Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-диагностическая значимость отдельных симптомов и их сочетаний в доморфологической диагностике амилоидной нефропатии

На правах рукописи

БОРИСОВ АЛЕКСЕЙ ГЕННАДЬЕВИЧ

КЛИНИКО - ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНА ЧИМОСТЬ ОТДЕЛЬНЫХ СИМПТОМОВ И ИХ СОЧЕТАНИЙ В ДОМОРФОЛОГИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКЕ АМИЛОИДНОЙ НЕФРОПА ТИИ

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

I Г

Москва - 2005

Работа выполнена в Главном военном клиническом госпитале имени академика H.H. Бурденко Научный руководитель:

доктор медицинских наук ПОТЕХИН Николай Павлович

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

АРДАШЕВ Вячеслав Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

ШИЛОВ Евгений Михайлович

доктор медицинских наук, профессор РУКАВИЦЫН

Олег Анатольевич

Ведущая организация:

3 Центральный военный клинический госпиталь имени A.B. Вишневского

Защита состоится 25 мая 2005 г. в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 215.008.01 при Главном военном клиническом госпитале имени академика H.H. Бурденко. (105229, г. Москва, Госпитальная пл., д.З).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Главного военного клинического госпиталя имени академика H.H. Бурденко. Автореферат разослан апреля 2005 г. Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент АЛЕКСАНДРОВ A.C.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ: Актуальность темы: Амилоидная нефропатия (АН) является основным проявлением системных форм амилоидоза. Так при АА-типе амилоидоза она встречается практически в 100% случаев, а при AL-типе амилоидоза почки вовлекаются у 40-80% больных [Мухин H.A., Серов В.В., Козловская JI.B., 1998, Рамеев В.В., 2003, Belotti V., 1 Merlini G., 1996]. Таким образом, АН является основным проявлением системного амилоидоза, который ввиду неуклонного прогрессирования приводит больного к гибели. Это требует ^ пристального внимания к начальным проявлениям поражения почек и как можно ранней диагностике амилоидоза. Наиболее часто приходится проводить дифференциальный диагноз между АН и хроническим гломерулонефритом (ХГН), так как при поражении почек АА- и AL-типами амилоидоза суммарно в 80% случаев отмечается нефротический синдром [Schena F., Panmrale G., Carbonara M., 1996]. В целом у пациентов с нефрогическим синдромом недиабетического происхождения, амилоидоз как причина нефротического синдрома выявляется в 10% случаев [Belotti V., Merlini G., 1996]. В тоже время у 30% всех больных ХГН выявляется нефротический синдром [Тареева И.Е., Мухин H.A.,

Диагностика амилоидной нефропатии вызывает большие трудности в виду многогранности клинических проявлений и отсутствием специфических признаков. Достаточно часто диагноз не устанавливается прижизненно, или он устанавливается в стадии почечной недостаточности, когда риск инвазивных вмешательств, требующихся для морфологической верификации диагноза велик, а многие методы медикаментозной терапии уже невозможно использовать. При этом биопсия почки доступна не во всех лечебных учреждениях и не всегда может быть выполнена. Важность разграничения АН и ХГН с позиций выбора оптимальной лечебной тактики, раннего начала терапии и оценки прогноза, заставляет искать такие клинические и лабораторные критерии заболевания, которые уже на этапе доморфологической постановки диагноза, позволили бы целенаправленно искать амилоид в тканях и начать адекватную терапию.

Все выше изложенное обуславливает актуальность настоящего исследования, определяя его не только теоретическую, но и практическую направленность. —-

1986].

*ДЬНАЯ

Цель исследования:

Изучить возможности доморфологической диагностики амилоидной нефропатии с использованием методов многомерной статистики и на их основе выделить наиболее значимые клинико-лабораторные симптомы системного амилоидоза с поражением почек.

Задачи исследования:

1. На основании опыта работы специализированного нефрологического отделения изучить частоту амилоидной нефропатии в структуре почечной патологии, процент прижизненной диагностики и долю ее среди причин терминальной хронической почечной недостаточности.

2. На основании сравнительного анализа клинико-лабораторных данных, выявить наиболее достоверные критерии дифференциального диагноза амилоидной нефропатии и хронического гломерулонефрита на этапе доморфологической верификации.

3. Выделить симптомокомплексы, отражающие внутренние связи отдельных проявлений системного амилоидоза и разработать прогностическое уравнение совпадения клинического и морфологического диагнозов с оценкой его чувствительности и специфичности.

4. Разработать преимущественные показания к биопсии слизистой десны и/или прямой кишки, на основе корреляционных взаимосвязей отдельных клинико-лабораторных признаков и результатов морфологического исследования.

Научная новизна:

Выявлены клинико-лабораторные симптомы и симптомокомплексы позволяющие существенно улучшить прижизненную диагностику амилоидной нефропатии.

Впервые оценена клиническая значимость отдельных симптомов амилоидной нефропатии и хронического гломерулонефрита в проведении дифференциального диагноза этих заболеваний.

На основе методов многомерной статистики предложены прогностические уравнения прогноза совпадения клинического и морфологического диагнозов амилоидной нефропатии.

Впервые предложен комплекс клинико-лабораторных признаков, позволяющий, в случае наличия противопоказаний к

биопсии почки, выбрать зону биопсии ткани (десна, кишка), исследование которой позволит с наибольшей достоверностью получить положительные результаты на наличие амилоида.

Практическая значимость:

Определены клинико-лабораторные критерии

дифференциальной диагностики амилоидной нефропатии и хронического гломерулонефрита.

Выявлены признаки, позволяющие целенаправленно проводить выбор места для биопсии тканей, максимально загруженных амилоидом.

Получены решающие уравнения, позволяющие с высокой точностью, предполагать наличие системного амилоидоза у больных с мочевым синдромом.

Положения, выносимые на защиту:

1. Амилоидная нефропатия занимает существенное место в структуре почечной патологии, в ряде случаев приводя к развитию терминальной хронической почечной недостаточности.

2. Для амилоидной нефропатии, в отличие от хронического гломерулонефрита, характерна системность проявлений, с вовлечением в процесс сердечно-сосудистой системы.

3. Существует возможность проведения доморфологической диагностики амилоидной нефропатии с высокой чувствительностью и специфичностью основанной на анализе внутренних взаимосвязей отдельных клинико-лабораторных признаков.

Апробация диссертации. Основные положения диссертации доложены на научно-практических конференциях ГВКГ им. акад. Н.Н.Бурденко (Москва, 2001, 2002, 2003), Международной научно-практической конференции "Актуальные проблемы госпитальной медицины" (Севастополь, 25-26 ноября 2004 года), Российском национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 8-11 октября 2002г.), Всероссийской научной конференции "Кардиология-ХХ1 век" (Санкт-Петербург, 22-23 ноября 2001 года).

По материалам исследования опубликовано 11 научны?: работ из них 6 - в центральной печати.

Реализация результатов исследования. Разработанные на основе проведенного исследования рекомендации по доморфологической диагностике амилоидной нефропатии применяются в Главном военном клиническом госпитале им. H.H. Бурденко, используются в преподавании на кафедре терапии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, приложений. Работа изложена на 130 страницах машинописного текста, включая 37 таблиц, 1 рисунок, 2 приложения. В указателе литературы приведен 141 источник, из которых 39 отечественных и 102 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ.

Обследовано 55 пациентов основной группы с генерализованным амилоидозом (1-ая группа), находившихся на лечении в ГВКГ им. H.H. Бурденко с 1980 по 2003гг.

Во всех случаях диагноз подтверждался прижизненно при морфологическом исследовании биоптата слизистой десны, прямой кишки, почки, либо по данным посмертного исследования тканей с окраской их конго красным и последующим просмотром препаратов в поляризованном свете (34 пациента с амилоидозом умерло, что позволило провести подробный анализ протоколов патологоанатомического вскрытия). Контрольную группу (2-ая группа) составили больные с хроническим гломерулонефритом (31 человек), находившихся на лечении в нефрологическом отделении ГВКГ в период 2000 -2003 годах, у которых диагноз также был подтвержден морфологически.

Среди 55 больных с АН было 8 женщин и 47 мужчин; соотношение мужчины/женщины 5,94/1,00. Средний возраст на момент госпитализации составлял 58,98+4лет. Среди 31 больного ХГН женщин было 7 и мужчин - 24; соотношение мужчины/женщины 3,43/1,00. Средний возраст больных в группе гломерулонефрита значимо не отличался от больных 1-ой группы 45,58+6 лет (р>0,05), хотя пациенты с АН в среднем были старше лиц с ХГН.

На момент госпитализации у 19 (34,6%) пациентов 1 -ой группы установлен диагноз генерализованный амилоидоз, развившийся без

видимой причины, у 36 (65,4%) пациентов выявлялись заболевания, которые потенциально могли привести к развитию амилоидной нефропатии, а именно, у 4 (7,3%) - диагностировалась хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), у 6 (10,9%) - солидные опухоли различной локализации, у 10 (18,2%) - множественная миелома, у 1 (1,8%)- макроглобулинемия Вальндстрема, у 1 (1,8%)-периодическая болезнь. 5 (9,1%) пациентов страдали ревматоидным артритом, 1 (1,8%) - системной красной волчанкой, 4 (7,3%) -туберкулезом, 1 (1,8%) -болезнью Бехтерева, в 1 (1,8%) случае выявлена подагра (подагрический артрит), в 1 (1,8%) - остеомиелит позвонков и в 1 (1,8%)- псориатическая артропатия.

По данным прижизненного гистологического исследования биоптатов тканей, в 100% случаев амилоид выявлялся в ткани почки, в 50% случаев в слизистой прямой кишки и в 47,8% случаев в слизистой десны.

В зависимости от морфологического варианта гломерулонефрита пациенты 2-ой группы распределились следующим образом: мезангиопролиферативный вариант нефрита - 13 случаев, мезангиокапиллярный вариант нефрита - 8 случаев, в 4-х случаях выявлялась мембранозная нефропатия, в 3-х фибропластический вариант нефрита, в 2-х минимальные изменения и в 1-м фокально -сегментарный гломерулярный гиалиноз.

В зависимости от клинической формы нефрита пациенты 2-ой группы распределились следующим образом: нефротический тип - 16 пациентов, смешанный тип - 2 пациента, изолированный мочевой синдром - 3 пациента, гематурический тип - 2 пациента и быстропрогрессирующий тип - 3 пациента.

В зависимости от выраженности протеинурии пациенты 1-ой группы распределились следующим образом: протеинурия нефротического уровня - 27 пациентов и протеинурия до-нефротического уровня - 28 пациентов.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Для решения первой задачи была изучена структура почечной патологии нефрологического отделения госпиталя за 23 года. Из 2750 историй болезни первичных больных, поступавших в нефрологическое отделение, АН выявлялась в 0,9% случаев. Среди больных, получающих лечение программным гемодиализом, АН явилась причиной терминальной почечной недостаточности у 2,2% больных. При жизни амилоидоз диагностирован (морфологически подтвержден) у 42% больных.

Для решения второй задачи проанализированы группы сравнения АН и ХГН с использованием методов описательной статистики.

Отмечается четкая связь между развитием АА - амилоидоза и длительно существующим хроническим воспалением, поражением амилоидом органов и тканей при опухолях различной локализации [Мухин Н.А., Хасабов Н.Н., Неварева О.Г., 1986, Rocken С., Radun D., Glasbrenner В. et al., 1999, 74], выявляется связь AL - амилоидоза с миеломной болезнью [Guidelins on the diagnosis and management of AL amyloidosis, 2003]. В нашем исследовании получены аналогичные данные. Выявлено более частое сочетание АН, в сравнении с ХГН, с опухолями различной локализации (р=0,001), с парапротеинемическими гемобластозами (р=0,001), наличием ревматических заболеваний (р=0,001), туберкулеза (р=0,001) в анамнезе.

Рецидивирующий характер отеков в анамнезе достоверно чаще выявлялся у пациентов с ХГН, нежели с АН (р=0,001), что свидетельствует, о смене обострений и ремиссий при ХГН и об отсутствии цикличности в течении амилоидоза с неуклонным прогрессированием заболевания. Несмотря на то, что частота нефротического синдрома в группах сравнения была одинаковой, полостные отеки значимо чаще регистрировались у пациентов АН, в сравнении с ХГН, это касалось как асцита (р=0,03), так и гидроторакса (р=0,02). Видимо, это связано с вовлечением сердечно -сосудистой системы.

Таблица 1

Характеристика состояния сердечно-сосудистой системы в группах сравнения (ранговый тест Вальда-Вольфовица)

Признак Медиа на1 ДИ -95% ДИ +95% Медиа на1 ДИ -95% ДИ +95% Р

Недостаточн. кровообращ. (0,1,2,3) 1,21 0,96 1,46 0,13 0,00 0,25 0,001

Стенокардия (ФК 0,1,2,3,4) 1,02 0,70 1,34 0,19 -0,01 0,39 0,02

Постмиокар-дитический кардиоскле роз (нет-0,есть-1) 0,04 -0,02 0,01 0,00 - - 0,001

Снижение вольтажа зубцов (нет-0, есть-1) 0,40 0,25 0,55 0,03 -0,04 0,] 1 0,02

Гипертрофия ЛЖ сердца (нет-0, есть-1) 0,33 0,19 0,48 0,34 0,16 0,53 0,01

Нарушение автоматизма синусов, узла (нет-0, есть-1) 0,09 0,00 0,17 0,23 0,07 0,39 0,001

Нарушение проводимости (нет-0, есть-1) 0,20 0,09 0,31 0,00 - - 0,001

ФИ (%) 55,70 51,26 60,14 64,50 61,77 67,23 0,001

СДУ(%) 29,37 26,28 32,45 36,08 34,07 38,09 0,001

Масса миокарда ЛЖ (г) 182,7 166,7 198,8 165,6 147,8 183,4 0,93

Так при АН достоверно чаще выявлялась стенокардия напряжения (р=0,001), недостаточность кровообращения (р=0,001),

постмиокардитический кардиосклероз (р=0,001). Под постмиокардитическим кардиосклерозом у пациентов с АН врачи понимали наличие нарушений ритма и проводимости без признаков ишемической болезни сердца (ИБС), ретроспективно оценивая, истории болезней мы пришли к выводу, что эти нарушения изначально были проявлением амилоидной кардиопатии.

О вовлечении сердечно-сосудистой системы (ССС) говорят ^ также, чаще выявляемые у больных АН в сравнении с ХГН изменения на ЭКГ в виде нарушений проводимости (р=0,001) и снижения вольтажа зубцов (р=0,02). Выявлена положительная \ корреляционная связь между АН и снижением вольтажа зубцов по данным ЭКГ (г=0,41, р=0,001).

Нарушения автоматизма синусового узла (р=0,001), которые встречаются достоверно чаще в группе больных ХГН в сравнении с АН, признаки гипертрофии левого желудочка сердца, также статистически более значимы в группе больных с гломерулонефритом (р=0,01).

В виду того, что сердечная мышца поражается при AL-амилоидозе в 90% случаев, а при АА - амилоидозе от 25% до 54% случаев [Виноградова О.М., 1980], данные ЭхоКГ представляют собой важный инструмент в диагностике амилоидоза. По данным литературы характерными изменениями ЭхоКГ у больных с амилоидозом являются нарушения диастолической функции левого желудочка сердца [Wilmshurst Р., Katristis D., 1990, Guidelins on the diagnosis and management of AL amyloidosis, 2003]. В нашем исследовании не выявлено достоверных различий показателей характеризующих диастолическую функцию сердечной мышцы в группах сравнения. Реже описывается нарушение систолической функции левого желудочка сердца [Wilmshurst Р., Katristis D., 1990, Kyle R.A., 1995] без нарушения функции клапанного аппарата сердечной мышцы. В нашем исследовании также не получено достоверных различий в степени регургитации с клапанов в обеих группах. Нами выявлены достоверно более низкие значения у больных АН в сравнении с ХГН фракции изгнания (ФИ) (р=0,001) и систоло-диастолического укорочения (СДУ) (р=0,001), как показателей характеризующих систолическую дисфункцию сердечной мышцы.

По данным литературы при амилоидозе часто поражается печень (у 50% больных с АА - амилоидозом и у 80%- AL амилоидозом),

достаточно часто в сочетании со спленомегалией, особенно при AL-амилоидозе [Козловская JI.B., 1998, Kyle R.A., Gertz М.А., 1995]. В нашем исследовании достоверно чаще в группе больных АН в сравнении с ХГН отмечено увеличение размеров селезенки (р=0,001) и печени (р=0,03), в сочетании с неоднородностью эхосгруктуры печени (р=0,01) по данным УЗИ, эти изменения могут быть связаны с ( отложением амилоидных масс в структуре печени и селезенки. У больных первой группы чаще выявлялись признаки патологии желчного пузыря, а именно утолщение его стенок и наличие ^ конкрементов (р<0,05), что может говорить о нарушении желчеобразования у больных с амилоидозом.

Несмотря на то, что группы сравнения значимо отличались по степени нарушения почечных функций в пользу преобладания лиц с почечной недостаточностью при АН, размеры почек по данным УЗИ в обеих группах не выходили за пределы нормальных величин, хотя при гломерулонефрите все-таки были существенно больше (р=0,001). Полученные нами данные подтверждают существующие данные о том, что при АН, даже в стадии почечной недостаточности размеры почек остаются достаточно большими, что отличает АН от ХГН. Достоверно более частое отсутствие дифференциации паренхимы почек от окружающих тканей в группе больных АН (р=0,001) вероятно связано с накоплением амилоида не только в корковом веществе, но и в паранефрии. Также отмечено достоверно более частое сочетание АН с МКБ и, как следствие, более частое выявление деформации 4JIC в этой группе (р=0,001).

Изменения лабораторных показателей для АН неспецифичны, но рядом авторов выделяются такие признаки как ускорение СОЭ, гипергаммаглобулинемия, тромбоцитоз [Козловская JI.B., 1998, Guidelins on the diagnosis and management of AL amyloidosis, 2003]. > Нами были выявлены признаки, которые позволили предполагать наличие АН. Одни из них описываются в литературе, другие не достаточно освещены. Достоверно чаще в группе больных АН в i сравнении с ХГН выявляется сочетание низких значений гемоглобина и эритроцитов крови (р=0,001) с нормальным уровнем сывороточного железа (р=0,04), ускоренную СОЭ (р<0,05). Также, выявлено достоверно более выраженное снижение уровня общей гемолитической активности комплемента (р=0,02) в группе больных АН в сравнении с ХГН и повышение уровня альфа 1 (р=0,02) и гамма - глобулинов (р=0,01) крови.

Статистически значимое увеличение уровня ^А (р=0,02), 1дМ (р=0,01) в группе больных ХГН в сравнении с АН говорит о преимущественно иммунно - комплексном воспалении в данной группе больных, лежащем в основе патогенеза гломерулонефрита. Достоверно более низкие значения альбумина крови в группе больных АН в сравнении с ХГН (р=0,01) являются, вероятно, следствием присоединения амилоидной энтеропатии и дополнительными потерями белка через ЖКТ.

Таблица 2

Оценка результатов исследования анализов мочи в группах сравнения (ранговый тест Вальда-Вольфовица)

Признак Медиа на1 Ди -95% ДИ +95% Медиа на1 ДИ -95% ДИ +95% Р

Суточная протеинурия (г) 4,88 2,92 6,84 3,21 2,08 4,35 0,54

Гематурия (в п/зр) 0,39 0,03 0,74 7,90 -1,19 17,00 0,001

Глюкозурия (нет-0, есть-1) 0,21 0,09 0,33 0,03 -0,03 0,10 0,001

Фосфатурия (в п/зр) 0,02 -0,02 0,07 0,00 - - 0,001

Лейкоцитурия (в п/зр) 16,10 8,17 24,03 10,48 6,41 14,56 0,47

В обеих группах суточная протеинурия превышала 3,0г. Для больных 1-ой группы характерна значимо меньшая выраженность гематурии (р=0,001), что говорит об особенности "мочевого" осадка при амилоидозе, как "скудный" осадок. Нами выявлена более частая встречаемость в группе больных АН в сравнении с ХГН нарушения канальцевых функций, что подтверждается достоверно более частой встречаемостью в этой группе больных фосфатурии (р=0,001) и глюкозурии (р=0,02). Лейкоцитурия одинаково часто отмечалась в обеих группах (р>0,05) и превышала норму.

Таблица 3

Оценка функционального состояния почек в группах сравнения (ранговый тест Вальда-Вольфовица)

Признак Медиа на1 ДИ -95% ДИ +95% Медиа на1 ДИ -95% ДИ +95% Р

Креатинин крови (мг%) 4,08 3,08 5,08 1,65 1,17 2,12 0,001

КФ (мл/мин) 47,43 27,81 67,06 83,28 61,91 104,65 0,01

КР (%) 90,64 86,63 94,65 97,58 96,84 98,31 0,03

Уровень средних молекул кровр (ед) 1,04 0,51 1,57 0,43 0,32 0,55 0,02

При наличии развернутого нефротического синдрома в группе больных хроническим гломерулонефритом в сравнении с амилоидной нефропатией выявлялись достоверно "лучшие" показатели функционального состояния почек - креатинин крови (р=0,001) клубочковая фильтрация (КФ) (р=0,01), канальцевая регбсорбция (КР) (р=0,03), уровень средних молекул крови (р=0,02), что может свидетельствовать о параллельном снижении функции почек с прогрессированием нефротического синдрома при амилоидной нефропатии.

В литературе описывается связь амилоидоза с множественной миеломой и как следствие этого с плазматизацией костного мозга. Нами также выявлено достоверно более значимое процентное содержание плазмацитов в костном мозге (р=0,02) у больных АН в сравнении с ХГН, которое превышало норму.

Для характеристики внутренних взаимосвязей признаков, по которым мы оценивали клинико-лабораторную картину заболевания, у обследованных больных, и выделения наиболее значимых совокупностей этих признаков, весь исходный материал был, подвергнут факторному анализу. В результате выделено 8 факторов, в сумме объединяющих 65,4% всей дисперсии системы. По наиболее значимому признаку мы объединили эти факторы как: 1 -симптомокомплекс хронической почечной недостаточности (10,7%

дисперсии) в его состав вошли значения гемоглобина, эритроцитов, креатинина, мочевины, фосфора крови, общей С02, бикарбонатов НС03, избытка/дефицита оснований, КФ, КР, наличие или отсутствие дифференциации паренхимы почек от окружающих тканей; 2 -симптомокомплескс систолодиастолической дисфункции левого желудочка (7,9%), в состав которого вошли значения ударного, систолического, диастолического объемов сердца, систолического и диастолического диаметров левого желудочка сердца; 3 -симптомокомплекс диспротеинемии (7,7%) состоящий из значений общего белка, альбумина, альфа2-, бета-, гамма-, глобулинов крови и суточной протеинурии; 4 - симптомокомплекс структурно -функциональных изменений сердечно - лёгочного аппарата (10,4%), складывающийся из значений возраста больных, наличия или отсутствия одышки, глухости сердечных тонов, уплотнения аорты, эктопических (гетерогенных) ритмов по данным ЭКГ, недостаточности кровообращения, стенокардии напряжения, кардиосклероза, диффузного пневмосклероза, эмфиземы легких и типа перкуторного звука над легкими; 5 - симптомокомплекс систолической дисфункции левого желудочка (9,3%), в состав которого вошли значения ударного и минутного объемов сердца, систолического утолщения межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки левого желудочка сердца (ЗСЛЖ), экскурсии МЖП и ЗСЛЖ, ФИ и СДУ; 6 - симптомокомплекс, связанный с изменениями левого предсердия (6,2%), представленный одним признаком -значением диаметра левого предсердия; 7 - симптомокомплекс неспецифического воспаления (6,6%), состоящий из значений лейкоцитов, сегментоядерных нейтрофилов, фибриногена крови, С -реактивного белка и количество выщелочных эритроцитов в моче; 8 -миокардитический симптомокомплекс (6,6%), состоящий из значений уровня бета-глобулинов и тромбинового времени крови, наличия постмиокардитического кардиосклероза.

Результатом факторного анализа явилось доказательство ведущего значения в клинической характеристике больных АН сочетания признаков почечной недостаточности со структурно-функциональными изменениями ССС (5 факторов 40,4% всей дисперсии).

Также на основе факторного анализа выведено решающее прогностическое уравнение, позволяющее предполагать у конкретного пациента наличие АН. Линейное уравнение

представлено суммой значений 8 факторов, при чем индивидуальные значения факторов, увеличивающих вероятность АН - складываются, а уменьшающих вычитаются. Факторы почечной недостаточности, диспротеинемии, структурно - функциональных изменений гердечно-легочного аппарата, систолической дисфункции сердечной мышцы и изменения геометрии левого предсердия увеличивают вероятность наличия АН у пациента. Факторы систоло-диастолической дисфункции левого желудочка, постмиокардигического кардиосклероза и неспецифического воспаления уменьшают вероятность АН у пациента.

I

& г

а ¡г

-50 -30 -10

Сумма факторов

Рисунок 1 Гистограмма распределения сумм индивидуальных значений выделенных факторов у больных с гломерулонефритом (штриховка слева направо и сверху вниз) и амилоидозом (штриховка слева направо и снизу вверх)

По данным проведенных расчетов, число случаев с определенной суммой факторов подвержено нормальному распределению и значимо различается в группах сравнения, а с учётом, нижней

границы доверительного интервала при сумме факторов £^>-37,03 прогнозируется амилоидное поражение почек, при меньшей сумме факторов ХГН. Чувствительность и специфичность прогностического уравнения составила 82% и 78% соответственно.

В связи с тем, что полученное линейное уравнение прогноза совпадения клинического и морфологического диагнозов АН на основе факторного анализа имеет достаточно громоздкий вид, был произведен расчет с использованием дискриминантного анализа и предложено решающее правило разделения больных на группы амилоидоза и гломерулонефрита.

Таблица 4

Признаки, вошедшие в решающее правило разделения больных амилоидной нефропатией и хронического гломерулонефрита на группы на основе дискриминантного анализа

Наименование признака (Х() Вес признака ОУО Информативность по Т-критерию Фишера Ранг информативности

Гемолитическая активность комплимента (Хб3) 0,33 113,6 1

Экскурсия МЖП (Х3) 16,4 90,3 2

Размер почек (Х2з) 0,16 76,4 3

Одышка (Х14) -7,0 68,2 4

Прозрачность мочи (Хм) 5,1 64,0 5

Систолическая толщина ЗСЛЖ (Х5) -20,7 62,3 6

Рецидивирующие отеки (Х]5) 6,1 59,5 7

Креатинин мочи (Х™) 0,041 57,8 8

Осиплость голоса (Х20) 6,1 55,3 9

Константа 32,6

В состав уравнения вошли 9 следующих признаков: гемолитическая активность комплимента (10 в 3 СН 50\л), экскурсия МЖП (см), размеры почек (мм), одышка (нет-0, есть-1), прозрачность мочи (полная-1, неполная-2), систолическая толщина ЗСЛЖ (см), рецидивирующие отеки (нет-0, есть-1), креатинин мочи (мг%), осиплость голоса (нет-0, есть-1), которые представлены по убыванию - согласно ранга информативности.

При оценке составляющих данного уравнения оказалось, что наибольший вес имеет значение уровня общей гемолитической активности комплимента, а именно степень его снижения, что характерно для заболеваний сопутствующих амилоид], озу или приводящих к его развитию (хронических инфекций, опухолей, парапротеинемических гемобластозов). Далее следует экскурсия межжелудочковой перегородки сердца, что в первую очередь подтверждает тезис о системности поражения при АН и вовлечении в процесс сердечно-сосудистой системы, с нарушением систолической функции левого желудочка сердца, а также весомый вклад вносит значение размеров почек с тенденцией к их уменьшению. Таким образом, в уравнение вошли те признаки, которые преимущественно отражают функциональное состояние почек и сердечно-сосудистой системы.

Уравнение выглядит следующим образом:

Е XI = Х63 • 0,33+Хз • 16,4+Х23 • 0Д6+Х,4 •(-7,0)+Х64 • 5,1 + Х5 •(-20,7)+Х]5 • 6,1+Х70 • 0,041+Х20 • 6,1

Если выполняется условие в(Х) = £ X, • < 32,6, то такому больному прогнозируется наличие АН, если же данное условие не выполняется, то есть в(Х)>32,6 у этого больного диагностируется ХГН. Все больные первой и второй групп классифицированы правильно (100% чувствительность и специфичность).

На основании вышеизложенного, с уверенностью можно сказать о возможности использования методов многомерной статистики в доморфологической диагностике амилоидной нефропатии, с последующим морфологическим подтверждением диагноза.

Так как диагноз амилоидной нефропатии является преимущественно морфологическим, то необходимость его морфологического подтверждения ни у кого не вызывает сомнений. В

свою очередь наиболее вероятен положительный результат при биопсии пораженного органа [Мухин H.A., Серов В.В., Козловская JI.B., 2000], в нашей ситуации биопсии почки. Однако, достаточно часто, пациенты поступают в отделение в таком состоянии, что риск инвазивного вмешательства превышает его целесообразность (почечная недостаточность, выраженный нефротический синдром, нарушения свертывающей системы крови), либо в ряде лечебных учреждений не освоена методика пункционной биопсии почки и отсутствуют технические условия для ее проведения. Таким образом, представляется логичным сделать акцент, на необходимости проведения биопсии слизистой десны и/или прямой кишки, в виду их малой инвазивности, а с другой стороны достаточной информативностью.

С использованием корреляционного анализа нами определены преимущественные показания для биопсии слизистой десны и прямой кишки. Нами выявлены корреляционные взаимосвязи, которые позволяют вероятнее всего выявить амилоид в слизистой десны у пациентов при сочетании сохранной концентрационной способности почек (г=0,58, р=0,004), низкими показателями уровня глюкозы, гамма - глобулина (г=-0,34, р<0,05), иммуноглобулина А (г=-032, р<0,05) крови, а также наличием III-IV групп крови (г=0,35, р=0,02). А с учетом положительной корреляционной связи с выявлением амилоида в миокарде (г=0,46, р<0,05), сосудах сердца (г=0,53, р=0,03) и печени (г=0,53, р=0,03) по данным аутопсийного материала, вероятность выявления амилоида в десне возрастает при наличии признаков поражения сердечной мышцы и печени.

На максимально положительный результат при биопсии слизистой прямой кишки можно рассчитывать при наличии признаков почечной недостаточности у пациентов свидетельствует о далеко зашедшей стадии заболевания, что резко увеличивает вероятность вне почечных отложений амилоида, в частности в кишечной трубке. Так нами выявлена отрицательная корреляционная связь с величинами KP (г=-0,44, р=0,03), КФ (г=-0,45, р=0,02), положительная корреляционная связь с уровнем креатинина крови (г=0,42, р=0,01). Также выявлена, отрицательная корреляционная связь с резус-фактором крови у пациентов (г= -0,53, р=0,002), что позволяет включать пациентов с резус-отрицательным фактором крови в группу больных для биопсии слизистой прямой кишки.

ВЫВОДЫ:

1. В структуре больных специализированного нефрологического отделения амилоидная нефропатия встречается в 0,9% случаев. Амилоидоз как причина развития терминальной хронической почечной недостаточности, в составе всей почечной патологии составляет 2,2%. При жизни амилоидная нефропатия верифицирована у 42% больных.

2. При амилоидном поражении почек достоверно чаще (р<0,05), по сравнению с хроническим гломерулонефритом, в анамнезе прослеживается наличие опухолей различной локализации и гемобластозов; наличие патологии сердечно-сосудистой системы в виде стенокардии напряжения, постмиокардигического кардиосклероза, застойной сердечной недостаточности, включая полостные отеки (асцит и гидроторакс); выявляется более значимое снижение фракции изгнания и систоло-диастолического укорочения по данным ЭхоКГ, нарушения проводимости и снижение вольтажа зубцов на ЭКГ; по данным УЗИ увеличение размеров селезенки и печени с неоднородностью ее эхоструктуры, отсутствие дифференциации паренхимы почек; из лабораторных показателей анемия с нормальным уровнем сывороточного железа, снижение уровня общей гемолитической активности комплимента, повышение уровня альфа 1 и гамма-глобулинов крови, глюкозурия и фосфатурия.

3. Между клинико-лабораторными симптомами амилоидной нефропатии существуют внутренние взаимосвязи, что позволило вывести линейные уравнения совпадения клинического и морфологического диагнозов на основе факторного анализа с чувствительностью 82% и специфичностью 78%, а с использованием дискриминантного анализа с чувствительностью и специфичностью приближающейся к 100%.

4. Положительный результат уравнения прогноза диагноза амилоидной нефропатии является прямым показанием к биопсии почки. При наличии противопоказаний для биопсии почки производится биопсия десны и/или прямой кишки при этом основаниями для исследования слизистой десны является сохраненная концентрационная способность почек, низкий уровень в крови глюкозы, гамма - глобулинов, иммуноглобулина А, а также пациенты с Ш-1У группами крови. Дополнительными критериями для биопсии слизистой десны служат признаки нарушения функции

сердечной мышцы и печени. Для биопсии слизистой прямой кишки преимущественными показаниями являются наличие почечной недостаточности и пациенты с отрицательным резус - фактором крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Больных с нефропатией, при наличии у них признаков стенокардии напряжения, постмиокардитического кардиосклероза, застойной сердечной недостаточности, выявления полостных отеков; нарушения проводимости, снижения вольтажа зубцов, фракции изгнания, систоло-диастолического укорочения по данным ЭКГ и ЭхоКГ обследовать на амилоидоз.

2. Целесообразно использовать решающее уравнение, полученное на основе методов многомерной статистики, позволяющее прогнозировать совпадение клинического и морфологического диагнозов амилоидной нефропатии АН и направлять пациентов на биопсию органов и/или тканей для морфологического подтверждения диагноза.

3. При наличии противопоказаний к проведению биопсии почки либо при невозможности проведения ее технически выполнять биопсию слизистой десны и/или прямой кишки на основе конкретных клинико-лабораторных показателей.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Взаимосвязь отдельных морфологических признаков поражения сердца у больных с амилоидозом. Материалы научно-практической конференции «Клиническая и экономическая эффективность современных медицинских технологий, методов диагностики и лечения» ГВКГ им. H.H. Бурденко.- М- 2001. - с. 135. Соавторы: Ардашев В.Н., Потехин Н.П., Рыбин П.Н., Малышева С.А., Брюховецкий А.Г., Тришкин В.Н., Клопоцкий С.А.

2. Макроскопические особенности сердца при системных и локализованных формах амилоидоза. Материалы научно-практической конференции «Клиническая и экономическая эффективность современных медицинских технологий, методов диагностики и лечения» ГВКГ им. H.H. Бурденко.- М - 2001,20

С. 133-134. Соавторы: Тришкин В.Н., Рыбин П.Н., Ардашев В.Н., Малышева С.А., Потехин Н.П.

3. Характеристика изменений сердца у больных с амилоидозом. Материалы научно-практической конференции «Клиническая и экономическая эффективность современных медицинских технологий, методов диагностики и лечения» ГВКГ им. H.H. Бурденко.- М - 2001. - с. 134. Соавторы: Тришкин В.Н., Ардашев В.Н., Брюховецкий А.Г., Потехин Н.П., Рыбин П.Н., Малышева С.А., Клопоцкий С.А.

4. Особенности поражения сердца у больных с амилоидозом по материалом 10-летнего наблюдения. Материалы всероссийской научной конференции "Кардиология XXI ".- Спб- 2001,- С. 206. Соавторы: Тришкин В.Н., Ардашев В.Н., Потехин Н.П., Рыбин П.Н., Брюховецкий А.Г., Малышева С.А., Клопоцкий С.А.

5. Степень взаимосвязи некоторых морфологических признаков поражения сердца у больных с амилоидозом. Материалы всероссийской научной конференции "Кардиология XXI ".- Спб -

2001.- С. 207-208. Соавторы: Ардашев В.Н., Потехин Н.П., Рыбин П.Н., Малышева С.А., Брюховецкий А.Г., Тришкин В.Н., Клопоцкий С.А.

6. Частота поражения сердца при амилоидозе. По материалам наблюдения за 10 лет. Материалы всероссийской научной конференции "Кардиология XXI век",- Спб- 2001,- С. 211-212. Соавторы: Тришкин В.Н., Рыбин П.Н., Ардашев В.Н.,

Малышева С.А., Брюховецкий А.Г., Потехин Н.П.

7. Возможности использования математических моделей в клинической диагностике амилоидного поражения сердца. Материалы научно-практической конференции "Специализированная медицинская помощь и проблемы сердечно-сосудистой патологии при заболеваниях, травмах, ранениях" ГВКГ им. H.H. Бурденко.-М,-

2002.-С. 49-54. Соавторы: Потехин Н.П., Рыбин П.Н., Клопоцкий С.А., Малышева С.А.

8. Клинико-морфологические параллели при амилоидном поражении сердца. Материалы Российского национального конгресса кардиологов "От исследований к клинической практике". - Спб -2002.- С. 55. Соавторы: Потехин Н.П., Рыбин П.Н., Клопоцкий С.А., Малышева С.А.

9. Возможности клинической диагностики амилоидного поражения почек с использованием некоторых математических моделей.

Материалы научно-практической конференции "Комбинированная и сочетанная патология: проблемы диагностики и лечения" ГВКГ им. H.H. Бурденко.-М.-2003.-С. 211-212. Соавторы: Ардашев В.Н., Потехин Н.П., Рыбин П.Н., Малышева С.А., Ютопоцкий С.А.

10. Взаимосвязь между ультразвуковыми характеристиками почек и отдельными клинико-лабораторными данными больных с амилоидной нефропатией. Материалы международной научно-практической конференции "Актуальные проблемы госпитальной медицины". -Севастополь.-2004. - С. 186-187. Соавторы: Потехин Н.П., Ардашев В.Н., Клопоцкий С.А., Рыбин П.Н., Малышева С.А., Романов В.П.

11. Обоснование отбора больных с подозрением на амилоидоз для проведения биопсии десны. Материалы международной научно-практической конференции "Актуальные проблемы госпитальной медицины". - Севастополь.-2004. - С. 329-330. Соавторы: Потехин Н.П., Ардашев В.Н., Клопоцкий С.А., Рыбин П.Н., Малышева С.А., Романов В.П.

БОРИСОВ АЛЕКСЕЙ ГЕННАДЬЕВИЧ

КЛИНИКО - ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ОТДЕЛЬНЫХ СИМПТОМОВ И ИХ СОЧЕТАНИЙ В ДОМОРФОЛОГИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКЕ АМИЛОИДНОЙ НЕФРОПАТИИ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 21.04.2005 г. Бумага «Kym Lux» Ризография. Тираж ЮОэкз. Зак. 1155

Издано научно-методическим центром Главного военного клинического госпиталя имени академика H.H. Бурденко

Отпечатано в типографии ГВКГ им. H.H. Бурденко 105229, г. Москва, Госпитальная пл., д.З

РНБ Русский фонд

2005-4 46396

i

s ^

'г I

••i У ч&

07МАйк* '

i"

í

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Амилоидная нефропатия (АН) является основным проявлением системных форм амилоидоза. Так при АА - типе амилоидоза она встречается практически в 100% случаев, а при АЬ - типе амилоидоза почки вовлекаются у 40-80 % больных [23, 26, 45]. Таким образом, АН является основным проявлением системного амилоидоза, который ввиду неуклонного прогрессирования, приводит больного к гибели. Это требует пристального внимания к начальным проявлениям поражения почек и как можно ранней диагностике амилоидоза. Наиболее часто приходится проводить дифференциальный диагноз между АН и хроническим гломерулонефритом (ХГН), так как при поражении почек АА и АЬ-амилоидозами суммарно в 80% случаев отмечается нефротический синдром[124]. В целом у пациентов с нефротическим синдромом не диабетического происхождения, амилоидоз как причина нефротического синдрома выявляется в 10% случаев [45]. В тоже время у 30% всех больных ХГН выявляется нефротический синдром (НС) [34].

Диагностика амилоидной нефропатии вызывает большие трудности в виду многогранности клинических проявлений и отсутствием специфических признаков. Достаточно часто либо диагноз не устанавливается прижизненно вообще, либо он устанавливается в стадии почечной недостаточности, когда риск инвазивных вмешательств, требующихся для морфологической верификации диагноза, в частности биопсии почки велик, а многие методы медикаментозной терапии уже не возможно использовать. Важность разграничения амилоидной нефропатии и хронического гломерулонефрита с позиций выбора оптимальной лечебной тактики, раннего начала терапии и оценки прогноза, заставляет искать такие клинические и лабораторные критерии заболевания, которые уже на этапе до морфологической постановки диагноза, позволили бы целенаправленно искать амилоид в тканях и начать адекватную терапию, тем более, что биопсия почки доступна не во всех лечебных учреждениях и она не всегда может быть выполнена, в связи с тяжестью состояния больного.

Все выше изложенное обуславливает актуальность настоящего исследования, определяя его не только теоретическую, но и практическую направленность.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Изучить возможности доморфологической диагностики амилоидной нефропатии с использованием методов многомерной статистики и на их основе выделить наиболее значимые клинико-лабораторные симптомы системного амилоидоза с поражением почек. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1.На основании опыта работы специализированного нефрологического отделения изучить частоту амилоидной нефропатии в структуре почечной патологии, процент прижизненной диагностики и долю ее среди причин терминальной хронической почечной недостаточности.

2. На основании сравнительного анализа клинико-лабораторных данных, выявить наиболее достоверные критерии дифференциального диагноза амилоидной нефропатии и хронического гломерулонефрита на этапе доморфологической верификации.

3. Выделить симптомокомплексы, отражающие внутренние связи отдельных проявлений системного амилоидоза и разработать прогностическое уравнение совпадения клинического и морфологического диагнозов с оценкой его чувствительности и специфичности.

4. Разработать преимущественные показания к биопсии слизистой десны и/или прямой кишки, на основе корреляционных взаимосвязей отдельных клинико-лабораторных признаков и результатов морфологического исследования.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

Выявлены клинико-лабораторные симптомы и симптомокомплексы позволяющие существенно улучшить прижизненную диагностику амилоидной нефропатии.

Впервые оценена клиническая значимость отдельных симптомов амилоидной нефропатии и хронического гломерулонефрита в проведении дифференциального диагноза этих заболеваний.

На основе методов многомерной статистики предложены прогностические уравнения прогноза совпадения клинического и морфологического диагнозов амилоидной нефропатии.

Впервые предложен комплекс клинико-лабораторных признаков, позволяющий, в случае наличия противопоказаний к биопсии почки, выбрать зону биопсии ткани (десна, кишка), исследование которой позволит с наибольшей достоверностью получить положительные результаты на наличие амилоида.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Определены клинико-лабораторные критерии дифференциальной диагностики амилиодной нефропатии и хронического гломерулонефрита.

Выявлены признаки, позволяющие целенаправленно проводить выбор места для биопсии тканей, максимально загруженных амилоидом.

Получены решающие уравнения, позволяющие с высокой точностью, предполагать наличие системного амилоидоза у больных с мочевым синдромом.

ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Амилоидная нефропатия занимает существенное место в структуре почечной патологии, в ряде случаев приводя к развитию терминальной хронической почечной недостаточности.

2. Для амилоидной нефропатии в отличии от хронического гломерулонефрита характерна системность проявлений, с вовлечением в процесс сердечно-сосулистой системы.

3. Существует возможность проведения доморфологической диагностики амилоидной нефропатии с высокой чувствительностью и специфичностью основанной на анализе внтренних взаимосвязей отдельных клинико-лабораторных признаков.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные материалы диссертации доложены на научно-практических конференциях ГВКГ им. акад. Н.Н.Бурденко (Москва, 2001, 2002, 2003), Международной научно-практической конференции "Актуальные проблемы госпитальной медицины" (Севастополь, 25-26 ноября 2004 года), Российском национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 8-11 октября 2002г.), Всероссийской научной конференции "Кардиология-XXI век" (Санкт-Петербург, 22-23 ноября 2001 года).

По материалам исследования опубликовано 11 научных работ из них 6 - в центральной печати.

РЕАЛИЗАЦИЯ РАБОТЫ. Разработанные на основе проведенного исследования рекомендации по доморфологической диагностике амилоидной нефропатии применяются в Главном военном клиническом госпитале им. H.H. Бурденко, используются в преподавании на кафедре терапии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, приложений. Работа изложена на 130 страницах машинописного текста, включая 37 таблиц, 1 рисунок. В указателе литературы приведен 141 источник, из которых 39 отечественных и 102 зарубежных.

ВЫВОДЫ:

1. В структуре больных специализированного нефрологического отделения амилоидная нефропатия встречается в 0,9% случаев. Амилоидоз как причина развития терминальной хронической почечной недостаточности, в составе всей почечной патологии составляет 2,2%. При жизни амилоидная нефропатия верифицирована у 42% больных.

2. При амилоидном поражении почек достоверно чаще (р<0,05), по сравнению с хроническим гломерулонефритом, в анамнезе прослеживается наличие опухолей различной локализации и гемобластозов; наличие патологии сердечно-сосудистой системы в виде стенокардии напряжения, постмиокардитического кардиосклероза, застойной сердечной недостаточности, включая полостные отеки (асцит и гидроторакс); выявляется более значимое снижение фракции изгнания и систоло-диастолического укорочения но данным ЭхоКГ, нарушения проводимости и снижение вольтажа зубцов на ЭКГ; по данным УЗИ увеличение размеров селезенки и печени с неоднородностью ее эхоструктуры, отсутствие дифференциации паренхимы почек; из лабораторных показателей анемия с нормальным уровнем сывороточного железа, снижение уровня общей гемолитической активности комплимента, повышение уровня альфа 1 и гамма-глобулинов крови, глюкозурия и фосфатурия.

3. Между клинико-лабораторными симптомами амилоидной нефропатии существуют внутренние взаимосвязи, что позволило вывести линейные уравнения совпадения клинического и морфологического диагнозов на основе факторного анализа с чувствительностью 82% и специфичностью 78%, а с использованием дискриминантного анализа с чувствительностью и специфичностью приближающейся к 100%.

4. Положительный результат уравнения прогноза диагноза амилоидной нефропатии является прямым показанием к биопсии почки. При наличии противопоказаний для биопсии почки производится биопсия десны и/или прямой кишки при этом основаниями для исследования слизистой десны является сохраненная концентрационная способность почек, низкий уровень в крови глюкозы, гамма - глобулинов, иммуноглобулина А, а также пациенты с III-IV группами крови. Дополнительными критериями для биопсии слизистой десны служат признаки нарушения функции сердечной мышцы и печени. Для биопсии слизистой прямой кишки преимущественными показаниями являются наличие почечной недостаточности и пациенты с отрицательным резус -фактором крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Больных с нефропатией, при наличии у них признаков стенокардии напряжения, постмиокардитического кардиосклероза, застойной сердечной недостаточности, выявления полостных отеков; нарушения проводимости, снижения вольтажа зубцов, фракции изгнания, систоло-диастолического укорочения по данным ЭКГ и ЭхоКГ обследовать на амилоидоз.

2. Целесообразно использовать решающее уравнение, полученное на основе методов многомерной статистики, позволяющее прогнозировать совпадение клинического и морфологического диагнозов амилоидной нефропатии АН и направлять пациентов на биопсию органов и/или тканей для морфологического подтверждения диагноза.

3. При наличии противопоказаний к проведению биопсии почки либо при невозможности проведения ее технически выполнять биопсию слизистой десны и/или прямой кишки на основе конкретных клинико-лабораторных показателей.