корти-костероидных препаратов при бронхиальной астме у детей / H.A. Геппе, Н.Г. Колосова, А.Ф. Бунатян и др. // Пульмонология. 1999. - Т.9. - №4. -С.71-76.

43. Дрожжев, М.Е. Современные показатели распространённости бронхиальной астмы среди детей / М.Е. Дрожжев, Н.С. Лев, М.В. Костюченко // Пульмонология. 2002. - № 1. - С. 42-46.

44. Дубынина, В.П. Сальметерол в терапии больных бронхиальной астмой тяжелого течения с разнообразной сопутствующей патологией / В.П. Дубынина, Т.Г. Зоркина, А.П. Торбеева, Т.С. Полякова // Лечащий врач. 1999.-№2-3.-С.29.

45. Елисеева, И.И. Общая теория статистики / И.И. Елисеева, М.М. Юзбашев. М.: Финансы и статистика, 2003. - 477 с.

46. Зайцева, О.В. Бронхиальная астма у детей / О.В. Зайцева // Русский медицинский журнал. 2007. - Том 15. - №7. - С. 582-585.

47. Зайцева, О.В. Роль некоторых цитокинов при бронхиальной астме у детей / О.В. Зайцева, A.B. Лавретьев, Г.А. Самсыгина // Педиатрия. -2001. -№1.-С. 13-18.

48. Изменение микроциркуляции легких и коагулограмм крови у больных бронхиальной астмой / В.И. Трофимов, Ж.С. Савитская, О.В. Лукина и др. // 14-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Тез.докл.- М., 2004.-С. 331.

49. Интерлейкин 1 и 2 в патогенезе бронхиальной астмы у детей / И.И.

50. Балаболкин, Л.С. Намазова, Л.В. Ковальчук и др. // Иммунология. 1994. - №1. - С.33-36.

51. Исследование изменений микроциркуляции в гемокапиллярах кожи человека / Н.К. Быстрова, Е.В. Садырина, Е.И. Маевский, В.В. Сидоров //

52. Применение лазерной доплеровской флоуметрии в медицинской практике: Материалы III Всероссийского симпозиума. Москва. - 2000. - С.64-66.

53. Капумер, О.М. Глутатионовый и антиоксидантный статус у больных псориазом / О.М. Капумер, Н.З. Сарварова, Ф.Х. Калилов // Вятский медицинский вестник. 2007. - №4. - С. 56-58.

54. Каро, К. Механика кровообращения / К. Каро, Т. Педли, Р. Шротер, У. Сид. -М.: Мир. 1981. - С.624.

55. Качество жизни как критерий эффективности гидрокинезитерапев-тии и образовательных программ для подростков с бронхиальной астмой / Т.Н. Суровенко, A.B. Ящук, В.А. Мирошниченко, С.Н. Ежов // Педиатрия. 2003. - №5. - С. 1-3.

56. Клинико-функциональные критерии тяжести бронхиальной астмы у детей и эффективности базисной терапии / И.И. Балаболкин, О.Ф. Лукина, Н.В. Гончарова и др. / Педиатрия. 2001. - №5. - С. 4-9.

57. Княжеская, Н.П. Современные подходы к лечению бронхиальной астмы в свете новых международных рекомендаций / Н.П. Княжеская, A.C. Белевский // Фарматека. 2007. - №0 (2). - С. 15-22.

58. Княжеская, Н.П. Форадил в терапии бронхиальной астмы и ХОБЛ / Н.П. Княжеская // Атмосфера. 2001. - №1(2). - С.26-28.

59. Козлик, О.В. Ближайшие и отдалённые результаты длительной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами детей с бронхиальной астмой / О.В. Козлик, И.И. Балаболкин, B.C. Реутова // Педиатрия. 2000. - №2. - С. 34-42.

60. Козлов, В.И. Биоритмические составляющие ЛДФ-сигнала и их значение в оценке состояния микроциркуляции / В.И. Козлов, М.В. Морозов, Р.Х. Ибрагим, Т.И. Станишевская // Ангиология и сосудистая хирургия. 2004. - Том 10. - №3. - С.63.

61. Козлов, В.И. Биофизические принципы лазерной доплеровской флоуметрии / В.И. Козлов, Л.В. Кореи, В.Г Соколов // «Применение лазерной доплеровской флоуметрии в медицинской практике»: материалы II Всероссийского симпозиума. Москва. - 1998. - С. 17-25.

62. Козлов, В.И. Гистофизиология капилляров / В.И. Козлов, Е.П. Мельман, Е.М. Нейко, Б.В. Шутка. СПб.: Наука. - 1994. - С.232.

63. Козлов, В.И. Инструкция по применению лазерного анализатора капиллярного кровотока ЛАКК-01 / В.И. Козлов, Э.С. Мач, В.В. Сидоров. Москва, 2002. - 39с.

64. Козлов, В.И. Исследование колебаний кровотока в системе микроциркуляции / В.И. Козлов, В.Г. Соколов // «Применение лазерной доплеровской флоуметрии в медицинской практике»: материалы II Всероссийского симпозиума. Москва. - 1998. - С.8-14.

65. Козлов, В.И. Итоги и перспективы изучения морфологических основ гемомикроциркуляции / В.И. Козлов, В.В. Куликов, А.Н. Тихомиров // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1987. - Т.92. - Вып.5. -С.5-19.

66. Козлов, В.И. Лазерная допплеровская флоуметрия и анализ коллективных процессов в системе микроциркуляции / В.И. Козлов, Л.В. Кореи, В.Г. Соколов // Физиология человека. 1998. - Том 24. - №6. - С. 112-121.

67. Козлов, В.И. Лазерная допплеровская флоуметрия и анализ коллективных процессов в системе микроциркуляции / В.И. Козлов, Л.В. Кореи, В.Г Соколов // Физиология человека. 1998. - Том 24. - №6,- С.112-121.

68. Козлов, В.И. Лазерно-допплеровский метод исследования капиллярного кровотока. / В.И. Козлов, В.Ф. Морсков, В.И. Кишко // Извещение РАН,- 1995. Т.59. - №6. - С.179-182.

69. Козлов, В.И. Лазерный анализатор кровотока ЛАКК-01 / В.И. Козлов, В.В. Сидоров // Применение лазерной доплеровской флоуметрии в медицинской практике: Материалы II Всероссийского симпозиума. -Москва. 1998. - С.5-8.

70. Козлов, В.И. Метод лазерной доплеровской флоуметрии. Пособие для врачей / В.И.Козлов. Москва. - 2000. - 22 с.

71. Козлов, В.И. Система микроциркуляции крови: классификация расстройств тканевого кровотока / В.И. Козлов // Ангиология и сосудистая хирургия. 2004. - Том 10. - №3. - С.З.

72. Козлов, В.И. Современные тенденции развития лазерной доплеровской флоуметрии / В.И. Козлов // Применение лазерной доплеровской флоуметрии в медицинской практике: Материалы I Всероссийского симпозиума. Москва. - 1996. - С.3-12.

73. Колбин, A.C. Клинико-экономическое обоснование применения Ксолара (омализумаб) при бронхиальной астме / A.C. Колбин, H.H. Климко, Б.В. Андреев // Качественная клиническая практика. 2008. -№2.-С. 53-61.

74. Колбин, A.C. Фармакоэкономический аспект применения омализу-маба у пациентов с бронхиальной астмой / A.C. Колбин, H.H. Климко, Б.В. Андреев // Педиатрическая фармакология. 2008. - Том 5. - №4. - С. 33-36.

75. Колесник, Ю.Ф. Состояние микроциркуляторного русла у больных бронхиальной астмой / Ю.Ф. Колесник // Врачебное дело.- 1982.- № 9- С. 91-93.

76. Кондюрина, Е.Г. Профилактика респираторных инфекций при бронхиальной астме у детей в возрасте от года до 5 лет / Е.Г. Кондюрина, Т.Н. Елкина, М.В. Штейнберг // Педиатрия. 2006. - №5. - С. 72-77.

77. Корнеев, A.A. Использование глутатиона в качестве протекторного средства при гипоксическом воздействии // A.A. Корнеев, И.А. Комиссарова, Я.Р. Нарциссов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1993. - Т. 116. - №9. - С. 261-263.

78. Кратнов, Е.А. Активность глутатионредуктазы в нейтрофилах у больных муковисцидозом / А.Е. Кратнов, П.П. Потапов, A.B. Власова // Клиническая лабораторная диагностика. 2005. - №2. - С. 86-87.

79. Крупаткин, А.И. Клиническая нейроангиофизиология конечностей / А.И. Крупаткин. М.: Научный мир. - 2003. - С.328.

80. Крупаткин, А.И. Лазерная допплеровская флоуметрия микроциркуляции крови / А.И Крупаткин, В.В. Сидоров. М.: Медицина. - 2005. -254с.

81. Крупаткин, А.И. Нервная регуляция микрососудистого русла и ее клиническая оценка / А.И. Крупаткин // Третий Всероссийский симпозиум «Применение лазерной допплеровской флоуметрии в медицинской практике». Москва. 2002. Материалы симпозиума.

82. Крупаткин, А.И. Оценка симпатической иннервации микрососудов кожи при туннельных невропатиях по данным ЛДФ / А.И. Крупаткин, М.В. Меркулов, В.А. Колосов // Четвертый Всероссийский симпозиум

83. Применение лазерной допплеровской флоуметрии в медицинской практике». Москва. 2000. Материалы симпозиума.

84. Крупаткин, А.И. Применение метода лазерной доплеровской флоуметрии при последствиях травм и заболеваний опорно-двигательной системы. Пособие для врачей / А.И Крупаткин, В.В. Сидоров. М.: Медицина. - 1998. -31с.

85. Кукес, В.Г. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины. Руководство для врачей / В.Г. Кукес, С.В. Грачёв, Д.А. Сычёв, Г.В. Раменская. М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2008. -304с.

86. Куприянов, В.В. Микроциркуляторное русло / В.В. Куприянов, Я. Л. Караганов, В.И. Козлов. М.: Медицина. - 1975. - С.208.

87. Лазарева, Н.Б. Насколько безопасны длительно действующие бета2-адреномиметики / Н.Б. Лазарева, В.В. Архипов, А.И. Карлов // Фармате-ка. 2007. - №0 (2). - С.23-29.

88. Ларионова, В.Б. Гепатотоксичность лекарственных препаратов у онкологических больных / В.Б.Ларионова, Э.Г. Горожанская, O.A. Коломейцев // Вестник интенсивной терапии. 2004. - №3. - С. 3-8.

89. Левина, Ю.Г. Оценка эффективности антагонистов лейкотриеновых рецепторов в терапии бронхиальной астмы у детей / Ю.Г. Левина, Л.С. Намазова-Баранова // Педиатрическая фармакология. 2009. - Том 6. -№4. - С. 84-87.

90. Лучанов, Ю.И. Влияние скорости кровотока на теплоотдачу крови в со-судистом русле кожи / Ю.И. Лучанов, Г.Б. Морозов, И.П. Иванов // Физиологический журнал им. И.М.Сеченова. 1995. - т.81. - №6. - С.76-80.

91. Мавров, И.И. Микроциркуляция при дерматозах / И.И. Мавров, Б.И. Каруна. Харьков. - 1985. - С. 136.

92. Мач, Э.С. Лазер-Допплер флоуметрия в оценке микроциркуляции в условиях клиники / Э.С. Мач // «Применение лазерной доплеровской флоуметрии в медицинской практике»: материалы I Всероссийского симпозиума. Москва. - 1996. - С.56-64.

93. Мачарадзе, Д.Ш. Бронхиальная астма, связанная с непереносимостью аспирина / Д.Ш. Мачарадзе // Педиатрия. 2001. - №6. - С. 7-13.

94. Мачарадзе, Д.Ш. Симбикорт новый комбинированный препарат для лечения бронхиальной астмы / Д.Ш. Мачарадзе // Аллергология. -2001. - №4. - С. 17.

95. Михайлов, И.Б. Клиническая фармакология / И.Б. Михайлов. СПб: Фолиант, 2002. - С. 520.

96. Мониторинг фармакотерапии противосудорожными препаратами в педиатрии. «Новые» свойства глицина / Б.И. Кантемирова, Т.И. Касаткина, П.А. Поливин и др. // Материалы конференции «Лекарство и здоровье человека. Астрахань. - 2008. - С. 47-49.

97. Намазова, JI.C. Патогенетические основы дифференцированного лечения бронхиальной астмы у детей: Автореф. дисс. докт. мед. наук / JI.C. Намазова. Москва. - 2000. - 27с.

98. Намазова-Баранова, JI.C. Неконтролируемая бронхиальная астма у детей / JI.C. Намазова-Баранова // Педиатрическая фармакология. 2009. - Том 6. - №4. - С. 106-111.

99. Нарушения микроциркуляции у больных ХОБЛ по данным лазерной допплеровской флоуметрии / Т. А. Федорова, П.Н. Масякин, A.B. Мамонов, Т.И. Сотникова // 14-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Тез. докл.- М., 2004.- С. 435.

100. Особенности местного воспаления при тяжёлой бронхиальной астме и хроническом бронхиолите у детей / A.B. Богданова, Е.В. Бойцова, Г.Л. Мурыгина и др. // Педиатрия. 2005. - №4. С. 8-12.

101. Оценка эффективности определения глутатион-Э-трансферазы II как диагностического маркёра рака лёгкого / Л.А. Кожемякин, Д.В. Була-вин, В.И. Морозов и др. // Вопросы онкологии. 1995. - Т. 42. - №1. - С. 33-38.

102. Пагава, К.И. Нейрогормональные и иммунные нарушения у подростков с бронхиальной астмой / К.И. Пагава, И.Г. Мамучишвили, Г.В. Сукоян // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2004. - №5. -С. 31-34.

103. Парахонский, А.П. Анализ активности глутатионредуктазы в крови больных язвенной болезнью / А.П. Парахонский // Успехи современного естествознания. 2005. - №2. — С. 86-87.

104. Петров, В.И. Роль и место сальметерола в лечении бронхиальной астмы у детей: обзор литературы / В.И. Петров, И.В. Смоленов, H.A. Смирнов // Аллергология. 2000. - №4. - С.27-34.

105. Петровская, Ю.А. Еще раз о безопасности ингаляционных кортико-стероидов / Ю.А. Петровская, Ф.И. Петровский, Е.С. Куликов // Аллергология. 2003. - №2. - С. 17.

106. Покровский, A.B. Значение оценки состояния микроциркуляции в клинической практике / A.B. Покровский // Ангиология и сосудистая хирургия. 2004. - Том 10. - №3. - С.3-4.

107. Покровский, A.B. Предисловие / A.B. Покровский, В.И. Козлов // «Применение лазерной доплеровской флоуметрии в медицинской практике»: материалы III Всероссийского симпозиума. Москва. - 2000. - С.З-4.

108. Полиморфизм генов глутатион-8-трансферазы у больных раком предстательной железы / H.A. Давыдова, А.И. Дмитриева, С.П. Селиванов и др. // Урология. 2008. - №2. - С. 26-29.

109. Приезжев, A.B. Современные оптические методы исследования гемодинамики / A.B. Приезжев // Третий Всероссийский симпозиум «Применение лазерной допплеровской флоуметрии в медицинской практике». Москва. 2002. Материалы симпозиума.

110. Применение Гепона у часто болеющих детей с бронхиальной астмой / И.И. Балаболкин, И.В. Рылеева, Т.Б. Сенцова, Т.Н. Короткова / Педиатрия. 2009. - Том 87. - №2. - С. 26-30.

111. Применение лазерной допплеровской флоуметрии для оценки состояния гемомикроциркуляции при заболеваниях кожи / A.A. Кубанова, В.Н. Гребенюк, В.И. Козлов, В.В. Сидоров // Пособие для врачей. -Москва. 1998. С. 300.

112. Просекова, Е.Б. Динамика ИЛ lß и ИЛ 6 в оценке активности воспалительного процесса и эффективности терапии при бронхиальной астме у детей / Е.Б. Просекова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2001. - №1. - С.25-42.

113. Пыцкий, В.И. Аллергические заболевания / В.И. Пыцкий, Н.В. Ад-рианова, A.B. Артомасова М. - 1999. - 470 с.

114. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания: Руководство для практикующих врачей / Под ред. А.Г. Чучалина.- Москва «Литтерра», 2004.- 874 с.

115. Роль интерлейкина 4 и гамма-интерферона в патогенезе Th-2 иммунного ответа при бронхиальной астме у детей / В.В. Ботвиньева, Е.Г. Филянская, И.З. Джгаркава, J1.C. Намазова // Материалы конференции педиатров России. 2002. - С. 14.

116. Роль лейкотриенов 4 и 5 в патогенезе бронхиальной астмы у детей / О.Н. Комарова, Н.М. Шилина, H.H. Погомий и др. // Педиатрия. 2006. -№5. - С. 35-44.

117. Саркисов, К.Г. Лазерная допплеровская флоуметрия как метод оценки состояния кровотока в микрососудах / К.Г. Саркисов, Г.В. Дужак //Методология флоуметрии. 1999. - С.9-14.

118. Сафонова, O.A. Некоторые кинетические параметры и регулятор-ные свойства НАДФ-зависимой малатдегидрогеназы из кардиомиоцитов крысы в норме и при ишемии / O.A. Сафонова, Т.Н. Попова, Л.В. Матасо-ва // Вестник ВГУ. 2004. - №1. - С. 142-146.

119. Селезнев, С.А. Клинические аспекты микроциркуляции / С.А. Селезнев, Г.И. Назаренко, B.C. Зайцев. Л.: Медицина, 1985.- 208 с.

120. Сепиашвили Р.И. Антиастматические препараты пролонгированного действия / Р.И. Сепиашвили, Д.Ш. Мачарадзе // International Journal on Immunorehabilitation. 1997. - №7. - C.57-58.

121. Система глутатиона в эритроцитах и плазме крови при вирусных гепатитах / В.И. Кулинский, З.А. Леонова, Л.С. Колесниченко и др. // Биомедицинская химия. — 2007. №1. — С. 91 - 97.

122. Система глутатиона в эритроцитах и плазме крови при хронических заболеваниях жёлчного пузыря / В.И. Кулинский, З.А. Монова, Л.М. Козлова и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопр-октологии. 2006. - №3. - С. 40-44.

123. Система глутатиона эритроцитов и плазмы крови при инсультах и дисциркуляторной энцефалопатии / JI.C. Колесниченко, В.И. Кулинский,

124. B.В. Шпрах и др. // Биомедицинская химия. 2007. - №4. - С. 454 - 459.

125. Солодилова, М.А. Влияние полиморфизма Pro 198 Leu гена глута-тионпероксидазы 1-го типа на риск развития аллергической бронхиальной астмы у мужчин / Солодилова М.А., Иванов В.П., Полоников A.B. // Пульмонология. — 2007. С. 50-53.

126. Состояние микрогемоциркуляции при бронхиальной астме у детей / А.И. Рыбкин, E.H. Андрианова, Н.С. Побединская и др. // Педиатрия. -2005. №6. - С.7-12.

127. Состояние системной и лёгочной гемодинамики и микроциркуляции при бронхиальной астме у детей / A.B. Белякова, М.И. Шишкина и др. // Педиатрия. 2008. - №4. - Том87. - С. 30-33.

128. Струков, А.И. Сравнительная патология микроциркуляторного русла / А.И. Струков, A.A. Воробьева // Кардиология. 1976. - Т. 16. - №11.1. C.8-17.

129. Участие системы глутатиона в редокс-регуляции нейтрофилов при внебольничной пневмонии и окислительном стрессе in vitro / Жаворонок

130. Т.В., Петина Г.В., Стариков Ю.В. и др. // Вятский медицинский вестник. 2007. - №4. - С. 98-99.

131. Федосеев, Г.Б. Механизмы воспаления бронхов и противовоспалительная терапия / Г.Б. Федосеев. Санкт-Петербург. - 1998. - 688 с.

132. Федосеев, Г.Б. Механизмы обструкции бронхов / Г.Б. Федосеев. -Санкт-Петербург. 1995. - 336с.

133. Харкевич, Д.А. Фармакология / Д.А. Харкевич. М.: ГЭОТАР Медицина, 2006. - 736 с.

134. Царегородцев, А.Д. Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии (неонатология) / А.Д. Царегородцев, В.А.Таболин. М: Медпрактика. - М. - 2004. - 259 с.

135. Цвиренко, C.B. Полиморфизм генов, кодирующих глутатион-S-трансферазы М1 и Т1 у детей с острым лимфобластным лейкозом / C.B. Цвиренко, Г.А. Цаур // Клиническая лабораторная диагностика. 2006. -№2. - С. 23-24, 33-34.

136. Цой, А.Н. Параметры фармакокинетики современных ингаляционных глюкокортикостероидов / А.Н. Цой // Пульмонология. 1999. - № 2. -С.73-79.

137. Черняк, Б.А. Новый этап комбинированной терапии бронхиальной астмы. Серетид: клиническая эффективность и безопасность // Б.А. Черняк, И.И. Ворожева // Аллергология. 2000. - №1. - С.32-39.

138. Чижевский, A.JI. Структурный анализ движущейся крови / A.JI. Чижевский. М.: Медгиз. - 1959. - С.450.

139. Шаповалова, Т.Г. Нарушения микроциркуляции при бронхиальной астме различной степени тяжести: Учебно-методическое пособие / Шаповалова, Т.Г., Кириллов М.М., Ямчук Ю.И. // Саратов: Изд-во Саратовского мед. университета, 1997.— 31 с.

140. Шерлок, Ш. Заболевания печени и жёлчных путей: / Ш. Шерлок, Дж. Дули. Пер. с англ.; М.: ГЭОТАР, 1999. - 860 с.

141. Эпидемиология бронхиальной астмы в детском возрасте / Е.И. Лю-тина, Ф.К. Манеров, Т.Н. Курилова и др. // Педиатрия. 2005. - №4. - С. 111-114.

142. Эффективность первичной профилактики бронхиальной астмы / Л.М. Огородова, О.С. Фёдорова, Ю.А. Петровская, Ф.И. Петровский // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2003. - №6. - С. 27-30.

143. Эффективность сочетанного применения флутиказона пропионата и сальметерола при 18-месячной терапии больных стероидозависимой бронхиальной астмой / А.Г. Чучалин, Б.А. Черняк, Р.Б. Медникова, М.В. Беда // Пульмонология. 1998.- Т.8. - №3. - С.64-70.

144. Ямчук, Ю.И. Нарушения микроциркуляции при тяжелых формах бронхиальной астмы и их коррекция: Автореф. дис. канд. мед. наук. / Ю.И. Ямчук; Саратов, 1990 — 30 с.

145. A comparison of multiple doses of fluticasone propionate and beclome-thasone dipropionate in subjects with persistent asthma / G.D. Raphael, R.Q. Lanier, J. Baker et al. // J Allerg Clin Immunol. 1999. - Vol.103. - P.796-803.

146. A comparison of salmeterol with albuterol in the treatment of mild-to-moderate asthma / D.S. Pearlman, P. Chervinsky, C. LaForce et al. // N Engl J Med. 1992. - Vol. 327. - P.1420.

147. A dose-ranging study of fluticasone propionate in adult patients with moderate asthma. International Study Group / R. Dahl, B. Lundback, J.L. Malo et al. // Chest. 1993. - Vol.104. - P.1352-1358.

148. A long-term study of the antiinflammatory effect of low-dose budesonide plus formoterol versus high-dose budesonide in asthma / J.C. Kips, B.J. O'Connor, M.D. Inman et al. // Am J Respir Crit Care Med. 2000. -Vol.161. -P.996-1001.

149. Adcock, I.M. Interactions of glucocorticoids and beta 2-agonists // I.M. Adcock, D.A. Stevens, P.J. Barnes // Eur Respir J. 1996. - №1. - P. 160-168.

150. Adinoff, A.D. Steroid-induced fractures and bone loss in patients with asthma / A.D. Adinoff, J.R. Hollister // N Engl J Med. 1983. - Vol.4. -№309(5). - P.265-268.

151. Aerosol beclomethasone dipropionate compared with theophylline as primary treatment of chronic, mild to moderately severe asthma in children / D.G. Tinkelman, C.E. Reed, H.S. Nelson, K.P. Offord // Pediatrics. 1993. -Vol.92. - P.64-77.

152. Agertoft, L. Bone mineral density in children with asthma receiving long-term treatment with inhaled budesonide / L. Agertoft, S. Pedersen // Am J Respir Crit Care Med. 1998. - №157(1). - P. 178-183.

153. Akerboom, T. Glutathione: metabolism and physiological functions T. Akerboom, H. Sies // Ed. J. Vina. Boston: GRG Press. - 1990. - P.46-52.

154. Allen, D.B. Growth supression by glucocorticoid therapy / D.B. Allen // Endocrinol.Metabol.Clin.North.Am. 1996. - №25. - P.699-717.

155. Amirav, I. Aerosol therapy with valved holding chambers in young children: importance of the facemask seal / I. Amirav, M.T. Newhouse // Pediatrics. 2001. - №108. - P.389.

156. An in-vitro comparison of budesonide/formoterol and fluticasone/salmeterol in dry powder inhalers / K. M. Granlund, L. Asking, T. Lindblad et al. // Eur Respir J. 2000. - Vol.18. - suppl. 31. - P.455.

157. Arthur, J.R. The glutathione peroxidases / J.R. Arthur // Cell Mol. Life Sci. 2000. - №57. - P. 1825-1835.

158. Asthma. From bronchoconstriction to airways inflammation and remodeling / J. Bouquet, P.K. Jeffery, W.W. Busse et al. // Am J Respir Crit Care Med. 2000. - Vol.161. - P.1720-1745.

159. Bacharier, L.B. et al. Diagnosis and treament of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report / L.B. Bacharier // Allergy. 2008. - V.65. -P.5-34.

160. Barbato, A. The first 20 minutes after a single dose of inhaled salmeterol in asthmatic children / A. Barbato, A. Cracco, F. Tormena // Allergy. 1995. -№50. -P.506-510.

161. Barnes, P.J. Effect of beta-agonists on inflammatory cells / P.J. Barnes // J Allerg and Clin Immunol. 1999. - Vol.104. - №2. - P. 10-17.

162. Barnes, P.J. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. New developments / P.J. Barnes, S. Pedersen, W.W. Busse // Am J Respir Crit Care Med. 1998.-№157.-P.51-53.

163. Beta 2-agonists administered by a dry powder inhaler can be used in acute asthma / A. Nana, P. Youngchaiyud, N. Maranetra et al. // Respir Med. -1998.-Vol.92. -P.167.

164. Bisgaard, H. Long-acting beta(2)-agonists in management of childhood asthma: A critical review of the literature / H. Bisgaard // Pediatr Pulmonol. -2000. -№29. -P.221-34.

165. Bone and collagen turnover during treatment with inhaled dry powder budesonide and beclomethasone dipropionate / N.H. Birkebaek, G. Esberg, K. Andersen et al. // Arch Dis Child. 1995. - Vol.73. - №6. - P.524-527.

166. Bone density in asthmatic patients taking high dose inhaled beclomethasone dipropionate and intermittent systemic corticosteroids / G.E. Packe, J.G. Douglas, A.F. McDonald et al. // Thorax. 1992. - 47. - №6. - P.414-417.

167. Bone metabolism in children with asthma treated with inhaled beclomethasone dipropionate / P. Konig, L. Hillman, C. Cervantes et al. // J Pediatr .1993,- Vol.122. №2.-P.219-26.

168. Bone mineral density and bone metabolism of prepubertal children with asthma after long-term treatment with inhaled corticosteroids / A.M. Boot, J.C. de Jongste, A.A. Verberne et al. // Pediatr Pulmonol. 1997. - Vol.24. - №6. -P.379-384.

169. Bone mineral density and the risk of fracture in patients receiving long-term inhaled steroid therapy for asthma / J.H. Toogood, J.C. Baskerville, A.E. Markov et al. // J Allergy Clin Immunol. 1995. - Vol.96. - №2. - P. 157-166.

170. Bone mineral density in normal and asthmatic children / K.A. Kinberg, R.J. Hopp, R.E. Biven et al. // J Allergy Clin Immunol. 1994. - Vol.94. -P.490-497.

171. Britten, R.A. Changes in glutathione metabolism following exposure to alkylating agents in human ovarian tumour bopsies / R.A. Britten, J.A. Green // Brit. J. Cancer. 1989. - №3. - P. 64.

172. Britton, M.G. A twelve month comparison of salmeterol with salbutamol in asthmatic patients / M.G. Britton, J.S. Earnshaw, J.B.D. Palmer // Eur Respir J. 1992. -Vol. 5.-P.1062.

173. Brocklebank, D. Systematic review of clinical effectiveness of pressurised metered dose inhalers versus other hand held inhaler devices for delivering corticosteroids in asthma / D. Brocklebank, J. Wright, C. Cates // BMJ. -2001. Vol.323. -P.896.

174. Bronchodilator and bronchoprotective effects of salmeterol in young patients with asthma / F.E. Simons, N.R. Soni, W.T. Watson, A.B. Becker // J Allergy Clin Immunol. 1992. - Vol.90. - P.840-846.

175. Buhl, R. Once-daily budesonide/formoterol via a single inhaler is effective in mild-to-moderate persistent asthma / R. Buhl, J.P.H.M. Creemers, V. Vondra // Eur Respir J. 2001. - №18. - suppl. 33. - P.21.

176. Cannas, F. Nailfold capillaroscopy and laser Doppler flowmetry during standardised cold challenge to evaluate capillary pattern and digital flow in idiopathic acrocyanosis / F. Cannas, F. Binaghi // Panminerva Med. 2002. - V. 44.-№2.-P. 123-127.

177. Carpentier, P.H. Current techniques for the clinical evaluation of the microcirculation / P.H. Carpentier // J. Mai. Vase. 2001. - Vol. 26. - №2. - P. 142-147.

178. Chasseaud, L.F. Role of glutathione and glutathione S-transferase in the metabolism of chemical carcinogens and other electrophilic agents / L.F. Chasseaud // Adv. Cancer Res. 1979. - №29. - P. 173-174.

179. Chen, G. Depletion of intracellular reduced glutathione by D,L-buthionine sulfoximine in experemental ovarian carcinomas / G. Chen, E. Frei, W.J. Zeller // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1989. - №115. - Suppl. - P. 58.

180. Clinical efficacy with formoterol in the absence of a response to salmeterol: a review / J. Kottakis, R. Wood, V. Le Gros, G. Delia Cioppa // Int J Clin Pract. 2001. - Vol.55. - №7. - P.476-479.

181. Collins, S. Beta-adrenergic receptors in hamster smooth muscle cells are transcriptionally regulated by glucocorticoids / S. Collins, M.G. Caron, R. J.Lefkowitz // J Biol Chem. 1988. - Vol.263. - P.9067-9070.

182. Comparison of addition of SM to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids / A. Woolcock, B. Lundback, N. Ringdal et al. // Am J Respir Crit Care Med. 1996. -№153. - P.1481-1488.

183. Comparison of the relative efficacy of formoterol and salmeterol in asthmatic patients / M. Palmqvist, T. Ibsen, A. Mellen, J. Lotvall // AMJ Respir Crit Care Med. 1999. - Vol.160. - P.244-249.

184. Cross sectional investigation of the effects of inhaled corticosteroids on bone density and bone metabolism in patients with asthma / A.F. Wisniewski, S.A. Lewis, D.J. Green et al. // Thorax. 1997. - Vol.52. - №10. - P.853-860.

185. Cunningham, S.J. Reduction of morbidity in asthmatic children given a spacer device / S.J. Cunningham, E.F. Crain // Chest. 1994. - Vol.106. -P.753.

186. DeLeve, LD. Mechanisms of drug-induced liver disease / LD. DeLeve, N. Kaplowitz // Gastroenterol Clin N Am. 1995. №24. - P. 787-810.

187. Do oral and inhaled terbutaline have different effects on the lung? / R.J. Shaw, J.F. Waller, M.R. Hetzel, T.J. Clark // Br J Dis Chest. 1982. - Vol.76. -P.171-176.

188. Edsbacker, S. Pharmacological factors that influence the choice of inhaled corticosteroids / S. Edsbacker // Drugs. 1999. - Vol.58. - suppl. 4. - P.7-16.

189. Edwards, R. Plant glutathione S-transferases: enzymes with multiple functions in sickness and in health / R. Edwards, D. P. Dixon, V. Walbot // Tr. Plant Sci. 2000. - V.3. - № 6. - P. 193-198.

190. Effect of beclomethasone dipropionate on bone mineral content assessed by X-ray densitometry in asthmatic children: a longitudinal evaluation / E.

191. Baraldi, M.C. Bollini, A. De Marchi, F. Zacchello // Eur Respir J. 1994. -№7(4). -P.710-714.

192. Effect of budesonide on bone density and metabolism in asthmatic children / M. Paoli de Valeri, E.M. Gomez, E. Valeri et al. // Salud Publica Mex. -2000. Vol.42. - №4. - P.9-14.

193. Effect of salmeterol on Pseudomonas aeruginosa infection of respiratory mucosa / R.B. Dowling, C.F. Rayner, A. Rutman, A.D. Jackson // Am J Respir Crit Care Med. 1997. - Vol.155. - №1. - P.327-336.

194. Effect on cortical and trabecular bone mass of different antiinflammatory treatments in preadolescent children with chronic asthma / L.C. Martinati, F. Bertoldo, E. Gasperi et al. // Am J Respir Crit Care Med. 1996. -Vol.153. -№1. -P.232-236.

195. Farm environment in childhood prevents the development of allergies / M. Kilpelainen, E. O. Terho, H. Helenius, M. Koskenvuo // Clin-Exp-Allergy.- 2000. №30(2). P. 201-208.

196. Faurschou, P. Salmeterol in two different doses in the treatment of nocturnal bronchial asthma poorly controlled by other therapies / P. Faurschou, A.M. Engel, O.C. Haanaes // Allergy. 1994. - Vol. 49. - P.827.

197. Fetsch, J. Glutathione: an in vitro granulopoiesis inhibitor in nanomolar concentration isolated from calf spleen / J. Fetsch, H.R. Maurer // Exp. Hema-tol. 1990. - V. 14. - №4. - P. 322-325.

198. Fink, J.B. Aerosol device selection: evidence to practice / J.B. Fink // Respir Care. 2000. - Vol.45. - P. 874.

199. Flohe, L. The selenoprotein glutathione peroxidase. In: Glutathione: chemical, biochemical and medical aspects / L. Flohe // New York: Wiley. -1989.-P. 643-732.

200. Fluticasone propionate compared with budesonide: A double-blind trial in asthmatic children using powder devices at a dosage of 400 mug/day / J.C.M. Hoekx, G. Hedlin, W. Pedersen et al. // Eur Respir J. 1996. - Vol.9. -P.2263-2272.

201. Fluticasone propionate does not influence bone metabolism in contrast to beclomethasone dipropionate / G.B. Bootsma, P.N.R. Dekhuijzen, J. Festen et al. // Am J Respir Crit Care Med. 1996. - Vol. 153. - P. 924-930.

202. Fluticasone propionate, salmeterol xinafoate, and their combination in the treatment of nocturnal asthma / E.J.M. Weersink, R.R. Douma, D.S. Post-ma, G.H. Koeter // Am J Respir Crit Care Med. 1997. - Vol.155. - P.1241.

203. Foyer, C.H. The functions of inter- and intracellular glutathione transport systems in plants / C.H. Foyer, F.L., Theodoulou, S. Delrot // Tr. Plant Sei. 2001. V. 6. - № 10. - P. 486^-92.

204. Fujisawa, T. Role of oxygen radicals on bronchial asthma / T. Fujisawa // Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy. 2005. - №4 (4). - P. 505-509.

205. Fullerton, A. Studies of cutaneous blood flow of normal forearm skin and irritated forearm skin based on high-resolution laser Doppler perfusion imaging (HR-LDPI) / A. Fullerton, B. Rode, J. Serup // Skin Res. Technol.-2002.- V. 8.-№ 1. P. 32-40.f

206. Gilbert, H.E. Glutathione Centennial Molecular Perspectives and Clinical Implications / H.E. Gilbert // Ed. A. Meister. San Diego: Acad. Press, 1989. -P.73-87.

207. GINA. Global Strategy For Asthma Management And Prevention, 2007.

208. Glutathione gomeostasis in plants: implications for environmental sensing and plant development / M.J. May, T. Vernoux, C. Leaver, M. et al. // J. Exp. Bot. 1998. - V. 49. - P. 649-667.

209. Graff-Lonnevig, V. Twelve hours' bronchodilating effect of inhaled formoterol in children with asthma: a double-blind cross-over study versus salbutamol / V. Graff-Lonnevig, L. Browaldh // Clin Exp Allergy. 1990. -Vol.20. - P. 429-32.

210. Greening, A.P. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid / A.P. Greening, P.W. Ind, M. Northfield // Lancet. 1994. - Vol.344. - P.219-224.

211. Habig, W.H. Glutathione S-transferases / W.H. Habig, M.V. Pabst, W.B. Jacobi // J. Biol. Chem. 1974. - V. 249. - P. 7130-7135.

212. Hinchman, C.A. Glutathione conjugation and conversion to mercapturic acids can occur as an intrahepatic process / C.A. Hinchman, N. Ballatori // J. Toxicol. Environ. Health. 1994. - 41. - P. 387-409.

213. Hissin, P.J. A fluorometric method for determination of oxidized and reduced glutathione in tissues / P.J., Hissin, R.A., Hilf // Anal. Biochem. -1976. -№74. P. 214-226.

214. Hu, Y.J. Role of glutathione peroxidase 1 inbreast cancer: loss of heterozygosity and allelic differences in the response to selenium / Y.J. Hu, A.M. Diamond // Cancer Res. 2003. - №63. - P. 3347-3351.

215. Iavata, J. Glutathionereductases «positive» spectro-photometre assays / J. Iavata, U. Tanaka // Colled. Cresh. Chem. Commun. 1977. - V. 42. - № 3. -P. 1086-1089.

216. Improved asthma control with budesonide/formoterol in a single inhaler, compared with budesonide alone / O. Zetterstrom, R. Buhl, H. Mellem et al. // Eur Respir J. 2001. - Vol.18. - 162-268.

217. Influence of inhaled glucocorticoids on bone mineral density and bone metabolism / F.D. Saravi, M.A. Guirao, P.C. Elias, P.J. Guarnieri // Rev Panam Salud Publica. -2000. Vol.7. - №4. -P.211-218.

218. Inhaled and oral bronchodilator therapy in exercise induced asthma / S.D. Anderson, P.J. Rozea, R. Dolton, D.A. Lindsay // Aust N Z J Med. 1975. - №5. - P.544-550.

219. Inhaled corticosteroid use and bone-mineral density in patients with asthma / C.A. Wong, L.J. Walsh, C.J. Smith et al. // Lancet. 2000. - Vol.355. -№9213. -P.99-103.

220. Inhaled corticosteroids and bone density of children with asthma / N.N. Bahceciler, G. Sezgin, M.A. Nursoy et al. // J Asthma. 2002. - №39(2). -P.151-157.

221. Inhibition of glutathione synthesis in the liver leads to S-adenosyl-L-methionine synthetase reduction / F. Corrales, P. Ochoa, C. Rivas et al. // Hepatology.— 1991.—Vol. 14.—P. 528—533.

222. Jeppsson, A.B. Studies on the interaction between formoterol and sal-meterol in guinea-pig trachea in vitro / A.B. Jeppsson, B.L. Kallstrom, B. Waldeck // Pharmacol Toxicol. 1992. - Vol.71. - №4. - P.272-277.

223. Johnson, M. Development of fluticasone propionate and comparison with other inhaled corticosteroids / M. Johnson // J Allergy Clin Immunol.1998.-Vol.101.-P.434-439.

224. Kemp, J.P. Dose-response study of inhaled salmeterol in asthmatic patients with 24-hour spirometry and Holter monitoring / J.P. Kemp, C.W. Bier-man, D.M. Cocchetto // Ann Allergy. 1993. - Vol.70. - №4. - P.316-322.

225. Kozalc, E.M. Glutathione-degrading enzymes of microvillus membranes / E.M. Kozak, S.S. Tate // J. Biol. Chem. —1982. №11. - P. 6322-6327.

226. Kraemer, R. Effects of regular inhalation of beclomethasone dipropio-nate and sodium cromoglycate on bronchial hyperreactivity in asthmatic children / R. Kraemer, F. Sennhauser, M. Reinhardt // Acta Paediatr Scand.- 1987. Vol.76. -№1. -P.l 19-123.

227. Le Merre, C. Effect on lung function and inflammatory markers of single doses of inhaled budesonide in asthmatics / C. Le Merre // Am J Respir Crit Care Med. 1997. - Vol.155. - P.352.

228. Level of GM-CSF and IL-4 in serum of children with bronchial asthma / A. Lewandowicz-Uszynska, A. Jankowski, I. Korobczak et al. // Pneumonol Alergol Pol. 1996. - Vol.64. - №7-8. - P.450-454.

229. Lipworth, B.J. Safety of inhaled and intranasal corticosteroids: lessons for the new millennium / B.J. Lipworth, C.M. Jackson // Drug Safety. 2000. -Vol. 23.-P. 11-33.

230. Local side-effects during 4-year treatment with inhaled corticosteroids—a comparison between pressurized metered-dose inhalers and Turbuhaler / O. Selroos, R. Backman, K.O. Forsen et al. // Allergy. 1994. - Vol.49. - P.888.

231. Longitudinal assessment of bone mineral density in children with chronic asthma / R.J. Hopp, J.A. Degan, R.E. Biven et al. // Ann Allergy Asthma Immunol. 1995. - Vol.75. - №2. - P.143-148.

232. Long-term comparison of three combinations of albuterol, theophylline, and beclomethasone in children with chronic asthma / E.O. Meltzer, H.A. Orgel, E.F. Ellis et al. // Allergy Clin Immunol. 1992. - Vol.90. - P.2-11.

233. Long-term study of the antiinflammatory effect of low-dose budesonide plus formoterol versus high-dose budesonide in asthma / J.C. Kips, B.J. O'Connor, M.D. Inman et al. // Am J Respir Crit Care Med. 2000. - Vol.161. -P.996-1001.

234. Low-dose single-inhaler budesonide/formoterol administered once daily is effective in mild-persistent asthma / P. Kuna, A. Chuchalin, N. Ringdal et al. //Eur Respir J. 2001. - Vol.18. - suppl. 33. - P. 158.

235. Mahajan, P. The effect of fluticasone propionate on functional status and sleep in children with asthma and on the quality of life of their parents / P. Mahajan, D. Pearlman, L. Okamoto // J Allergy Clin Immunolog. Vol.102. -№1. - P. 19-23.

236. Marrs, K.A. The functions and regulation of glutathione S-transferases in plants / K.A. Marrs // Annu. Rev. Plant Physiol. Plant Mol. Biol. 1996. - V. 47.-P. 127-158.

237. McAIpine, L.G. Prophylaxis of exercise-induced asthma with inhaled formoterol, a long-acting beta 2-adrenergic agonist / L.G. McAIpine, N.C. Thomas // Respir Med. 1990. - Vol.84. - P.293.

238. Meier, C. Drug use and pulmonary death rates in increasingly symptomatic asthma patients in the UK / C. Meier, H. Jick // Thorax. 1997. - Vol.52. - P.612.

239. Meister, A. Glutathione / A. Meister, M.E. Anderson // Annu. Rev. Bio-chem. 1983. - №52. - P. 711-760.

240. Meister, A. Glutathione-ascorbic acid antioxidant system in animals / A. Meister // J. Biol. Chem. 1994. - №269. - P. 9397-9400.

241. Morrow Brown, H. Beclomethasone dipropionate: a new steroid aerosol for the treatment of allergic asthma / H. Morrow Brown, G. Storey, W.H.S. George // BM.T. 1972. - Vol.1. - P.585-590.

242. National Heart, Lung, and Blood Institute, National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report 2: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. National Institutes of Health pub no 97-4051. Be-thesda, MD, 1997.

243. Newman, S.P. Effect of add-on devices for aerosol drug delivery: deposition studies and clinical aspects / S.P. Newman, M.T. Newhouse // J Aerosol Med. 1996.-Vol.9.-P.55.

244. O'Callaghan, C. The science of nebulised drug delivery / C. O'Callaghan, P.W. Barry // Thorax. 1997. - Vol.52. - suppl. 2. - P.31.

245. O'Callaghan, C. Why nebulise for more than five minutes? / C. O'Callaghan, A.R. Clark, A.D. Milner // Arch Dis Child. 1989. - Vol.64. - P. 1270.

246. Oien, T. 12 weeks comparing salmeterol/fluticasone proprionate (SFC, 50/100microg bd diskus) versus fluticasone proprionate (FP, 250microg bd diskus) as first-line regular asthma treatment / T. Oien, B. Tilling, J.Kotaniemi

247. Abstract book of the 13th Annual European Congress on respiratory diseases. Vienna. 2003. - Vol.22 - suppl.45. - P. 1575.

248. Onset of bronchodilation of budesonide/formoterol vs. salmeter-ol/fluticasone in single inhalers / M. Palmqvist, P. Arvidsson, O. Beckman et al. // Pulm Pharmacol Ther. 2001. - Vol.14. - №1. - P.29-34.

249. Pedersen, S. Aerosol treatment of bronchoconstriction in children, with or without a tube spacer / S. Pedersen // N Engl J Med. 1983. - Vol. 308. -P.1328.

250. Pedersen, S. Inhalers and nebulizers: which to choose and why / S. Pedersen // Respir Med. 1996. - Vol.90. - P.69-77.

251. Peristeris, P. N-Acetylcysteine and Glutatione as inhibitors of Tumor Necrosis Factor Production / P. Peristeris , B. Clark, S. Gatti // Cellular Immunology. 1992. - №140. - P. 390-399.

252. Price, J.F. Comparison of fluticasone propionate and sodium cromogly-cate for the treatment of childhood asthma (an open parallel group study) / J.F. Price, P.H. Weller // Respir Med. 1995. - Vol.89. - P.363-368.

253. Raamat, R. Simultaneous recording of fingertip skin blood flow changes by multiprobe laser Doppler flowmetry and frequency-corrected thermal clearance / R. Raamat, K. Jagomagi, P.-H. Kingisepp // Microvasc. Res. 2002. - V. 64. -№2. - P. 214-219.

254. Rubin, B.K. Aerosol therapy for children / B.K. Rubin, J.B. Fink // Respir Care Clin N Am. 2001. - Vol.7. - P.175.

255. Salmeterol and fluticasone propionate given as a combination. Lack of systemic pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions / S. Kirby, C. Falcoz, M.J. Daniel et al. // Eur J Clin Pharmacol. 2001. - Vol.56. - №11. -P.781-791.

256. Salmeterol enhances the inhibitory activity of dexamethasone on allergen-induced blood mononuclear cell activation / S. Oddera, M. Silvestri, R. Testi, G.A. Rossi // Respiration. 1998. - Vol.65. - №3. - P. 199-204.

257. Salmeterol versus formoterol in patients with moderately severe asthma: onset and duration of action / J.A. van Noord, J.J. Smeets, J.A. Raaijmakers et al.//Eur Respir J. 1996. - Vol.9. - №8. - P.1684-1688.

258. Salmeterol xinafoate as maintenance therapy compared with albuterol in patients with asthma / G.E. D'Alonzo, R.A. Nathan, S. Henochowicz et al. // JAMA. 1994. - Vol. 271. - P.1412.

259. Salmeterol, formoterol, and salbutamol in the isolated guinea pig trachea: differences in maximum relaxant effect and potency but not in functional antagonism / A. Linden, A. Bergendal, A. Ullman et al. // Thorax. 1993. -Vol.48. -P.547-553.

260. Shaw, M. Symbicort. Product Monograph. The single inhaler for asthma / M. Shaw, W. Jackson // Clinical Vision Ltd and AstraZeneka. 2001. - P.l-52.

261. Shrewsbury, S. A meta-analysis of increasing inhaled steroid or adding salmeterol in symptomatic asthma (MIASMA) / S. Shrewsbury, S. Pyke, M. Britton // BMJ. 2000. - Vol.320. - P.1368-1373.

262. Studies of the metabolic fate of bis(2-chloroethyl)-sulfide in the mouse and human / C. Davison, B. Rozman, L. Bliss, P. Smith // Proc. Am. Soc. Cancer Res. 1957. - V. 2.-P. 195-201.

263. Systemic corticosteriod rapidly reverses bronchodilator subsensitivity induced by formoterol in asthmatic patients / K.S. Tan, A. Grove, A. McLean et al. // Am J Respir Crit Care Med. 1997. - Vol.156. - P.28-35.

264. Szafranski, W. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease / W. Szafranski, A. Cukier, A. Ramirez // Europ Respirat J. 2003. - Vol.21. - №1. - P.74-81.

265. Tate, S.S. Interaction of y-glutamyltranspeptidase with amino acid dipep-tides and derivatives and analogs of glutathione /S.S. Tate, A. Meister // J. Biol. Chem. 1974. - №249. - P. 7593-7602.

266. Tateishi, N. Glutathione: metabolism and physiological functions / N. Tateishi // Ed. J. Vina. Boston: GRG Press, 1990. - P.341-351.

267. The Childhood Asthma Managment Program Research Group. Long term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma // N Engl J Med. 2000. - Vol.343. - P.1054-1063.

268. The effect of ifosfamide and its metabolities on intracellular glutathione levels in vitro and in vivo / M.J. Lind, A.T. McGrown, J.A. Hadfield et al. // Biochem. Pharmacol. 1989. -№38. - P. 1835-1840.

269. The pharmacology of salmeterol / M. Johnson, P.R. Butchers, R.A. Coleman et al. // Life Sciences. 1993. - Vol.52. - P.2131-2147.

270. The role of Glutathione status in the protection against ischemia and reperfusion damage: effect of N-Acetylcysteine / C. Ceconi, S. Curello, A. Cargnoni et al. // J Mol Cell. Cardiol. 1988. - №20, P. 5-13.

271. Ullman, A. A new long acting inhaled beta 2 adrenoceptor agonist: comparison with salbutamol in adult asthmatic patients / A. Ullman, N. Svedmyr // Thorax. 1988. - Vol. - 43. - №9. - P.674-678.

272. Ultrasonic nebulization of albuterol is no more effective than jet nebuli-zation for the treatment of acute asthma in children / A.K. Nakanishi, B.M. Lamb, C. Foster, B.K. Rubin // Chest. 1997. - Vol.111. - P. 1505.

273. Use of spacers to facilitate inhaled corticosteroid treatment of asthma / J.H. Toogood, J. Baskerville, B. Jennings et al. // Am Rev Respir Dis. 1984. -Vol.129.-P.723.

274. Walters, E.H. Inhaled long acting beta agonists for stable chronic asthma (Cochrane Review) / E.H. Walters, J.A.E. Walters, M.D.P. Gibson // In: TheM

275. Cochrane Library, Issue 1. 2004. - Chichester. - UK: John Wiley & Sons, Ltd.

276. Wang, L. Changes of serum interleukin (IL)-12 and IL-13 in asthmatic patients and regulatory effects of glucocorticoids on them / L. Wang // Pneu-monol Alergol Pol. 2002. - Vol.70. - №1-2. - P.25-33.

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ВОЗМОЖНОСТИ КОНТРОЛЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ

Автореферат диссертации по медицине на тему КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ВОЗМОЖНОСТИ КОНТРОЛЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ

Оглавление диссертации Кирилочев, Олег Олегович :: 2010 :: Астрахань

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Кирилочев, Олег Олегович, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ВОЗМОЖНОСТИ КОНТРОЛЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Кирилочев, Олег Олегович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций