Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему:Клинико-диагностические критерии первичного синдрома "сухого глаза"
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.07
Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-диагностические критерии первичного синдрома "сухого глаза"
32
На правах рукописи
БАТУРИНА Ольга Юрьевна
КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ПЕРВИЧНОГО СИНДРОМА «СУХОГО ГЛАЗА»
№ &
- Глазные болезнн
АВТОРЕФЕРАТ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
1 4 ЯНВ 2010
Красноярск - 2010
003490532
Работа выполнена в ГОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
Раткина Наталия Николаевна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Козина Елена Владимировна
доктор медицинских наук, профессор
Громакипа Елена Владимировна
Ведущая организация: Новосибирский государственный медицинский университет
совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.037.02 при ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясепецкого Минздравсоцразвития РФ» (660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития РФ» (660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1).
Защита состоится «_»
2010 г. в_часов на заседании
Автореферат разослан «_»
2010 г.
Ученый секретарь Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций кандидат медицинских наук, доцент
Л.В. Кочетова
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ССГ - синдром «сухого глаза»
СШ - синдром Шегрена
ВРПСП - время разрыва прекорнеальной слезной пленки
СФЕ - слезная функциональная единица
ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы
РФ - ревматоидный фактор
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота
А - иммуноглобулин А
М - иммуноглобулин М
в - иммуноглобулин в
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Проблема диагностики и лечения сивдрома «сухого глаза» приобрела большую актуальность среда практических офтальмологов (Бржевский В.В., Сомов Е.Е., 2002). По данным Егорова Е.И. (2004), в структуре первичных обращений к офтальмологу, на дошо синдрома «сухого глаза» приходится около 45% случаев, однако заболевание маскируется другими нарушениями (хроническим блефаритом, блефароконъюнктивитом и т.п.). Исследования синдрома «сухого глаза» базируются на документированном опросе населения - сборе жалоб-симптомов (чувство инородного тела, сухости, дискомфорта, покраснения глаз) и проведении специфических диагностических тестов: тест Ширмера, время разрыва прекорнеальной слезной пленки, окрашивание переднего отрезка глаз раствором флюоресцеина 1%, биомикроскопия глаз и прочие (Кански Дж., 2007). Результаты исследований синдрома «сухого глаза» варьируют из-за различий, используемых в критериях диагностики заболевания (Foulks G.N., 2007). По мнению авторов, синдром «сухого глаза» представляет значительные диагностические трудности для практических врачей. (Бржеский.В.В., Сомов Е.И., 1998) Причины первичного синдрома «сухого глаза» являются мультифактори-альными с вовлечением экзогенных, иммуногенетических, гормональных и нейроэндокринных факторов (Полунин Г.С. и соавт., 2006). Информация по первичному синдрому «сухого глаза» в современной отечественной литературе разрозненна, существующие сведения противоречивы. Авторами предложены различные классификации синдрома «сухого глаза», однако ни одна из них не может удовлетворить требованиям, предъявляемым к научной (клинико-анатомической) классификации. Это создает большие трудности в создании общепринятой классификации, которой нет до настоящего времени. Имеется острая необходимость в дальнейшем совершенствовании диагностики и изучении патогенеза первичного синдрома «сухого глаза». Изучение этой проблемы является важным и современным, что и послужило основанием для включения ряда спорных и малоизученных вопросов в задачи нашего исследования.
На основании вышеизложенного, была поставлена цель исследования: повысить эффективность диагностики первичного синдрома «сухого глаза» на основе разработки клинико-диагностических критериев заболевания.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
1. Разработать клинико-диагностические критерии первичного синдрома «сухого глаза», основываясь на анализе факторов риска его развития.
2. Оценить состояние системного иммунитета у больных первичным синдромом «сухого глаза» различной этиологии.
3. Определить патогистологические критерии первичного синдрома «сухого глаза» на основании морфологического исследования конъюнктивы.
4. Оценить частоту обструктивной дисфункции мейбомиевых желез при первичном синдроме «сухого глаза».
Научная новизна.
Впервые на основании анализа факторов риска разработаны клинико-диагностические критерии первичного синдрома «сухого глаза».
Предложена иммунологическая классификация первичного синдрома «сухого глаза» на основании разнонаправленных сдвигов показателей системного иммунитета у больных.
Впервые определены патогистологические критерии первичного синдрома «сухого глаза».
Практическая значимость.
Разработана оригинальная анкета для исследования субъективных симптомов у больных первичным синдромом «сухого глаза», которая включает 14 офтальмологических и 4 общих симптомов.
Выявлены нарушения системного иммунитета у больных первичным синдромом «сухого глаза», которые необходимы для разработки патогенетически обоснованных методов лечения и вторичной профилактики.
Предложены патогистологические критерии первичного синдрома «сухого глаза» для диагностики и дифференциальной диагностики с другими заболеваниями переднего отрезка глаз (воспалотельно-дегенератив-ного характера).
Создан алгоритм обследования больных первичным синдромом «сухого глаза».
Основные положения, выносимые на защиту
1. Разработанные клинико-диагностические критерии первичного синдрома «сухого глаза», основанные на комплексе из 31 фактора риска, оптимизируют диагностику заболевания с диагностической чувствительностью - 98,1% и диагностической точностью - 95,3% шкалы прогноза синдрома «сухого глаза».
2. Нарушения системного иммунитета у больных первичным синдромом «сухого глаза» носят аутоиммунный характер. Предлагается выделять: а) простой первичный ССГ, б) ЦИК - позитивный первичный ССГ, в) синдром Шегрена, г) цитотоксический первичный ССГ.
3. Патогистологическими критериями первичного синдрома «сухого глаза» являются лимфоплазмоцитарная инфильтрация, плоскоэпителиальная метаплазия и уменьшение бокаловидных клеток в дистрофически измененном покровном эпителии конъюнктивы.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы офтальмологии» (2007 год, г. Новокузнецк), Областном обществе офтальмологов (2009 год, г. Томск).
Внедрения в практику. Материалы диссертации включены в тематику лекционных занятий на кафедре офтальмологии Новокузнецкого государственного инстигута усовершенствования врачей, Сибирского государственного медицинского университета, Кубанской медицинской государственной академии. Разработанные клинико-диагностические критерии и алгоритм обследования больных первичным синдромом «сухого глаза» применяются в глазных отделениях Городской клинической больницы №1 г. Новокузнецка, городской больницы №1 г. Прокопьевска, Краевой больницы г. Краснодара.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 2 в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК РФ. В том числе, материалы диссертации отражены в учебном пособии и 5 рационализаторских предложениях.
Объем и структура диссертации. Текст диссертации на русском языке изложен на 98 страницах машинописи, иллюстрирован 11 таблицами, 9 рисунками. Работа состоит из введения, 3 глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, приложений и указателя литературы. Указатель литературы содержит 120 источников информации, в том числе 47 публикаций отечественных авторов и 73 источников зарубежных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В основу работы положены результаты обследования 342 пациентов (684 глаза) с различными заболеваниями глаз - жителей г. Новокузнецка и юга Кемеровской области, в возрасте от 18 до 89 лет (средний возраст -61,32±4,2 лет), находившихся на обследовании и лечении в офтальмологических отделениях №1, 2, 3 городской клинической больницы №1 г. Новокузнецка. Из них женщин - 245 (71,63%), мужчин - 97 (28,37%).
В основную группу больных включили 108 (116 глаз) пациентов с первичным синдромом «сухого глаза». Возраст больных варьировал от 23-82 лет, средний возраст - 58,62 лет. Из них женщин - 95 (87,96%), мужчин - 13 (12,04%) (группа 1).
В группу сравнения включили 234 (468 глаз) пациентов с различными заболеваниями глаз (без ССГ). Возраст больных варьировал от 18 до 87 лет, средний возраст - 62,29 лет. Из них женщин - 150 (64,10%), мужчин - 84 (35,90 %) (группа 2).
В контрольную группу включили 31 (62 глаза) условно здоровых лиц в возрасте от 51 до 67 лет, средний возраст - 59,03 лег. Из них женщин - 18 (58,06%), мужчин - 13 (41,94%) (группа 3). Критериями включения в контрольную группу являлись нормальные значения суммарной слезопродукции (15 мм < увлажнение тест-полоски Ширмера > 30 мм за 5 минут), отсутствие субъективных жалоб синдрома «сухого глаза» и биомикроскопических признаков воспаления переднего отрезка глаз. Критериями исключения из контрольной группы являлось наличие системных аутоиммунных заболеваний, артериальной гипертонии 2 и 3 стадии, сахарного диабета 2 типа, хронической вирусной инфекции (гепатит В, С, ВИЧ) в анамнезе и прочих.
Пациенты трех групп сопоставимы по возрасту, по всему комплексу изучаемых параметров (Р»0,05), что показано в таблице 1.
Таблица 1
Распределение групп по возрасту, М±ш
Группы больных М m
Контрольная группа 59,0 1,5
Группа сравнения (без ССГ) 62,3 1,9
Основная группа (ССГ) 58,6 1,2
Все пациенты 60,0 0,9
По полу доля мужчин и женщин различна, однако ни по одному из ведущих параметров, и прежде всего по тесту Ширмера 1, мы не получили достоверных различий для мужчин и женщин по всему комплексу использованных критериев (Р»0,05), что позволяет не придавать значения половой структуре в нашем исследовании.
Офтальмологическое обследование всех пациентов включало сбор жалоб-симптомов синдрома «сухого глаза», оценку суммарной слезопро-дукции (тест Ширмера 1) и биомикроскопическое исследование переднего отрезка глаз (век, конъюнктивы, роговицы).
Сбор жалоб-симптомов проводили с помощью оригинальной анкеты, в которую включили 14 офтальмологических симптомов: 1) ощущение инородного тела, песка в глазах 2) чувство сухости в глазах; 3) рези или жжение глаз; 4) «дискомфорт» глаз; 5) покраснение глаз; 6) слезотечение; 7) светобоязнь; 8) утомляемость глаз; 9) тяжесть или слипание век; 10) отделяемое из глаз в виде слизистых нетей; 11) малое количество или отсутствие слез при плаче; 12) блефароспазм; 13) болевые реакции на индифферентные глазные капли (тау-фон, рибофлавин); 14) гемералопия.
И 4 общих симптома: 1) сухость во рту, 2) сухость в носу, 3) боли в суставах, 4) припухание слюнных желез.
Определение суммарной слезонродукции (тест Ширмера 1) - для постановки пробы использовали стандартные фильтровальные полоски фирмы Bausch & Lomb. Обследование проводили по общепринятой методике в стандартных условиях. (Бржевский В.В., Сомов Е.Е., 2002)
Биомикроскопическое исследование переднего отрезка глаз (век, конъюнктивы и роговицы) проводили на щелевой лампе SL-1800 (Nidek, Япония) согласно стандартному протоколу обследования пациентов.
Исследование факторов риска первичного синдрома «сухого глаза»
Дополнительное офтальмологическое обследование всех пациентов включало визометрию, автоматическую рефрактометрию, компьютерную периметрию, пневмотонометрию, измерение внутриглазного давления но А.Н. Маклакову, прямую и обратную офтальмоскопию. Для исследования общесоматических факторов риска первичного синдрома «сухого глаза» использовали сбор анамнестических данных с помощью анкетного метода опроса пациентов. В исследовании были использованы результаты стандартных лабораторных тестов (общий анализ крови, биохимический анализ крови, коагулограмма крови, общий анализ мочи), данные дополнительных инструментальных обследований (измерение АД, ЭКГ, флюорография грудной клетки, рентгенография позвоночника и суставов, ультразвуковые
исследования, эзофагогастродуоденоскопия, маммография, реоэнцефало-графия, компьютерная томография головного мозга) и консультаций смежных специалистов (терапевта, ревматолога, кардиолога, гастроэнтеролога, невропатолога, эндокринолога, гинеколога, уролога, психиатра), назначаемые пациентам в отделениях. С целью объективизации результатов, исследование проводили с использованием анкетного метода опроса и стандартного протокола обследования всех пациентов. Все мероприятия по опросу и обследованию больных были выполнены одним исследователем. У всех пациентов было получено письменное добровольное информированное согласие на участие в научном исследовании.
Оценка иммунного статуса у больных первичным ССГ
Исследование системного иммунитета у больных первичным синдромом «сухого глаза» включало:
1) оценку субпопуляций лимфоцитов;
2) содержание основных классов иммуноглобулинов Ig A, Ig М, lg G;
3) исследование содержания циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК);
4) определение специфических антител к Ig М (ревматоидный фактор), суммарный ревматоидный фактор; антитела к денатурированной и неденатурированной ДНК.
Субпопуляционный состав лимфоцитов оценивали методом непрямой иммунофлгооресценции с использованием моноклональных антител: против CD3+ (маркер зрелых Т - лимфоцитов), CD4+ (маркер Т - хелперов), CD8+ (маркер Т - цитотоксических лимфоцитов), CD16+ (маркер NK - натуральных киллеров), CD20+ (маркер зрелых В - лимфоцитов), меченных ФИТЦ (фирма «Сорбент» г. Москва).
Количественное определение сывороточных иммуноглобулинов основных классов А, М, G исследовали иммунотурбодиметрическим методом с использованием реактивов фирмы («SPINREACT», Испания) на биохимическом анализаторе Копе lab 60.
Циркулирующие иммунные комплексы определяли методом преципитации 3,5%-ным раствором полиэтиленгликоля. Концентрацию специфических антител к ревматоидному фактору (суммарных А, М, G) и Ig М антител определяли методом иммуноферментного анализа в сыворотке крови с использованием тест-систем фирмы «Вектор-Бест» (г. Новосибирск).
Определение специфических антител (Ig М и Ig G) к денатурированной и неденатурированной ДНК в сыворотке крови проводили методом иммуноферментного анализа с использованием тест-систем фирмы «Вектор-Бест» (г. Новосибирск).
Морфологическое исследование биоптатов конъюнктивы у больных первичным синдромом «сухого глаза»
Морфологически исследовано 30 биоптатов конъюнктивы у 30 (30 глаз) больных первичным синдромом «сухого глаза». Во всех бионтатах конъюнктивы определяли состав и индекс воспалительных клеток с подсчетом числа клеток. Подсчитывали количество бокаловидных клеток.
Статистическая обработка результатов исследования
Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывали с помощью программной системы STATISTICA for Windows, (версия 5.11). Для выявления факторов риска первичного синдрома «сухого глаза» использовали различные модификации алгоритмов построения классификационных деревьев системы STATISTICA (Боровиков В.П., 2001). Для поиска факторов, позволяющих спрогнозировать риск развития первичного синдрома «сухого глаза» в нашем исследовании, результаты получены при использовании алгоритма CART (полный перебор всех возможных вариантов одномерного ветвления) для задания типа ветвления, меры Бартлетга для измерения критерия согласия и алгоритма FACT для выбора момента прекращения дальнейшего ветвления. (Боровиков В.П., Боровиков И.П., 1997). В итоге удалось сформировать комплекс из 31 фактора риска первичного синдрома «сухого глаза», для которого с помощью метода классификационных деревьев были обоснованы пороговые значения и получены характеристики диагностических качеств комплекса (Власов В.В., 2001). Критерием статистической достоверности получаемых выводов считали общепринятую в медицине величину Р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Разработка клинико-диагностических критериев первичного синдрома «сухого глаза» на основании анализа факторов риска ССГ
По результатам сравнительного анализа различных изучаемых параметров и при помощи модификаций алгоритмов построения классификационных деревьев системы STATISTICA, сформировали диагностический комплекс, включающий 31 фактора риска первичного синдрома «сухого глаза». Диагностические качества факторов риска оценивали при помощи балльной оценки риска.
В первый блок (BL-1) факторов риска включили 9 ведущих субъективных симптомов: 1) сухость в глазах (р<0,001; OR 2,26); 2) чувство инородного тела, песка в глазах (р<0,001; OR 1,58); 3) рези, жжение глаз
(р<0,001; ОЯ 1,93); 4) «дискомфорт» глаз (р<0,001; (Ж 2,35); 5) утомляемость глаз (р<0,001; ОЯ 1,74); 6) слезотечение (р<0,001; ОЯ 1,70); 7) покраснение глаз (р<0,001; ОЯ 1,84); 8) болевая реакция на индифферентные глазные капли (р<0,001; (Ж 1,91); 9) слипание век (р<0,01; (Ж 1,85).
По 1 баллу для каждого субъективного симптома, максимальная сумма - 9 баллов.
Во второй блок (ВЬ-2) факторов риска включили 12 офтальмологических маркеров (оцениваемых по каждому глазу), начиная с 10) теста Ширме-ра [, для которого имеем следующие правила: 2 балла - 0-5 мм за 5 минут, 1 балл-6-10 мм за 5 минут, 0 баллов-более 10 мм за 5 минут, (см. табл. 2).
Таблица 2
Отношения рисков (ОЯ) и балльная оценка для теста Ширмера 1
10) Тест Ширмера 1 Правый глаз Левый глаз
Балл ОЯ Балл ОЯ
0-5 мм 2 2,93 2 3,38
6-10 мм 1 1
более 10 мм 0 0
11) сниженная чувствительность роговиц (р<0,001; ОЯ 1,72); 12) цилиар-ная болезненность (р<0,001; ОЯ 1,85); 13) включения (пузырьки воздуха, глыбки слизи, ворсинки), загрязняющие слезную пленку (р<0,001; ОЯ 4,53); 14) отсутствие слезного мениска (р<0,001; ОЯ 4,34); 15) медленное разлипание нижней переходной складки глаза (р<0,001; ОЯ 2,53); 16) шгг-чато-слизистое отделяемое (р<0,001; ОЯ 2,63); 17) неоваскуляризация роговицы (р<0,001; ОЯ 2,56); 18) эпителиальная кератопатия (точечные эрозии роговицы) (р<0,001; ОЯ 1,88); 19) обструктивная дисфункция мейбо-миевых желез (р<0,01; ОЯ 1,56), 20) фолликулы (кисты) конъюнктивы нижней переходной складки (р<0,05; ОЯ 1,46); 21) краевая дегенерация роговицы (р<0,001; ОЯ 1,55).
По 1 баллу для каждого офтальмологического маркера, максимальная сумма - 26 баллов.
В третий блок (ВЬ-З) факторов риска включили 8 общесоматических заболеваний: 22) ревматоидный полиартрит (р<0,001; ОЯ 1,79); 23) диф-фузно-узловой зоб (р<0,001; ОЯ 1,52); 24) хронический холецистит (р<0,001; ОЯ 1,52); 25) хронический гастрит (р<0,001; ОЯ 1,62); 26) хрони-
ческий колит (р<0,001, (Ж 1,81); 27) хронические запоры (р<0,001, 011 1,83); 28) миома матки (р<0,001; (Ж 1,76); 29) хронический тонзиллит (р<0,001; (Ж 1,76); и 2 общесоматических симптома: 30) сухость во рту (р<0,001; (Ж2,18); 31) сухость в носу (р<0,001; 0112,16).
По 1 баллу для каждого общесоматического фактора риска, максимальная сумма - 10 баллов.
Анализ баллов по блокам факторов показал, что в основной группе у одного пациента суммарный балл варьируется: ВЬ-1 - от 0 до 9 баллов; ВЬ-2 - от 4 до 23 баллов; ВЬ-З - от 0 до 7 баллов. В группе сравнения: ВЬ-1 - от 0 до 6 баллов; ВЬ-2 - от 0 до 10 баллов; ВЬ-З - от 0 до 3 баллов.
Для каждого из трех блоков факторов имеем достаточно мощные статистически достоверные различия (р<0,001) между двумя группами больных. Однако отдельно взятый блок факторов риска не показал необходимых диагностических качеств. Результаты проиллюстрированы на рисунке 1.
22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
ССГ отсутствует
ССГ есть
Патология глаз
Офтальмологические
симптомы
Общесоматические
симптомы
Рисунок 1. Характеристики балльной оценки риска первичного синдрома «сухого глаза» по блокам факторов.
Анализ баллов при объединении трех блоков факторов показал, что в основной группе больных суммарный балл у одного пациента варьируется от 7 до 30 балов (18,9±0,5); в группе сравнения - от 0 до 16 баллов (5,0±0,4). Однако при суммировании блоков факторов оказалось, что диагностические свойства всех факторов риска резко возрастают.
Далее с помощью метода построения классификационных деревьев были обоснованы пороговые значения для определения итогового балла риска первичного синдрома «сухого глаза». Использование выявленного критерия показало, что если суммарный балл составляет 10 и более баллов (то есть наличие 9-10 факторов риска у одного пациента), то увеличение риска первичного синдрома «сухого глаза» составляет 33,28 раза.
Далее, используя традиционную методику (В.В. Власов, 2001), были получены убедительные результаты диагностической чувствительности -98,1% и диагностической точности - 95,1% шкалы прогноза первичного синдрома «сухого глаза».
Таким образом, в работе получены достоверные клинико-диагностические критерии первичного синдрома «сухого глаза», основанные на анализе факторов риска, и рекомендуемые врачам-офтальмологам к практическому использованию.
Иммунный статус у больных первичным синдромом «сухого глаза»
У всех больных первичным синдромом «сухого глаза» абсолютное и относительное содержание лимфоцитов в периферической крови находилось в пределах нормы.
Абсолютное содержание СБЗ+ Т-лимфоцитов в основной группе больных статистически значимо не отличалось от показателя в контрольной группе. Однако индивидуальные колебания количества зрелых Т-клеток у пациентов первичным синдромом «сухого глаза» были достаточно велики. Относительное количество СБЗ+ - клеток у больных первичным ССГ оказалось снижено на 10% по сравнению с контрольной группой (р<0,05).
При оценке субпопуляций Т-лимфоцитов, нами установлено снижение как процентного, так и абсолютного содержания СБ4+ Т-хелперов у больных первичным синдромом «сухого глаза» на 27% и 33% соответственно по сравнению с контрольными значениями (р<0,01).
В основной группе больных абсолютное и относительное содержание цитотоксических СП8+ Т-лимфоцитов практически не отличалось от показателей контрольной группы. Вместе тем, у 14 (28,0%) больных первичным синдромом «сухого глаза» отмечена тенденция к повышению абсолютного количества СБ8+ - клеток (р>0,05) и статистически значимое увеличение относительного их содержания (на 20% по сравнению с контролем) на фоне уменьшения относительного количества Т-хелперов. Наблюдаемый сдвиг в иммуннограмме, в свою очередь, сопровождался падением соотношения С04+/СБ8+ до 0,81, то есть в 2,2 раза ниже иммушюрегуляторного индекса в контрольной группе.
Содержание естественных киллеров СБ 16+ как в абсолютном, так и в процентном выражении у больных первичным синдромом «сухого глаза» не отличалось от показателей в контрольной группе.
При анализе гуморального звена иммунитета в основной группе больных не обнаружено статистически значимых изменений в абсолютном и относительном содержании СБ20+ В-лимфоцитов по сравнению с контрольной группой.
Функциональную активность В-лимфоцитов выявляли по количеству иммуноглобулинов разных классов, циркулирующих иммунных комплексов и наличию аутоантител.
Концентрация иммуноглобулинов класса Айву больных первичным синдромом «сухого глаза» не отличалась от контроля, однако наблюдалось увеличение размаха индивидуальных колебаний как в большую, так и в меньшую сторону. Концентрация иммуноглобулина М у больных первичным синдромом «сухого глаза» на 55% превышала контрольное значение (р<0,05).
В основной группе больных зафиксировано увеличение уровня ЦИК в крови в среднем на 64% по сравнению с контролем. Индивидуальные значения показателя варьировали от 11 до 201. У 19 (37,0%) больных первичным синдромом «сухого глаза» уровень ЦИК превышал максимальный показатель в контрольной группе.
Исследование фагоцитарной активности не выявило различий между группой больных и контрольной группой.
У 9 (18,0%) больных первичным синдромом «сухого глаза» в сыворотке крови были выявлены циркулирующие аутоантитела (ревматоидный фактор, антитела к нативной и денатурированной ДНК) в различных титрах. У пациентов контрольной группы аутоантитела не обнаружены. У 5 (10,0%) больных первичным синдромом «сухого глаза» на основании высоких тигров ревматоидного фактора (более 1:80) был выставлен диагноз синдрома Шегрена. Максимальное увеличение уровня ЦИК - в 2,6 раз по сравнению с контролем - наблюдалось у этих больных.
Учитывая разнонаправленность показателей иммунитета, мы разделили больных первичным синдромом «сухого глаза» на 4 группы, (взяв за основу содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), титр аутоантител и величину иммунорегуляторного индекса (ИРИ)): 1 - простой первичный синдром «сухого глаза», 2 - ЦИК-позитивный первичный синдром «сухого глаза», 3 - синдром Шегрена, 4 - цитотоксический первичный синдром «сухого глаза».
Простой первичный синдром «сухого глаза» характеризуется нормальной концентрацией ЦИК (р>0,05), отсутствием в сыворотке крови ау-тоантител и соответствующей контролю величиной ИРИ (р>0,05).
ЦИК - позитивный первичный синдром «сухого глаза» характеризуется повышенным содержанием ЦИК (р<0,01), присутствием циркулирующих аутоантител в сыворотке крови (ревматоидный фактор в титре менее 1:80) и соответствующей контролю величиной ИРИ.
Синдром Шегрена отличается высокими титрами циркулирующих аутоантител (ревматоидный фактор более 1:80) в сыворотке крови, что соответствует диагностическим критериям синдрома Шегрена.
Цитотоксический первичный синдром «сухого глаза» характеризуется низким значением иммунорегуляторного индекса (в 2 раза ниже, чем в контроле и в других группах ССГ) вследствие разнонаправленных сдвигов СЕ>4+ и СБ8+ субпопуляций лимфоцитов - снижения количества Т-хслперов и повышения цитотоксических Т-клеток.
Таким образом, анализ результатов проведенного иммунологического исследования свидетельствует о наличии иммунопатологических сдвигов у больных первичным синдромом «сухого глаза». Нарушения системного иммунитета свидетельствуют об аутоиммунном механизме в патогенезе заболевания и характеризуются дефицитом СБЗ+ зрелых Т-лимфоцитов (р<0,05), С04+ Т-хелперов (р<0,01), дисбалансом Т-субпопуляций, снижением иммунорегуляторного индекса (28,0%), наличием циркулирующих аутоантител (18,0%), повышением уровня ЦИК (р<0,01) и концентрации иммуноглобулина М (р<0,05).
Морфологическое исследование биоптатов конъюнктивы у больных первичным синдромом «сухого глаза»
Воспаление во всех биоптатах конъюнктивы имело диффузный или очаговый характер с преобладанием в инфильтрате клеток лимфоплазмо-цитарного ряда (р<0,001), что свидетельствует о хроническом характере воспаления. В 12 (40,0%) биоптатах очаговые скопления лимфоплазмоци-тарных клеток формировали лимфоидные фолликулы. Назальная граница покровного эпителия в местах густой инфильтрации воспалительных клеток не определялась и была смазанной. Покровный эпителий в 17 (56,6%) биоптатах конъюнктивы был дистрофически измененным, местами утолщение пласта эпителия сочеталось с его очаговым истончением. В 19 (63,3%) биоптатах выявлена плоско-эпителиальная метаплазия клеток по-
кровного эпителия (р<0,001). В 12 (40,0%) биоптатах определялось ороговение отдельных клеток и десквамация роговых чешуек покровного эпителия. В 5 (16,6%) биоптатах наблюдалось формирование «роговых жемчужин». В 8 (26,6%) биоптатах базальный слой покровного эпителия имел тупые выросты (внедрения) в подэпителиальный слой, типа акантотиче-ских тяжей. В 9 (30,0%) биоптатах в средних и нижних слоях покровного эпителия конъюнктивы определялись клетки с признаками вакуольной дистрофии и клетки с крупными гиперхромными ядрами с наличием нескольких включений в цитоплазме («погибающая клетка»). В 22 (73,3%) биоптатах бокаловидные клетки покровного эпителия определялись в резко уменьшенном количестве или отсутствовали (р<0,001). В 13 (43,3%) биоптатах отмечалось неравномерное распределение бокаловидных клеток. В 9 (30,0%) биоптатах выявлен фиброз стромы конъюнктивы. Во всех биоптатах конъюнктивы, где встретились добавочные слезные железки, отмечалась умеренная и местами густая воспалительная лимфоплазмоцитарная инфильтрация с признаками сдавления железы воспалительными клетками и очаговый перигландулярный фиброз. Определялись расширения протоков слезной железы, субатрофия эпителия, выстилающего проток железы, в просвете железы - застойный секрет.
Таким образом, воспаление в конъюнктиве при первичном синдроме «сухого глаза» имеет хронический характер с преобладанием в инфильтрате клеток лимфоплазмоцитарного ряда (р<0,001). Изменения покровного эпителия конъюнктивы характеризуются плоскоэпителиальной метаплазией (р<0,001), ороговением и десквамацией клеток. При первичном синдроме «сухого глаза» наблюдается уменьшение бокаловидных клеток (р<0,001) в дистрофически измененном покровном эпителии конъюнктивы.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
Вариабельность субъективных симптомов и неспецифический характер большинства клинических признаков первичного синдрома «сухого глаза» затрудняют диагностику заболевания. По нашим наблюдениям, диагнозами с которыми обращались на консультацию пациенты с первичным синдромом «сухого глаза», были: хронический бактериальный коныонктивит, вирусный конъюнктивит, аллергический конъюнктивит, краевой кератит, кератит вирусной этиологии, хронический блефарит, подозрение на глаукому.
Поскольку отсутствуют общепринятые стандарты в оценке субъективного статуса у больных первичным синдромом «сухого глаза», в нашем исследовании мы использовали оригинальную анкету, в которую включили 14 офтальмологических и 4 общих симптомов.
Полученные в результате исследования данные, позволили придти к выводу о возможности оценки риска первичного синдрома «сухого глаза». При оценке диагностических качеств отдельных факторов риска первичного синдрома «сухого глаза», их диагностические свойства оказались довольно низкими. Данные характеристики указывают на неспецифический характер большинства клинических признаков заболевания, что согласуется с данными литературы. Однако, при объединении факторов риска, было выявлено, что их диагностические свойства резко возрастают.
На основании проведенного исследования были получены достоверные клинико-диагностические критерии первичного синдрома «сухого глаза», которые рекомендуются врачам-офтальмологам к практическому использованию.
Выявление общесоматических факторов риска необходимо для их лечения и профилактики, что, возможно, позволит улучшить прогноз и течение первичного синдрома «сухого глаза».
Высокая частота обструктивной дисфункции мейбомиевых желез, выявленная в 79,6% случаев первичного синдрома «сухого глаза», свидетельствует о неблагоприятном влиянии экологических факторов (уровень загрязненности воздуха) на больных, проживающих в промышленном регионе Юга Кузбасса.
Анализ результатов проведенного иммунологического исследования показал наличие иммунопатологических сдвигов у больных первичным синдромом «сухого глаза».
С одной стороны, нарастание количества цитотоксических Т-лимфоцитов (при отсутствии инфекционного процесса) может свидетельствовать об аутоиммунном компоненте в патогенезе заболевания.
С другой стороны, у больных первичным синдромом «сухого глаза» было выявлено достоверное повышение содержания циркулирующих иммунных комплексов (р<0,01) на фоне нормального содержания фагоцитов (р>0,05) в сыворотке крови. Известно, что образующиеся иммунные комплексы в норме захватываются фагоцитами и разрушаются ими. Поскольку активность фагоцитов у больных первичным синдромом «сухого глаза» оставалась в пределах контрольных значений, мы предполагаем, что увеличе-
ние содержания ЦИК связано не со снижением элиминации иммунных комплексов, а с интенсификацией их образования. Накопление циркулирующих иммунных комплексов в крови способствует нарастанию аутосенсибилиза-ции к тканям глаза и свидетельствует об аутоиммунном компоненте в патогенезе заболевания.
В крови у больных первичным синдромом «сухого глаза» были выявлены циркулирующие аутоантитела (ревматоидный фактор, антитела к денатурированной и неденатурированной ДНК) в различных титрах. Появление аутоантител к ДНК в сыворотке крови больных, с одной стороны, свидетельствует о наличии деструктивно-дегенеративных процессов в организме. С другой стороны, продукция аутоантител может быть связана с ослаблением контроля со стороны Т-супрессорных клеток.
В группе больных первичным синдромом «сухого глаза» было выявлено повышение содержания иммуноглобулина М (р<0,05) в сыворотке крови. При этом самой высокой средней концентрацией иммуноглобулина М в крови - в 3 раза превышающей показатель в контрольной группе, характеризовались больные с синдромом Шегрена, вследствие чего можно предположить, что образование циркулирующих комплексов антиген-антитело связано именно с этим классом иммуноглобулинов. Повышение концентрации ^М, значительное увеличение уровня ЦИК и наличие аутоантител (ревматоидный фактор, антитела к ДНК) в сыворотке крови больных первичным синдромом «сухого глаза» свидетельствуют об активации гуморального звена иммунитета.
Корреляционный анализ выявил статистически значимые взаимосвязи между абсолютным содержанием лимфоцитов с маркерами СБ4+ и С1>20 + (г=0,56, р<0,001), а также процентным их содержанием (г=0,34, р<0,01). Эти данные наряду с показанным выше усилением антителогенеза позволяют предположить, что наблюдаемое при первичном синдроме «сухого глаза» снижение субпопуляции СЭ4+ Т-лимфоцитов связано главным образом с дефицитом Т-хелперов первого типа (ТЫ), участвующих в регуляции клеточного иммунитета, а не с дефицитом Т-хелперов второго типа (ТЬ2), контролирующих гуморальный иммунитет. Кроме того, обнаружена сильная прямая корреляционная связь между количеством клеток, несущих маркер апоптоза С095, и уровнем циркулирующих иммунных комплексов (г=0,83, р<0,05) с одной стороны, и обратная связь с уровнем слезопродук-ции (тест Ширмера 1), с другой стороны (г= -0,69, р<0,05). Полученные результаты могут свидетельствовать о прямом или косвенном участии ЦИК в
запуске процесса апоптоза в клетках организма, а также о возможной роли программированной клеточной гибели в патогенезе первичного синдрома «сухого глаза».
Выявленные изменения системного иммунитета у больных первичным синдромом «сухого глаза» необходимы для разработки коррекции лечения и вторичной профилактики заболевания.
На основании гистологического исследования коныонктивальных био-птатов были выделены патогистологические диагностические (и дифференциально/диагностические) критерии первичного синдрома «сухого глаза».
Во-первых, важным морфологическим признаком является массивный мононуклеарный диффузный или очаговый инфильтрат, преимущественно лимфоплазмоцитарного характера (р<0,001), в подэпителиальной ткани конъюнктивы.
Второй признак - это неравномерное распределение, значительное снижение количества и, местами, полное исчезновение бокаловидных клеток конъюнктивы (р<0,001).
Третий признак - это очаговая плоскоэпителиальная метаплазия с фокусами поверхностного ороговения и слущиванием отдельных клеток эпителия и роговых пластинок (р<0,001).
При первичном синдроме «сухого глаза» происходит аутоиммунная атрофия добавочных слезных желез конъюнктивы за счет перигландуляр-ного воспалительного лимфоплазмоцитарного инфильтрата и неравномерно выраженного перигландулярного фиброза. В литературе описана лим-фоплазмоцитарная инфильтрация и гибель эпителиальных клеток основных слезных желез при синдроме Шегрена. Наши исследования указывают на схожие изменения добавочных слезных желез конъюнктивы при первичном синдроме «сухого глаза». Биопсия конъюнктивы нижней переходной складки глаза технически проста и менее травматична в выполнении, нежели биопсия основных слезных желез, поэтому может быть рекомендована для широкого применения.
Помимо этого, при первичном синдроме «сухого глаза» наблюдаются дистрофические изменения покровного пласта эпителия конъюнктивы, характеризующиеся участками утолщения и истончения, неравномерно выраженным акантозом. Встречаются очаговые формирования групп плоскоэпителиальных клеток с формированием «роговых жемчужин» в эпителии конъюнктивы. Отмечается неравномерная вакуольная дистрофия и некробиоз клеток в среднем и нижнем слоях эпителиального пласта конъюнктивы.
Патогистологические критерии (лимфоплазмоцитарная инфильтрация, шюскоэпителиалъная метаплазия, уменьшение бокаловидных клеток в дистрофически измененном покровном эпителии конъюнктивы, аутоиммунная атрофия добавочных слезных желез) предлагаем использовать для диагностики и дифференциальной диагностики первичного синдрома «сухого глаза» с другими заболеваниями переднего отрезка глаз (воспалительно-дегенеративного характера).
ВЫВОДЫ
1. Разработанные клинико-диагностические критерии первичного синдрома «сухого глаза», основанные на комплексе из 31 фактора риска, оптимизируют диагностику заболевания с диагностической чувствительностью 98,1% и диагностической точностью 95,3% шкалы прогноза. Наличие 9-10 факторов риска увеличивает частоту риска первичного синдрома «сухого глаза» в 33,12 раза.
2. Нарушения системного иммунитета у больных первичным синдромом «сухого глаза» свидетельствуют об аутоиммунном механизме в патогенезе заболевания и характеризуются дефицитом СЕ>3+ зрелых Т-лимфоцитов (р<0,05), С134+ Т-хелперов (р<0,01), дисбалансом Т-субпопуляций, снижением иммунорегуляторного индекса (28,0%), наличием циркулирующих аутоантител (18,0%) , повышением уровня ЦИК (р<0,01) и концентрации иммуноглобулина М (р<0,05) в крови.
3. Патогистологическими критериями первичного синдрома «сухого глаза» являются: лимфоплазмоцитарная инфильтрация (р<0,001), плоскоэпителиальная метаплазия (р<0,001), уменьшение бокаловидных клеток в дистрофически измененном покровном эпителии конъюнктивы (р<0,001).
4. В 79,6% случаев первичного синдрома «сухого глаза» выявляется обструктивная дисфункция мейбомиевых желез.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для исследования субъективных симптомов у больных первичным синдромом «сухого глаза», рекомендуется оригинальная анкета, которая включает 14 офтальмологических и 4 общих симптомов синдрома «сухого глаза».
2. Для диагностического поиска первичного синдрома «сухого глаза» рекомендуется экспресс - анкета, которая включает 9 наиболее часто встречаемых офтальмологических симпгомов синдрома «сухого глаза».
3. Разработанные клинико-диагностические критерии первичного синдрома «сухого г лаза» рекомендуются врачам-офтальмологам для оптимизации диагностики заболевания.
4. Выявление общесоматических факторов риска первичного синдрома «сухого глаза» необходимо для лечения и профилактики этих заболеваний.
5. В зависимости от содержания циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), титра аутоантител (ревматоидный фактор) и величины им-мулорегуляторпого индекса (ИРИ) в иммуннограмме крови больных первичным синдромом «сухого глаза», предлагается выделять: 1) простой первичный 2) ЦИК - позитивный первичный 3) синдром Шегрена 4) цитоток-сический первичный синдром «сухого глаза».
6. Гистопатологические критерии первичного синдрома «сухого глаза» рекомендуются врачам-офтальмологам для диагностики и/или дифференциальной диагностики с другими заболеваниями переднего отрезка глаз (воспалительно-дегенеративного характера).
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Некоторые особенности течения синдрома «сухого глаза» / КН. Рат-кина, О.Ю. Батурина // Труды науч.-практ. конф. «Современные проблемы диагностики и лечения заболеваний глаз». - Новокузнецк, 2007. ~ С. 118-123.
2. Разработка диагностических критериев первичного синдрома «сухого глаза» / H.H. Раткина, О.Ю. Батурина, O.A. Клиценко // Вестник НГУ (Серия: Биология, клиническая медицина). - 2008. - Т.6. — №3 (часть 2). -
3. Оценка иммунного статуса у больных первичным синдромом «сухого глаза» / H.H. Раткина, О.Ю. Батурина // Вестник НГУ (Серия: Биология, клиническая медицина). - 2009. - Т.7. - №3. - С.120-123.
4. Первичный синдром «сухого глаза» (особенности патогенеза, клиники, диагностики) / H.H. Раткина, О.Ю. Батурина // Уч. пособие. - Новокузнецк, 2009. 56 с.
1. Анкета субъективных жалоб у пациентов с синдромом «сухого глаза». Удостоверение №308, выданное ГОУ ДПО «НГИУВ Росздрава» от 23.12.08. (H.H. Раткина, О.Ю. Батурина).
2. Экспресс-анкета опроса пациентов с синдромом «сухого глаза». Удостоверение №307, выданное ГОУ ДПО «НГИУВ Росздрава» от 23.12.08. (H.H. Раткина, О.Ю. Батурина).
3. Патогистологические маркеры в диагностике синдрома «сухого глаза». Удостоверение №309, выданное ГОУ ДПО «НГИУВ Росздрава» от 25.12.08. (H.H. Раткина, О.Ю. Батурина).
4. Иммунологическая классификация первичного синдрома «сухого глаза». Удостоверение №310, выданное ГОУ ДПО «НГИУВ Росздрава» от 25.12.08. (H.H. Раткина, О.Ю. Батурина).
5. Алгоритм обследования больных с синдромом «сухого глаза». Удостоверение №311, выданное ГОУ ДПО «НГИУВ Росздрава» от 26.12.08. (H.H. Раткина, О.Ю. Батурина).
С.85-89.
РАЦИОНАЛИЗАТОРСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ
Соискатель:
О.Ю. Батурина
Подписано в печать 21.12.2009 г. Гарнитура Times New Roman Усл. печ. л. 1.38. Бумага ксероксная. Печать на ризографе RZ-300 ЕР. Тираж 100. Заказ №1424.
Отпечатано в типографии ГОУ ДНО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
654005, г. Новокузнецк, пр. Строителей, 5.
Оглавление диссертации Батурина, Ольга Юрьевна :: 2010 :: Красноярск
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ, ДИАГНОСТИКЕ, КЛИНИЧЕСКОМ ТЕЧЕНИИ ПЕРВИЧНОГО
СИНДРОМА «СУХОГО ГЛАЗА» (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).
1.1. Классификации синдрома «сухого глаза» (ССГ).
1.2. Анатомо-физиологические особенности слезной железы.
1.3. Строение прекорнеальной слезной пленки
1.4. Понятие о «слезной функциональной единице».
1.5. Нарушение слезообразования при первичном ССГ.
1.5.1. Воспаление слезной железы.
1.5.2. Гормональный дисбаланс.
1.5.3. Нервная дисфункция слезной железы.
1.6. Дисфункция нейроэндокринной системы при первичном ССГ.
1.7. Нарушение иннервации роговицы при первичном ССГ.
1.8. Экзогенная форма первичного синдрома «сухого глаза»
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Общая характеристика больных.
2.2. Офтальмологическое обследование больных.
2.2.1. Исследование субъективных симптомов ССГ.
2.2.2. Исследование суммарной слезопродукции тест Ширм ера 1).
2.2.3. Биомикроскопическое исследование переднего отрезка глаз (век, конъюнктивы, роговицы).
2.3. Исследование факторов риска первичного ССГ
2.4. Исследование иммунного статуса у больных первичным ССГ.
2.5. Морфологическое исследование биоптатов конъюнктивы
2.6. Статистическая обработка результатов исследования.
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
3.1. Результаты исследования субъективных симптомов ССГ.
3.2. Результаты исследования суммарной слезопродукции тест Ширмера 1).
3.3. Результаты исследования биомикроскопических маркеров первичного синдрома «сухого глаза».
3.4. Результаты исследования офтальмологических факторов риска первичного синдрома «сухого глаза».
3.5. Результаты исследования общесоматических факторов риска первичного синдрома «сухого глаза».
3.6. Разработка клинико-диагностических критериев первичного ССГ на основании анализа факторов риска.
3.7. Результаты исследования иммунного статуса у больных первичным синдромом «сухого глаза».
3.8. Результаты мофологического исследования биоптатов конъюнктивы.
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Глазные болезни", Батурина, Ольга Юрьевна, автореферат
Актуальность проблемы.
Проблема диагностики и лечения синдрома «сухого глаза» имеет большую актуальность среди практических офтальмологов (Бржевский В.В., Сомов Е.Е., 2002).
По данным Егорова Е.И. (2004), в структуре первичных обращений к офтальмологу, на долю синдрома «сухого глаза» приходится около 45% случаев, однако заболевание маскируется другими нарушениями (хроническим блефаритом, блефароконъюнктивитом и т. п.).
Исследования синдрома «сухого глаза» базируются на документированном опросе населения - сборе жалоб-симптомов (чувство инородного тела, сухости, дискомфорта, покраснения глаз) и проведении специфических диагностических тестов: тест Ширмера, время разрыва прекорнеальной слезной пленки, окрашивание переднего отрезка глаз раствором флюоресцеина 1%, биомикроскопия глаз и прочие (Егоров Е.А., 2004; Кански Дж., 2007). Результаты исследований синдрома «сухого глаза» варьируют, в зависимости от различий, используемых в критериях диагностики заболевания (Folks G.N. et al., 2007).
По мнению авторов, синдром «сухого глаза» представляет значительные диагностические трудности для практических врачей (Бржевский В.В., Сомов Е.И.,1998; Полунин Г.С. и др., 2006). Трудности диагностики определяются отсутствием четких клинических признаков и диагностических тестов, подтверждающих диагноз (Begley C.G. et al., 2003; Folks G.N. et al., 2007), а также гетерогенным характером заболевания (Кудряшова Ю.И., 2002 ).
Причины первичного синдрома «сухого глаза» являются мультифакториальными с вовлечением экзогенных, иммуногенетических, гормональных и нейроэндокринных факторов (Полунин Г.С. и др., 2006). Информация по первичному синдрому «сухого глаза» в современной отечественной литературе разрозненна, существующие сведения противоречивы. Изучению иммунологических аспектов этой проблемы, за исключением синдрома Шегрена, посвящены еденичные публикации (Васильев В.И., 1980; Бржевский В.В., Сомов Е.И., 1998).
Авторами предложены различные классификации синдрома «сухого глаза», однако ни одна из них не может удовлетворить требованиям, предъявляемым к научной (клинико-анатомической) классификации. Это создает большие трудности в создании общепринятой классификации, которой нет до настоящего времени.
Имеется острая необходимость в дальнейшем совершенствовании диагностики и изучении патогенеза первичного синдрома «сухого глаза». Изучение этой проблемы является важным и современным, что и послужило основанием для включения ряда спорных и малоизученных вопросов в задачи нашего исследования.
На основании вышеизложенного, была поставлена цель исследования: повысить эффективность диагностики первичного синдрома «сухого глаза» на основе разработки клинико-диагностических критериев заболевания.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
1. Разработать клинико-диагностические критерии первичного синдрома «сухого глаза», основываясь на анализе факторов риска его развития.
2. Оценить состояние системного иммунитета у больных первичным синдромом «сухого глаза» различной этиологии.
3. Определить патогистологические критерии первичного синдрома «сухого глаза» на основании морфологического исследования конъюнктивы глаза.
4. Оценить частоту обструктивной дисфункции мейбомиевых желез при первичном синдроме «сухого глаза».
Научная новизна.
Впервые на основании исследования и анализа факторов риска первичного синдрома «сухого глаза» разработаны клинико-диагностические критерии заболевания.
Предложена иммунологическая классификация первичного синдрома «сухого глаза» на основании разнонаправленных сдвигов показателей системного иммунитета у больных.
Впервые определены патогистологические критерии для диагностики первичного синдрома «сухого глаза».
Практическая значимость.
Разработана оригинальная анкета для исследования субъективных симптомов у больных первичным синдромом «сухого глаза», которая включает 14 офтальмологических и 4 общих симптомов заболевания.
Выявлены нарушения системного иммунитета у больных первичным синдромом «сухого глаза», которые необходимы для разработки патогенетически обоснованных методов лечения и вторичной профилактики заболевания.
Предложены патогистологические критерии первичного синдрома «сухого глаза» для диагностики и дифференциальной диагностики с другими заболеваниями переднего отрезка глаз (воспалительно-дегенеративного характера).
Создан алгоритм обследования больных первичным синдромом «сухого глаза».
Основные положения, выносимые на защиту
1. Разработанные клинико-диагностические критерии первичного синдрома «сухого глаза», основанные на комплексе из 31 фактора риска, оптимизируют диагностику заболевания с диагностической чувствительностью - 98,1 % и диагностической точностью — 95,3 % шкалы прогноза.
2. Нарушения системного иммунитета у больных первичным синдромом «сухого глаза» носят аутоиммунный характер. Предлагается выделять: а) простой первичный ССГ, б) ЦИК-позитивный первичный ССГ, в) синдром Шегрена, г) цитотоксический первичный ССГ.
3. Патогисто логическим и критериями первичного синдрома «сухого глаза» являются лимфоплазмоцитарная инфильтрация, плоскоэпителиальная метаплазия и уменьшение бокаловидных клеток в дистрофически измененном покровном эпителии конъюнктивы.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы офтальмологии» (2007 год, г. Новокузнецк), Областном обществе офтальмологов (2009 год, г. Томск).
Внедрения в практику. Материалы диссертации включены в тематику лекционных занятий на кафедре офтальмологии Новокузнецкого государственного института усовершенствования врачей, Сибирского государственного медицинского университета, Кубанской медицинской государственной академии. Разработанные клинико-диагностические критерии и алгоритм обследования больных первичным синдромом «сухого глаза» применяются в глазных отделениях Городской клинической больницы № 1 г. Новокузнецка, городской больницы № 1 г. Прокопьевска, Краевой больницы г. Краснодара.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 2 — в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК РФ. В том числе, материалы диссертации отражены в учебном пособии и 5 рационализаторских предложениях.
Объем и структура диссертации. Текст диссертации на русском языке изложен на 98 страницах машинописи, иллюстрирован 11 таблицами, 9 рисунками. Работа состоит из введения, 3 глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, приложений и указателя литературы. Указатель литературы содержит 120 источников информации, в том числе 47 публикаций отечественных авторов и 73 источников зарубежных авторов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-диагностические критерии первичного синдрома "сухого глаза""
выводы
1. Разработанные клинико-диагностические критерии первичного синдрома «сухого глаза», основанные на комплексе из 31 фактора риска, оптимизируют диагностику заболевания с диагностической чувствительностью — 98, 1 % и диагностической точностью - 95, 3 % шкалы прогноза. Наличие 9 - 10 факторов риска увеличивает частоту риска первичного синдрома «сухого глаза» в 33, 12 раза.
2. Нарушения системного иммунитета у больных первичным синдромом «сухого глаза» свидетельствуют об аутоиммунном механизме в патогенезе и характеризуются дефицитом CD3+ зрелых Т - лимфоцитов (р<0,05), CD4+ Т -хелперов (р<0,01), дисбалансом Т-субпопуляций, снижением иммунорегуляторного индекса (28,0%), наличием циркулирующих аутоантител (18,0 %) , повышением уровня ЦИК (р<0,01) и концентрации иммуноглобулина М (р<0,05) в крови.
3. Патогистологическими критериями первичного синдрома «сухого глаза» являются: лимфоплазмоцитарная инфильтрация (р<0,001), плоскоэпителиальная метаплазия (р<0,001), уменьшение бокаловидных клеток в дистрофически измененном покровном эпителии конъюнктивы (р<0,001).
4. В 79,6 % случаев первичного синдрома «сухого глаза» выявляется обструктивная дисфункция мейбомиевых желез.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для исследования субъективных симптомов у больных первичным синдромом «сухого глаза», рекомендуется оригинальная анкета, которая включает 14 офтальмологических и 4 общих симптомов заболевания.
2. Для диагностического поиска первичного синдрома «сухого глаза» рекомендуется экспресс-анкета, которая включает 9 наиболее часто встречаемых офтальмологических симптомов.
3. Разработанные клинико-диагностические критерии первичного синдрома «сухого глаза» рекомендуются врачам-офтальмологам для оптимизации диагностики заболевания.
4. Выявление общесоматических факторов риска первичного синдрома «сухого глаза» необходимо для лечения и профилактики этих заболеваний.
5. В зависимости от содержания циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), титра аутоантител (ревматоидный фактор) и величины иммунорегуляторного индекса (ИРИ) в иммуннограмме крови больных первичным синдромом «сухого глаза», предлагается выделять: 1) простой первичный 2) ЦИК - позитивный первичный 3) синдром Шегрена 4) цитотоксический первичный синдром «сухого глаза».
6. Гистопатологические критерии первичного синдрома «сухого глаза» рекомендуются врачам-офтальмологам для диагностики и/или дифференциальной диагностики с другими заболеваниями переднего отрезка глаз (воспалительно-дегенеративного характера).
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Батурина, Ольга Юрьевна
1. Аветисов, С.Э. Возможности конфокальной микроскопии в оценке состояния роговицы при синдроме «сухого глаза» / С.Э. Аветисов, Н.В. Бородина, Т.Н. Сафонова // Вестн. офтальмологии 2009. - № 1. — С. 52-54.
2. Аветисов, С.Э. Клинико-эхографические особенности слезной железы при синдроме «сухого глаза» / С.Э. Аветисов, Т.Н. Сафонова, А.Г. Маркосян // Вестн. офтальмологии. 2007. - № 3. - С. 30-35.
3. Аскерова, С.М. Показания к проведению основных диагностических исследований для оценки состояния слезной системы / С.М. Аскерова // Клинич. офтальмология. 2004. - № 3. - С. 114-117.
4. Беляков, И.М. Иммунная система слизистых / И.М. Беляков // Иммунология. 1997. - № 4. - С. 7-13.
5. Бржевский, В.В. Клиническая диагностика и лечение больных с сухим кератоконъюнктивитом на почве синдрома Съегрена / В.В. Бржевский, Е.Е. Сомов // Офтальмохирургия и терапия. 2001. — № 1. - С. 42 -46.
6. Бржевский, В.В. Синдром «сухого глаза»: современные аспекты диагностики и лечения /В.В. Бржеский, Е.Е. Сомов // Синдром сухого глаза: Спец. бюл. по диагностике и лечению синдрома «сухого глаза».- М., 2002. — С. 3-9.
7. Бржевский, В.В. Роговично-конъюнктивальный ксероз (диагностика, клиника, лечение) / В.В. Бржевский, Е.Е. Сомов. СПб.: Питер, 2003. - 118 с.
8. Бржевский, В.В. Диагностика и лечение больных с синдромом «сухого глаза»: краткое руководство для врачей /В.В. Бржеский, Е.Е. Сомов СПб.: Питер, 2005. - 20 с.
9. Боровиков, В.П. STATISTIC А Статистический анализ и обработка данных в среде Windows / В.П. Боровиков, И.П. Боровиков. - М.: Филин, 1997.-341 с.
10. Боровиков, В.П. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов / В.П. Боровиков СПб.: Питер, 2001. - 656 с.
11. Васильев, В.И. Клинико-иммуннологические нарушения при болезни Шегрена: дис. . канд. мед. наук / В.И. Васильев. -М., 1980. 139 с.
12. Васильев, В.И. Болезнь Шегрена / В.И. Васильев // Рус. мед. журн. -1998. -№ 18.-С. 1206- 1210.
13. Васильев, В.И. Клиника, диагностика и дифференциальная диагностика болезни Шегрена / В.И. Васильев // Рус. мед. журн. 2009. - № 6. - С. 1307 -1311.
14. Виноградов, С.Ю. Синдром Шегрена: аутоиммунная экзокринопатия / С.Ю. Виноградов, В.Н. Матина // Дантист. 2001. - № 2. - С. 5 - 8.
15. Власов, В.В. Введение в доказательную медицину / В.В. Власов. М.: Медиа Сфера, 2001. - 392 с.
16. Кански, Д. Дж. Клиническая офтальмология (систематизированный подход): пер. с англ. / Д. Дж. Кански. М.: Практика, 2006. - 721 с.
17. Колединцев, М.Н. Современные методы анализа слезной жидкости / М.Н. Колединцев, Н.В. Майчук // Новое в офтальмологии. 2002. - № 4. - С. 32-36.
18. Кански, Д. Дж. Клиническая офтальмология (систематизированный подход): пер. с англ. / Д. Дж. Кански. -М.: Практика, 2006. 721 с.
19. Кугаева, Е.Э. К методике исследования базальной секреции слезы / Е.Э. Кугаева, Г.А. Соколовский // Вестн. офтальмологии. — 1996. № 4. - С. 15 —17.
20. Кудряшова, Ю.И. Роль слезной жидкости, ее количественного и качественного состава в развитии синдрома «сухого глаза» / Ю.И. Кудряшова // Вестн. офтальмологии. — 2002. № 6. — С. 51 - 54.
21. Курнабаева, Ф.Ш. О патоморфологии ксерофтальмии при трахоме / Ф.Ш. Курнабаева // Вестн. офтальмологии. 1966. - № 5. - С. 64 - 66.
22. Лапина, И.А. Физиология слезной железы / И.А. Лапина. Л.: Медицина, 1965. - 162 с.
23. Лолор, Г. Клиническая иммунология и аллергология: пер. с англ. / Г. Лолор, Т. Фишер, Д. Адельман и др. // М., Практика, 2000. 806 с.
24. Луцевич, Е.Э. Современные методы диагностики и лечения заболеваний слезных органов / Е.Э. Луцевич, Э. М. Лабиди. М., 2005 - 195 с.
25. Майчук, Д.Ю. Патогенетическое обоснование лечения и профилактики вторичных нарушений слезообразования: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Д.Ю. Майчук. М., 2005. - 52 с.
26. Насонов, Е.Л. Современные стандарты лабораторной диагностики аутоиммунных ревматических заболеваний / Е.Л. Насонов, Е.Н. Александрова // Клинич. лаб. диагностика. 2005. - № 9. - С. 11-12.
27. Новикова-Билак, Т.А. Изменение суммарной слезопродукции у больных с различными стадиями диабетической ретинопатии при разной тяжести инсулинзависимого сахарного диабета / Т.А. Новикова-Билак // Вестн. офтальмологии. 2003. - № 5. - С.31 - 34.
28. Онищенко, А.Л. Патогенетическая система диагностики и лечения больных эндогенными увеитами: автореф. дис. . д-ра мед. наук / А.Л. Онищенко. Новокузнецк, 2003. - 57 с.
29. Полунин, Г.С. Особенности клинического течения различных форм синдрома «сухого глаза» основа для разработки адекватных методов лечения / Г.С. Полунин, Т.Н. Сафонова, Е.Г. Полунина // Вестн. офтальмологии. - 2006. - № 5. - С. 17 - 20.
30. Развитие сухого синдрома при саркоидозе с поражением слюнных и слезных желез / В.И. Васильев, О.А. Логвиненко, М.В. Симонова и др. // Терапевт, арх. 2005. - № 1. — С. 62 — 67.
31. Раткина, Н.Н. Дистрофии роговицы (Особенности патогенеза, клиники, консервативного лечения): автореф. дис. . д-ра мед. наук / Н.Н. Раткина. -Новокузнецк, 1999. 40 с.
32. Ревматические болезни (болезнь Шегрена) / В.И. Васильев, М.В. Симонова, Т.Н. Сафонова и др. М.: Мед. лит., 1997. - 210 с.
33. Румянцева, О.А. Изменения морфологической структуры роговицы человека с возрастом / О.А. Румянцева, И.А. Спивак // Клинич. офтальмология. 2004. - № 4. - С. 158 - 161.
34. Сафонова, Т.Н. Сравнительный анализ диагностической эффективности пробы Ширмера и метода биометрии слезного мениска при нарушении слезопродукции / Т.Н. Сафонова, Е.Э. Луцевич, А. Лабиди // Вестн. офтальмологии 2008. - № 1. - С. 28 - 32.
35. Сенчихин, М.В. Метод блокирования слезоотведения при лечении синдрома «сухого глаза» тяжелой степени / М.В. Сенчихин // Вестн. офтальмологии. 2005. - № 4. - С. 39 - 41.
36. Сергиенко, В.И. Математическая статистика в клинических исследованиях / В.И. Сергиенко, И.Б. Бондарева. М.: Медицина, 2000. -256 с.
37. Сомов, Е.Е. Слеза (физиология, методы исследования, клиника) / Е.Е. Сомов, В.В. Бржевский. СПб.: Наука, 1994. - 156 с.
38. Хаппе, В. Офтальмология: пер. с нем.; под ред. А.Н. Амирова / В. Хаппе -М.: Терра, 2004. 352 с.
39. Хышикуев, Б.С. Клинико-диагностическое значение исследования слезной жидкости (обзор лит.) / Б.С. Хышикуев, С.А. Козлов, М.В. Максименя // Клинич. и лаб. диагностика. 2005. - № 12. — С. 3 — 5.
40. Цитологические находки при снижении слезопродукции у больных с синдромом Съегрена / Г.Д. Жабоедов, И.Н. Заика, Т.Л. Сакун и др. // Вестн. офтальмологии. 1996. - № 2 .- С. 48 - 50.
41. Чернецова, О.В. Синдром Шегрена при хроническом гепатите С: клинические особенности и диагностика / О.В. Чернецова, Т.Н. Лопаткина, И.В. Попова // Терапевт, арх. 2003. - № 4. - С. 33 - 37.
42. Юдина, Ю.В. Синдром Шегрена: клиника, диагностика: дис. .канд. мед. наук / Ю.В. Юдина. М.; 1976. - 132 с.
43. Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. Лекции для адъюнктов и аспирантов / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. СПб.: ВмедА, 2002. - 266 с.
44. Androgen influence on lacrimal gland apoptosis, necrosis and lymphocytic infiltration / A. M. Azzarolo, R. L. Wood, A.K. Mircheff et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1999. - Vol. 40. - P. 592 - 602.
45. Androgen deficiency, meibomian gland dysfunction and evaporative dry eye / D. A. Sullivan, B.D. Sullivan, J. E. Evans et al. // Ann. NY Acad. Sci. 2002. -Vol. 966.-P. 211-222.
46. Aging and the lactimal system: brief review // Br. J. Ophthalmol. 1997. -Vol. 81.-P. 824-826.
47. Altered corneal nerves in aqueous tear deficiency viewed by in vivo confocal microscopy / M. Zhang, J. Chen, L. Luo, Q. Xiao et al. // Cornea. 2005. - Vol. 24, №7.-P. 818-822.
48. Association between symptoms and signs of dry eye among an elderly Chinese population in Taiwan: the Shihpai eye study / Pei-Yu Lin, Ching Yu Cheng, Wen Ming Hsu et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2005. - Vol. 46 - P. 1593-1598.
49. Barabino, S. Animal models of dry eye: a critical assessment of opportunities and limitations / S. Barabino, M.R. Dana // Invest. Ophthalmol.Vis. Sci. 2004. -Vol. 45.-P. 1641-1646.
50. Begley, C.G. The relationship between habitual patient-reported symptoms and clinical sings among patients with dry eye of varying severity / C.G. Begley, R.L. Chalmers, L. Abetz // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2003. - Vol. 44. - P. 4753 -4761.
51. Bourcier, T. Decreased corneal sensitivity in patients with dry eye / T. Bourcier, M. C. Acosta, V. Borderie // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2005. - Vol. 46.-P. 2341 -2345.
52. Bron, A. J. Meibomian gland disease. Classification and grading of lid change / A. J. Bron, L. Benjamin, G. R. Snibson // Eye. -1991. -Vol. 5. P. 395 -411.
53. Bjerrum, К. B. Keratoconjunctivitis sicca and primary Sjogrens syndrome in a Danish population aged 30 60 years / К. B. Bjerrum // Acta Ophthalmol. Scand. - 1997. -Vol. 75, N 3.- 281 - 286.
54. Brignole, F. Flow cytometric analysis of inflammatory markers in conjunctival epithelial cells of patients dry eyes / F. Brignole, P. J. Pisella, M. Goldschild // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000. - Vol. 41. - P. 1356 - 1363.
55. Calonge, M. The treatment of dry eye / M. Calonge // Surv. Ophthalmol. -2001. Vol. 45-P. 227-239.
56. Castillo, J. M. An in vivo confocal masked study on corneal epithelium and subbasal nerves in patients with dry eye / J. M. Castillo, A.S. Wasfy, C. Fernandez // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2004. - Vol. 45. - P. 3030 - 3035.
57. Caffery, В. E. CANDEES. The Canadian dry eye epidemiology study / В. E. Caffery, D. Richter, T. Simpson // Adv. Exp. Med. Biol. 1998. - Vol. 438. - P. 805 - 806.
58. Chalmers, R. L. The agreement between self-assessment and clinician assessment of dry eye severity / R. L. Chalmers, C. G. Begley, T. Edrington // Cornea. 2005. - Vol. 24, N 7. - P. 804 - 808.
59. Chikama, Т. Deviated mechanism of wound healing in diabetic corneas / T. Chikama, M. Wakuta, Y. Liu // Cornea. 2007. - Vol. 26, N 1 - P. 75 - 80.
60. Conjunctival surface changes in patients with Sjogrens syndrome: a transmission electron microscopy study / D. I. Koufakis, G. H. Karabatsas, L.I. Sakkas et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2006. - Vol. 47, № 2. - P. 541 -544.
61. Corrales, R. M. Desiccating stress stimulates expression of matrix metalloproteinases by corneal epithelium / R. M. Corrales, M. E. Stern, C. S. de Paiva// Investigative ophthalmology and Visual Science. 2008. - Vol. 48. - P. 327-336.
62. Erie, J. C. The effect of age on the corneal subbasal nerve plexus / J. C. Erie, J.W. McLaren, D.O. Hodge // Cornea. 2005. - N. 6. - P. 705 - 709.
63. Desiccating stress induces T cell — mediated Siogrens syndrome-like lacrimal keratoconjunctivitis / J. Y. Niederkorn, M. E. Stern, C. Pflugfelder et al. // J. Immunol. 2006. - Vol. 176. - P. 3950-3957.
64. Expression of muscarinic and adrenergic receptors in normal human conjunctival epithelium / E. de S. Amalia, F. S. Karyn, D. Yolanda et al. // Invest. Ophthalmol, and Vis. Sci. 2005. - Vol. 46, N. 2. - P. 138-148.
65. Foulks, G. N. 2007 Report of Dry Eye Workshop / G. N. Foulks // Ocular Surface. 2007. - Vol. 5, N. 2. - P. 256 - 367.
66. Francis, M.L. Sjogren Syndrome / M.L. Francis, S. M. Ranatunga // Am. J. Ophthalmol. 2006. - Vol. 146.-P. 1235- 1311.
67. Gipson, I. K. The ocular surface: the challenge to enable and protect vision / I. K. Gipson // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007. - Vol. 48, № 10. - P. 4391 -4397.
68. Goebbels, M. Tear secretion and tear film function in insulin dependent diabetics / M. Goebbels // Br. J. Ophthalmol. 2000. - Vol. 84. - P. 19 - 21.
69. Goto, E. Tear evaporation dynamics in normal subjects and subjects with obstructive meibomian gland dysfunction / E. Goto, K. Endo, A. Suzuki // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2003. - Vol. 44. - P. 533 - 539.
70. Gulati, A. Validation and repeatability of a shot questionnaire for dry eye syndrome / A. Gulati, R. Sullivan, J.E. Buring // Am. J. Ophthalmol. 2006. -Vol. 142.-P. 125-131.
71. Hay, E.M. Weak association between subjective symptoms and objective testing for dry eyes and dry mouth: results from a population based study / E.M. Hay, E. Thomas, B. Pal // Ann. Reum. Dis. 1998. - Vol. 57. - P. 20 - 24.
72. Hepatitis С and ocular surface disease / C. Jacobi, H. Wenkel, A. Jacobi et al. // Am. J. Ophthalmol. 2007. - Vol. 144, N 5. - P. 705 - 711.
73. Huang, F. C. Tear function changes during interferon and ribavirin treatment in patients with chronic hepatitis С / F. C. Huang, M. H.Shih, S. H. Tseng // Cornea. 2007. - Vol. 26, - N 4. - P. 561 - 565.
74. Identification and comparison of the polar phospholipids in normal and dry eye rabbit tears by MALDI-TOF mass spectrometry / В. M. Ham, R. B. Cole, J. T. Jacob et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2006. - Vol. 47. - P. 3330 - 3337.
75. Influence of thyroid hormone on thyroid hormone receptor b-1 expression and lacrimal gland and ocular surface morphology / A.C. Dias, C.M. Modulo, A.G. Jorde et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007. - Vol. 48, N 7. - P. 3038 -3042.
76. Involvement of oxidative stress on corneal epithelial alterations in a blink-suppressed dry eye / S. Nakamura, M. Shibuya, H. Nakashima et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007.- Vol.48, N. 4. - P. 205-217.
77. Interferon alfa treatment for Sjogrens syndrome associated neuropathy / S. Yamada, K. Mori, A. Inukai et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2005. -Vol. 76.-P. 576-578.
78. Iodide iontophoresis as a treatment for dry eye syndrome / W.J. Horward, O. Schmut, E. M. Haller-Schober et al. // Br. J. Ophthalmol. 2005. - Vol. 89. - P. 40 - 44.
79. Johnson, M. E. The effect of instilled fluorescein solution volume on the values and repeatability of TBUT measurements / M. E. Johnson, P. J. Murphy // Cornea. -2007.-Vol. 24, N. 7-P. 811-817.
80. Krenzer, K.L. Effect of androgen deficiency on the human meibomian gland and ocular surface / K.L. Krenzer, M.R. Dana, M.D. Ullman // J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2000. - Vol. 85, № 12- P. 4874 - 4882.
81. Kruize, A. A. Long term course of tear gland function in patients with keratoconjunctivitis sicca and Sjogrens syndrome / A. A. Kruize, van O. P. Bijsterveld, R. J. Hene // Br. J. Ophthalmol. 1997. - Vol. 81. - P. 435 -438.
82. Lemp, M. A. Report of the National Eye Institute. Industry workshop on Clinical trials in dry eyes / M. A. Lemp // CLAO J. 1995. Vol. 21. - P. 221 -232.
83. Luo, L. Hyperosmolarity induced apoptosis in human corneal epithelial cell is mediated by cytochrome С and МАРК pathways / L. Luo, D. Q. Li, C. Pflugfelder // Cornea. - 2007. - Vol. 26, - N. 4. - P. 457 - 467.
84. Mathers, W. D. Ocular evaporation in meibomian gland dysfunction and dry eye / W. D. Mathers // Ophthalmology. 1993. - Vol. 100. - P. 347 - 351.
85. Mathers, W. D. Evaporation from the ocular surface / W. D. Mathers // Exp. Eye Res. 2004. Vol. 78. - P. 389 - 394.
86. Mathers, W. D. Meibomian gland lipids, evaporation, and tear film stability / W. D. Mathers, J. A. Lane // Adv. Exp. Med. Biol. 1998. Vol. 438. - P. 349 -360.
87. Morphologic alterations of both the stromal and subbasal nerves in the corneas of patients with diabetes / M.C. Mocan, I. Durukan, M. Irkec et al. // Cornea. -2006. Vol. 25, - N 7 - P. 769 - 773.
88. Nichols, К. K. The lack of association between signs and symptoms in patients with dry eye disease / К. K. Nichols, J. J. Nichols, G.L. Mitchell // Cornea. 2004. -Vol. 23.-P. 762-770.
89. Oden, N. L. Sensitivity and specificity of a screening questionnaire for dry eye / N. L. Oden, D. E. Lilienfeld, M.A. Lemp // Adv. Exp. Med. Biol. 1998. Vol. 438. P. 807-820.
90. Paschides, C.A. Evaluation of tear break-up time, Schirmers-1 test and rose bengal staining as confirmatory tests for keratoconjunctivitis sicca / C.A.
91. Paschides, G. Kitsios, K.X. Karakostas // Clin. Exp. Rheumatol. 1989. - N 7 -155- 157.
92. Perry, H. D. Efficacy of commenercially available topical cyclosporine A 0,05 % in the treatment of meibomian gland dysfunction / H. D. Perry, S. Dochi-Carnevale, E. D. Donnenfeld // Cornea. 2006. - Vol. 25, N. 2 - P. 171- 175.
93. Pflugfelder, S. C. Evaluation of subjective assessments and objective diagnostic tests for diagnosing tear-film disorders know to cause ocular irritation / S. C. Pflugfelder, S. C. Tseng, O. Sanabria // Cornea. 1998. - Vol. 17. - P. 38 -56.
94. Prevalence and risk factors associated with dry eye symptoms: a population based study in Indonesia / A. J.Lee, J. Lee, S.M. Saw et al. // Br. J. Ophthalmol. -2002. Vol. 86.-P. 1347-1351.
95. Prevalence of and risk factors for dry eye syndrome / S. E. Moss, R. Klein, B.E.K. Klein et al. // Arch. Ophthalmol. 2000. - Vol. 118, N. 9 - P. 1264 - 1268.
96. Relation between signs and symptoms of dry eye in the elderly. A population-based perspective / O. D. Schein, J. M. Tielsch, B. Munoz et al. // Ophthalmology. 1997.- Vol. 104.-P. 1395- 1401.
97. Role of proinflammatory cytokines in the impaired lacrimation associated with autoimmune xerophthalmia / D. Zoukhri, R.R. Hodges, D. Byon, C.L. Kublin //Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002. - Vol. 43, N. 5-P. 1429-143 6.
98. Sanchis-Gimeno, J. A. Reduced corneal thickness values in postmenopausal women with dry eye / J. A. Sanchis-Gimeno, A. Lleo-Peres, L. Alonso // Cornea. -2005. Vol. 24, N 1.- P. 39- 43.
99. Salamanca, A. E. Expression of muscarinic and adrenergic receptors in normal human conjunctival epithelium / A. E. de Salamanca, K. F. Siemasko, Y. Diebold // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2005. - Vol. 46, N. 2 - P. 504-512.
100. Schaumberg, D.A. Prevalence of dry eye syndrome among US women / D.A. Schaumberg, D.A. Sullivan, J.E. Buring // Am. J. Ophthalmol. 2006. Vol. 142. -P. 125-131.
101. Schaumberg, D. A. Hormone replacement therapy and dry eye syndrome / D. A. Schaumberg, J. E. Burning, D.A. Sullivan // JAMA. 2001. - Vol. 286. - P. 2114-2119.
102. Schirra, F. Identification of steroidogenic enzyme mRNAs in the human lacrimal gland, meibomian gland, cornea, and conjunctiva / F. Schirra, T. Suzuki, D. P. Dickinson // Cornea. 2006. - Vol. 25, N. 4. - P. 438 - 442.
103. Smith, R. E. The Tear film complex / R. E. Smith // Cornea. 2005,- Vol. 24, N l.-P. 1347- 1352.
104. Seifert, P. Differential distribution of neuronal markers are neuropeptides in the human lactimal gland / P. Seifert, S. Stuppi, M. Spitznas // Graefes Arch. Clin. Experim. Ophthalmol. 1994. - Vol. 234, N 4 - P. 541-543.
105. Stern, M. Conjunctival T-cell subpopulations in Sjogrens and non-Sjogrens pations with dry eye / M. Stern, J. Gao, T. S. Schwalb // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002. - Vol. 43. - P. 2609 - 2614.
106. Tatlipinar, S. Topical ciclosporin in the treatment of ocular surface disorders / S. Tatlipinar, E.K. Akpek // Br. J. Ophthalmol. -2005. Vol. 89. - 1363 - 1367.
107. The epidemiology of dry eye in Melbourne, Australia / C. A. McCarty, A. K. Bansal, P. M. Linvingston et al. // Ophthalmology. 1998. - Vol. 105, N 6. - P. 1114-1119.
108. The repeatability of clinical measurements of dry eye / К. K. Nichols, G. L. Mitchell, K. Zadnik et al. // Cornea. 2004. - Vol. 23. - P. 272 - 285.
109. Toker, E. Anti-Ro/ SSA and anti-La/ SSB autoantibodies in the tear fluid of patients with Sjogrens syndrome / E. Toker, Yavus, H. Direskeneli // Br. J. Ophthalmol. 2004. - Vol. 88. - P.384 - 387.
110. Toshida, H. Evaluation of novel dry eye model: preganglionic parasympathetic denervation in rabbit / H. Toshida, D.H. Nguyen, R.W. Beuerman // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007. - Vol. 48. - P. 4468 - 4475.
111. Tsubota, K. Diseases associated with ocular surface abnormalities: the importance of reflex tearing / K. Tsubota, M. Kaido, Y. Yagi // Br. J. Ophthalmol. 1999.-Vol. 83.-P. 89-91.
112. Tsubota, К. Three different types of dry eye syndrome / K. Tsubota, I. Toda, Y. Ogawa // Cornea. 1994. - Vol 13, N 3. - P. 202 - 209.
113. Villani, E. The cornea in Sjogrens syndrome: an in vivo confocal study / E. Villani, D. Galimberti, F. Viola // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007. - Vol. 48. -P.2017 — 2022.
114. Wilson, S. E. Agreement of physician treatment practices with the international task force guidelines for diagnosis and treatment of dry eye disease / S. E. Wilson // Cornea. 2007. - Vol. 26, N. 3. - P. 284-287.
115. Yoon, K-C. Comparison of autologous serum and umbilical cord serum eye drops for dry eye syndrome / K. C.Yoon, H. Heo, S.K. Im // Am. J. Ophthalmol. -2007. Vol. 144, N 1. - P. 86 - 92.
116. Zoukhri, D. Effect of inflammation on lacrimal gland function / D. Zoukhri // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2005. - Vol. 42. - 925 - 932.
117. Zhu, Z. Tumor necrosis factor inhibitor gene expression suppresses lacrimal gland immunopathology in a rabbit model of autoimmune dacryoadenitis / Z. Zhu, D. Stevenson, J.E. Schechter // Cornea. 2003. - Vol. 22, N. 4. - P. 343-351.