Клинико-диагностическая значимость дисфункции нейтрофилов у детей с ювенильным ревматоидным артритом

Али, Салман Фархан

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-диагностическая значимость дисфункции нейтрофилов у детей с ювенильным ревматоидным артритом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Али, Салман Фархан Ростов-на-Дону 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-диагностическая значимость дисфункции нейтрофилов у детей с ювенильным ревматоидным артритом

0034Б1ЭОЗ

На правах рукописи

Али Салман Фархан

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ДИСФУНКЦИИ НЕЙТРОФИЛОВ У ДЕТЕЙ С ЮВЕНИЛЬНЫМ РЕВМАТОИДНЫМ

АРТРИТОМ

14.00.09 - Педиатрия 03.00.25 - Гистология, цитология, клеточная биология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

СРЕЗ

Ростов-на-Дону - 2009

003461903

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

Кандидат медицинских наук, доцент Соболева Наталья Геннадьевна Доктор медицинских наук, профессор Могильная Галина Михайловна

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук,профессор Дудникова Элеонора Васильевна доктор медицинских наук, профессор Яцковский Александр Никодимович

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Институт ревматологии РАМН, Москва

ЗАЩИТА состоится « 26 » февраля 2009 года в /3 часов на заседании диссертационного совета Д 208.082.05 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022 г.Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29)

с диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан ' 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доцент

В.А.Шовкун

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы

Одной из актуальных проблем современной ревматологии являются хронические воспалительные заболевания суставов у детей, объединённые под общим термином «ювенильный артрит», или, в соответствии с Международной классификацией 1997 года, «ювенильный идиопатический артрит». В отечественной ревматологии широко используется термин «ювенильный ревматоидный артрит» (ЮРА). Этиология и патогенез ЮРА остаются до сих пор неизвестными (R.E.Petty, T.R.Southwood, J.Baum et all, 2000).

Это заболевание отличается выраженным клиническим полиморфизмом и генетической неоднородностью, в связи с чем он объединяет самостоятельные воспалительные заболевания суставов у детей, разные по течению и прогнозу, и, возможно, имеющие определённые эквиваленты у взрослых (Е.Ю. Логинова и соавт., 2003).

ЮРА - это хроническое воспалительное заболевание суставов, характеризующееся сложным аутоиммунным патогенезом, неуклонно прогрессирующим течением, возможным вовлечением в процесс внутренних органов и частым развитием инвалидности у детей (И.Е.Шахбазян, Е.И. Алексеева, 2005).- Одним из вариантов ЮРА без системных проявлений является полиартикулярный ЮРА, серонегативный - без ревматоидного фактора (РФ), другим вариантом - серопозитивный подтип (с наличием РФ). Наряду с этим можно выделить и варианты течения ЮРА, связанные с провоцирующими инфекционными агентами. Исследованиями А.Г. Лыскина (2004) показано, что у детей раннего возраста (до 5 лет), страдающих ЮРА, последний часто (до 74%) ассоциируется с бактериальной, вирусной и смешанной инфекцией, отягощающей течение основного заболевания. Известна также высокая частота инфицированности больных суставной формой ЮРА оппортунистической флорой: хламидиями (83%), бактериями кишечной группы (33%), Helicobacter pylori ( 90%).

По результатам различных исследований распространённость ЮРА в разных странах составляет от 0,05% до 0,6%, а заболеваемость от 2 до 19 случаев в год на 100 000 детского населения (А.В.Шайков А.В, 1997; G.B Anderson, 1999;, P.G. Manners at al., 2002). Распространённость ЮРА на территории Российской Федерации - 62,3 на 100 000, первичная заболеваемость 16,2 на 100000 (А.А.Баранов, Е.И.Алексеева, 2006). У подростков распространённость ЮРА составляет 116,4 на 100 000 (Н.Н.Кузьмина и соавт. 1996; А.А.Баранов и соавт., 2004; О.В.Шарапова и соавт.,2004). Частота заболевания варьирует в различных этнических группах, в связи с чем в его этиологии предполагается роль генетической предрасположенности (P.Woo et al., 1998).

Известно, что при ЮРА чаще всего отмечаются сочетанные и генетически обусловленные нарушения в основных звеньях специфического иммунитета - клеточного и гуморального (И.Е.Шахбазян. Е.С.Жолобова, 1998; ав. Р^етДООЗ). '

Следует отметить, что в отличие от изученных количественных и качественных показателей специфического лимфоцитарного иммунитета в определенной степени изученных при ЮРА, в современной научной литературе имеется недостаточно сведений о морфо-функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов крови при данном заболевании. Между тем, целесообразность исследования нейтрофилов при ЮРА обусловлена тем, что показатели функционального состояния данных клеток характеризуют активность патологического процесса и отражают его динамику (В.В.Базарный и соавт., 2001). Литература последних лет свидетельствует о сложном характере влияния ЮРА с провоцирующими вирусными и бактериальными агентами на активность и количественный состав активных компонентов цитоплазмы нейтрофилов (Н.Г.Соболева и соавт., 2005). В связи с этим возникает потребность поиска новых чувствительных и информативных методов диагностики, оценки степени активности патологического процесса и эффективности проводимых мероприятий. Всё вышесказанное определило необходимость данного исследования.

Цель исследования: Изучить клинико-цитохимические особенности ЮРА в зависимости от провоцирующих факторов.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту выявления инфекций, предшествующих ювенильному ревматоидному артриту у детей.

2. Изучить состояние микробицидной функции нейтрофилов у детей с ЮРА с учетом провоцирующих факторов.

3. Провести компьютерный морфометрический анализ ДНК нейтрофилов и лимфоцитов у детей с ЮРА.

4. Исследовать показатели функционально-метаболической активности нейтрофилов при ЮРА с учетом провоцирующих факторов. .

5. Определить значимость функциональной активности нейтрофилов и ее информативность в оценке эффективности проводимой терапии.

Научная новизна исследования:

В данной работе впервые:

- Установлена важная роль воздействия вирусной, бактериальной и урогенной инфекции в развитии ЮРА у детей.

- Проведено исследование фагоцитарной и микробицидной функции нейтрофилов периферической крови у детей с различными вариантами ЮРА по уровню активности щелочной и кислой фосфатазы, миелопероксидазы, содержанию неферментных катионных белков и оксидазной микробицидной системы в спонтанном и стимулированном ЫВТ-тесте.

Изучен анализ изменений показателей фагоцитарной и переваривающей функции нейтрофилов периферической крови в зависимости от вида провоцирующих факторов ЮРА (бактериальная инфекция, вирусная, оппортунистическая).

Проведен компьютерный морфометрический анализ ДНК нейтрофилов и лимфоцитов у детей с ЮРА.

- Определена диагностическая информативность полученных данных о функционально-метаболической активности нейтрофильных лейкоцитов периферической крови в зависимости от провоцирующего этиологического фактора.

Практическая значимость работы:

Выявление различных инфекций, предшествующих ЮРА, с последующей терапией их является важной мерой профилактики этого заболевания и предотвращением обострения.

Выявленные особенности функциональной активности нейтрофилов периферической крови при ЮРА, провоцируемом различными инфекционными факторами, являются объективными диагностическими маркёрами степени нарушений в системе нейтрофильных лейкоцитов при данном заболевании. У больных ЮРА имеет место достоверная активация ядерного аппарата нейтрофилов и лимфоцитов по сравнению с лицами контрольной группы.

Использование результатов работы в клинической практике позволит улучшить диагностику характера течения ЮРА и проводимую терапию.

Положения, выносимые на защиту:

1. В развитии и обострении ЮРА важную роль играют предшествующие бактериальные, вирусные и урогенные инфекции.

2. Научно обоснованным критерием оценки состояния иммунитета у детей, больных ЮРА является оценка функционального состояния и фагоцитарной активности нейтрофильных лейкоцитов и их микробицидных систем.

3. Существенным фактором усиления иммунологических механизмов развития и поддержания патогенеза ЮРА у детей с провоцирующими факторами бактериальной природы и оппортунистической инфекцией являются дефекты функциональной активности нейтрофилов периферической крови, выраженность которых зависит от вида провоцирующего фактора, и заключается в достоверной депрессии фагоцитарной функции клеток и глубоких дефектах кислород-зависимой

микробицидной системы нейтрофилов с извращенностью ответа на дополнительную антигенную нагрузку in vitro.

4. Глубина дефектов оксидазной биоцидности нейтрофилов при ЮРА определяется видом провоцирующих факторов: при бактериальной инфекции характерно более выраженное снижение СЦИ, а для заболевания с оппортунистической инфекцией - более резкое уменьшение числа формазан-позитивных клеток и величины КМ.

5. Динамика изменений функциональной активности нейтрофилов и их цитохимической формулы в сочетании с выраженностью клинических проявлений является надёжным критерием оценки степени активности патологического процесса и эффективности проводимых лечебных мероприятий.

Апробация работы:

Результаты работы доложены на 59 научной конференции молодых учёных КубГМУ (2004); на конференции врачей педиатров «Актуальные вопросы педиатрии», г. Краснодар (2004); на IV съезде кардиологов Южного федерального округа, г. Сочи (2005). В завершённом виде диссертация апробирована на совместном заседании кафедры детских болезней, педиатрии №1, общей и клинической патофизиологии, гистологии, глазных болезней, клинической иммунологии и аллергологии ФПК и ППС Кубанского государственного медицинского университета.

Объём и структура работы:

Диссертация изложена , на 183 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследований двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя (158 источников на русском и 125 на иностранных языках) и приложения. Работа содержит 28 таблиц и 19 рисунков.

Материалы и методы исследования:

В основу работы положен материал клинико - лабораторного цитохимического и инструментального обследования больных с ЮРА. Диагноз устанавливался согласно диагностических критериев предложенных американской ревматологической ассоциацией (E.G.Brewer et al., 1997) усовершенствованных и дополненных рядом авторов (G.T.Cassidy et al, 1986;1990; A.M.Prieur et al., 1993).

Обследовано 100 детей с диагнозом ЮРА в возрасте от 1 года до 15лет, находившихся на лечении в кардиоревматологическом отделении детской краевой клинической больницы и детском отделении городской клинической больнице №3 г. Краснодара, детской городской поликлинике № 1 г.Краснодара, детской городской поликлинике № 6 г.Краснодара с

1999 по 2005 гг. Цитохимические исследования проводили на кафедре гистологии КубГМУ.

Контрольную группу составили 30 практически здоровых детей того возраста.

В работе использовали клинические, инструментальные, лабораторные и цитохимические методы.

Диагностика природы провоцирующих факторов осуществлялась на основе определения вида микробных антигенов с использованием ИФА и ПЦР-диагностики (хламидийной, • микоплазменной инфекций, вируса простого герпеса 1,2, цитомегаловируса), а также бактериологических методов выделения стрептококка, стафилококка в мазках из зева и носа. С учетом природы провоцирующих факторов все дети с ЮРА были распределены на 3 основные клинические группы (таб. № 1).

Таблица 1

Основные клинические группы детей больных ЮРА_

Группы Число больных %

1. ЮРА бактериального провоцирующего фактора: В-гемолитический стрептококк группы В

- олигоартикулярный 12 12

- полиартакулярный 12 12

-системный 14 14

Всего: 38

2. ЮРА с вирусным провоцирующим фактором: ЦМВ.ВПГ

- олигоартикулярный 13 13

-полиартакулярный 7 7

-системный 12 12

Всего: 32

3. ЮРА со смешанным (урогенным) провоцирующим фактором Микоплазмы и хламидии

- олигоартикулярный 9 9

-полиартакулярный 11 11

-системный 10 10

Всего: 30

Функциональная активность нейтрофилов периферической крови проводилась с помощью ЫВТ-теста спонтанного и стимулированного по методу И.В.Нестеровой.

Визуальная оценка цитохимических реакций проводилась и документировалась с использованием принципа Kaplow (1955). При этом определялись: активность миелопероксидазы нейтрофильных гранулоцитов по Sato .(1928), уровень неферментных катионнык белков (В.М. Пигаревский, 1979), активность кислой фосфатазы методом азосочетания по Goldberg и Barka в модификации В.И. Дудецкого (1970), активность щелочной фосфатазы по М.Г. Шубичу (1965).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном IBM-совместимом компьютере с использованием статистических программ Microsoft Excel 7.0 в среде Windows 2003 с определением критерия t Стьюдента. Степень иммунологических расстройств оценивалась по методу полуторасигмальных • отклонений. Допустимые колебания показателя расценивались как М ± 1,55. Величины, выходящие за пределы границ полуторасигмальных зон, рассматривали, как отклоняющиеся от нормальных, а выходящие за нижнюю границу М ± 28, - как проявление иммунодефицита. Это явилось критерием при проведении сравнительного анализа между клиническими группами.

Результаты исследования Под наблюдением находились 100 детей с ЮРА, из них 32 ребенка были в в возрасте 1-6 лет, 32 - в возрасте 7-12 лет и 36 - в возрасте 13-15 лет. 42 пациента (42%) заболели в возрасте 1 - 6 лет, 30 (30%) в возрасте 712 лет и 28 (28%) в возрасте 13-15 лет. Общая характеристика больных ЮРА представлена в таблице 2.

Таблица 2

Общая характеристика наблюдаемых больных с ЮРА__

Характеристика число больных

Соотношение мальчики/девочки 48:52

Средний возраст больных 7,1 ±0.5 лет

Средний возраст начала заболевания 4,6±0,7 лет

Средняя продолжительность заболевания 2,8±0,4 лет

В ходе исследования было выявлено, что у большого количества матерей обследованных больных имелись признаки хронических инфекций, а у обследуемой группы детей в период обострения либо дебюта заболевания были выявлены вирусные агенты (ЦМВИ, ВПГ), бактериальные (стафилококк, стрептококки), смешанные (урогенные) (хламидии, микоплазмы). Нет сомнения в том, что присоединение инфекции отяжеляет клиническую картину основного заболевания, является триггерным механизмом возникновения рецидивов и причиной малой успешности терапии. Это позволило в дальнейшем изучить клинические особенности ЮРА, ассоциированного с различными агентами.

При ЮРА, ассоциированного с вирусной инфекцией, максимальное значение клинических показателей суставного синдрома (ИП, СС) отмечено в возрастной группе 7-12 лет при средней давности заболевания 2,67 года; при наличии .бактериального агента - у детей 1-6 лет (средняя, длительность болезни 1,54 года); а при смешанной флоре - у больных старше 7 лет и продолжительности заболевания более 5 лет. Выраженность суставного синдрома, очевидно, связана с возрастным риском при той или иной форме ЮРА, а также с отсроченностью суставного синдрома.

Выявлены особенности клинической динамики при разных формах ЮРА: более быстрая смена патогенетических стадий от «ранних» (0,1а, 16) к «поздним» (И, III, IV) при ЮРА, отягощенного вирусной инфекцией; затяжная (в среднем в течение 9,2 лет) - при бактериальной и волнообразная с выраженным экссудативным компонентом - при смешанном варианте.

Быстрой сменой стадий при ЮРА, ассоциированного с вирусной инфекцией, можно объяснить выраженную возрастную эволюцию этапов болезни. В возрастной группе 1-6 лет выявили одинаковую частоту ранних и поздних стадий. У детей 7-12 лет преобладала II стадия (у половины больных в сочетании с синовитом), а в возрасте 13-15 лет преобладающей была III стадия.

Частота выявления ранних и поздних стадий у детей разных возрастных групп с бактериальной ассоциацией ЮРА достоверно не отличалась. При сравнении соотношения ранних и поздних стадий у детей разного возраста можно говорить о преобладании или равенстве ранних (1а и. 16) стадий и поздних (II, III) во всех возрастных группах детей (до 15 лет) с этим вариантом ЮРА. Однако в группе детей 13-15 лет с давностью болезни 9,2 года, заболевших в возрасте 1-6 лет, наступила смена ранних стадий на поздние.

При ЮРА, с урогенной инфекцией можно говорить о преобладании ранних стадий у детей 1-6 лет и поздней (II) - у детей 7-12 лет и 13-15 лет. У половины детей 13-15 лет II стадия сочеталась с экссудацией в виде синовита, что можно расценить как возрастную особенность воспалительного процесса при системном ЮРА.

Результаты нашего исследования свидетельствуют о возрастных особенностях внесуставных системных проявлений при ЮРА, . ассоциированного со смешанной и бактериальной инфекцией. Наибольшее количество системных проявлений, приходящихся на одного больного, выявляли у детей 1 -6 лет. Выявлена значительная частота поражения почек при ассоциации заболевания с вирусной и смешанной инфекцией во всех возрастных группах. Поражение других внутренних органов (ЖКТ, сердца, печени) чаще регистрировали при бактериальной и смешанной ассоциации, что, по-видимому, и определяет наиболее неблагоприятный прогноз при этом варианте ЮРА, выявляемый в процессе проспективного наблюдения за больными, когда пациенты переходят от педиатра к «взрослому» ревматологу (Логинова Е.Ю. и др., 2003).

На втором этапе исследований была поставлена задача по оценке микробицидной акгавности нейтрофильных гранулоцитов (НГ) в каждой из групп. Была изучена активность щелочной фосфатазы (ЩФ), кислой фосфатазы (КФ) и миелопероксидазы (МП), а также процентное содержание формазан-позитивных клеток (%ФПК) в спонтанном NBT-тесге.

Впервые изучены данные компьютерной морфометрии, которые свидетельствуют о том, что в контрольной группе лиц оптическая плотность ядер НГ, окрашенных по Фельгену, составила в среднем 140+10,8 усл.ед. при коэффициенте вариации 1,45%. При ЮРА оптическая плотность ядер НГ была на 14,3% выше по отношению к контролю и составляла в среднем 160+0.6 усл.ед. при коэффициенте вариации 0,8%. Данное различие было статистически значимо (Р<0,05).

Анализ величины оптической плотности ядер лимфоцитов, окрашенных по Фельгену, показал, что ядра лимфоцитов лиц контрольной группы имели оптическую плотность на 6% выше, чем нейтрофильные гранулоциты. Ее средние значения составляли 149+7,7 усл.ед. при коэффициенте вариации 1,1%. У лиц, страдающих ЮРА, данный показатель так же, как и в ядрах НГ превышал контрольные значения на 11% и равнялся в среднем 165+1,1 усл.ед. (рис. 1).

Рис.1 Оптическая плотность ядер нейтрофильных гранулоцитов (НГ) и лимфоцитов (Л) окрашенных по Фельгену на ДНК, у здоровых людей и лиц, страдающих ЮРА.

Полученные данные свидетельствуют, что выявляемость ДНК по Фельгену в ядрах нейтрофильных гранулоцитов и лимфоцитов, больных ЮРА, достоверно выше, чем у лиц контрольной группы, что свидетельствует об ослаблении связей в комплексе ДНК-гистон их хроматина, что характерно для активации ядерного аппарата этих клеток.

У 100 детей с ЮРА в возрасте от 1 года до 15 лет, распределенных на 3 клинические группы по характеру возбудителя (I группа - ЮРА с провоцирующей бактериальной инфекций - 38 ребенок, II группа - ЮРА с вирусной инфекцией - 32 ребенок и III группа - ЮРА с сочетанной инфекцией в виде хламидий и микоплазмы- 30 детей), определяли активность МП, ЩФ, КФ, показатели оксидазной биоцидности в спонтанном и стимулированном ЫВТ-тесте, а также содержание неферментных катионных белков (КБ). В качестве группы сравнения использовали те же данные у практически здоровых детей того же возраста (30 детей).

Оценку интралейкоцитарной микробицидной системы НГ в опытных и контрольной группах проводили в острый период заболевания и после соответствующего традиционного лечения.

Исследованиями оксидазной биоцидности НГ с помощью спонтанного и индуцированного NBT-теста показано (таб. 3), что в острый период заболевания а 1 клинической группе с бактериальной инфекцией отмечается достоверное (р<0,001) увеличение среднего цитохимического индекса (СЦИ) как в спонтанном NBT-тесге ( в 2,3 раза), так и при дополнительной антигенной • нагрузке in vitro ( в 2 раза). При этом количество формазан-позитивных клеток, напротив, имеет тенденцию к снижению в спонтанном и стимулированном NBT-тесте (рХ),05).

Таблица 3

Изменения показателей спонтанного и стимулированного NBT-теста неГггрофилов при ЮРА различной этиологии (М±м)

Груша КВТ спонтанный NBT-стнмулированный Коэффициент мобилизации (СЦИсх'СЦИсп)

СЦИ j %ФПК СЦИ %ФПК

1 группа [бактериальная инфекция) 0,77± * 0,05 5,33± 1,20 0,94±* 0,03 6,66± 2,91 1Д1±0,03 *

2 группа (вирусная инфекция) 0,86± * 0,06 3,33± 1,86 0,78±* 0,04 6,00± 1,53 0,90±0,01 *

3 группа (хламидии и микоплазмы) 0,86±* 0,03 3,71± 0,75 0,91± * 0,05 7,00± 1,91 1,05*0,02 *

Контрольная группа 0,33± 0,03 6.3 8± ■ 1,03 0,46± 0,07 9,88± 2,22 1,49±0,04

Примечание: * - достоверные отличия от котроля (р<0,001)

Изменение величин СЦИ и % ФПК в стимулированном NBT-тесте отразились на показателе адекватности реагирования оксидазной биоцидности НГ на дополнительную антигенную нагрузку in vitro - коэффициенте мобилизации (КМ), который рассчитывается по отношению СЦИ в стимулированном тесте к СЦИ - в спонтанном. В частности, установлено, что во всех клинических группах имеет место достоверное уменьшение величины КМ, наиболее выраженное при ЮРА вирусной этиологии (0,90±0.01, а сравнении с 1,49±0,04 -вконтроле).

При сравнении клинических групп между собой по показателям NBT-теста обращают на себя внимание наиболее значимые отклонения его показателей во 2-й клинической группе с провоцирующей вирусной инфекцией.

В меньшей степени нарушения кислород-зависимого метаболизма отмечены при сочетании ЮРА с бактериальной инфекцией, когда имеет место не только-адекватное инфекционному процессу возрастание СЦИ в спонтанном тесте, но и его адекватное дальнейшее возрастание при дополнительной антигенной нагрузке. Между тем для ЮРА с

бактериальной инфекцией характерен самый высокий % ФПК в спонтанном NBT-тесте (5,33±1,20) и наиболее приближенный к контрольному коэффициент мобилизации (1,21±0,03).

Показатели оксидазной биоцидности у больных 3 - й клинической группы занимают промежуточное положение между таковыми у больных ЮРА с провоцирующими вирусной и бактериальной инфекциями, а их достоверные отличия, как от контроля, так и от показателей других клинических групп, указывали на дифференциально-диагностическую значимость. В частности, сочетание хламидийной инфекции с простейшими при ЮРА отличает от ЮРА вирусной этиологии достоверно более низкое значение СЦИ в спонтанном тесте (0,86±0,03 против 1,8б±0,06) и достоверно более высокий КМ (1,05±0,02 против 0,41±0,01).

Оценка показателей NBT-теста после проведения традиционной терапии больных ЮРА с различными провоцирующими этиологическими факторами показала наличие ряда позитивных изменений (рис. 2-4).В частности, в 1 группе больных ЮРА с бактериальной инфекции (рис.2) в результате традиционной терапии имело место снижение величины СЦИ в спонтанном месте с 0,77±0,05 в острый период до 0,38±0,06, что соответствовало возрастной норме (0,33±0,03). Уровня нормы достигло также количество формазан -позитивных клеток в стимулированном тесте (9,89±2,45),а величина СЦИ при дополнительной антигенной нагрузке даже превысила контрольные значения (0,59±0,03).Соответственно было выявлено восстановление нормального адекватного реагирования микробицидной кислород-зависимой системы НГ на дополнительную антигенную нагрузку in vitro, о чем свидетельствовало увеличение КМ до 1,55±0,02 против 1,21 ±0,03 в остры период и против 1,49±0,0Ф в контроле.

бактериальной этиологии (1 группа)(в % от контроля)СЦН сп., СЦИ ст. - средний цитохимический индекс в спонтанном и стимулированном МВТ-тесте%ФПК сп., %ФПК ст. -процентное содержание формазан-иозитивных клеток в спонтанном и стимулированном КВТ-тесте, КМ - коэффициент мобилизации

После лечения больных ЮРА, связанных с вирусной инфекцией, были отмечены сходные позитивные изменения (рис.3). При этом имело

место снижение до контрольного уровня величины СЦИ в спонтанном NBT-тесте (0,40±0,14 против 0,86±0,03 в острый период заболевания), а также при антигенной нагрузке in vitro (0,56±0,08 против 0,78±0,04 до лечения), что привело к восстановлению КМ с 0,90±0,01 до 1,40±0,04. Наряду с этим выявлены полное восстановление процентного содержания клеток, содержащих формазан в стимулированном NBT-тесте (10,50±3,58) и тенденция к таковому - вне антигенной стимуляции (5,55±1,84).

СЦИ СП

Рис.З Влияние традиционной терапии на оксидазную биоцидность нейтрофидоп детей с ЮРА вирусной этиологии (2 группа) (в % от контроля) СЦИ сп., СЦИ ст. - средний цитохимический индекс в спонтанном и стимулированном ^Т-тесте%ФПК сп., %ФПК ст. - процентное содержание формазан-познтнвных клеток в спонтанном н стимулированном \ВТ-тесте, КМ -коэффициент мобилизации

Исследование кислород-зависимой бактерицидности НГ в 3 группе больных (ЮРА смешанной этиологии) показало сходную позитивную динамику (рис.4).

СЦИ СП

ш ¿Су^ X ^vO} сци г.т .. 1 контроль

--—•—»■ до печения

— — пссяе лечения

--*ЧФПКСЛ

Рис.4. Влияние традиционной терапии на оксидазную биоцидность нейтрофилов детей с ЮРА смешанной этиологии (3 группа) (в % от контроля).СЦИ сп., СЦИ ст. - средний цитохимический индекс в спонтанном и стимулированном ^Т-тесте,%ФПК сп., %ФПК ст. - процентное содержание формазан-познтивных клеток в спонтанном и стимулированном \ВТ-тесте,КМ -коэффициент мобилизации

Анализируя полученные данные в целом, следует заключить, что традиционная терапия, назначенная больным ЮРА в' соответствии с формой заболевания, степенью активности процесса и наличием провоцировающих факторов сопровождалась позитивными достоверными изменениями в показателях кислород-зависимой биоцидности НГ и коррелировала с положительной клинической эффективностью,

выражавшейся в снижении или полном купировании лихорадки, исчезновении сыпи, уменьшении лимфоузлов, печени и селезенки и элиминации инфекции у большинства больных.

Результаты цитохимического исследования цитоплазмы НГ лиц контрольной группы и больных ЮРА с провоцирующей бактериальной этиологией представлены на рисунке 5.

ЩФ КФ МП КБ I

АКТИВНЫ Е КОМ ПОНЕНТЫ I

ЦИТОПЛАЗМ Ы НГ |

Рисунок 5. Динамика активных компонентов цитоплазмы НГ при ЮРА бактериальной этиологии (ЩФ-активноеть щелочной фосфатазы; КФ-активность кислой фосфатазы; МП-активностъ миелопероксидазы; КБ-содержание катионного белка).

Анализ результатов исследования НГ лиц контрольной группы показал, что активность МП в этих клетках колебалась от 1,47 до 1,73 усл..ед., составляя в среднем 1,6 ±0,13 усл.ед. Активность КФ и ЩФ соответственно составила в среднем 2,61+0,07 и 0,65 +0,06 усл. ед. Содержание катионного белка в цитоплазме НГ лиц контрольной группы колебалось от 1,32 до 1.48 усл.ед., составляя в среднем 1,4+0,08 усл.ед. В группе лиц, страдающих ЮРА и связанных с бактериальными провоцирующими факторами, обследованных до начала лечения уровень активности щелочной фосфатазы превысил контрольные значения в 2,7 раза, составив в среднем 1,79 усл.ед . Базисное лечение ЮРА привело к снижению активности щелочной фосфатазы практически до уровня контроля (Р>0,05). При этом ее средняя активность составила 0,8+0,13 усл.ед.

В группе пациентов с провоцирующими бактериальными агентами, обследованных до начала лечения, обнаружено снижение активности кислой фосфатазы в 1,5 раза, (Р<0,01). После лечения был зарегистрирован рост активности КФ до уровня 2,4+0,12 усл.ед., что практически соответствовало значениям характерным для здоровых лиц.

Исследование активности миелопероксидазы нейтрофильных

гранулоцитов больных ЮРА бактериальной этиологии показало отсутствие статистически значимых отличий в ее уровне между здоровыми лицами и больными до начала базисного лечения (Р>0,05). При этом, активность фермента в цитоплазме НГ составила в среднем 1,64+0,13 усл.ед. Проведенное лечение привело к увеличению активности миелопероксидазы до уровня в 2,2+0,18 усл. ед., что в 1,4 раза превысило уровень кошроля (Р <0,01).

При анализе содержания неферментных катионных белков НГ больных ЮРА бактериальной этиологии было установлено, что у больных до начала базисной терапии, его содержание в цитоплазме НГ составило 1,52+0,14 усл.ед.,

что не отличалось от значений, зарегистрированных для здоровых лиц ( Р>0,05). После лечения эти показатели снизились до уровня 0,89+0,21 усл.ед. , что было в 1,7 раза ниже контрольных значений (Р<0,05).

При анализе результатов цитохимического исследования НГ лиц, страдающих ЮРА с провоцирующими факторами вирусной этиологии, обследованных до начала лечения, установлено, что уровень активности щелочной фосфатазы превысил контрольные значения в 2,8 раза, составив в среднем 1,8+0,47 усл.ед., и это увеличение статистически значимо (Р<0,01).

Динамика изменений активности кислой фосфатазы в цитоплазме НГ больных ЮРА с провоцирующими вирусными факторами была иной. Так в НГ группы пациентов, обследованной до начала лечения, обнаружено статистически- достоверное снижение активности фермента в 1,5 раза. (Р<0,05). После лечения был зарегистрирован рост активности кислой фосфатазы до уровня 2,28+0,18 усл. ед., что было в 1,1 ниже контрольного уровня и, практически, ему соответствовало (Р>0,05).

Исследованием активности миелопероксидазы нейгрофильных гранулоцитов у данной группы больных установлено отсутствие статистически значимых отличий в ее уровне между здоровыми лицами и больными до начала лечения (Р>0,05).

Проведенным анализом содержания неферментных катионных белков НГ больных ЮРА вирусной этиологии было установлено, что у больных, не подвергавшихся лечению, его содержание в цитоплазме НГ составило 1,83+0,09 усл.ед., что было в 1,3 раза выше, чем в группе здоровых лиц ( Р<0,001). После лечения эти показатели снизились до уровня 1,38+0,18 усл.ед. и это соответствовало контрольным значениям (Р>0,05) (рис. 6).

Рис.6. Динамика активных компонентов цитоплазмы НГ при ЮРА вирусной этиологии (ЩФ-актнвность щелочной фосфатазы; КФ-активность кислой фосфатазы; МП-активность миелопероксидазы; КБ-содержанле катиоиного белка).

В группе лиц, страдающих' ЮРА с наличием хламидийной инфекции (рис.7), обследованных до начала лечения, уровень активности щелочной фосфатазы превысил контрольные значения в 2,7 раза, составив в среднем 1,79 усл.ед. Лечение ЮРА привело к снижению активности щелочной фосфатазы

до уровня статистически не отличающегося от контроля (Р>0,05). При этом ее средняя активность составила 1,02+0,18 усл.ед.

Активность кислой фосфатазы в цитоплазме НГ больных ЮРА с наличием хламицийной инфекции характеризовалась достоверным снижением (1,5) активности фермента в НГ группы пациентов, обследованной до начала лечения. Это снижение носило статистически значимый характер (Р<0,01). После лечения был зарегистрирован рост активности щелочной фосфатазы до уровня 2,19+0,06 усл.ед,. При этом продолжало сохраняться статистически значимое снижение показателей активности щелочной фосфатазы относительно контроля в 1,2 раза (РОДИ).

Анализ активности миелопероксидазы нейтрофильных гранулоцитов у больных с ЮРА хламидийной этиологии обнаружил отсутствие статистически значимых отличий в ее уровне между здоровыми лицами и больными до начала лечения (Р>0,05). При этом, активность фермента в цитоплазме НГ составила в среднем 1,7+0,1! усл.ед. Проведенное лечение, привело к увеличению активности миелопероксидазы 2,29+0,14 усл. ед., что в 1,43 раза превысило уровень контроля (Р 0,001).

При анализе содержания неферментных катионных белков НГ больных ЮРА бактериальной этиологии было установлено, что у больных не подвергавшихся лечению, его содержание в цитоплазме НГ составило 1,71+0,10 усл.ед., что было в 1,22 раза выше, чем в группе здоровых лиц (Р0,05). После лечения эти показатели снизились 1,37+0,14 усл.ед., что практически не отличалось от контрольных значений (Р>0,05).

Рис.7. Динамика активных компонентов цитоплазмы НГ при ЮРА с наличием хламддийной инфекции {ЩФ-активность щелочной фосфатазы; КФ-активность кислой фосфатазы; МП-активность миелопероксидазы; КБ-содержание катионного белка)

Проведенный анализ данных активности щелочной фосфатазы, кислой фосфатазы, миелопероксидазы и содержания катионного белка в цитоплазме НГ детей, страдающих ЮРА различными провоцирующими этиологическими факторами, показал, что несмотря на различие в абсолютном уровне изученных показателей и степени статистической достоверности отличия их между собой, общие тенденции их динамики одинаковы при ЮРА всех изученных генезов (рис, 8) При этом был

обнаружен закономерный характер влияния ЮРА любого этиологического генеза на активность и количественный состав микробицидных компонентов цитоплазмы НГ. Так, было выявлено разнонаправленное изменение активности щелочной и кислой фосфатазы, при котором уровень активности щелочной фосфатазы снижался, а кислой фосфатазы увеличивался относительно контроля до проведения этиопропной терапии. Уровень активности миелопероксидазы практически не отличался от значений, характерных для здоровых лиц и имел лишь тенденцию к повышению, а содержание неферментных катионных белков было повышено. Проведенное лечение приводило к нормализации активности кислой и щелочной фосфатазы, уровень активности миелопероксидазы еще более увеличивался, а содержание неферментных катионных белков снижалось до уровня контроля или имело тенденцию к снижению. Подобные результаты могут свидетельствовать о единстве механизмов активации неспецифического звена иммунной системы, к которым и относятся нейтрофильные гранулоциты.

С другой стороны, анализируя полученные результаты с точки зрения патогенетических механизмов, не следует забывать, что исследование микробицидных систем НГ проводилось нами у детей, которые характеризуются определенной лабильностью кроветворной и иммунной .системы, что определяет ее высокую чувствительность и уязвимость к повреждающим факторам различного генеза.

Таким образом, при ювенильном ревматоидном артрите, состояние неспецифического звена иммунной системы детей, изученное на основе цитохимических показателей цитоплазмы НГ, при несомненной общности механизмов ее активации, имеет существенные различия в зависимости от этиопатогенетической формы данного заболевания (рис. 8).

о....... «а.... ...... .-.Г- ¡енгов

цитоплазмы НГ при ЮРА различной этиологии (ЩФ-активность щелочной фосфатазы; КФ-активность кислой фосфатазы; МП-активность миелопероксидазы; КБ-содержание катионного белка; Б-бактериальная этиология; В-вирусная этиология; Х-хламидийная этиология).

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что у детей, страдающих ЮРА, частота выявления инфекций, предшествующих заболеванию, составляет 70,9%; при- этом среди них преобладает урогенная инфекция у детей старшего возраста, у детей до 3-х лет провоцирующим фактором служит вирусная инфекция, В 25,6% случаев отмечается сочетание предшествующих бактериальных или вирусных инфекций у детей дошкольного возраста.

2. Клинико-цитохимические наблюдения обнаружили характерные и закономерные изменения цитохимических показателей ( МП, КБ, Т\ТСТ-теста) у детей, больных ювенильным ревматоидным артритом (при оценке динамики неферментных КБ при ЮРА разной этиологии мы наблюдали лишь тенденцию к росту содержания неферментных КБ в цитоплазме НГ, при ЮРА с бактериальной провокацией, а при ЮРА вирусной и смешанной провокации этот рост был весьма выраженным; уровень активности МП находится приблизительно на уровне контроля при ЮРА бактериальной и смешанной ассоциации, и лишь при вирусной провокации ЮРА имеет место тенденция к усилению активности данного фермента НГ.

3. Впервые в детской ревматологии получены данные компьютерной морфометрии, свидетельствующие о том, что выявляемость ДНК по Фельгену в ядрах нейтрофильных гранулоцитов и лимфоцитов, больных ЮРА, достоверно выше, чем у лиц контрольной группы, что характерно для активации ядерного аппарата этих клеток и является интегративным показателем их активационной готовности.

4. У детей с ЮРА с провоцирующими факторами различной природы выявлено разнонаправленное изменение активности щелочной и кислой фосфатазы. Отмечено увеличение активности ЩФ до лечения и полное возвращения к норме при затухании процесса (бактериальный причинный фактор). Снижение активности КФ является закономерным при бактериальных агентах, а при вирусных - имеет место выраженная тенденция к ее повышению.

5. Показатели функционального состояния фагоцитов периферической крови целесообразно включать в мониторинг для оценки активности патологического процесса, для оценки эффективности терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В дебюте ювенильного ревматоидного артрита рекомендуется активное выявление предшествующих вирусных, бактериальных и урогенных инфекций с последующим лечением персистирующих инфекций у всех возрастных групп.

2. Проведение тестирования микробицидных функций нейтрофилов периферической крови важно использовать в клинической практике как

дополнительные критерии активности патологического процесса и оценки эффективности терапии при ЮРА.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Соболева Н.Г., Могильная Г.М., Евглевский A.A., Салман Али, Варнавская Ю.А. Состояние фагоцитарной активности нейтрофильных лейкоцитов при ревматической лихорадке у детей в процессе реабилитации. Здоровье семьи - XXI век. Материалы VII Международной конференции. Пермь (Россия) -ВАЛЕТТА (Мальта), 2003.- 180-181.

2. Али Фархан Салман, Гатагу Д.Н., Бекух Ф.К., Соболева Н.Г. Некоторые цитохимические особенности ядра и цитоплазмы нейтрофильных гранулоцитов детей с ЮРА,- Актуальные вопросы педиатрии,- Томск,- 2004.- С. 38.

3. Соболева Н.Г., Бойков С.А., Шатохина Н.С., Али Салман, Зухба А.И., Григорян Е.И. Роль нимулид-геля в комплексной терапии ювенильного ревматоидного. артрита / Вопросы современной педиатрии. Сборник материалов X Съезда педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям». - 2005,- Т.4.- С 493.

4. Соболева Н.Г., Могильная Г.М., Бойков CA, Шатохина Н.С., Али Салман. Клинико-цитохимические особенности течения ювенильного ревматоидного артрита в зависимости от провоцирующих факторов и проводимой терапии. Кубанский научный медицинский вестник № 7-8,- 2005. - С127-129.

5. Полянский AB., Соболева Н.Г., Шаповалова Т.И., Али Салман. Регионарные особенности основных показателей иммунограммы и систем неспецифической резистентности здоровых детей. Успехи современного естествознания №10. Приложение № 1.-2005.- С. 196-199.

6. Соболева Н.Г., Али Салман. Суставные особенности ювенильного ревматоидного артрита с различными провоцирующими факторами. Сборник тезисов «Человек и лекарство», Краснодар. - 2008. - С.82-83.

Отпечатано в Типографии КГМА. г. Красодар ул. Седина 4. Тираж 100 экз. Заказ 167. Объем 1,1 у.п.л.

Оглавление диссертации Али, Салман Фархан :: 2009 :: Ростов-на-Дону

Список используемых сокращений.

Введение.

Глава 1. Современные представления о клинико-иммунологических особенностях современного ювен ильного ревматоидного артрита и методах его терапии.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Клиническая характеристика ЮРА в зависимости от провоцирующих факторов.

Глава 4. Современные подходы к терапии больных ЮРА в зависимости от провоцирующих факторов.

Глава 5. Клинико-цитохимические особенности течения ювенильного ревматоидного артрита в зависимости от провоцирующих факторов и проводимой терапии.

Глава 6. Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Али, Салман Фархан, автореферат

Актуальность проблемы:

Одной из актуальных проблем современной ревматологии являются хронические воспалительные заболевания суставов у детей, объединённые под общим термином «ювенильный артрит» или, в соответствии с Международной классификацией 1997 года — «ювенильный идиопатический артрит». В отечественной ревматологии широко используется термин «ювенильный ревматоидный артрит» (ЮРА). Этиология и патогенез ЮРА остаются до сих пор неизвестными [R.E. Petty, T.R. Southwood, J. Baum et al, 1998].

Это заболевание отличается выраженным клиническим полиморфизмом и генетической неоднородностью, в связи, с чем он объединяет самостоятельные воспалительные заболевания суставов у детей, разные по течению и прогнозу, и, возможно, имеющие определённые эквиваленты у взрослых [Е.Ю. Логинова и соавт., 2003].

ЮРА - это хроническое воспалительное заболевание суставов, характеризующееся сложным аутоиммунным патогенезом, неуклонно прогрессирующим течением, возможным вовлечением в процесс внутренних органов и частым развитием инвалидности у детей [И.Е. Шахбазян, Е.И. Алексеева, 2005]. Одним из вариантов ЮРА без системных проявлений является полиартикулярный ЮРА серонегативного (без ревматоидного фактора) и серопозитивного (с наличием РФ) подтипов. Наряду с этим можно выделить варианты течения ЮРА связанные с провоцирующими инфекционными агентами. Исследованиями А.Г. Лыскина показано [2004год], что у детей раннего возраста (до 5 лет) страдающих ЮРА, последний часто (до 74%) ассоциируются с бактериальной вирусной и смешанной инфекцией, отягощающей течение основного заболевания. Так наряду с бактериальной и вирусной природой таковых известно высокая частота инфицированности больных суставной формой ЮРА оппортунистической флорой: хламидиями (у 83%), бактериями кишечной группы (у 33%), Helicobacter pylori (У 90%).

По результатам различных исследований распространённость ЮРА в разных странах составляет от 0,05% до 0,6%, а заболеваемость от 2 до 19 случаев в год на 100 000 детского населения [А.В. Шайков, 1997 год; G.B. Anderson, 1999; P.G. Manners at al., 2002]. Распространённость ЮРА на территории Российской Федерации - 62,3 на 100 000, первичная заболеваемость 16,2 на 100000 [А.А. Баранов, Е.И. Алексеева, 2006]. У подростков распространённость ЮРА составляет 116,4 на 100 000. [Н.Н. Кузьмина и др. 1996; А.А. Баранов и др. 2004; О.В. Шарапова и др. 2004]. Частота заболевания варьирует в различных этнических группах, в связи с чем, в его этиологии предполагается роль генетической предрасположенности [P. Woo at al., 1998].

Известно, что при ЮРА чаще всего отмечаются сочетанные и генетически обусловленные нарушения в основных звеньях специфического иммунитета (клеточном и гуморальном) [И.Е. Шахбазян, Е.С. Жолобова, 1998; G.S. Firestein, 2003].

Следует заметить, что в отличие от количественных и качественных показателей, специфического лимфоцитарного иммунитета, в определённой степени изученных при ЮРА, в современной научной литературе недостаточно сведений о функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов крови при данном заболевании. Между тем целесообразность исследования нейтрофилов при ЮРА обусловлена тем, что показатели функционального состояния данных клеток характеризуют активность патологического процесса и отражают его динамику. [В.В. Базарный и соавт., 2001]. Данные из литературных источников последних лет свидетельствует о сложном характере влияния ЮРА с провоцирующим вирусом и бактериальным провоцирующим агентом на активность и количественный состав активных компонентов цитоплазмы нейтрофилов [Н.Г. Соболева и соавт., 2005]. В связи с этим, возникает потребность поиска более чувствительных и информативных методов диагностики, оценки степени активности патологического процесса и эффективности проводимых мероприятий. Всё вышесказанное определило необходимость данного исследования. РА в зависимости от провоцирующих зависимых факторов.

Цель исследования:

Изучить клинико-цитохимические особенности ЮРА в зависимости от провоцирующих факторов.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту выявления инфекций, предшествующих ювенильному ревматоидному артриту у детей.

2. Изучить состояние микробицидной функции нейтрофилов у детей с ЮРА с учетом провоцирующих факторов.

3. Провести компьютерный морфометрический анализ ДНК нейтрофилов и лимфоцитов у детей с ЮРА.

4. Исследовать показатели функционально-метаболической активности нейтрофилов при ЮРА с учетом провоцирующих факторов.

Научная новизна исследования:

В данной работе впервые:

- Установлена важная роль воздействия вирусной, бактериальной и урогенной инфекции в развитии ЮРА у детей.

- Проведен компьютерный морфометрический анализ ДНК нейтрофилов и лимфоцитов у детей с ЮРА.

Практическая значимость работы:

Положения, выносимые на защиту:

1. В развитии и обострении ювенильного ревматоидного артрита важную роль играют предшествующие бактериальные, вирусные и урогенные инфекции.

2. Научно обоснованным критерием оценки состояния естественного иммунитета у детей, больных ЮРА является оценка функционального состояния и фагоцитарной активности нейтрофильных лейкоцитов, их энзимотических и микробицидных систем.

4. Глубина дефектов оксидазной биоцидности нейтрофилов при ЮРА определяется этиологией провоцирующих факторов: при провоцирующих факторах в виде бактериальной инфекции характерно более выраженное снижение СЦИ, а для заболевания с провоцирующими факторами в виде оппортунистической инфекции — более резкое уменьшение числа формазан-позитивных клеток и величины КМ.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработана унифицированная карта обследования больных с подозрением на ЮРА, которая апробирована и внедрена в практическую работу кардиоревматологического отделения Детской краевой клинической больницы города Краснодара и детского отделения Городской клинической больницы №3, детской городской поликлинике № 1 г. Краснодара, детской городской поликлинике № 6 г. Краснодара. Основные теоретические положения диссертации и результаты исследования используются при проведении практических занятий со студентами, интернами, ординаторами на кафедре Детских болезней, кафедре Гистологии с эмбриологией человека, кафедре Общей и клинической патофизиологии, включены в лекционный курс и семинарские занятия для практических врачей — слушателей на кафедре Клинической иммунологии и аллергологии ФПК и ППС Кубанского государственного медицинского университета, внедрены в работу детских муниципальных поликлиник № 1, 3, 6, Детском диагностическом центре города Краснодара.

Апробация работы:

Результаты работы доложены на 59 научной конференции молодых учёных КубГМУ (2004), на конференции врачей педиатров «Актуальные вопросы педиатрии» г. Краснодар (2004); на IV съезде кардиологов Южного федерального округа г. Сочи (2005). В завершённом виде диссертация апробирована на совместном заседании кафедры детских болезней, педиатрии №1, общей и клинической патофизиологии, гистологии, глазных болезней, клинической иммунологии и аллергологии ФПК и ППС Кубанского государственного медицинского университета.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.

Объём и структура работы:

Диссертация изложена на 186 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследований двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя (158 источников на русском и 125 на иностранных языках) и приложения. Работа содержит 28 таблиц и 19 рисунков.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-диагностическая значимость дисфункции нейтрофилов у детей с ювенильным ревматоидным артритом"

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что у детей, страдающих ЮРА, частота выявления инфекций, предшествующих заболеванию, составляет 70,9%; при этом среди них преобладает урогенная инфекция у детей старшего возраста, у детей до 3-х лет провоцирующим фактором служит вирусная инфекция, В 25,6% случаев отмечается сочетание предшествующих бактериальных или вирусных инфекций у детей дошкольного возраста.

2. Клинико-цитохимические наблюдения обнаружили характерные и закономерные изменения цитохимических показателей ( МП, КБ, NCT-теста) у детей, больных ювенильным ревматоидным артритом (при оценке динамики неферментных КБ при ЮРА разной этиологии мы наблюдали лишь тенденцию к росту содержания неферментных КБ в цитоплазме НГ, при ЮРА с бактериальной провокацией, а при ЮРА вирусной и смешанной провокации этот рост был весьма выраженным; уровень активности МП находится приблизительно на уровне контроля при ЮРА бактериальной и смешанной ассоциации, и лишь при вирусной провокации ЮРА имеет место тенденция к усилению активности данного фермента НГ.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Али, Салман Фархан

1. Аббасова С.Г. Система Fas-Fasl в норме и при патологии // Вопросы биологии, медицины и фармакологической химии.- 2001.- № 3.- С.З-16.

2. Абрамова Т.Я. Клинико-иммунологические особенности ревматоидного артрита у больных правшей и амбидекстров: автореф. дис. . канд. мед. наук.- Новосибирск: Новосибирский медицинский институт, 1995.- 20 с.

3. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е. Критерии агрессивного течения ревматоидного артрита у детей // Терапевтический архив.- 2003.- Т. 70.-№5,- С. 37-41.

4. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е. Маркеры неблагоприятного прогноза ревматоидного артрита у детей // Педиатрия (журнал имени Т.Н. Сперанского).- 1999.- № 4.- С. 9-14.

5. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е. Сандиммун-неорал новое качество жизни для больных тяжелым ювенильным ревматоидным артритом // Терапевтический архив.- 2004.- № 5.- С. 26-29.

6. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е. Принципы патогенетической терапии тяжелых системных вариантов ювенильного ревматоидного артрита // Аутоиммунные болезни.- М.: Медицина, 2002.- 254 с.

7. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е. Ювенильный ревматоидный артрит // Кардиология и ревматология детского возраста / Под ред. Г.А. Самсыгиной, М.Ю. Щербаковой.- М.: ИД Медпрактика, 2004.- 744 с.

8. Артеменко НА. Иммунологические и клинические аспекты различных вариантов течения ревматоидного артрита: автореф. дис. . канд. мед. наук.- Ростов-на-Дону: Медицинский университет, 1999.- 162 с.

9. Бабский Е.Б., Зубков А.А., Косицкий Г.И., Ходоров Б.И. Нормальная физиология: учебник для студентов.- М.: Медицина, 2005.- 654 с.

10. Балабанов P.M. Ревматоидный артрит // Ревматические болезни: руководство по внутренним болезням / Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука.- М.: Медицина, 2004.- 256 с.

11. Баранов А.А., Баженова JI.K. Детская ревматология: руководство для врачей.- М.: Медицина, 2002.- 334 с.

12. Баранов А.А., Алексеева Е.И. Ревматические болезни у детей: проблемы и пути их решения // Вопросы современной педиатрии.-2004.- Т. 3, №1.- С. 7-11.

13. Барышников А.Ю., Полосухина Е.Р., Заболотина П.Р. и соавт. Fas (АРО 1/CD95) антиген: новый активаторный маркер для оценки иммунного статуса // Российский Журнал иммунологии.- 1997.- Т. 2., №2,- С. 115-120.

14. Бельгов А.Ю. Ревматоидный артрит у подростков: учебное пособие.-Санкт-Петербург: СПбМАПО, 2004.- 26 с.

15. Беляева JI.M., Хрусталева Е.К. Сердечно-сосудистые заболевания у детей и подростков.- Минск: Вышейшая школа, 2002.- 302 с.

16. Базарова Т.М., Алексеева Е.И. Рост и его нарушения при ювенильном ревматоидном артрите // Вопросы современной педиатрии.- 2003.- Т. 2, №3.- С. 38-42.

17. Болотин Е.В., Крель А.А., Белокриницкий Д.В. Связь некоторых показателей гуморального и клеточного иммунитета с клиническими проявлениями ревматоидного артрита // Терапевтический архив.- 1981.- №5.- С. 92-93.

18. Ботвиньева В.В. Развитие иммунной системы здорового ребенка // Детский доктор.- 2002.- №3.- С. 26-30.

19. Брынцова С.С. Особенности ревматоидного артрита у детей различных возрастных групп: автореф. дис. . канд. мед. наук.- Харьков: Научная литература, 1983.- 20 с.

20. Веллер К., Хей Ж.Б. Динамика патогенеза ревматоидного артрита // Sandoz Revue.- 1991.- №1.- С. 59-64.

21. Воробьев А.И. Руководство по гематологии.- М.: Медицина, 1985.- Т. 1.- 140 с.

22. Воробьев А.И., Чертков И.Л., Дризе Н.И. Проблемы гематологии// Терапевтический архив.- 2005.- Т. 1, №1.- С. 7-14.

23. Вялков А.И. Основные задачи международной декады в совершенствовании борьбы с наиболее распространенными заболеваниями опорно-двигательного аппарата в России // Научно-практическая ревматология.- 2001.- №2.- С. 4-8.

24. Гарсиа А., Ирио Р. Одноволновой метод двух площадей, применяемый для цитофотометрии мазков и отпечатков тканей // Введение в количественную цитохимию.-М.: Мир, 1969.-202 с.

25. Григорьева Т.Ю. Неравномерность апоптоза ТЫ и Th2 в норме и при некоторых иммунопатологических процессах // Цитокины и воспаление.- 2002.- Т. 1, №5.- С. 93-97.

26. Гроп А.А. Клинико-иммунологическая характеристика различных форм ЮРА // Иммунология.- 2000.- №5.- С. 40-51.

27. Губпер Е.В. Вычислительные методы распознавания патологических процессов.- JL: Медицина, 1970.- 320 с.

28. Губпер В.Е., Генкин А.А. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях.- Л.: Медицина, 1973.- 144 с.

29. Демьянов А.В., Котов А.Ю., Симбирцев А.С. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике // Цитокины и воспаление.- 2003.- Т. 2, №3.- С. 20-35.

30. Дмитрова Н.А. Селективная недостаточность иммуноглобулинов А и М у больных ревматоидным артритом у детей // Вторичные иммунодефициты инфекционной и неинфекционной этиологии: тез. докл. I обл. конференции.- Сыктывкар, 1989.- С 33.

31. Долгополова А.В. Диагностические критерии ЮРА // Вопросы ревматологии.- 1979.- №4.- С. 3-5.

32. Долгополова А.В., Яковлева А.А., Исаева JI.A. Классификация ЮРА // Педиатрия.- 2001.- №7.- С. 68-69.

33. Долгополова А.В., Яковлева А.А., Исаева JI.A. Проект классификации ювенильного ревматоидного артрита // Ревматология.- 1980.- №3.- С. 52.

34. Долгушин И.И., Зурочка А.В., Чукичев А.В. Участие нейтрофилов в регуляции воспалительно-репаративной реакции поврежденной ткани // Иммунология.- 2002.- №6.- С. 14-15.

35. Думановская О.В. Моноартритический вариант начала ювенильного хронического артрита (клинико-иммунологические критерии эволюции процесса): автореф. дис. . канд. мед. наук.- Санкт-Петербург: Медицинская академия, 1994.- 24 с.

36. Евглевский А.А. Кислотолабильность комплекса ДНК-гистон в ядрахклеток крови здоровых людей и больных лейкозами: автореф. дис. . канд. мед. наук,- М.: издательство МГУ, 1985.- 37 с.

37. Егорова О.Н., Балабанова P.M., Чувиров Г.Н. Значение определения антител к вирусам семейства Herpes viridae при ревматических заболеваниях // Терапевтический архив.- 1999.- Т. 71, №5.- С. 57-61.

38. Зайцева Г. А. Состояние иммунологической реактивности и цитокиновый статус при ювенильном ревматоидном артрите // Вятский медицинский вестник.- 2001.- №1.-С. 11-13.

39. Зборовский А.Б. Клинико-патогенетическое значение взаимосвязи между гистохимическими показателями системы крови и ревматоидным фактором у больных ревматоидным артритом // Научно-практическая ревматология.- 2001.- №2.- С. 8-13.

40. Иммунодефицитные состояния / Под ред. B.C. Смирнова, И.С. Фрейдлин.- Санкт-Петербург: Фолиант, 2004.- 568 с.

41. Иммунологические методы исследований / Под ред. И. Лефковитса, Б. Перниса.- М.: Мир, 2005. 528 с.

42. Информация о прошедшем Пленуме правления Ассоциации ревматологов России // Научно-практическая ревматология.- 2001.-№2.- С. 79-81.

43. Кац Я.А., Митрофанов В.А. Ревматоидный артрит: учебно-методическое пособие.- М.: Медицина, 2000.- 80 с.

44. Кетлинский С.А. Роль Т-хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета // Иммунология.- 2002.- №2.- С. 77-79.

45. Кирикова С.Ф. Изучение гуморальных и клеточных механизмов регуляции пролиферации В-лимфоцитов у больных ревматоидным артритом: автореф. дис. . канд. мед. наук.- Новосибирск:

46. Новосибирский медицинский институт, 1991.- 24 с.

47. Киселев С.В. Цитокин-опосредованная регуляция пролиферации лимфоцитов в норме и у больных ревматоидным артритом: автореф. дис. . канд. мед. наук.- Новосибирск: Новосибирский медицинский институт, 1990.- 22 с.

48. Климов В.Ю. Определение количества циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови.- М.: Медицина, 1986.- 12 с.

49. Клиническая иммунология: учебник для студентов медицинских вузов / Под ред. А.В. Караулова.- М.: Медицинское информационное агентство, 2005.- 604 с.

50. Клиническая ревматология / Под ред. Х.Л.Ф. Кэррей.- М.: Практика, 2003.- 448 с.

51. Клиническая ревматология и аллергология / Под ред. Г. Лолора-младшего, Т. Фишера, Д. Адельмана.- М.: Практика, 2000.- 806 с.

52. Клиническая ревматология: руководство для практических врачей / Под ред. В.И. Мазурова.- Санкт-Петербург: Фолиант, 2001.- 412 с.

53. Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н. Актуальные проблемы оценки иммунной системы человека на современном этапе // Иммунология.-2000.- №5.- С. 4 -7.

54. Козинец Г.И., Макаров В.А. Исследование системы крови в клинической практике.- М.: Медицина, 2003.- 164 с.

55. Королик О.Д. Клинико-патогенетическое значение антител к глутаматдекарбоксилазе при ревматоидном артрите: автореф. дис. . канд. мед. наук.- Волгоград: Волгоградский медицинский институт, 2006.- 26 с.

56. Коротяев А.И., Бабичев С. А. Медицинская микробиология, иммунология, вирусология.- Санкт-Петербург: Спецлитература, 2002.592 с.

57. Кузьмина Н.Н. Педиатрические аспекты рабочей классификации иноменклатуры ревматических заболеваний // Детская ревматология.-1995.-№1.- С. 6-12.

58. Кузьмина Н.Н., Амирджанова В.Н., Добровольская З.Н. Распространенность ревматических заболеваний у детей и состояние детской ревматологической службы в России // Детская ревматология.- 2002.- №1.- С. 3-8.

59. Кузьмина Н.Н. Эволюция взглядов на терминологию и классификацию ювенильных хронических артритов // Научно-практическая ревматология.- 2001.- №1.- С. 41-47.

60. Кузьмина Н.Н., Шайков А.В. Ювенильный ревматоидный артрит, терминологические и классификационные аспекты // Научно-практическая ревматология.- 2000.- №1.- С. 35-41.

61. Лакин Г.Ф. Биометрия.- М.: Высшая школа, 2006.- 352 с.

62. Лебедев К.А., Понякин И.Д. Иммунограмма в клинической практике.-М.: Наука, 2002.- 223 с.

63. Леплина О.Ю. Функциональное разнообразие активированных Т-лимфоцитов крови человека в норме и при иммунопатологических состояниях: автореф. дис. . канд. мед. наук.- Новосибирск: Новосибирский медицинский институт, 1990.- 16 с.

64. Лесков В.П. Клиническая иммунология для врачей.- М.: Фармарус принт, 2005.- 124 с.

65. Лила A.M., Новак А.А. Роль иммунологических нарушений в патогенезе ревматических болезней // Иммунодефицитные состояния / Под ред. B.C. Смирнова, И.С. Фрейдлин.- Санкт-Петербург: Фолиант, 2000.- С. 189-235.

66. Логинова Е.Ю. Взгляд ревматолога-интерниста на терминологию, классификацию и нозологическую диагностику ювенильного артрита // Научно-практическая ревматология.- 2001. №2.- С. 21-30.

67. Логинова Е.Ю., Фоломеева О.М., Насонова В.А. Ювенильный артрит впрактике терапевта-ревматолога // Журнал доказательной медицины для практикующих врачей.- 2003.- Т. 5, №2.- С. 5-11.

68. Лукина Г.В. Новые подходы к биологической иммуномодулирующей терапии ревматоидного артрита: нейтрализация основных цитокинов // Терапевтический архив.- 1998.- №5.- С. 32-37.

69. Лукьянова Е.М., Омельченко Л.И. Ревматоидный артрит у детей.-Киев: Книга плюс, 2002.- 166 с.

70. Лыскина Г.А., Трофимова В.В. Применение препаратов внутривенных иммуноглобулинов в комплексном лечении системных заболеваний соединительной ткани у детей // Педиатрия.- 2000.- №2.- С. 62-67.

71. Мазинг Ю.А. Нейтрофильные гранулоциты и система защиты организма// Архив патологии.- 2002.- №9.- С. 70-73.

72. Мазурин А.В., Воронцов И.М. Пропедевтика детских болезней: учебник (2-е издание).- Санкт-Петербург: Фолиант, 2001.- 928 с.

73. Мазуров В.И. Методика исследования суставов у больных с ревматическими заболеваниями: учебное пособие.- Санкт-Петербург: СПбМАПО, 2003.- 38 с.

74. Мазуров В.И., Лила A.M. Ревматоидный артрит.- Санкт-Петербург, 2000.- 96 с.

75. Майданник В.Г. Педиатрия: учебник для студентов высших медицинских учебных заведений.- Киев: А.С.К., 2006.- 310 с.

76. Мамасаидов А.Т. Спонтанная и антигензависимая В-активация при ревматоидном артрите: автореф. дис. . канд. мед. наук.- Волгоград: Волгоградский медицинский институт, 1992.- 19 с.

77. Маянский А.Н. Моделирование и клиническая характеристика фагоцитарных реакций.- Горький: Специальная литература, 1989.- 242 с.

78. Медведев А.Н. Сывороточный уровень интерлейкина при ревматоидном артрите // Клиническая ревматология.- 1999.- №1.-С. 12-14.

79. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-10), десятый пересмотр // Всемирная организация здравоохранения.-Женева, 1995.-698 с.

80. Мелихова И.И. Ювенильный ревматоидный артрит.- М.: Медицина,2004.- 208 с.

81. Мечников И.И. Лекции о сравнительной патологии воспаления.- СПб.: Издание К.Л. Риккера, 1892.- 180 с.

82. Мешкова Р.Я. Руководство по иммунопрофилактике для врачей.-Смоленск: Научная литература, 2002.- 524 с.

83. Насонов Е.Л., Баранов А. А., Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопатии.- Ярославль: Верхняя Волга, 2000.- 616 с.

84. Насонов Е.Л., Гукасян Д.А., Насонова М.Б. Иммунопатология ревматоидного артрита и остеопороз: новые данные // Остеопороз и остеопатии.- 2000.- №2.- С. 4-7.

85. Насонов Е.Л. Классификационные и диагностические критерии ревматических заболеваний: методическое пособие.- М.: Медицина,2005.- 70 с.

86. Насонов Е.Л. Клиника и иммунопатология ревматических болезней.-М.: Мир, 1994.- 262 с.

87. Насонов Е.Л. Клиническое значение С-реактивного белка при ревматоидном артрите // Клиническая медицина.- 2000.- №7.- С. 2631.

88. Насонов Е.Л. Методы клинической иммунологии // Клиническая лабораторная аналитика / Под ред. В.В.Меньшикова.- М.: Лабинформ, 1999.- Т. 2.- С. 197-246.

89. Насонов Е.Л. Моноклональные антитела к фактору некроза опухоли-ав ревматологии //Русский медицинский журнал.- 2003.- Т. 11, №7.- С. 6-12.

90. Насонов ЕЛ., Чичасова Н.В. Новые подходы к фармакотерапии ревматоидного артрита: перспективы применения препарата субреум (ОМ-89) //Клиническая медицина.- 1999.- Т. 77, №5.- С. 12-16.

91. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Насонова В.А. Проблема остеопороза в ревматологии.- М.: Стин, 2003.- 430 с.

92. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней.- М.: Медицина, 1999.- 344 с.

93. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В. Ревматоидный артрит: терапевтические проблемы // Врач.- 2001.- №5.- С. 7-9.

94. Насонов Е.Л. Современные стандарты фармакотерапии ревматоидного артрита // Журнал клиническая фармакология и терапия.- 2005.- № 1.-С. 72-75.

95. Насонов Е.Л. Циркулирующие иммунные комплексы при заболеваниях внутренних органов: дис. . д-ра мед. наук.- М.: МОНИКИ, 1986.- 234 с.

96. Насонова В.А., Астапенко М.Г. Клиническая ревматология.- М.: Медицина, 1985.-590 с.

97. Насонова В.А., Астапенко М.Г. Клиническая ревматология.- М.: Медицина, 1989.- 592 с.

98. Насонова В.А. Рабочая классификация и номенклатура ревматических заболеваний // Ревматология.- 2003.- №2.- С. 3-10.

99. Насонова В.А., Фоломеева О.М., Амирджанова В.Н. Ревматические болезни в свете международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (десятый пересмотр) // Терапевтический архив.- 1998.- №5.- С. 5-8.

100. Насонова В.А. Ревматические болезни и антиревматическая служба в России (по данным 1992-1994 г.г.) // Клиническая ревматология.-1996.-№1.- С. 3-9.

101. Нестерова И.В. Современная иммунотерапия в клиническоймедицине: возможности и перспективы // Russian Journal: тез. II съезда иммунологов России.- Санкт-Петербург, 1999.- Ч.1.- С. 217-230.

102. Никишина И.П. Ювенильный идиопатический артрит // Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний / Под общ. ред. В.А. Насоновой, Е.Л. Насонова.- М.: Литера, 2003.- С. 115-127.

103. Парнес Е.Я. Клиническое значение интерлейкина-2 у больных ревматоидным артритом: дис. . канд. мед. наук.- М.: Издательство МГУ, 1993.- 133 с.

104. Педиатрия / Под ред. Дж. Грефа.- М.: Практика, 2006. 912 с.

105. Петров Р.В. Вклад иммунологии в развитие медико-биологических дисциплин // Иммунология.- 1999.- №1.- С. 4-6.

106. Петров Р.В. Иммунология.- М.: Медицина, 2005.- 416 с.

107. Петров Р.В. Оценка иммунного статуса человека: методические рекомендации.- М.: Медицина, 2002. 36 с.

108. Петров Р.В., Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Оценка иммунного статуса человека при массовых обследованиях: методические рекомендации.-М.: Медицина, 1989.- 50 с.

109. Плейфэр Дж. Наглядная иммунология.- М.: Гоэтар Медицина, 2004.96 с.

110. Преображенский В.Н., Кириллов В.А., Ермаков Е.В. Клиническая медицина.- М.: Медицина, 1986.- 228 с.

111. Просвиров Е.Ю. Оптимизация диагностики и лечения хронических артритов у детей: автореф. дис. . д-ра. мед. наук,- Оренбург: Оренбургский медицинский институт, 2003.- 46 с.

112. Ревматические болезни: руководство по внутренним болезням / Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука.- М.: Медицина, 2003.- 520 с.

113. Ревматология: клинические рекомендации / Под ред. Е.Л. Насонова.-М.: Гэотар-Медиа, 2005.- 288 с.

114. Резолюция Всероссийской конференции "Медико-социальныепроблемы костно-мышечных заболеваний в XXI веке" // Научно-практическая ревматология.- 2001.- №2.- С. 81-82.

115. Руководство по детской артрологии / Под ред. М.Я. Студеникина, А.А. Яковлевой.- М.: Медицина, 2004.- 330 с.

116. Саатова Г.М. Диагностическая ценность симптомов при болезнях суставов у детей // Педиатрия.- 1998.- №4.- С. 63-66.

117. Салугина С.О. Клинико-лабораторная характеристика ювенильного ревматоидного артрита с поражением глаз: автореф. дис. . канд. мед. наук.- М.: издательство МГУ, 2000.- 25 с.

118. Сейсенбаев А.Ш. Иммунные нарушения клеточного звена иммунитета при ревматоидном артрите и их коррекция: автореф. дис. . канд. мед. наук. М.: издательство МГУ, 1990.- 40 с.

119. Сепиашвили Р.И. Иммунореабилитация настоящее и будущее иммунологии и аллергологии // Аллергология и клиническая иммунология,- 2003.- №1.- С. 19-28.

120. Сигидин Я.А., Гусева И.Г., Иванова М.М. Диффузные болезни соединительной ткани: руководство для врачей.- М.: Медицина, 2004.544 с.

121. Сизякина Л.П., Андреева И.И. Справочник по клинической иммунологии.- Ростов-на-Дону: Феникс, 2005.- 446 с.

122. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление.- 2004.-Т. 3, №2.- С. 16-22.

123. Славик М.Б. Методы системного анализа в медицинских исследованиях.- М.: Медицина, 1999.- 304с.

124. Сорока Н.Ф. Апоптотическая гибель иммунокомпетентных клеток у больных системной красной волчанкой // Актуальные проблемы современной ревматологии: сборник научных работы.- Волгоград: Научная литература, 2002.- С. 118-119.

125. Сорока Н.Ф., Ягур В.Е. Ревматоидный артрит: проблемы диагностики и лечения: справочное пособие. Минск: Беларусь, 2000.- 190 с.

126. Спицин Я.М., Лукина Г.В. Новое направление в иммунотропной терапии ревматоидного артрита // Клиническая ревматология.- 1994.-№1.- С. 2-8.

127. Справочник по ревматологии / Под ред. В.А. Насоновой.- М.: Медицина, 2005.- 272 с.

128. Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста: руководство для врачей.- М.: Медицина, 2006.- 382 с.

129. Филатов А.В. Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов человека с помощью панели моноклональных антител // Гематология и трансфузиология.- 1990.- Т. 35, №4.- С. 16-19.

130. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты: руководство для врачей.- Санкт-Петербург: НТФФ "Полисан", 2003.- 1 12с.

131. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Чередеев А.Н. Оценка иммунной системы человека: современное состояние вопроса: сложности и достижения // Иммунология.- 2000.- №6,- С. 8-10.

132. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные представления о защите организма от инфекции // Иммунология.- 2000.- №1.- С. 61-64.

133. Чередеев А.Н. Клиническая иммунология в современной медицине // Аллергология и клиническая иммунология.- 2003.- №1.- С. 4-13.

134. Чередеев А.Н., Ковальчук Л.В. Апоптоз как важный этап оценки иммунной системы по патогенетическому принципу / Клиническая Лабораторная Диагностика.- 1997.- №7.- С. 31-34.

135. Чередеев А.Н., Ковальчук JI.B. Руководство по иммунологическим методам исследования.- М.: Медицина, 2003.- 320 с.

136. Чернышов В.Н., Клембицкая Н.В., Сизякина Л.П. Интегративный анализ показателей иммунного статуса у детей с ревматоидным артритом // Иммунологические аспекты патологии детского возраста.-1985.-№10.- С. 28-30.

137. Чичасова Н.В. Современные подходы к оценке активности ревматоидного артрита // Терапевтический архив.- 2002.- №5.- С. 5760.

138. Шайков А.В. Современный взгляд на терминологию и классификацию ювенильного ревматоидного артрита // Детская ревматология.- 2005.-№1.- С. 73-79.

139. Шайков А.В. Ювенильный ревматоидный артрит // Ревматические болезни: руководство по внутренним болезням / Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука.- М.: Медицина, 2001.- 520 с.

140. Шанурова Ю.Ю. Динамика показателей клеточного и гуморального иммунитета при ревматоидном артрите и их роль в выборе рациональной терапии: дис. . канд. мед. наук.- Челябинск: Медицинский институт, 1989.- 170 с.

141. Шарапова О.В., Корсунский А.А. Совершенствование медицинской помощи детям, страдающим ревматическими болезнями // Вопросы современной педиатрии.- 2004.- Т. 3, №1.-С. 12-15.

142. Шахбазян И.Е., Алексеева Е.И., Жолобова Е.С. Структура ювенильного ревматоидного артрита // Детская ревматология.- 2002.-№1,- С. 30-34.

143. Шахбазян И.Е. Ювенильный ревматоидный артрит суставно-висцеральная форма // Педиатрия.- 1983.- №11.- С. 20-3 1.

144. Шахбазян И.Е. Ювенильный ревматоидный артрит // Детские болезни: справочник.- М.: Мир, 2004.- С. 108-119.

145. Ширинский B.C., Жук Е.А. Характеристика и клиническое применение иммуностимулирующих препаратов // Терапевтический архив.- 1990.- №12.- С. 125-134.

146. Ширинский B.C., Лозовой В.П. Изучение активности Т-супрессоров у больных ювенильным ревматоидным артритом // Иммунология.-1985.-№3.- С. 52-53.

147. Шох Е.П., Медынцева Л.Г. Клинические варианты и эволюция ювенильного ревматоидного артрита // Клиническая ревматология. -1994.-№2.- С. 15-17.

148. Яковлева А.А. Инфекционный неспецифический (ревматоидный) артрит у детей.- М.: Медицина, 2002.- 256 с.

149. Яковлева А.А., Садыкова У.Т., Марков Х.М. Простаноиды у детей с заболеваниями суставов // Ревматология.- 1988.- №2.- С. 21-23.

150. Яковлева А.А. Ревматоидный артрит // Руководство по детской артрологии / Под ред. М.Я. Студеникина,- М.: Медицина, 2003.- С. 96155.

151. Яндашевская С.И., Табагари Д.Э. Иммунорегуляторные Т-лимфоциты при ревматоидном артрите у детей // Ревматология.- 1985.- №4.- С. 2831.

152. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах // Иммунология.- 1999.- №6.- С. 10.

153. ЯрилинА.А. Коррекция эндогенной выработки гормонов тимуса. Обоснование нового подхода к иммуномодуляции и иммунореабилитации // Иммунология.- 1998.- №10.- С. 8-18.

154. Ярилин А.А. Основы иммунологии.- М.: Медицина, 2005.- 608 с.

155. Aarvak Т. IL-17 is produced by some proinflammatory Thl/ThO cells but not by Th2 cells // J. Jmmunob.- 1999.-N16.-P. 1246-1251.

156. Abbas A.K., Murphy K.M., Sher A. Functional diversity of helper T-lymphocytes //Nature.- 1996.- Vol. 383.- P. 787-793.

157. Albert E., Ansell B.M. Immunogenetics of JCA // Scand. J. Rheumatol.-2000.- Vol. 66.- P. 85-91.

158. Anderson G.B. Juvenile arthritis who gets it, where and when? A review of current date on incidence and prevalence // Clin. Exp. Rheumatol.- 1999.-Vol. 17,- P. 367-374.

159. Anderson G.B., Fasth A. The natural history of juvenile chronic arthritis: a population based cohort study. II Outcome // Ibid.- 1995.- Vol. 22.- P. 308319.

160. Ansell B.M. Juvenile chronic arthritis // Scand. J. Rheumatol.- 1998.- Vol. 66.- P. 47-50.

161. Ansell B.M., Bywaters E.W.J. Prognosis in Still's disease //Bull. Rheum. Dis.- 1959.-N9.-P. 189.

162. Arnett G.C., Hochberg M.C. Cross-reactive HLA antigens in B27-negative reteris syndrome and sacroility // Johns Hopk. Med. J.- 1977.- Vol. 141.- P. 193-197.

163. Bacon Т.Н. Interferon system in patients with systemic juvenile chronic arthritis: in vivo and in vitro studies // Clin. Exp. Immunol.- 2003.- Vol. 54,- P. 23-30.

164. Ballou S.P., Kushner I. C-reactive protein and the acute phase response // Adv. Intern. Med.- 1992.- Vol. 37.- P. 313-336.

165. Bottazzo G.F. Role of aberrant HLA-DR expression and antigen presentation induction of endocrine autoimmunity // Lancet.- 2000.- Vol. 2.-P. 1115-1117.

166. Brewer E.J. Current proposed revision of JRA criteria // Arthritis Rheum .1977.- Vol. 20 (Suppl.2).- P. 195-199.

167. Buckley R.H. Clinical and immunologic features of selective IgA deficiency // Immunodeficiency in man and animals / Eds. D. Bergsma et al..- Sunderland: Sinauer Press, 1975.- Vol. 1.-P.581-620.

168. Bywaters E.G.L. Diagnostic criteria for still's disease (juvenile RA) И Population studies of the rheumatic diseases / P.H. Bennett, P.H. Wood eds.- Amsterdam: Experta Medica Foundation, 1968.- P. 235-240.

169. Calabro J.J. Clinical features of still's diseases: a general review and report of 100 patients observed for 15 years // Still's diseases: juvenile chronic polyarthritis / Ed. M. Jayson.- London: Clin Lab, 1976.- P. 1-45.

170. Cassidy J.T. A study of classification criteria for diagnosis of juvenile rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum.- 1996,- Vol. 29.- P. 274-280.

171. Cassidy J.T., Petty R.E. Diagnostic classification of juvenale arthritis and pediatric diseases (2-nd ed.) // Textbook of Pediatric Rheumatology.-Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2003.- P. 3-4.

172. Cassidy J.T., Petty R.E., Saunders W.B. Textbook of Pediatric Rheumatology.- Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2001.- P. 608.

173. Cassidy J.T., Petty R.E., Saunders W.B. Textbook of Pediatric Rheumatology (4th ed.).- Philadelphia: W.B. Saunders Company 2006. -P. 625.

174. Chaouat D. Arthrites chroniques juveniles et rhumatismes inflamma-toires de l'adult // Sem. Hop. Paris.- 1990.- Vol. 66, N34.- P. 1967-1970.

175. Chaouat D., Chaouat V., Aron-Ross D. Pauciarticular juvenile rheumatoid arthritis with ocular involment and antinuclear antibody presenting in an adult woman // Br. J. Rheumatol.- 1990.- Vol. XXIX, N3.- P. 236-237.

176. Clancy R.M., Amin A.R., Abramson S.B. The role of nitric oxide in inflammation and immunity // Arthr. and Rheum.- 1998.- Vol.41.- P. 11411151.

177. Cook D.J. Pauciarticular juvenile rheumatoid arthritis presenting in anadult // J. Rheumatol- 2000.- Vol. 15.- P. 1865-1867.

178. Coss J.A., Boots R.H. Juvenile rheumatoid arthritis. A study of fifty-six cases with a note on skeletal changes // J. Pediatr.- 1946.- N29.- P. 143.

179. De Benedetti F., Ravelli A., Martini A. Cytokines in juvenile rheumatoid arthritis // Curr. Opin. Rheumatol.- 2002.- Vol. 9, N5.- P. 428-433.

180. De Benedetti F. Differences in synovial fluid cytokine level between juvenile and adult rheumatoid arthritis // J. of Rheumatol.- 1997.- Vol. 24, N7,-P. 1403-1409.

181. De Benedetti F. Soluble tumor necrosis factor receptor level reflect coagulation abnormalities in systemic juvenile chronic arthritis // Br J. of Rheumatol.- 1997.- Vol. 36, N5.- P. 581-588.

182. Dechanet J. IL-4 inhibits growth factor stimulated rheumatoid synoviocyte proliferation by blocking the early phase of the cell cycle // J. Immunol.-1993,- Vol. 151.- P. 4908-4917.

183. Dinarello C.A., Moldawer L.L. Proinflammatory and anti-inflammatory cytokines in rheumatoid arthritis.- NY: Amgen. Inc., 1999.- P. 190.

184. Dolhain R. Shift toward T-lymphocytes with a T-helper 1 cytokine secretion profile in the joins of patients with rheumatoid arthritis // Aithr. and Rheum.- 1996.-Vol. 39,- P. 1961-1969.

185. Dougados M. The Europian Spondylarthropathy // Arthritis Rheum.-2001.- Vol. 34.- P. 1218-1225.

186. Eberhard B.A. Local synthesis of both macrophage and T-cell cytokines by synovial fluid cells from children with juvenile rheumatoid arthritis // Clin. Exp. Immunol.- 1994.- Vol. 96, N2.- P. 260-266.

187. Egsmose C. Patients with rheumatoid arthritis benefit from early 2nd line therapy: 5 year follow up of a prospective double blind placebo controlled study // J. Rheumatol.- 1995.- Vol. 22.- P. 2208-2213.

188. Emery P. The optimal management of early rheumatoid disease: the key to preventing disability // Br. J. Rheumatol.- 2004.- Vol. 33.- P. 765-768.

189. Fauler J. Enhanced synthesis of cysteiny leukotrienes in juvenile rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum.- 1994.- Vol. 37, N1.- P. 93-97.

190. Feldman M., Brennan F., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis // Annu. Rev. Immunol.- 2003.- N14.- P. 397 440.

191. Feldmann M. TNF alpha as a therapeutic target in rheumatoid arthritis // Circ. Shock.- 2001.- Vol. 43, N2.- P. 179-184.

192. Ferinstein G.S. Evolving concept of rheumatoid arthritis // Nature.- 2003.-Vol. 423.- P.356.

193. Ferinstein G.S., Zvaifler M.J. How important are T cells in chronic rheumatoid synovitis? //Arthritis Rheum.- 1990.- Vol. 33.- P. 768-773.

194. Fink C.W., Fermandes-Vina M., Stastny P. Clinical and genetic evidence that juvenile arthritis is not a single disease // Pediatric Rheumatol. Clin. North Am.- Philadelphia, 1995.- P. 1155-1169.

195. Fink G. A proposal for the development of classification criteria for the idiopathic arthritis of childhood // J. Rheumatol- 1995.- Vol. 22.- P. 15671569.

196. Fong S. Frequencies of Epstein-Barr virusinducuible IgM anti IgG B-lymphocytes in normal children and children with juvenile rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum.- 1982.- Vol. 25.- P. 959-965.

197. Gattorno M. Serum p55 and p75 tumor necrosis factor alpha (TNF alpha) as markers of disease activity in juvenile chronic arthritis // Ann. Rheum. Dis.- 1996.- Vol. 55, N4.- P. 243-247.

198. Gattorno M. Sinovial fluid T cell clones from oligoarticular juvenile arthritis patients display a prevalent Thl / ThO type pattern of cytokine secretion irrespective of immunophenotype // Clin. Exp. Immunol.- 1997.-Vol. 109.-P. 4-11.

199. Grom A.A., Horsch R. T-cells and anomalous of T-cells in immunopathogenesis of JRA // Rheumatol.- 2000.- Vol. 12, N5.- P. 420424.

200. Guillaume S., Prieur A.M., Coste J. Longterm outcome and prognosis in oligoarticular-onset juvenile idiopathic arthritis // Arthritis Rheum.- 2000.-Vol.43, N8.- P.l858-1865.

201. Haapasaari J. Effects of growth hormone treatment in children with juvenile idiopathic arthritis, a placebo controlled study // Abstracts of Annual European congress of Rheumatology.- Stockholm, 2002.- N61.- P. 232.

202. Harris E.D. Etiology and pathogenesis of R.A. // Textbook of Rheumatology / Ed. by W.N. Kelley et al..-Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2003.- P. 833-874.

203. Hartmann B. Oral insulin for diabetes prevention in NOD mice: potentiation by enhancing Th2 cytokine expression in the gut through bacterial adjuvant // Diabetologia.- 1997.- Vol. 40.- P. 902-909.

204. Hayem F. Les arthritis chroniques juveniles: essai de classification // Sem. Hop. Paris.-1999.- N65.- P. 987-992.

205. Hoyeraal H.M. Methodological problems juvenile chronic arthritis // Scand. J. Rheumatol.- 2003.- Vol. 66.- P. 69-74.

206. Hull R.G. Outcome in juvenile arthritis // Br. J. Rheumatol.- 1988.- Vol. 27, N1.- P. 66-71.

207. Jacobs J.C Juvenile rheumatoid arthritis // Pediatric Rheumatology for the Pracitioner .- New York: IFCC, 1982.- P. 179-273.

208. Jarvis В., Faulds D. Etanercept: a review of its use in rheumatoid arthritis // Drugs.- 2001.- Vol. 57, N6.- P. 945-966.

209. Jarvis J.N. Complement activation and immune complexes in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis: a longitudinal study // J.

210. Rheumatol.- 1994.-Vol. 21, N6.-P. 1124-1127.

211. Jarvis J.N. Complement activation and immune complexes in juvenile rheumatoid arthritis // J. Rheumatol.- 1993.- Vol. 20, N1.- P. 114-117.

212. Jarvis J.N. Pathogenesis and mechanisms of inflammation in the childhood rheumatic diseases // Curr. Opin. Rheumatol.- 2002.- N10.- P. 459-467.

213. Kenesi Laurent M.A., Kaplan G., Kahn M.F. L'oligoarthrie juvenile set-elle un equivalent chez Padulte // Rev. Rheum.- 1989.- Vol. 56.- P. 260.

214. Kim J., Weisman M. When does rheumatoid arthritis begin and why do we need to know? // Arthritis Rheum.- 2000.- N43.- P. 473-484.

215. Kolb H. Cytokine gene expression in the BB rat pancreas: natural curse and impact of bacterial vaccines // Diabetologia.- 1996.- Vol. 39.- P. 14481454.

216. Koopman W.J., Gay S. Do nonimmunologically mediated pattways play a role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis // Rheum. Dis. Clin. North Amer.- 1993.-N19.-P. 107-122.

217. Kvien Т.К., Hoyeraal H.M., Kass E. Diagnostic criteria of rheumatoid arthritis in children // Scand. J. Rheumatol.- 2002.-Vol. 11.- P. 187-192.

218. Leak A.M., Ansell B.M., Burman S.D. Antinuclear antibody studies in juvenile chronic arthritis // Archives of diseases in childhood.- 1986.- N61.-P. 168.

219. Lepore L. Study of IL-2, IL-6, TNF-alpha, IFN gamma and beta in the serum and sinovial fluid of patients with juvenile chronic arthritis // Clin. Exp. Rheumatol.- 1994.- Vol. 12.- P. 501-505.

220. Lorenz, H.M., Kalden J.R. Perspectives for TNF-a-targeting therapies // Arthritis Research.- 2002.- N4.- P. 817-824.

221. Lyn Y. Efficasy and safety of methotrexat therapy for juvenile rheumatoid arthritis // J. Formos Med. Assoc.- 2000.- Vol. 99, N8.- P. 623-629.

222. Maddison P.J. Immunopathology of rheumatoid arthritis Med Int.- 2003.-N44.- P. 3060-3066.

223. Majka D., Holes V. Can we accurately predict the development of rheumatoid arthritis in the preclinical phase? // Arthritis Rheum.- 2003.-N48.-P. 2701-2705.

224. Manchini G., Carbonata A., Heremans J. Immunological quantition of antigen by single radial immunodiffusion // Immunochemistry.- 1965.- Vol. 20.- P. 265-269.

225. Manner S. Classification and nomenclature of juvenile arthritis and issue arising Proceeding Asia Pacific League of Associations for Rheumanology Congress // Materials of APLAR Congress (Beiying, China, 21-26 may 2000 y.).- 2000.-P. 40-43.

226. Manners P.J., Bower C. Word wide prevalence of juvenile arthritis: why does it vary so much? // J. Rheumatol.- 2002.- Vol. 29.- P. 1520-1530.

227. Mannge H., Schauenstein K. Cytokines in juvenile rheumatoid arthritis // Cytokine.- 2002.- Vol. 10, N6.- P. 471-480.

228. Mangge H. Serum cytokines in juvenile rheumatoid arthritis. Correlation with conventional inflammation parameters and clinical subtypes (see comments) // Arthritis a Rheum.- 1995.- Vol. 38, N2.- P. 211-220.

229. Mayer G. Les polyarthrites juveniles revues en rheumatologic a l'age adulte. A propos de 30 observatious // Rev. Rheum.- 1978.- Vol. 45.- P. 409-416.

230. Millenburg A.M.M. T-cell from rheumatoid synovial membrane functionally represent the Thl subset // Scand. J. Immunol.- 1992.- Vol. 35.-P. 603-610.

231. Miller M.L. Inherited predispostion to iridocyclitis with juvenile rheumatoid arthritis selectivity among HLA DR5 haplotypes // Proc. Natl. Acad. Sci USA.- 1984.- Vol. 81.- P. 3539 -3542.

232. Minden K. Prognosis of patients with JHA and juvenile spondylarthritis // J. Rheumatol.- 2000.- Vol. 27, N9.- P. 2256-2263.

233. Moll J.M.H. Rheumatology in clinical practice Blackwell Scientific

234. Publication / J.M.H. Moll.- Oxford, 1987.- P. 764.

235. Mossec P. Low levels of interleukin-4 and high levels of transforming growth factor beta in rheumatoid synovium // Arthritis Rheum.- 1990,- Vol. 33.-P. 1180-1187.

236. Mulder L. Antineutrophil cytoplasmic antibodies in juvenile chronic arthritis // J. Rheumatol.- 1997.- Vol. 24.- P. 568-575.

237. Muller-Lander U., Gay R.E., Gay S. Molecular biology of cartilage and bone destruction // Curr. Opin. Rheumatol.- 1998.- Vol. 10.- P. 212-219.

238. Murray K.J. Age-specific effects of juvenile rheumatoid arthritis -associated HLA alleles // Arthritis Rheum.- 1999.- Vol. 42, N9.- P. 18431855.

239. Murray K.J. Contrasting cytokine profiles in the synovium of different form of juvenile rheumatoid arthritis and juvenile spondylarthropa-thy: prominence of interleukin 4 in restricted disease // J. Rheumatol.- 1998.-Vol. 25.- P.1388-1398.

240. Olsen N., Stein M. New drugs for rheumatoid arthritis // N. Engl. J. Med.-2004.- Vol. 240.- P. 2176-2179.

241. Pelkonen P.M. Juvenile arthritis with oligoarticular onset Baillieres // Clin. Rheumatol.- 1998.- Vol. 12, N2.- P. 273-286.

242. Peralta J.L., Prieur A.M. Arthrite chronique juvenile avec presence d'anticorps seriques. A props de 136 observation // Arch. Fr. Pediatr.-1990.- Vol. 47.-P. 497-502.

243. Petty R. Classification of childhood arthritis 1897-1997 // Rev. Rheum.-1997.- Vol. 64, N10.- P. 161-162.

244. Petty R.E. Revision of the proposed classification criteria for juvenile idiopathic arthritis // J. Rheumatol.- 1998.- Vol. 25.- P. 1991-1994.

245. Pouchot J. Adult still's disease: manifestations, disease course and outcome in 62 patients // Medicine.- 1991.- Vol. 70, N2.- P. 118-136.

246. Prahalad S., Passo M.H. Long-term outcome among patients with juvenilerheumatoid arthritis // Frontiers in Bioscience.- 1998.- Vol. 3, N1.- P. 13-2

247. Prieur A.M. Chronic arthritis in children // Curr. Opin. Rheumatol.- 2004.-N6.- P. 513-517.

248. Prieur A.M., Petty R.E. Definition and classification of chronic arthritis in children // Arthritis in children / T.R. Southwood, P.N. Malleson // Bailliiere's Clinical Pediatrics.- 2003.- P. 695-702.

249. Prieur A.M. La prise en charge des enfants atteints de rhumatismes chroniques similitudes et differences avec in polyarthritis rheumatoid // Rev. Rheum.- 1990.- Vol. 57, N3.- P. 280-286.

250. Prieur A.M. L'arthric chronique juvenile n'est pas l'arthric rheumatoide juvenile // Rev. Rheum.- 1996.- Vol. 63, N1.- P. 1-5.

251. Quayle A.J. Rheumatoid inflammatory T-cell clones express mostly Thl but also Th2 and mixed (ThO-like) cytokine pattern // Scand J. Immunol.-1993,- Vol. 38.-P. 72-82.

252. Raziuddin S. A mixed Thl / Th2 cell cytokine response predominates in systemic onset juvenile rheumatoid arthritis: immunoregulatory IL-10 function // Clin. Immunol. Immunopathol.- 1998,- Vol. 86.- P. 192-198.

253. Romagnani S. Lymphokine production by human T-cells in disease state // Annu. Rev. Immunol.- 1994.- Vol. 12.- P. 227-257.

254. Rooney M. Imflammatory cytokine responses in juvenile chronic arthritis // Br. J. of Rheumatol.- 1995.- Vol. 34, N5.- P. 454-460.

255. Sakkas L.I., Platsoucas C.D. Immunophatogenesis of juvenile rheumatoid arthritis: role of T-cells and MHC // Immunol. Res.- 1995.- N14.- P. 218236.

256. Schaller J.G. Chronic arthritis in children // Cein. Or-thop. Res.- 1984.-Vol. 182.-P. 79-89.

257. Scott D. The links between joint damage and disability in rheumatoid arthritis //Rheumatol.- 2000.- Vol. 39.- P. 122-132.

258. Sediva A. Immunological investigation in children with juvenile chronic arthritis // Med. Sci. Monit.- 2001.- Vol. 7, N1.- P. 99-104.

259. Shen Y. TCR gamma, delta cell subsets in the synovial membranes of patients with rheumatoid arthritis and juvenile rheumatoid arthritis // Scand. J. Immunol.- 1992.- Vol. 36, N4.- P. 533-540.

260. Shingu M. The role of IL-4 and IL-6 in the IL-1 dependent cartilage matrix degradation // Br. J. Rheumatol.- 1995.- Vol. 34.- P. 101-106.

261. Simon A.K., Seipelt E., Sieper J. Devergent T-cell cytokine patterns in inflammatory arthritis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2002.- Vol. 91,- P. 8562-8566.

262. Southwood T.R., Woo P. Juvenile chronik arthritis // Classification and assessment of rheumatic diseases / Ed. by A.J. Silman, D.P.M. Symmons.-London: Balliere Tindall, 1995.- Part 1.- P. 331-347.

263. Speckmaier M. Prevalence of antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) in juvenile chronic arthritis // Clin. Exp. Rheumatol.- 1996.- Vol. 14.-P. 211-216.

264. Still G.F. On a form of chronic joint disease in children // Medico-Chirurgical Transactions.- 1987.- Vol. 80.- P. 47-59.

265. Suglyama E. IL-10 cooperates with IL-4 to suppress inflammatory cytokine production by freshly prepared adherent rheumatoid sinovial cells // J. Rheumatol.- 1995.- Vol. 22.- P. 2020-2026.

266. Suzuki H. Supressive effect of interleukin-1 (IL-4) on IL-6 production by adherent rheumatoid synovial cells // Clin. Immunol. Immunopathol.-1993.- Vol. 66.-P. 67-72.

267. Tsokos J.C Cellular immunity in patients with systemic juvenile rheumatoid arthritis // Clin. Immunol. Immunopathol.- 2002.- Vol. 42, N1.-P. 86-92.

268. TNF-a inhibition in the treatment of rheumatoid arthritis / Ed. L. Moreland, P. Emery.- Martin Dunitz.- 2003.- P. 180.

269. Tucker L.B., Juvenile rheumatoid arthritis // Curr. Opin. Rheumatol.-2004,-N5.-P. 619-628.

270. Van Roon J.A.G. Prevention and revesal of cartilage degradation in rheumatoid arthritis by interleukin-10 and interleukin-4 // Arthritis Rheum.-1996.- Vol. 39.- P. 829-835.

271. Van Roon J.A.G. Proinflammatory cytokine production and cartilage damage due to rheumatoid synovial T-helper-1 activation is inhibited by interleukin-4 // Arm. Rheum. Dis.- 1995.- Vol. 54.- P. 636-640.

272. Weiner H.L. Oral tolerance immune mechanisms and treatment of autoimmune diseases // Immunol.- 1997,- Vol. 18.- P. 335-343.

273. Woo P. Cytokines in juvenile chronic arthritis // Baillieres Clin. Rheumatol.- 1998.- Vol. 12.- P. 219-228.

274. Woo P., Weldderburn L.R. Juvenile chronic arthritis // Lancet.- 1998.-Vol. 28, N351.- P. 969-973.

275. Woo P., Southwood T.R. Juvenile idiopathic arthritis // Arthritis Rheum.- 2000.- Vol. 43, N8.- P. 1849-1857.

276. Woo P. The cytokine network in juvenile chronic arthritis // Rheum. Dis. Clin. North Am.- 1997.- Vol. 23, N5.- P. 491-498.

277. Wood P.H.N. Special meeting on nomenclatures and classification of arthritis // The care of rheumatic children / Ed. by E. Mun-the.- Basel: EUZAR, 1978.- N3.- P. 47-50.

278. Young В., Gleeson M., Cripps A.W. C-reactive protein: a critical review // Pathology.- 2003.- Vol. 23.- P. 118-124